INMUNODEFICIENCIAS

Inmunodeficiencias de la inmunidad innata

GENERALIDADES

El 10% del genoma humano tiene que ver con la respuesta inmune. hasta el momento se han caracterizado cerca de 100 enfermedades de inmunodeficiencia primaria
50% defectos de LsB 30% en los T 18% clulas fagocticas 2% defectos de complemento

Las afecciones pueden ser autosmicas recesivas Algunas de las enfermedades, estn ligadas al cromosoma X Las manifestaciones clnicas son muy variables, segn las clulas, molculas o mecanismos afectados. Pero por lo generan caracterizados por procesos infecciosos Son relativamente escasas.

DEFECTOS DE LA FAGOCITOSIS

Deficiencia en el numero de fagocitositos:

Neutropenias: Granulositopenia

severa congnita leucopenia moderada con detencin de la maduracin de los PMN. Los Px sufren de ulceraciones crnicas de las mucosas, enfermedad periodontal, e infecciones intermitentes, abscesos perirectales..etc

 Neutropenia
La

cclica:

leucopenia se presenta por periodos aprox. Cada 3 semanas y duran 7-8 das Los periodos de leucopenia pueden ser asintomticos pero existen la predisposicin enfermedades infecciosas. Sndrome de Shwachman-Diamond: Presenta neutropenia e insuficiencia pancretica, anormalidades esquelticas, predisposicin a leucemias y aplasia celular.

 Defectos

del patrullaje o de quimiotaxis:

Deficiencias

en los componentes del complemento, C3a-C5a Los procesos infecciosos ocurren con frecuencia La deficiencia total de C3a interfiere en la respuesta inflamatoria total. La ausencia de estos factores la degranulacion de los mastocitos esta comprometida no tienen lugar ni la vasodilatacin ni el incremento de la permeabilidad capilar. La respuesta inflamatoria es pobre.

Defectos de adhesin de los fagocitositos

Defecto de adhesin tipo1:

La falta de la molcula de 2 de las integrinas de los PMN ocasiona que no se agrupan ni se fijan a las molculas receptoras del endotelio vascular Es frecuente que los Pxs hayan presentado una separacin tarda del cordn umbilical Suelen sufrir de periodontitis severa con perdida prematura de dientes.

Defecto de adhesin tipo2:

Defecto de la fucocilacion de la molcula sialilLewis no hay formacin del ligando para las selectinas Ey P, hay retardo del crecimiento

 Deficiencia

de opsoninas:

Fagocitosis

comprometida cuando el titulo de Acs esta bajo en los casos de agamma e hipogammaglobulinemia

Defectos
Defectos

de sealizacin:

en los receptores para el IFN y para la IL-12: El adecuado funcionamiento es esencial para iniciar la sealizacin requerida.

Defectos en destruccin intracelular de microorganismos

Enfermedad granulomatosa crnica (EGC)

Preferencialmente en nios varones, la forma clsica ligada al cromosoma X, las mujeres portadoras son sintomticas. La fase inicial de la fagocitosis es normal, pero no tiene lugar la activacin de los mecanismos de oxidacin, la actividad metablica del fagocitosito esta disminuido La manifestacin de enfermedades crnicas estn presentes desde la infancia Los grmenes mas frecuentemente implicados son los catalasas positivos que destruyen el H2O2. ejm, Staphylococcus aureus.

Defectos en la PMN:

Defectos en los humanos:

Las clulas fagocticas mas de 50 enzimas, por defecto gentico una de ellas no se produce o varias, en consecuencia se presenta susceptibilidades especificas contra ciertos grmenes.

Deficiencia de mieloperoxidasa:
Es el defecto mas frecuente de los granulocitos La digestin celular esta muy retardada

Sndrome de Chediak-Higashi:
Presencia en el citoplasma de los granulocitos de lisosomas de gran tamao La destruccin de la bacteria muy lenta o no tiene lugar, se acompaa de albinismo y anormalidades del SNC

Deficiencia de G6PD:

Se asemeja clnicamente a la EGC, pero la prueba de NTB es negativa

La carencia de alguna defensina pueden hacer que algunos individuos sean susceptibles a algunas infecciones.

Carencia de defensinas:

Otras afecciones de la fagocitosis:

Sndrome de agregacin leucocitaria:

Hiperreactividad del sistema del complemento con incremento del C5a y C5b y expresin exagerada de ICAM-1 que incrementa la adherencia leucocitaria

Deficiencia de la protena ligadora de manosa:

Interfiere con la inmunidad innata

La polimerizacin de la tubulina es anormal, los granulocitos se mueven lentamente Falta de motilidad de los cilios de los epitelios de mucosas y espermatozoides y pobre migracin de los Ls. Algunas infecciones virales pueden bloquear la migracin unidireccional de los fagocitos

Sndrome de leucocitos perezosos:

Sndrome de Kartagener:

Falta de migracin direccional:

 Sndrome
Falta

de Job:

de respuesta inflamatoria, hay abscesos fros mas frecuente en Px`s con piel blanca fina y cabello rojizo.

Deficiencia
Los

de sintetasa de glutatione:

macrfagos incapaces de sintetizar glutatione

DEFECTOS DE LAS Nk

No se han descrito aun sndromes especficos relacionados con estas clulas Se sabe que su funcionamiento es anormal en sndrome de Chediak-higashi, deficiencias en citoquinas, en molculas de adherencia y en el complejo de histocompatibilidad

DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Pueden ser congnitas o adquiridas (agudas y crnicas) Las agudas se presentan en entidades autoinmunes con vasculitis, las crnicas en defectos de la sntesis en algunos de los factores como en enfermedades hepticas o por perdida en nefropatas y enteropatias perdedoras de protenas

Deficiencia de C1q:

Se asocia a la inmunodeficiencia severa mixta y la hipogammaglobulinemia Se encuentra una mayor incidencia del lupus eritematoso sistmico as como glomerulonefritis Asociada al lupus eritematoso Deficiencia mas comn del sistema de complemento

Deficiencia de C1r:

Deficiencia de C1s:

Deficiencia de C2:

Deficiencia de C3:

Se acompaa de manifestaciones muy frecuentes de procesos infecciosos a repeticin Asociado a un sndrome tipo lupus Como en deficiencia de C3 Un riesgo importante para el desarrollo de bacteremias por grmenes como Neisseria gonorrhoeae y N. meningitidis.

Deficiencia de C4:

Deficiencia C5:

Deficiencias C6, C7, C8:

Deficiencia del properdin:

Se acompaa con infecciones tipo meningococo.

Deficiencia de la esterasa inhibidora del C1:

Causante de edema angioneurotico hereditario. La manifestacin clnica predominante es la aparicin de edemas sbitos y localizacin variada, el edema intraperitoneal puede simular un abdomen agudo, si se presenta en la laringe puede llevar al Px a la muerte.

La sintomatologa empieza por lo general en la primera dcada de la vida y se manifiesta por angioedema de orofaringe o laringe (mortalidad del 10%)

Deficiencia del inhibidor del C3y del C3b:

Manifestaciones infecciosas a repeticin

DEFICIENCIA DE LOS RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO

Deficiencia del CR1:

La carencia interfiere en la adecuada desactivacin de los complejos inmunes en los eritrocitos En los PMN interfiere con la adecuada adherencia y fagocitosis

Deficiencia del CR3:

Interfiere con la funcin de adherencia de PMN, macrfagos, Ls. Hay una disminucin intensa en las reacciones inflamatorias

Deficiencia de CD55:

Factor acelerador del catabolismo de factores de complemento y CD59 que se une al C9 e impide su incrustacin en la membrana evitando la lisis.

DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS DE FACTORES DE COMPLEMENTO

Endocarditis bacteriana Hepatitis viral Lupus eritematoso sistmico Artritis reumatoide Glomerulonefritis post-estreptococcica

Mecanismos de evasin de los microorganismos contra el complemento

Presencia de acido sialico Cambio de liposacaridos de membrana Capacidad de glicosilar protenas de las menbranas convirtindolas en activadoras del DAF Glicoprotena C del herpes virus se une al C3 impidiendo su activacin, C.albicans fija el C3 para impedir de ser reconocida por los fagocitos

El espesor de la membrana de los gramnegativos impide la accin de los componentes de ataque a la membrana Ac de bloqueo tipo IgG q se unen a ciertas molculas de la membrana del gonococo e impide la activacin bactericida del complemento

Defectos del complejo mayor de histocompatibilidad

Se conocen alteraciones tanto en las molculas de clase I como en clase II Las clase I se deben a alteraciones en los genes del cromosoma 6 que codifican para las molculas TAP1 y TAP2, esta se caracteriza por disminucin de los Ls CD8 con conservacin de los CD4 y las Nks

INMUNODEFICIENCIA
Deficiencias de la inmunidad adquirida

INMUNODEFICIENCIAS SEVERAS MIXTAS (SCID)

Sndrome grave del sistema inmune por diferentes defectos genticos que comprometen tanto a la inmunidad celular como a la humoral. Cuando el defecto esta en la clula pluripotencial de la medula se conoce con el nombre de diagenesia reticular Otra variante se debe a defecto en la formacin de linfoblasto y se conoce como inmunodeficiencia severa mixta tipo suizo

Las formas mas comunes de SCID estn ligadas al cromosoma X y se conocen como XSCID y presentan el 50% de los casos SCID En lo molecular el defecto esta en la carencia o anormalidad bien sea de la cadena y receptor de la IL-2 Hay carencia de LsT y NKs, pero el numero de LsB es normal pero disfuncionales. En todas las formas hay aplasia o hipoplasia de timo, el bazo y ganglios linfticos

Desde el punto de vista clnico los nios presentan desde los primeros meses de vida un retardo en el crecimiento, diarreas frecuentes, infecciones en la piel, y episodios de meningitis y septicemia Hay susceptibilidad marcada a infecciones por bacterias, virus, hongos y parsitos. Frecuentemente hay una candidiasis mucocutanea crnica Las inmunizaciones efectuadas con vacunas de virus atenuados desencadenan la produccin de enfermedades sistmicas de relativa gravedad Los pacientes mueren entre los 6-12 meses de edad.

Defectos moleculares responsables de SCID:

9 defectos: Deficiencia de aminasa de adenosina Defectos del jak3 Defectos de los genes RAG1 y RAG2 Sndrome de Omenn Defectos en la cadena del receptor para IL-7, deficiencia de CD45 y ausencia de CD3 Ataxia telangiectsia Sndrome de wiskott-Aldrich

INMUNODEFICIENCIAS TIPO CELULAR

Aplasia tmica o sndrome de Di George

ausencia de glndulas tiroides y timo.

carencia de timo pero paratiroides presentes Defectos en el cromosoma 11, anormalidad de CD3 y CD3, timocitos se detiene en estadio CD4+ y CD8+

Sndrome de Nezelof

Defectos del receptor T

Defectos de protena ZAP 70:

Se acompaa con ausencia de LT-CD8+ y abundancia de LsT-CD4+ Alteracin en la generacin de los Ls reguladores o supresores

IPEX:

Sndrome linfoproliferativo autoinmune

En la infancia y presenta adenopatas, esplenomegalia, e incremento en sangre de Ls CD3+ CD4-, CD8-

INMUNODEFICIENCIAS HUMORALES

Agammaglobulinemia congnita o enfermedad de Bruton:

Defecto en cromosoma Xq22 y defecto molecular necesaria para la produccin de la kinasa de tirosinas SH2 indispensable para la adecuada sealizacin de LsB. Se presenta en nios despus del cuarto mes de vida, con sntomas iniciales de infecciones recurrentes como neumona, otitis, meningitis con menos frecuencia por hongos o infecciones virales. El tejido linfoide de los rganos linfoides perifricos estn disminuidos, no hay clulas plasmticas ni en medula ni en ganglios.

Hipogammaglobulinemia fisiolgica:

Niveles mas bajos de IgG hacia los tres meses de vida, por fortuna los niveles de IgM y IgA han ascendido rpidamente a esa edad y el riesgo de infecciones es mnimo

Hipogammaglobulinemia primaria de manifestacin tarda

Ocurre en la tercera dcada de la vida y se manifiesta por disminucin apreciable en todos los niveles de Ig. es la mas comn las infecciones de senos paranasales y pulmones son mas frecuentes, enfermedades autoinmunes mas frecuentes en estos tipos de pacientes.

Deficiencia de IgA

Inmunodeficiencia variable comn:

La segunda mas comn el defecto parece estar en el cromosoma 6, afecta por igual a hombres y mujeres, pueden presentarse a cualquier edad mas comn en la segunda y tercera dcadas. Presenta infecciones sinopulmonares, gastrointestinales (giradiasis)

Deficiencia selectiva de IgM

Desorden muy escaso, se asocia a enfermedades por neumococos o haemophilus Hay deficiencia de IgG e IgA y elevacin de IgM por deficiencia de CD154

Hiperglobulinemia M:

Sndrome de hiperinmunoglobulina E:

Infecciones recurrentes de piel, abscesos pulmonares, eosinofilia, anormalidades faciales y esquelticas.

Deficiencia de las subclases de IgG:

Sueles estar enmascarada con niveles normales de IgG total, el mas comn de este grupo es IgG3 Frecuente infecciones por virus La deficiencia de IgG4 es acompaada de infecciones de senos paranasales y del rbol respiratorio

Otras inmunodeficiencias

Deficiencia idioptica de los Ls CD4+ Candidiacis mucocutanea Timoma

El cromosoma X y las inmunodeficiencias

Genes anormales en cromosomas:

2 6 7 11 13 14 16 21 22 25 26 X

TRATAMIENTO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS

La reconstitucin inmunolgica :

Transplante de medula , hgado, timo fetal.

La terapia gnica empieza a dar resultados importantes en aquellas inmunodeficiencias debidas a carencia de un solo gen. Dar vacunas es peligroso en pacientes en los cuales existe una inmunodeficiencia de tipo celular Las transfusiones de sangre pueden ser letales.