« Amiodarone » : différence entre les versions
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<!-- Général -->
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L'
On l'utilise dans le traitement de nombreux [[troubles du rythme cardiaque]], notamment [[tachycardie supraventriculaire|supraventriculaires]] et/ou dans un objectif antiangineux.
C'est souvent le plus efficace des antiarythmiques mais son emploi est limité par ses [[effet secondaire (médecine)|effets secondaires]] à long terme.
== Formule chimique ==
[[Chlorhydrate]] de (2-butyl-3 -benzofuranyl)[4-[2-(diéthylamino)éthoxy]-3,5-diiodophényl]méthanone.
== Mécanisme d'action ==
Le principal effet de l'amiodarone est de retarder la repolarisation de la cellule cardiaque et d'allonger la [[période réfractaire (physiologie)|période réfractaire]] de cette dernière de manière homogène :
*diminution de l'amplitude du [[potentiel d'action]], sans modifier le potentiel membranaire de repos ;
*augmentation de la durée du potentiel d'action (la phase 2 est raccourcie par diminution de la conductance calcique mais la phase 3 est très allongée par réduction de la conductance potassique).
L'amiodarone ralentit le rythme cardiaque (effet bradycardisant) imposé par le [[nœud sinusal]] ([[rythme sinusal]]), toutefois sans effet cardiodépresseur, ainsi que la conduction, principalement au niveau du [[nœud atrioventriculaire|nœud auriculo-ventriculaire]], mais aussi au niveau sino-auriculaire et au niveau du [[Faisceau de His|réseau de His-Purkinje]].
L'allongement de la période réfractaire s'observe à tous les étages (sinusal, atrial surtout, nœud auriculoventriculaire, réseau de His-Purkinje, ventriculaire) ainsi qu'au niveau du faisceau accessoire en cas de [[syndrome de Wolff-Parkinson-White]].
Ses effets se manifestent au niveau [[électrocardiographie|électrocardiographique]] par des allongements des intervalles PR et du QT corrigé, qui, après un traitement oral prolongé, sont de l'ordre respectivement de 10-17 % et de 10-23 %.
L'amiodarone possède par ailleurs une activité antagoniste alpha et bêta-adrénergique non compétitive. Enfin, son activité de vasodilatation des [[artère coronaire|artères coronaires]] a conduit à son utilisation comme médicament antiangoreux.
Les effets sur l'électrophysiologie cardiaque de l'amiodarone diffèreraient toutefois selon la voie utilisée, orale ou intraveineuse<ref>Wellens HJ, Brugada P, Abdollah H et al. [http://circ.ahajournals.org/content/69/1/120 ''A comparison of the electrophysiologic effects of intravenous and oral amiodarone in the same patient''], Circulation, 1984;69:120–124</ref>.
== Pharmacocinétique ==
=== Absorption ===
L'absorption de l'amiodarone par voie orale est lente et très variable. Sa [[biodisponibilité (médecine)|biodisponibilité]] est en moyenne de 40 % et varie de 20 à 86 %, sachant qu'elle est meilleure si l'administration est conjointe avec de la nourriture. Le pic plasmatique est variable selon l'individu, de 3,1 à 14,2 microgrammes/ml,
=== Répartition ===
L'amiodarone a une fixation aux protéines plasmatiques voisine de 95 %, dont 62 % à l'albumine et 33 % probablement à des bêtalipoprotéines.
L'amiodarone se caractérise par une très importante fixation tissulaire à l'origine de concentrations tissulaires pouvant être {{unité/2|100
Son volume de distribution est de {{unité/2|62 Son importante liposolubilité conduit à des concentrations particulièrement élevées dans le tissu adipeux.
Son métabolite, la déséthylamiodarone, s'accumule dans les tissus de manière comparable et peut être présente à des concentrations supérieures à celles de l'amiodarone elle-même.
Cette accumulation tissulaire est à l'origine d'effets persistant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. L'activité antiarythmique n'apparaîtrait en général qu'après 1 à 3 semaines et serait maximale après 1 à 5 mois de traitement. Ce délai important est l'une des caractéristiques importantes de la molécule. l'emploi d'une dose de charge (consistant à la prise de plusieurs comprimés durant plusieurs jours d'affilée) peut réduire sensiblement ce délai d'action<ref name="van Erven 2010"/>.
L'amiodarone et son métabolite franchissent la barrière placentaire et leurs concentrations dans le sang du cordon atteignent 10 à 50 % des concentrations sanguines maternelles. Ces substances passent aussi dans le lait maternel.
La cinétique de la molécule est différente lors d'une injection intraveineuse, permettant d'avoir un délai d'action court, de l'ordre d'un quart d'heure<ref name="van Erven 2010"/>.
=== Demi-vie ===
L'amiodarone se caractérise, après une administration prolongée, par une demi-vie d'élimination terminale particulièrement longue, avec une moyenne de l'ordre de 50 jours et une importante variabilité interindividuelle (20 à 100 jours). La demi-vie de son métabolite est voisine de 60 jours.
=== Métabolisme et élimination ===
L'amiodarone est largement métabolisée, principalement au niveau hépatique et, en partie, au niveau intestinal. Le principal métabolite est la déséthylamiodarone
L'amiodarone ne subit que peu ou pas d'élimination rénale. Elle est éliminée dans les fèces principalement sous forme métabolisée.
Chaque molécule d'amiodarone contient deux atomes d'[[iode]]. Au cours de son métabolisme, environ 10 % de l'iode est relargué dans l'organisme ce qui constitue un apport quotidien d'un peu moins de {{unité|10|mg/j}}<ref name="van Erven 2010"/>, l'apport alimentaire étant à peu près vingt fois moindre<ref name="Buchinger 1997"/>.
== Efficacité ==
Il est utilisé dans le traitement des [[troubles du rythme cardiaque]], qu'ils soient ventriculaire ou supra-ventriculaire. L'amiodarone est alors le meilleur antiaryhtmique du point de vue de l'efficacité<ref name="van Erven 2010"/>. Son emploi est essentiellement limité par ses effets secondaires à long terme, ce qui en fait un traitement de seconde intention. Il a cependant l'avantage d'être peu dépresseur du muscle cardiaque (contrairement à d'autres antiaryhtmiques) et reste l'antiarythmique de choix en cas d'[[insuffisance cardiaque]].
Il est ainsi utilisé pour réduire une [[fibrillation atriale]]<ref name="Khan 2003"/>.
Dans la prévention de récidive de la [[fibrillation atriale]], il est plus efficace que le [[sotalol]]<ref name="Singh 2005"/>, la [[propafénone]]<ref name="Roy 2000"/> et la [[dronédarone]]<ref name="Piccini 2009"/>.
Il diminue le nombre d'[[Extrasystole ventriculaire|extrasystoles ventriculaires]] et celui des [[tachycardie ventriculaire|tachycardies ventriculaires]] non soutenues mais ne semble pas prévenir le risque de [[mort subite (médecine)|mort subite]]<ref name="Singh 1995"/>. En particulier, il est moins efficace que l'implantation d'un [[défibrillateur automatique implantable]] dans la prévention de la mort subite<ref name="Bardy 2005"/>.
== Contre-indications ==
* [[Bradycardie]] auriculaire et [[troubles de la conduction cardiaque]]
* Hypersensibilité à l'amiodarone
* Dysthyroïdie (surtout [[hyperthyroïdie]], l'[[hypothyroïdie]] permettant la poursuite du traitement avec traitement substitutif par hormones thyroïdiennes)
* Grossesse et allaitement
== Interactions médicamenteuses ==
Il augmente la concentration sanguine en [[digoxine]] et potentialise l'action de la [[coumadine]], nécessitant l'adaptation des doses<ref name="van Erven 2010"/>.
L'association à d'autres molécules allongeant l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme ([[sotalol]], autres antiarythmiques, [[érythromycine]]...) augmente le risque de survenue de [[torsades de pointe]], trouble rythmique pouvant se traduire par des malaises ou des syncopes.
Du fait de son interaction avec le [[cytochrome P450]], il modifie le métabolisme de plusieurs autres médicaments. En particulier, il augmente le risque d'atteinte musculaire en cas d'emploi concomitant avec la [[simvastatine]]<ref name="Becquemont 2007"/>.
== Effets secondaires ==
L'administration d'amiodarone peut conduire à un cœur trop lent (bradycardie), avec un allongement du QT et un risque assez faible de [[torsades de pointe]]<ref name="Kaufman 2004"/>.
L'amiodarone peut induire d'autres effets secondaires extra-cardiaques, surtout s'il est utilisé à fortes doses ou pendant une durée prolongée :
* [[pneumopathie interstitielle]] : il s'agit d'un des effets indésirables les plus fréquents (environ 5 % des sujets traités<ref>Schwaiblmair M, erghaus T, Haeckel T, Wagner T, von Scheidt W, [https://link.springer.com/article/10.1007/s00392-010-0181-3 ''Amiodarone-induced pulmonary toxicity: an under-recognized and severe adverse effect?''], Clin Res Cardiol, 2010;99:693–700</ref>) et les plus graves de l'amiodarone. L'évolution rapide vers la fibrose pulmonaire et une évolution fatale sont possibles. L'arrêt du traitement par l'amiodarone est indispensable, éventuellement associé à un traitement par [[corticoïde]]s. Le diagnostic est porté soit par [[tomodensitométrie|scanner]]<ref name="Siniakowicz 2001"/> soit par [[lavage broncho-alvéolaire]]. Cette complication dépend de la dose quotidienne administrée<ref>Dusman RE, Stanton MS, Miles WM et al. [https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.82.1.51 ''Clinical features of amiodarone-induced pulmonary toxicity''], Circulation, 1990;82:51–9</ref> et ne dépasse pas 2% à 200 mg par jour<ref>Tsaban G, Ostrovsky D, Alnsasra H et al. [https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.82.1.51 ''Amiodarone and pulmonary toxicity in atrial fibrillation: a nationwide Israeli study''], European Heart Journal, 2024;45:379–388</ref>.
* dysthyroïdie : le traitement par l'amiodarone réduit la conversion périphérique de la [[thyroxine]] (T4) en tri-iodothyronine (T3) et augmente la formation de reverse-T3. La concentration plasmatique de T4 est donc augmentée, alors que celle de T3 est diminuée. La concentration plasmatique de TSH peut augmenter modérément au début du traitement, mais se normalise spontanément en moins de trois mois. Ces modifications ne s'accompagnent d'aucune manifestation clinique et leur constatation ne doit donc entraîner aucune modification du traitement. Par contre, l'amiodarone entraîne parfois une [[hypothyroïdie]] (fréquent) ou une [[hyperthyroïdie]] (plus rare). Certains auteurs décrivent deux types d'hyperthyroïdies dues à l'amiodarone, l'une ayant une composante inflammatoire, l'autre est non inflammatoire et attribuée à un excès d'iode, le diagnostic différentiel est difficile. L'hyperthyroïdie due à l'amiodarone peut être irréversible et nécessiter une thyroïdectomie totale suivie d'un traitement de substitution à vie en hormones thyroïdiennes. Le traitement de l'hyperthyroïdie due à l'amiodarone peut être initié avec des [[corticoïde]]s, du [[perchlorate de potassium]]<ref>Godley A. F & Stanbury JB. (1954). ''Preliminary experience in the treatment of hyperthyroidism with potassium perchlorate''. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 14(1), 70-78 ([http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/jcem-14-1-70 résumé])</ref>{{,}}<ref>Reichert LJ & De Rooy HA(1989) ''Treatment of amiodarone induced hyperthyroidism with potassium perchlorate and methimazole during amiodarone treatment''. BMJ: British Medical Journal, 298(6687), 1547 ([https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1836819/ résumé]).</ref>, et des ''antithyroïdiens'' de synthèse. En pratique, une surveillance annuelle du taux de la [[Thyréostimuline|TSH]] sanguine doit être faite. L'arrêt de l'amiodarone est de règle en cas d'hyperthyroïdie. Le médicament peut être poursuivi sans problème en cas d'hypothyroïdie avec éventuellement un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes ;
* toxicité hépatique : une augmentation modérée des [[transaminase]]s sériques est fréquente (15 à 20 % des sujets traités), généralement asymptomatique et transitoire. La régression des anomalies, souvent spontanée malgré la poursuite du traitement, est habituelle après son arrêt. La persistance d'anomalies peut en revanche présenter un risque. Dans certains cas, une évolution vers la fibrose et la [[cirrhose]] a été rapportée. Dans les cas où une biopsie hépatique a été effectuée, les lésions étaient proches de celles dues à une consommation excessive d'alcool (hépatite pseudoalcoolique) et associées à une accumulation de phospholipides dans les lysosomes des hépatocytes ;
* troubles oculaires : il s'agit de dépôts cornéens brun-jaunâtre localisés dans l'aire sous pupillaire. Ils sont quasi constants chez l'adulte, mais sont habituellement asymptomatiques<ref name="Mantyjarvi 1998"/>. Leur constatation lors d'un examen ophtalmologique ne nécessite donc pas de modification du traitement par l'amiodarone. Ces dépôts sont complètement réversibles après l'arrêt du traitement. Par ailleurs, quelques cas de névrites optiques ont été rapportés ;
* [[photosensibilisation]] et pigmentation cutanée : l'atteinte est très fréquente, imposant une protection contre l'exposition solaire ;
* [[cancer]] : sa prise est corrélée avec un risque accru de cancer<ref>Su VY, Hu YW, Chou KT et al. ''Amiodarone and the risk of cancer: a nationwide population-based study'', Cancer, 2013;119:1699–1705</ref>, sans évidence cependant d'un lien de causalité ;
*perturbation du métabolisme lipidique : il entraîne une augmentation du taux de [[cholestérol]] total, et ce de manière non liée à la thyroïde<ref>Lakhdar AA, Farish E, Hillis WS, Dunn FG, ''Long‐term amiodarone therapy raises serum cholesterol'', Eur J Clin Pharmacol, 1991;40:477–80</ref>. Il diminue, en particulier, l'expression du [[LDLR|récepteur au LDL]], perturbant l'élimination du [[lipoprotéine de basse densité|LDL]]<ref>Hudig F, Bakker O, Wiersinga WM, [https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0026049598902773 ''Amiodarone decreases gene expression of low‐density lipoprotein receptor at both the mRNA and the protein level''], Metabolism, 1998;47:1052–7</ref>. Par ailleurs, l'amiodarone pourrait bloquer la transformation du [[desmostérol]] en cholestérol, ce qui pourrait jouer un rôle dans sa toxicité hépatique<ref>Simonen P, Lehtonen J, Lampi A‐M, Piironen V, Stenman U‐H, Kupari M, Gylling H, [https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.12682 ''Desmosterol accumulation in users of amiodarone'', J Intern Med, 2018;283:93–101]</ref>.
== Divers ==
L'amiodarone fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'[[Organisation mondiale de la santé]] (liste mise à jour en {{date-|avril 2013}})<ref name="OMS 2013"/>.
== Notes et références ==
{{références|groupe="note"}}
{{Références
|colonnes =2
|références=
<ref name="Meng 2001"> {{en}} Meng X, Mojaverian P, Doedee M {{et al.}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11179527?dopt=Abstract ''Bioavailability of amiodarone tablets administered with and without food in healthy subjects''], Am J Cardiol, 2001;87:432–435</ref>
<ref name="van Erven 2010"> {{en}} van Erven L, Schalij MJ, [http://heart.bmj.com/content/96/19/1593.extract ''Clinical pharmacology: Amiodarone: an effective antiarrhythmic drug with unusual side effects''], Heart, 2010;96:1593-1600 </ref>
<ref name="Buchinger 1997"> {{en}} Buchinger W, Lorenz-Wawschinek O, Semlitsch G {{et al.}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9292948?dopt=Abstract ''Thyrotropin and thyroglobulin as an index of optimal iodine intake: correlation with iodine excretion of 39,913 euthyroid patients''], Thyroid, 1997;7:593–7</ref>
<ref name="Roy 2000"> {{en}} Roy D, Talajic M, Dorian P {{et al.}} [http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200003303421302 ''Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators''], N Engl J Med, 2000;342:913–18.</ref>
<ref name="Khan 2003">Khan IA, Mehta NJ, Gowda RM, [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167527302004771 ''Amiodarone for pharmacological cardioversion of recent-onset atrial fibrillation''], Int J Cardiol, 2003;89:239–248</ref>
<ref name="Singh 2005"> {{en}} Singh BN, Singh SN, Reda DJ {{et al.}} [http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa041705 ''Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation''], N Engl J Med, 2005;352:1861–72</ref>
<ref name="Piccini 2009"> {{en}} Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED, Washam JB, Califf RM, Kong DF, [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19744618 ''Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation''], J Am Coll Cardiol, 2009;54:1089-1095</ref>
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<ref name="Bardy 2005"> {{en}} Bardy GH, Lee KL, Mark DB {{et al.}} [http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa043399 ''Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure''], N Engl J Med, 2005;352:225–237</ref>
<ref name="Becquemont 2007"> {{en}} Becquemont L, Neuvonen M, Verstuyft C {{et al.}} [http://www.nature.com/clpt/journal/v81/n5/full/6100098a.html ''Amiodarone interacts with simvastatin but not with pravastatin disposition kinetics''], Clin Pharmacol Ther, 2007;81:679–684.</ref>
<ref name="Kaufman 2004"> {{en}} Kaufman ES, Zimmermann PA, Wang T, Dennish GW {{III}} {{et al.}} [http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/44/6/1276 ''Risk of proarrhythmic events in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: a multivariate analysis''], J Am Coll Cardiol, 2004;44:1276–1282</ref>
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<ref name="Mantyjarvi 1998"> {{en}} Mantyjarvi M, Tuppurainen K, Ikaheimo K, [http://www.surveyophthalmol.com/article/S0039-6257(97)00118-5/abstract ''Ocular side effects of amiodarone''], Surv Ophthalmol, 1998;42:360–6</ref>
<ref name="OMS 2013">[http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1 WHO Model List of Essential Medicines, 18th list], avril 2013</ref>.
}}
== Liens externes ==
* {{compendium}}
{{Liens}}
{{Portail|Pharmacie|Médecine|Chimie}}
[[Catégorie:Antiarythmique]]
[[Catégorie:Benzofurane]]
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[[Catégorie:Iodobenzène]]
[[Catégorie:Phénone]]
[[Catégorie:Amine tertiaire]]
[[Catégorie:Bloqueur des canaux potassiques]]
[[Catégorie:Médicament essentiel listé par l'OMS]]
[[Catégorie:Hépatotoxine]]
[[Catégorie:Inhibiteur du CYP3A4]]
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