Traité Neuropsychologie

Traité de
neuropsychologie
Neuropsychologie
de l’enfant
2e édition
Dirigé par Steve Majerus, Isabelle Jambaqué,

Laurent Mottron, Martial Van Der Linden, Martine Poncelet
STEVE MAJERUS, ISABELLE JAMBAQUÉ,
LAURENT MOTTRON,
MARTIAL VAN DER LINDEN & MARTINE PONCELET
TRAITÉ
DE NEUROPSYCHOLOGIE
DE L’ENFANT
2e édition
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© De Boeck Supérieur s.a., 2020

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communiquer au public, sous quelque forme et de quelque manière que ce soit.
Dépôt légal :
Bibliothèque nationale, Paris : juillet 2020
Bibliothèque royale de Belgique, Bruxelles : 2020/13647/060 ISBN 978-2-8073-2027-7
À la mémoire de Martial Van der Linden
Sommaire
Préface.................................................................................................................................................................................................................................... VII
1. Le développement cérébral : approche par neuro-imagerie fonctionnelle et structurelle......................... 1

Patrick BERQUIN
2. Développement normal et pathologique du néocortex cérébral : aspects cellulaires................................... 9

Jean-Paul MISSON, Philippe EVRARD, Verne S. CAVINESS
3. Les troubles du langage oral chez l’enfant...................................................................................................................................... 41

Pascal ZESIGER, Claire MAYOR
4. Les troubles du langage écrit.................................................................................................................................................................... 66

Martine PONCELET
5. Les troubles du calcul et du traitement du nombre................................................................................................................ 93

Marie-Pascale NOËL
6. Trouble développemental de la coordination et dysgraphie............................................................................................ 108

Maëlle BIOTTEAU, Jérémy DANNA, Jean-Michel ALBARET, Yves CHAIX
7. Les troubles neurovisuels............................................................................................................................................................................. 124

Sylvie CHOKRON
8. Troubles des fonctions visuoperceptives et visuospatiales................................................................................................. 138

Koviljka BARISNIKOV, Arnaud SAJ, Steve MAJERUS, Jean-Pierre THIBAUT
9. Les troubles de la mémoire épisodique et autobiographique......................................................................................... 157

Claire MAYOR, Martial Van der LINDEN
10. Les troubles de la mémoire procédurale...................................................................................................................................... 183

Caroline LEJEUNE, Thierry MEULEMANS
11. Les troubles de la mémoire à court terme/mémoire de travail................................................................................... 203

Steve MAJERUS
12. Les troubles des fonctions exécutives............................................................................................................................................. 219

Arnaud ROY, Jean-Luc ROULIN, Nathalie FOURNET, Didier Le GALL,
Agata KRASNY-PACINI, Mathilde CHEVIGNARD
V
Traité de neuropsychologie de l’enfant
13. Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité............................................................................................................................ 242

Nancie ROULEAU, Laetitia R. REDURON
14. L’autisme............................................................................................................................................................................................................... 260

Valérie COURCHESNE, Anne-Marie NADER, Laurent MOTTRON
15. Les lésions cérébrales acquises : paralysie cérébrale, accident vasculaire

cérébral, traumatismes crâniens et tumeurs cérébrales.................................................................................................... 284
Sibylle GONZALEZ, Virginie KIEFFER, Isabelle JAMBAQUÉ, Christine BULTEAU-PEYRIE
16. Neuropsychologie des épilepsies de l’enfant............................................................................................................................ 305

Isabelle JAMBAQUÉ, Clémence CASTAIGNÈDE, Christine BULTEAU-PEYRIE
17. Dysfonctions développementales et acquises du corps calleux.................................................................................. 326

Élise B. BARBEAU, Sophie BAYARD, Maryse LASSONDE, Laurent MOTTRON
18. La prématurité................................................................................................................................................................................................... 339

Fleur LEJEUNE, Petra S. HÜPPI, Koviljka BARISNIKOV
19. Approche neuropsychologique des syndromes génétiques associés aux chromosomes sexuels.......... 358
Annick COMBLAIN, Jean-Adolphe RONDAL
20. Le syndrome de Down................................................................................................................................................................................ 378

Annick COMBLAIN, Jean-Pierre THIBAUT
21. La microdélétion 22q11.2........................................................................................................................................................................ 401

Maude SCHNEIDER, Johanna MAEDER, Martin DEBBANÉ
22. Méthodologie de la rééducation cognitive en neuropsychologie de l’enfant................................................... 425

Catherine SEGUIN, Line PFAFF, Mathilde CHEVIGNARD, Agata KRASNY-PACINI
23. Aspects interculturels en neuropsychologie de l’enfant.................................................................................................... 449

Tarek BELLAJ, Imène SOUMAYA SALHI, Sonia BEN JEMAA
Auteurs................................................................................................................................................................................................................................... 473
Index........................................................................................................................................................................................................................................ 474
Table des matières........................................................................................................................................................................................................ 477
VI
Préface
Cet ouvrage est plus qu’une deuxième édition du Traité de neuropsychologie de l’enfant, il s’agit d’un ouvrage entièrement revu,
à la fois d’un point de vue du contenu et de la présentation. Depuis la publication de la première version en 2009, les para-
digmes de recherche, les cadres théoriques, les instruments d’évaluation et les stratégies de prise en charge ont évolué, parfois
de manière considérable, nécessitant une mise à jour significative des différents chapitres. De nouveaux chapitres ont égale-
ment été ajoutés afin d’aborder des thématiques peu abordées dans la première édition et qui ont connu des développements
importants au cours des dix dernières années, telles que les troubles neurovisuels, les troubles de la coordination, les troubles
de la mémoire procédurale, la situation de l’enfant né prématuré, la méthodologie de rééducation cognitive chez l’enfant ainsi
que les aspects interculturels de l’évaluation en neuropsychologie.
Cette deuxième édition, tout comme la première, met d’abord l’accent sur les débats et cadres théoriques spécifiques à la neu-
ropsychologie de l’enfant, en mettant en évidence la situation très complexe de cette discipline. Un bon neuropsychologue de
l’enfant ne doit pas uniquement maîtriser les cadres théoriques sous-tendant les différentes fonctions cognitives et leurs soubas-
sements cérébraux, mais il doit intégrer ces cadres avec les théories du développement cognitif, certaines fonctions cognitives
se mettant en place très tôt au cours du développement (par exemple, la mémoire procédurale) alors que d’autres suivent un
processus de maturation prolongé, parfois jusqu’à l’âge adulte (par exemple, la mémoire de travail, la mémoire épisodique, le
contrôle exécutif). Les outils d’évaluation neuropsychologiques doivent être adaptés aux différentes étapes du développement
afin de permettre de mettre en évidence des déficits cognitifs de la manière la plus appropriée possible. Le neuropsychologue
de l’enfant rencontre également des types de populations et de déficits très divers : les troubles peuvent être très spécifiques
chez un enfant présentant un développement typique pour le reste, sans signe évident d’anomalie cérébrale (les troubles des
apprentissages : dyslexie, dyscalculie, etc.) ; les troubles peuvent apparaître de manière soudaine et brutale à la suite d’une lésion
ou d’un dysfonctionnement du cerveau (traumatisme crânien, certains syndromes épileptiques) ; les troubles peuvent être plus
globaux et présents dès la naissance, associés à des trajectoires atypiques du développement cognitif et cérébral (syndromes
neurogénétiques) ; chez l’enfant grand prématuré, les difficultés sont également présentes dès la naissance, mais apparaissent
dans un contexte de développement cérébral en principe typique, mais fragilisé par la naissance avant terme et par des lésions
cérébrales éventuelles. Se rajoute à cette diversité de contextes de déficits cognitifs et cérébraux l’interaction de ces difficultés
avec l’environnement familial, scolaire, social et culturel ; ces environnements vont moduler, de manière positive ou négative,
l’expression et l’évolution des difficultés cognitives de l’enfant. La deuxième édition de cet ouvrage met un accent particulier
sur ces interactions multiples, que ce soit entre différents déficits et systèmes cognitifs ou entre déficits cognitifs et l’environ-
nement familial, scolaire et culturel.
Afin de guider le clinicien (mais aussi le chercheur) dans ces situations complexes, à la fois au niveau de la théorie et de la prise
en charge, cette édition se focalise davantage sur les stratégies et outils d’intervention, en présentant de nombreux cas cliniques,
les outils d’évaluation actuels et l’efficacité de différentes approches rééducatives. Ainsi, cette deuxième édition se veut plus
appliquée que la première édition, sans négliger pour autant les aspects théoriques.
L’ouvrage est structuré en passant des aspects les plus fondamentaux aux aspects les plus pratiques. Toute compréhension
des déficits cognitifs et des dysfonctionnements cérébraux chez l’enfant nécessite d’abord une compréhension de la mise en
place des fonctions cognitives et de leur substrat cérébral. Ainsi, les deux premiers chapitres présentent les bases du dévelop-
pement cérébral, avec un focus à la fois sur les aspects macroscopiques et cellulaires, ces derniers étant abordés d’une manière
VII
particulièrement approfondie étant donné leur importance pour la compréhension de toute une série de syndromes spéci-
fiques à la neuropsychologie de l’enfant (syndromes génétiques, syndromes épileptiques, troubles des apprentissages). Suivent
ensuite une série de chapitres abordant les troubles spécifiques des différentes fonctions cognitives, qu’il s’agisse de troubles
développementaux ou de troubles acquis. Une troisième suite de chapitres adopte une démarche davantage syndromique,
en abordant les syndromes principaux rencontrés en neuropsychologie de l’enfant (autisme, prématurité, lésions cérébrales
acquises, syndromes génétiques, syndromes épileptiques,…). L’ouvrage se termine par deux chapitres abordant les aspects
méthodologiques de la rééducation cognitive chez l’enfant et l’évaluation dans un contexte interculturel.
Pour clôturer cette préface, tous les éditeurs et auteurs souhaiteraient dédier cet ouvrage à Martial Van der Linden. La maladie
a emporté Martial avant la finalisation de cet ouvrage. Martial a été un pionnier de l’approche cognitive en neuropsychologie de
l’enfant, évoluant vers une approche davantage intégrée et interactive durant les dix dernières années, à l’image de l’évolution
de cet ouvrage entre sa première et la présente édition. Martial a également été un promoteur, un guide, un ami, qui a influencé
de manière significative les carrières scientifiques et les approches cliniques d’un grand nombre des auteurs de cet ouvrage.
Martial, nous garderons en souvenir ton charisme et ton humanisme hors pair.
Steve Majerus
Isabelle Jambaqué
Laurent Mottron
Martine Poncelet
VIII
Chapitre 1
Le développement cérébral :
approche par neuro-imagerie
fonctionnelle et structurelle
Patrick BERQUIN
Au cours des 9 mois de gestation, la différenciation et la Toutes les méthodes d’imagerie démontrent un développe-
multiplication cellulaires produisent plus de 100 milliards ment cohérent et rapide de la substance blanche microstruc-
de neurones qui établissent des milliards de connexions avec turale au cours des 3 premières années de vie, suggérant une
d’autres neurones qui sous-tendent toutes les pensées, émo- augmentation de la myélinisation, et du tassement axonal en
tions, actions et comportements humains (Azevedo et al., réponse aux activités neuronales et à des facteurs génétiques
2009). À la naissance, le cerveau pèse environ 400 grammes, La maturation de la substance blanche myélinisée est un
il va continuer à croître sous l’effet de la synaptogénèse et de processus de développement qui, grâce à l’émergence de la
la myélinisation au fur et à mesure que se créent des réseaux connectivité, permet la mise en place de réseaux neuronaux
neuronaux. La croissance est rapide durant les premières qui sous-tendent les différentes fonctions cérébrales. La
années de vie. Le volume cérébral représente environ 35 % myélinisation et la synaptogénèse au cours des 5 premières
du volume adulte 2 à 3 semaines après la naissance ; il at- années de la vie contribuent fortement à la maturation des
teint environ 80 % de sa taille adulte à 2 ans et 95 % à 5 ans fonctions cérébrales et notamment au développement des
(Gilmore et al., 2007). Le développement cérébral se pour- fonctions cognitives. Les études en tenseur de diffusion
suit ensuite, plus lentement, jusqu’à l’âge adulte. Les étapes (DTI ; encadré 1 et figure 1) ont clairement démontré la
précoces du développement cérébral sont donc cruciales. La poursuite de la maturation de la substance blanche tout au
période allant de la naissance à terme à ~ 2 ans est caracté- long de l’enfance et au cours de l’adolescence. Il a été mis en
risée par un développement cérébral rapide et dynamique évidence une corrélation forte entre la myélinisation de la
substance blanche et le volume cérébral avec un pic atteint à
et joue un rôle important dans le développement cognitif et
580 jours (Dai et al., 2019).
le risque de troubles tels que l’autisme et la schizophrénie
Les enfants ayant des capacités cognitives supérieures à la
(Gilmore et al., 2018).
moyenne présentent un développement précoce plus lent,
mais plus prolongé de la myéline par rapport aux enfants
1. LA CROISSANCE DU VOLUME ayant des capacités moyennes ou inférieures à la moyenne, et
ceci indépendamment du statut socioéconomique familial,
CÉRÉBRAL ou du poids de naissance. Ces résultats suggèrent qu’une pé-
La croissance du volume cérébral est la conséquence de riode précoce de maturation et de plasticité prolongées de la
2 mécanismes : la prolifération cellulaire, l’arborisation den- substance blanche pourraient entraîner un renforcement et
dritique et la synaptogénèse, d’un côté, et la myélinisation un meilleur développement des réseaux neuronaux (Deoni
(Purves et al., 2003). Mais entrent en jeu également des phé- et al., 2016).
nomènes régressifs comprenant la mort cellulaire et l’élimi-
nation de dendrites, d’axones et donc de synapses (Cowan 2. UN DÉVELOPPEMENT
et al., 1984). Ces phénomènes sont nécessaires à la spécia-
lisation fonctionnelle des aires cérébrales et sont à l’origine
DIFFÉRENTIEL
des asymétries fonctionnelles. La chronologie de ces phéno- Le développement ne se fait pas de façon homogène dans
mènes progressifs et régressifs varie en fonction des diffé- le cerveau. Le rythme de maturation est différent selon
rentes structures cérébrales. les régions cérébrales. Les trajectoires de développement
1
varient selon les différentes zones du cerveau, comprenant mis en évidence la relation entre des variations de gènes et la
des augmentations et des diminutions de volume au fil du morphologie du cerveau (Glahn et al., 2007).
temps. L’épaisseur maximale du cortex est atteinte de façon
différente selon les régions corticales. Ainsi, les régions qui
sous-tendent les fonctions primaires, les systèmes moteurs
3. L’EXPÉRIENCE
et sensoriels, ont une maturation plus précoce que celles ET LES APPRENTISSAGES
qui sous-tendent les fonctions langagières et cognitives ; INFLUENCENT
ces dernières n ’arriveront à maturité qu’après la puberté et LE DÉVELOPPEMENT CÉRÉBRAL
même continueront à se modifier tout au long de la vie,
le cortex préfrontal ayant la maturation la plus tardive La maturation cérébrale postnatale est cependant fortement
(Gogtay et al., 2004). Les structures sous-corticales, phylo liée au développement comportemental, à l’expérience et
génétiquement plus anciennes, ont un développement plus aux apprentissages. La littérature expérimentale animale
précoce et plus rapide, mais elles ont également des tra- confirme le fait que l’expérience et l’apprentissage ont un im-
jectoires de développement différentielles (Lenroot et al., pact sur le développement du cerveau (Sirevaag et al., 1988).
2006). Les modifications constatées en neuro-imagerie Ainsi les volumes maximaux observés au niveau du striatum
reflètent les modifications au niveau neuronal telles que au milieu de l’enfance sont probablement liés aux périodes
l’augmentation du nombre de connexions entre les zones précoces d’apprentissage moteur intensif (Lenroot, 2006 ;
cérébrales et l’élagage des connexions sous-utilisées et des Maeda et al., 2019). À l’inverse, le développement prolongé
cellules nerveuses (Huttenlocher et al., 1984 ; voir égale- du cortex préfrontal est corrélé au développement relative-
ment chapitre 2). ment prolongé et tardif du contrôle comportemental, des
Il est clair que les gènes et l’expérience influencent tous deux fonctions exécutives et du circuit de la récompense (Casey
le développement du cerveau humain. Une forte héritabilité et al., 2008).
des volumes régionaux de substance grise a été démontrée Des corrélations ont été démontrées entre les modifications
dans des études auprès de jumeaux et d’autres études ont développementales observées en imagerie cérébrale et la
Encadré 1. L’IRM cérébrale, une technique de choix pour l’étude du développement cérébral.
L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) est une technique d’imagerie non invasive. Cette technique peut être utilisée pour produire
des images structurelles du cerveau pour des études anatomiques, dans lesquelles le volume, la surface ou la forme des structures et
des aires cérébrales peuvent être mesurés, on parle alors d’IRM structurelle. En IRM fonctionnelle (IRMf), le niveau d’oxygénation du
sang du tissu cérébral est évalué, ce qui permet une mesure in vivo de l’activité cérébrale soit au repos soit au cours de taches diverses
mettant en jeu les fonctions cérébrales. L’imagerie par tenseur de diffusion (DTI) est une technique d’IRM qui permet de détecter
les changements dans la microstructure de la substance blanche en fonction des propriétés de diffusion de l’eau dans le cerveau.
Ces différentes techniques d’IRM sont particulièrement adaptées à l’étude du développement cérébral chez l’enfant sain ou dans des
pathologies diverses. Elles permettent également d’étudier les effets de l’expérience, de l’apprentissage et de facteurs environnementaux
sur le cerveau. La répétition de ces examens chez un individu permet de suivre les modifications cérébrales au fil du temps et de réaliser
des études longitudinales.
L’IRMf est dépendante du signal BOLD (Blood Oxygen Level Dependent).
2
Chapitre 1 - Le développement cérébral…
maturation des fonctions cognitives. Il a été démontré une (Rakic et al., 1986 ; Bourgeois et al., 1993). L’épaisseur des
association entre la maturation structurale du lobe préfron- différentes régions du cortex cérébral change à des rythmes
tal et la fonction de mémoire à long terme ou entre le volume différents à l’adolescence jusqu’à l’âge de 18 ou 20 ans. Les
préfrontal et les fonctions exécutives et le contrôle du com- régions préfrontales impliquées dans le raisonnement, la
portement (Sowell et al., 2001 ; Casey et al., 1997). planification, les fonctions exécutives et la communication
Les interactions entre le développement du cerveau et la ma- sociale se développant en dernier (Paus et al., 2008 ; Perrin
turation des comportements et des fonctions cognitives ont et al., 2008 ; Mills et al., 2016).
fait l’objet de nombreuses études. Cependant, une grande Les variations de la substance grise liées à l’âge qui sont
partie de ces travaux est basée sur des comparaisons trans- observées in vivo par IRM (imagerie par résonance magné-
versales d’individus à différents âges. Il y a peu d’études de tique) pourraient être liées à des variations dans le neuro-
neuro-imagerie longitudinale réalisées de l’enfance à l’âge pile, composé de prolongements axonaux et dendritiques
adulte. Citons l’étude d’une équipe de l’Institut National de (Paus et al., 2008). La « perte » apparente de matière grise
la Santé mentale aux États-Unis qui a collecté des milliers pourrait également refléter une augmentation de la myélini-
d’examens IRM anatomiques réalisés de façon longitudinale sation des axones intracorticaux avec l’âge. L’augmentation
chez des enfants et des adolescents dont le développement de fibres myélinisées dans le cortex, fait apparaître celui-ci
était normal ou dans des pathologies neurodéveloppemen- « moins gris » sur les images IRM pondérées en T1. Il est
tales (Giedd et al., 2009). également démontré que la densité de la matière grise aug-
Les interactions entre les changements induits par l’expé- mente de l’enfance au jeune âge adulte, contrairement au
rience et les changements de maturation du développement volume de matière grise et à l’épaisseur corticale (Gennatas
cérébral sont complexes. Cependant relativement peu de tra- et al., 2017).
vaux ont abordé l’interaction entre l’expérience et la matu- La substance blanche contenant les voies qui relient les dif-
ration cérébrale directement en utilisant des techniques de férentes zones du cerveau continue son développement au
neuro-imagerie chez l’enfant au cours du développement cours de cette période de façon quelque peu différente selon
(Lebel, 2018). Les études de neuro-imagerie ont démontré le sexe. Chez les garçons, le volume de substance blanche
des corrélations entre le développement des structures cé- augmente fortement pendant l’adolescence, peut-être sous
rébrales et le développement comportemental et cognitif. l’influence des taux croissants de testostérone. Chez les filles,
Cependant, cela ne fournit pas d’informations sur la nature les modifications semblent plus discrètes et pourraient reflé-
de ces relations : la maturation de structures cérébrales sous- ter la myélinisation. Les femmes ont un volume de substance
tendant des fonctions est-elle à l’origine du développement grise plus faible, mais une densité de substance grise plus éle-
de celles-ci ou est-ce l’inverse ? Peut-être est-ce plus com- vée que les hommes dans tout le cerveau (Gennatas et al.,
plexe, chacun influençant l’autre ? Ainsi le fait d’observer une 2017). Une littérature émergente détaille le développement
différence entre les enfants et les adolescents dans le volume microstructural différentiel chez les garçons et les filles, et
(ou l’activation en IRMf) d’une structure cérébrale suggère relie les trajectoires de développement aux capacités cogni-
l’existence possible d’un mécanisme neuronal médiateur de tives, au comportement et/ou aux facteurs environnemen-
l’effet de l’âge sur le développement d’une fonction ou d’un taux, bien que la nature de ces relations reste floue (Lebel,
comportement, mais ne permet pas d’affirmer que ce méca- 2018).
nisme soit la cause de ce développement. Cependant, bien que le volume de matière blanche augmente
L’augmentation du volume cérébral au cours du dévelop- avec l’âge au cours de l’adolescence chez les garçons, les va-
pement n’est pas linéaire. La matière grise dont le volume leurs du ratio de transfert de magnétisation (RTM), un indice
avait initialement augmenté se stabilise, puis diminue, indirect de la quantité de myéline dans la matière blanche,
compensant l’augmentation de volume de matière blanche. diminuent, suggérant plutôt une réduction de la quantité de
Ainsi la matière grise corticale présente un pic de volume myéline par unité de volume (Perrin et al., 2008). Certains
pendant l’adolescence, tandis que la matière blanche conti- travaux suggèrent que l’augmentation de volume de la subs-
nue à avoir une augmentation linéaire de volume au cours tance blanche serait due à une augmentation du calibre des
de cette même période (Giedd et al., 1997). Les études en axones (Paus et al., 2009).
neuro-imagerie cérébrale ont mis en évidence une dimi- La compréhension du développement cérébral est impor-
nution apparente, pendant l’adolescence, de l’épaisseur du tante pour comprendre les changements développementaux
cortex et du volume de substance grise qui a souvent été des troubles neurodéveloppementaux de l’enfant, tels que
interprétée comme une indication d’un « élagage synap- le trouble du spectre autistique (chapitre 14), les troubles
tique » (Purves et al., 1996). Les études post-mortem réali- spécifiques du langage (chapitre 3), les troubles des appren-
sées sur le cerveau humain par Huttenlocher (Huttenlocher tissages (chapitres 4, 5, 11) ou encore le trouble hyperacti-
et al., 1984 et 1987), et sur des primates par Rakic avaient vité avec déficit de l’attention (TDAH) (chapitre 13). Nous
démontré l’existence d’une diminution du nombre d’épines allons illustrer l’apport des techniques de neuro-imagerie
dendritiques et une « élimination » synaptique au niveau de manière plus spécifique en prenant comme l’exemple le
du cortex cérébral au cours de l’enfance et de l’adolescence TDAH.
3
Figure 1. Exemple d’étude en DTI : Comparaison des valeurs de diffusion moyenne (MD) chez les enfants atteints d’autisme
typique par rapport à un groupe d’enfants-témoins. En vert, le réseau principal des faisceaux de substance blanche. En
rouge, segments de fibres montrant une différence significative chez les enfants atteints d’autisme typique.
4. APPORT DE L’IMAGERIE Les données neuro-anatomiques soutiennent également les

modèles cognitifs du TDAH comme le modèle de Barkley
CÉRÉBRALE DANS (Barkley 1997), le modèle à deux voies de Sonuga-Barke
LA COMPRÉHENSION DU TDAH (Sonuga Barke, 2002) et le rôle du réseau Mode par Défaut
De manière générale, les études en neuro-imagerie ont (Bush et al., 2010 ; Konrad et al., 2010) (voir chapitre 13).
suggéré de façon constante que les dysfonctions cognitives Les réseaux attentionnels sont complexes ; schématique-
observées, dont notamment le mauvais développement des ment, ils peuvent être divisés en un réseau attentionnel
fonctions de contrôle et de la régulation émotionnelle dans antérieur (essentiellement les aires préfrontales), impliqué
le TDAH sont liées aux anomalies de volume et d’activité surtout dans le maintien de l’attention et les fonctions exé-
du cortex préfrontal. De plus, il a été montré que l’atténua- cutives, et un réseau attentionnel postérieur sous-tendant
tion des symptômes du TDAH au cours du développement l’orientation de l’attention ; finalement, des structures
était corrélée à la normalisation du volume cérébral et de sous-corticales sont impliquées dans la vigilance et l’alerte
l’épaisseur corticale dans les régions préfrontales et pariéto- (Berquin & Godefroy, 2010 ; figure 2). Depuis longtemps,
occipitales (Shaw et al., 2009 ; Shaw et al., 2011). des arguments cliniques, en particulier des analogies avec
4
les syndromes dysexécutifs observés chez les patients pré- de la mise en jeu progressive avec l’âge de mécanismes com-
sentant des lésions des régions frontales, suggéraient qu’un pensatoires (Schultz et al., 2005).
dysfonctionnement des régions préfrontales pouvait être Le circuit de la récompense quant à lui est un système fonc-
impliqué dans le TDAH. Les études anatomiques et fonctionnel situé le long du faisceau médian du télencéphale
tionnelles se sont donc d’abord focalisées sur les régions que l’on retrouve chez les mammifères. Il est impliqué
frontales. dans les mécanismes à l’origine de la motivation nécessaire
Les premières études anatomiques ont été réalisées dès les aux comportements et aux actions adaptés pour la survie
années quatre-vingt avec des techniques de tomodensito- (recherche de nourriture, évitement des dangers…). C’est
métrie cérébrale. Elles suggéraient une asymétrie hémisphé- un ensemble complexe de structures comprenant l’aire
rique aux dépens des régions antérieures droites. Par la suite, tegmentale ventrale, l’amygdale, le noyau accumbens, le
les progrès de l’IRM ont permis de réaliser chez l’enfant des septum, le cortex préfrontal et le cortex orbito-frontal qui
études morphologiques et morphométriques plus précises. forme l’interface entre « l’émotion et l’action » (Mogenson,
Ces travaux neuroanatomiques ont permis de mettre en évi- 1980). Le cortex orbito-frontal est en effet impliqué dans le
dence une réduction du volume de certaines structures céré- circuit de la récompense et la régulation émotionnelle alors
brales : les régions préfrontales droites, le striatum (noyau que le cortex préfrontal dorso-latéral est davantage impli-
caudé et pallidum) et le corps calleux dans sa portion anté- qué dans les fonctions exécutives. Lors de l’anticipation
rieure aussi bien chez les filles que chez les garçons, et ceci in- d’une récompense, dans des tâches de type « gambling »,
dépendamment du traitement médicamenteux (Castellanos réalisées par des adolescents TDAH ou chez des adultes,
et al., 2002 ; Durston et al., 2004). il a justement été mis en évidence une hypoactivation du
striatum ventral et du cortex orbito-frontal (Strölhe et al.,
2008).
Réseau Réseau La dysfonction fronto-striatale dans le TDAH impliquerait
postérieur antérieur
les fonctions exécutives « froides » (incluant l’attention, la
mémoire de travail, l’inhibition) alors que le cortex ventro-
médian orbito-frontal sous-tendrait les fonctions exécutives
« chaudes », c’est-à-dire les tâches qui font appel à une prise
de décision impliquant l’émotion et les processus de motiva-
tion (Rubia, 2011).
Enfin, le cervelet, considéré comme une structure phylogé-
nétiquement ancienne et dévolue au contrôle de la motri-
cité et de l’équilibre, semble également jouer un rôle. Des
études morphométriques réalisées chez des enfants présen-
tant un TDAH ont démontré une diminution significative
du volume du vermis cérébelleux (Berquin, 1998). Certains
des signes neurologiques mineurs observés dans plus de
50 % des cas pourraient évoquer une atteinte des noyaux
gris centraux : discrets mouvements choréiformes, athéto-
Figure 2. Les réseaux attentionnels postérieur et antérieur. siques ou de synkinésies. D’autres mouvements anormaux
en revanche sont plutôt de type cérébelleux : discrète dys-
Les études réalisées en IRM fonctionnelle ont révélé une métrie ou dysdiadokokinésie, tremblement intentionnel,
hypoactivité dans les régions frontostriatale (aires dorsola- et déficits observés dans des épreuves vestibulaires et tests
térales et cingulaires antérieures, noyau caudé, globus palli- de fixation optokinétique (Denckla, 1978). Le cervelet agit
dus) et pariétale au cours de tâches mettant en jeu l’attention vraisemblablement comme un « Coprocesseur » augmen-
soutenue et les capacités d’inhibition telles que des tâches de tant la rapidité et l’efficacité du traitement du signal, d’où
type Go-NoGo (dans lesquelles le sujet doit appuyer sur un la notion de « dysmétrie cognitive ». Le vermis cérébelleux
bouton réponse à chaque apparition d’une lettre sauf quand participerait à un réseau cérébello-thalamo-préfrontal,
il s’agit d’un X), suggérant un dysfonctionnement d’un cir- probablement en modulant la boucle préfronto-striatale
cuit striato-préfrontal dans ce syndrome (Cortese et al., (Cortese et al., 2012). La mise en évidence sur le plan ana-
2012 ; Durston et al., 2011 ; Berquin et al., 1998 ; Vaidya et al., tomique de connexions avec les aires associatives préfron-
2008). tales est venue conforter cette hypothèse. En outre, une
Une étude réalisée chez des adolescents avec TDAH a re- réduction d’activation dans les régions préfrontale, cin-
trouvé au cours d’une tâche d’inhibition (Stroop) une aug- gulaire et cérébelleuse a été mise en évidence lors de dif-
mentation d’activité dans des régions corticales du système férentes tâches de traitement temporel (timing moteur,
limbique : le cortex cingulaire antérieur, le cortex frontal mé- tâches de discrimination ou de prévision temporelle, tâches
dian et le cortex fronto-orbitaire, ce qui pourrait témoigner de timing moteur) (Rubia et al., 2009).
5
Finalement, les enfants et les adultes atteints de TDAH Hart et al., 2013). Le méthylphénidate diminuerait le
présentent également une activation anormale d’un maintien d’activité anormal du DMN au cours de tâches
ensemble spécifique de régions connues sous le nom de cognitives chez des enfants TDAH (Querné et al., 2014 ;
réseau du mode par défaut (DMN) (Cortese et al., 2012 ; figure 3).
Figure 3. Étude en IRMf utilisant une tâche de Flanker. En bleu activation des réseaux mis en jeu au cours de la tache
(désengagement). En orange : Réseau mode par défaut.
En résumé, le TDAH semble résulter d’un défaut de matu- Bourgeois, J.P., & Rakic, P. (1993). Changes in synaptic density
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8
Chapitre 2
Développement normal
et pathologique du néocortex
cérébral : aspects cellulaires
Jean-Paul MISSON, Philippe EVRARD,
Verne S. CAVINESS
1. PRÉAMBULE spécifiques des uns et des autres. Ils ont aussi permis de
mieux comprendre le mode de mise en place des différentes
La connaissance du système nerveux central (SNC), et plus composantes tissulaires par l’observation des conséquences
spécialement du cerveau, a de tout temps exercé une réelle de l’absence de tels ou tels acteurs ou de leur modification
fascination chez l’homme. Dans l’Antiquité, Aristote et structurelle pouvant être à la base de malformations ou de
Galien en ont entamé la description anatomique, il est vrai troubles physiologiques.
surtout chez l’animal. La période médiévale fut quant à elle L’étude du développement cérébral connaît depuis la fin
caractérisée par la localisation un peu intuitive des diffé- du xxe siècle une accélération spectaculaire également à la
rentes fonctions mentales les unes par rapport aux autres. suite de l’explosion des connaissances dans le domaine de
C’est véritablement à la suite de Léonard de Vinci que des la biologie moléculaire, et de la génétique et de sa régula-
descriptions anatomiques plus précises ont été élaborées tion épigénétique. Les marqueurs évoqués ci-dessus n’étant
menant à la description des circonvolutions, des ventricules, en réalité que l’expression de différents gènes, c’est doréna-
des enveloppes cérébrales, des nerfs crâniens, etc. Cela pour vant à ce niveau que se déplace l’étude de la mise en place de
aboutir au cours du xixe siècle à la définition de plus en plus l’architectonie cérébrale et dans la description des séquences
précise des aires et localisations corticales. génétiques qui la sous-tendent. Ceci permettant en outre
L’étude du développement cérébral a connu une accéléra- d’attribuer aux pathologies non seulement un marqueur
tion spectaculaire avec l’apparition de la microscopie dans génétique, mais aussi une meilleure compréhension de son
le courant du xixe siècle. Celle-ci en a non seulement permis mode de survenue, rattachant ainsi les symptômes à leurs
la description anatomique normale du système nerveux cen- origines moléculaires et biologiques.
tral, mais aussi l’étude de nombreux troubles malformatifs Cette connaissance est certes importante dans la mesure où
ou lésions acquises. Ceci a conduit au cours du xxe siècle à elle permettra de mieux comprendre les exigences néces-
la description des bases anatomiques et physiologiques d’un saires pour aboutir à une anatomie, histologie, physiologie
nombre grandissant de pathologies responsables de troubles et fonction « normales » du système nerveux central. Elle
neurologiques et s’accompagnant à des degrés divers d’un permet aussi de mieux en comprendre l’origine des troubles,
handicap mental ou physique, levant ainsi progressivement dysfonctionnement et maladies qui le touchent. Elle permet
le voile sur la compréhension des désordres biologiques et enfin de comprendre combien toutes ces étapes peuvent être
cellulaires, sans oublier les aspects métaboliques, respon- influençables et modulables et conduisent à une diversifi-
sables de ces pathologies. Certes remarquables, ces progrès cation, souvent souhaitable, de nos fonctionnements indi-
restaient empreints d’une certaine frustration dans la me- viduels. Il faut toutefois aussi réaliser combien elles sont
sure où ils donnaient une vision essentiellement descrip- fragiles, car susceptibles d’être influencées par différents
tive, peu dynamique des mécanismes de la survenue de ces facteurs extérieurs. Le système nerveux central étant, tout au
pathologies. long de son développement, susceptible de voir la transcrip-
Les développements de l’histologie, de la biochimie et de tion de son programme génétique modifié par des influences
l’immunohistologie ont ensuite permis de mieux identi- épigénétiques.
fier les différents acteurs cellulaires et biologiques impli- Le présent chapitre vise principalement à donner une vue
qués au cours du développement par le biais de marqueurs structurale des étapes principales du développement cérébral
9
et de certains processus pathologiques qui peuvent entraver par Cowan (1979), Sidman et Rakic (1982), Marin-Padilla
ce développement. Dans ce cadre, une attention toute parti- (1988) ainsi que Caviness et Williams (1984) et par Caviness
culière sera donnée aux aspects cellulaires, dont l’histogenèse et Evrard (1981). Ainsi après la description des stades pré-
du cortex cérébral et à la mise en place des unités corticales coces qui conduisent à la « neurulation », nous envisagerons
qui constituent pour une grande part la base du système de successivement les phases de « cytogenèse et histogenèse »
spécification corticale tout en veillant à introduire certaines puis de « croissance et différenciation et de maturation » du
notions actuelles ayant trait aux mécanismes de biologie système nerveux central. Rapportées dans le temps, les trois
moléculaire qui sous-tendent ce développement. Un essai de premières étapes occupent essentiellement les deux pre-
synthèse de l’implication de ces différents processus déve- miers trimestres de la grossesse. Quant à la maturation, elle
loppementaux, cellulaires et moléculaires, susceptibles de se déroule principalement durant le troisième trimestre et se
conduire à des troubles du spectre de l’autisme (TSA) est poursuit au-delà de la naissance chez l’homme. D’emblée, on
proposé en fin de chapitre. L’autisme est une variante « nor- peut ainsi réaliser qu’une perturbation au cours de la pre-
male » du développement cérébral. Son étude est une des mière période non seulement perturbe l’étape histogénétique
priorités pour les personnes autistes. C’est aussi un para- en cours, mais aussi la suite de la séquence. Une pathologie
digme crucial pour la compréhension du développement de la deuxième période aura quant à elle plutôt une conno-
cérébral. tation de destruction touchant un tissu au préalable normal.
Avertissement : Afin de ne pas alourdir la lecture du texte
par des définitions, les termes biomédicaux peu familiers au
lecteur (et imprimés en italique) se trouvent expliqués dans 3. STADES PRÉCOCES
un lexique à la fin de ce chapitre. DE DÉVELOPPEMENT ET ORIGINE
DU SYSTÈME NERVEUX
2. INTRODUCTION À un stade très précoce, la plaque embryonnaire est formée
Au cours des trois dernières décennies, le développement de 2 feuillets distincts : l’endoderme et l’ectoderme. Au cours
considérable des techniques d’imagerie et d’investigation du processus dit « de gastrulation », ceux-ci seront séparés
fonctionnelle du SNC a révolutionné le diagnostic et la par un troisième feuillet, le chordo-mésoderme. La « noto-
connaissance médicale de situations parfois dramatiques. chorde » qui en constitue la ligne médiane jouera ensuite un
Parallèlement, l’étude des troubles cliniques de la cognition rôle essentiel dans la constitution du tissu nerveux. Les tra-
en général a effectué un important bon en avant à la suite vaux de Speman (1938) et Grobstein (1953) ont montré que
du développement de nouvelles techniques d’analyse et des la formation de la plaque neurale et l’individualisation du
sciences psychologiques. Tant et si bien que la tentation neuro-épithélium primitif se font de manière séquentielle se-
devient grande de réaliser une juxtaposition de plus en plus lon un gradient caudo-rostral. Cette étape de différenciation
précise de ces deux aspects et de définir des modèles neuro- repose sur un phénomène d’induction chimique exercée par
psychologiques se rapportant à tel ou tel processus patholo- la notochorde mésodermique sous-jacente et la libération de
gique ou lésionnel. Même si cette tentative de comparaison différentes substances de type rétinoïde. Cette individuali-
et d’explication réciproque des troubles constatés peut appa- sation des différents feuillets entre eux est donc la première
raître tentante, elle est dans une certaine mesure un peu uto- étape de la spécialisation neuronale (figures 1A et 1B).
pique, car rares sont les troubles purs et les lésions uniques. La particularité de ces différentes étapes du développement
Il n’en reste pas moins que la connaissance des étapes du embryonnaire précoce est que les futurs tissus nerveux et
développement et des processus susceptibles de les perturber digestifs sont proches voire accolés l’un à l’autre. Une pertur-
s’avère essentielle pour le dépistage des troubles neuropsy- bation survenant à ce stade pourra avoir des répercussions
chologiques qui les accompagnent. telles que le plus souvent les conditions de viabilité ultérieure
Le présent chapitre vise à donner une vue générale des étapes de l’embryon ne seront pas rencontrées. Il n’est guère qu’une
principales du développement cérébral et de certains proces- anomalie connue sous le terme de « kyste spino-entérique »,
sus pathologiques dont l’observation s’est avérée importante sorte d’ectopie de tissu entérique au niveau prévertébral ou
pour la compréhension de ces étapes et leurs répercussions intrarachidien, qui soit viable (Evrard et al., 1982). Il en est
neuropsychologiques. Dans ce cadre, une attention toute de même dans certaines formes de diastématomyélie, c’est-
particulière sera donnée à l’histogenèse du cortex cérébral et à-dire une malformation au sein de laquelle la moelle est
à la mise en place des unités corticales qui constituent pour en quelque sorte transfixiée dans son axe antéro-postérieur
une part la base du système de spécification corticale. Il a éga- par un éperon tissulaire, voire osseux, et apparaît séparée en
lement pour but de donner un aperçu des moments critiques deux.
du développement du SNC ainsi que des agents suscep- Une agression ou un processus pathologique survenant au
tibles de le perturber. Schématiquement, nous ferons réfé- cours du stade de neurulation peut être à l’origine d’une dys-
rence aux séquences décrites par Jacobson (1978) et Lemire raphie extrême et de la non-fermeture du tube neural comme
(1975) et qui sous-tendent les analyses faites ultérieurement l’a rapporté Dekaban (1963) dans un cas de rachischisis
10
Chapitre 2 - Développement normal et pathologique du néocortex cérébral…
Figure 1. Stades précoces du développement du système nerveux central. A) Invagination de l’ectoderme selon une pro-
gression caudo-rostrale et formation du mésoderme. B) Individualisation de la plaque neurale sous l’induction de la noto-
chorde. C) Neurulation et fermeture du tube neural, individualisation des crêtes neurales. D) Segmentation et formation des
vésicules cérébrales primaires et secondaires (d’après Tuchman et Duplessis, 1968).
La phase de neurulation, c’est-à-dire la formation du tube neural, fait suite à la constitution de la plaque neurale (figure 1C). Visible
dès le milieu de la troisième semaine de gestation, celle-ci va peu à peu se creuser et se « plier » puis se refermer sur la ligne médiane
et ainsi former un tube dont la lumière constituera le futur canal épendymaire (Karfunkel, 1974 ; Schoenwolf, 1982, 1984). La fer-
meture définitive et complète de celui-ci au niveau de ses neuropores antérieurs et postérieurs sera effective à la fin de la quatrième
semaine. C’est le neuro-épithélium primitif ainsi constitué qui, sur l’ensemble de sa longueur, va générer par la suite les différents
types cellulaires qui composent le système nerveux central. Le tissu nerveux périphérique quant à lui dérive des crêtes neurales. Il
est donc d’origine ectodermique (Le Douarin, 1982) tandis que les nerfs crâniens trouvent leur origine au niveau des placodes ecto
dermiques formées au niveau du télencéphale (voir ci-dessous).
étendu sur toute la longueur du névraxe. Cependant, la points de fragilité du tube neural et soient la conséquence
majorité des cas de dysraphie résultent de troubles plus tar- d’une « dyssynchronie », sorte de désorganisation du pro-
difs survenant après la fermeture du tube neural, soit qu’ils gramme de spécialisation et d’individualisation progressive
fassent suite à une hydropisie ou une hydrocéphalie pré- du mésoderme et du neuro-ectoderme. Indirectement, le fait
natale comme l’ont proposé certains (Gardner, 1973), soit que l’administration de folate dans les populations à risque
qu’il y ait une extrusion du tissu neural à partir des cavités ait contribué à diminuer l’incidence de cette pathologie ren-
ventriculaires comme dans les descriptions de Evrard et force cette hypothèse d’un trouble associé à la mise en place
Caviness (1974). Il semble néanmoins à la suite des travaux des différentes structures tissulaires.
de Marin-Padilla (1970, 1981) et Jennings (1982) que ces Une fois fermé, le tube neural sera engagé dans un processus
endroits de non-fermeture ou de rupture surviennent à des de croissance différentielle selon un gradient rostro-caudal et
11
de plicature aboutissant à une segmentation ou subdivision joue un rôle dans l’organisation du tube neural ventral et du
du névraxe (figure 1D). Ce processus est surtout actif dans télencéphale (Chiang 1996 ; Belloni 1996). L’application cli-
sa portion rostrale où croissance et multiplication cellulaire nique de cette reconnaissance est réelle et a permis de réali-
sont particulièrement actives. Seront d’abord individuali- ser un diagnostic préimplantatoire d’holoprosencéphalie au
sées les vésicules primaires : prosencéphale, mésencéphale sein d’une famille préalablement touchée (Verlinsky 2003).
et rhombencéphale. S’individualiseront ensuite les vésicules Une mutation du gène homéotique HESX1, exprimé au ni-
secondaires : télencéphale, diencéphale, mésencéphale et veau ventral du télencéphale a été retrouvée dans la dysplasie
métencéphale et myélencéphale. Le télencéphale comporte septo-optique (figure 2B). Ce syndrome, aussi appelé « syn-
en réalité deux vésicules qui constituent les futurs hémis- drome de De Morsier » associe une absence de septum luci-
phères cérébraux. dum interventriculaire, une dysplasie du nerf optique avec
Au-delà de l’aspect « mécanique » de cette segmentation, micropapilles au fond d’œil (Dattani et al., 1998) et souvent
celle-ci s’inscrit dans un processus de régionalisation du des troubles de la fonction hypophysaire. Ces patients pré-
système nerveux qui traduit en outre une distribution régio- sentent souvent un handicap mental.
nale de certains gènes de développement dont les produits
exercent un effet d’induction sur les structures voisines. Ces
gènes, dits « homéotiques » ou « gènes HOM », ont été mis
en évidence chez les insectes (Akam, 1987). Ils se retrouvent
également chez les vertébrés et chez l’homme (HOX Gene) et
déterminent ainsi l’identité positionnelle de chaque segment.
Ils jouent ainsi un rôle important dans l’organisation précoce
de l’embryon. Cette distribution caractéristique au niveau
des attributs extérieurs (antennes, pattes chez les insectes)
(Akam, 1998) a son équivalent dans le système nerveux cen-
tral au sein duquel tels ou tels gènes appartenant au système
Hox sont plus ou moins exprimés à chacun des niveaux et
segments du tube neural selon un gradient rostro-caudal et
une séquence bien précise et déterminent ainsi les fonctions
qui s’y rapportent (Wurst et al., 1994 ; Mark, 1997).
Parallèlement à cette régionalisation rostro-caudale existe
également une organisation en différents types cellulaires
selon un axe dorso-ventral. Différents gènes sont ainsi
distribués selon cet axe. Ces gènes Pax, Sonic Hedgehog
(SHH), etc. exprimés différemment au niveau du plancher
et du toit du tube neural jouent un rôle dans les processus de
fermeture et de segmentation ainsi que de différenciation des
cellules souches neuronales notamment au niveau des struc-
tures de la ligne médiane (Liem et al 1995 ; Chiang, 1996 ;
Mansouri et al., 1996).
L’holoprosencéphalie (figure 2A) représente le prototype de
malformation touchant le développement des vésicules céré-
brales antérieures. Son expression clinique est assez carac-
téristique sur le plan phénotypique et neuroradiologique.
Elle consiste en un défaut de clivage des deux vésicules
Figure 2. Exemples de malformation cérébrale en IRM :
antérieures de telle façon que les deux hémisphères restent A) Holoprosencéphalie : absence de séparation inter
partiellement fusionnés ou en continuité entre eux dans leur hémisphérique et « fusion » des lobes frontaux. B) Dysplasie
portion fronto-pariétale au-delà de la ligne médiane dans les septo-optique : absence de septum lucidum interventricu-
formes semi-lobaires. Dans les formes alobaires, aucun cli- laire associée à une atrophie des nerfs optiques. C) Hétéro-
vage n’a eu lieu de telle façon que les deux « hémisphères » topie périventriculaire : nodules de substance grise faisant
forment une sorte de fer à cheval de droite à gauche. Cette protrusion à la bordure ventriculaire. D) Double-cortex :
malformation est invariablement responsable d’un handicap bande continue de neurones ectopiques sous-jacente à
l’ensemble du cortex. E) Lissencéphalie de type I : La sur-
mental et neuromoteur le plus souvent sévère ainsi que d’une
face cérébrale apparaît lisse à l’exception de quelques sil-
épilepsie. Sa pathogénie est certainement multifactorielle. lons. Le cortex cérébral est épaissi. F) Agénésie du corps
Pour une part du moins elle est associée à une mutation au calleux : Écartement des ventricules latéraux, ascension du
sein du gène Sonic Hedgehog (SHH) localisé sur le chromo- 3e ventricule sur la ligne médiane en l’absence de son toit
some 7 (7q36) (Muenke 1994) dont la protéine produite callosal.
12
L’asymétrie encéphalique ou « hémimégalencéphalie » est un caractéristique de la phase S de synthèse de l’ADN durant le

autre exemple de trouble de développement régional pré- cycle mitotique, se fait exclusivement à son niveau. En 1970,
coce du système nerveux central. Dans cette malformation, le Boulder Committee l’a définitivement appelé « zone ventri-
un hémisphère cérébral apparaît nettement plus développé culaire » (VZ) et a reconnu sa fonction germinative exclusive.
que l’autre. Cette anomalie se développe dès le deuxième La prolifération cellulaire et donc la production des cellules
mois et résulte d’une prolifération neuronale anormale sous qui, in fine, constituent les couches superficielles du système
l’influence d’une mauvaise distribution de facteurs de crois- nerveux central, y compris le cortex, est ainsi l’apanage de la
sance eux-mêmes placés sous le contrôle de certains homéo- bande neuro-épithéliale bordant la lumière du tube neural.
gènes. Les enfants atteints de cette malformation pourront Dans un premier temps du moins, les cellules gliales sont
présenter non seulement un handicap moteur (hémiparésie), également générées au niveau de la zone ventriculaire ; les
mais aussi un retard mental et une épilepsie rebelle nécessi- précurseurs des cellules astrogliales et oligodendrogliales
tant souvent un traitement chirurgical. sont par la suite produits au niveau d’une zone plus externe
connue comme la zone sous-ventriculaire (SVZ).
Les travaux de Kauffman (1968), Waechter (1972) et surtout
4. DÉVELOPPEMENT ceux de Takahashi et Caviness (1995, 1999) ont également
CÉRÉBROCORTICAL montré que la durée des cycles mitotiques évolue au cours de
L’histogenèse du cortex cérébral comporte une succession la période de cytogenèse. Ces derniers ont magnifiquement
d’étapes au cours desquelles sont produits, mais aussi distri- démontré chez la souris que la proportion entre cellules qui
bués, les différents types cellulaires qui le forment. Ces deux entraient à nouveau en mitose (P fraction) ou quittaient la
événements sont sous-tendus par le taux de prolifération cel- zone ventriculaire (Q fraction) se modifie au cours de cette
lulaire et par son timing dont les programmes conditionnent période. Schématiquement, durée de cycle mitotique et frac-
l’organisation cortico-sous-corticale et la position relative tion de cellules Q quittant la zone ventriculaire augmentent
des neurones les uns par rapport aux autres. Ces événements avec l’âge gestationnel de telle façon que la zone ventricu-
importants prennent place au cours de la période de cytoge- laire assume des fonctions distinctes aux différentes étapes
nèse et histogenèse et occupent les deux premiers trimestres de l’histogenèse. Dans un premier temps, les cycles mito-
de la grossesse. Croissance axonale et myélinisation viennent tiques sont courts et la fraction P est élevée : la zone ventri-
ensuite et participent à la croissance et à la différenciation au culaire assure essentiellement une fonction proliférative et la
sein de SNC (Jacobson, 1978). constitution d’un pool suffisant de cellules germinatives et
augmente de volume. Par la suite, sa fonction est plus celle
de production et de libération des cellules neuronales à des-
5. CYTOGENÈSE ET HISTOGENÈSE tination du cortex : les cycles sont plus longs, la fraction Q est
Cette période initiale du développement s’étale sur les deux élevée et son volume diminue (figure 3A).
premiers trimestres. Elle repose sur la succession de trois Initialement, l’activité proliférative et progénitrice est donc
processus distincts, à savoir : production neuronale, mi- essentiellement située au niveau de la zone ventriculaire.
gration neuronale et organisation corticale. Il est toutefois Il a toutefois été montré que celle-ci dépasse progressive-
évident que ces différents événements ne constituent en ment les limites de la zone ventriculaire (VZ) et s’étend
rien des étapes séparées, mais qu’il existe bien au contraire aussi à la zone sous-ventriculaire (SVZ). Cette activité pro-
un continuum entre elles voire une influence de l’une sur liférative concerne certainement les cellules gliales notam-
l’autre. Chacun de ces événements se déroule également ment radiaires comme nous l’avons montré (Misson et al.,
de façon contemporaine l’un par rapport à l’autre. Pour la 1988). Elle aboutit, comme l’ont montré Liu (2013) et
facilité de l’exposé, nous les évoquerons séparément, ce qui Hansen, (2010) à une génération rapide de cellules gliales
permettra en outre de distinguer pour chacun d’eux les diffé- radiaires-like responsable de l’accroissement du nombre
rentes pathologies qui les affectent plus spécifiquement. d’unités ontogéniques. D’autres auteurs (Malatesta et al.,
200 ; Hartfus et al., 2001) ont par la suite montré qu’en
cours d’évolution des cellules RGC-RC2 positives étaient
a. Production neuronale
susceptibles de donner naissance à des cellules de linéage
Les travaux de Ramon Y Cajal (1955), His (1895) et Schaper neuronal. In fine cette activité proliférative est tout autant
(1897) dès la fin du xixe siècle ont mis en évidence le fait gliale que neuronale. Cette différentiation étant la résultante
que la zone qu’ils dénommaient « zone épendymaire » se de modalités différentes de division mitotique : symétrique
caractérisait par une distribution exclusive des figures mito- pour les premières et donnant des cellules filles et glial ra-
tiques à son niveau, alors que les couches superficielles du diaire gardant une fonction progénitrice (figure 4G) et asy-
manteau cérébral ne contenaient que des figures cellulaires métrique pour les deuxièmes et dont la cellule fille la plus
post-mitotiques. Sidman et al. (1959) et Sauer (1959) ont distante de la bordure ventriculaire quittant le pool progé-
confirmé la fonction germinative de cette zone épendy- niteur pour devenir un futur neurone entame son parcours
maire en montrant que l’incorporation de [H³]Thymidine, migratoire (figure 4E). Ainsi au-delà de leur rôle essentiel,
13
lié à leur phénotype radiaire, de guide du processus migra- conséquences pouvant apparaître au niveau histologique,
toire, les RGC ou à tout le moins une proportion d’entre mais aussi in fine au niveau biochimique et fonctionnel.
elles doivent être considérées comme des cellules multi- En résumé, la cytogenèse cérébrale est assurée au sein du
potentes gliales et neuronales. Le maintien de ce potentiel neuro-épithélium primitif, de la VZ et progressivement
progéniteur semble par ailleurs lié à la persistance de leur au niveau des 2 zones – VZ et SVZ. Le maintien d’un pool
morphologie radiaire et de ses fibres basales et apicales. Ces de cellules progénitrices – de configuration radiaire – et la
adaptations sont placées sous le contrôle d’une machine- production de cellules neuronales destinées au cortex céré-
rie génétique complexe impliquant le gène et signal Notch bral repose sur une adaptation des cycles mitotiques et des
dont une des caractéristiques est le caractère oscillant de processus de division mitotique – symétrique et asymé-
son expression (Kagaeyama, 2008 ; Hansen 2010 ; Suzuki trique. Ces séquences sont sous le contrôle de différents
2018). Celui étant également placé sous l’influence d’un cer- gènes et effecteurs, dont principalement le système Notch
tain nombre de gènes effecteurs – HES 1, 3, 5 (Hatakeyama, (figure 5 A). Ainsi les zones VZ et SVZ sont donc les sites
2004). D’autres gènes, tels que NDE1 par exemple, inter- où s’organise la différentiation neuronale et corticale future
venant notamment dans l’organisation et l’orientation dans le même qu’elles assurent une production de cellules et
des fuseaux microtubulaires mitotiques sont également unités suffisantes que pour entretenir l’expansion volumique
susceptibles d’interférer avec la succession de cycles cellu- du cerveau.
laires, ce qui en cas de perturbation de leur expression peut
avoir comme conséquence une perte de neurones post- b. Migration neuronale
mitotiques et une désorganisation de la lamination corticale
(Feng & Walsh, 2004 ; Pawlish, 2008). Semble également Progressivement, le manteau cérébral s’épaissit et s’orga-
important pour la durabilité de cette activité prolifératrice nise en une structure multilaminaire. Superficiellement par
le maintien d’une cohésion et adhésion intercellulaire effec- rapport à la zone ventriculaire va se constituer la zone mar-
tive et donc d’une intégrité du neuro-épithélium primitif. ginale ou zone plexiforme primitive (PPZ) (Marin-Padilla,
Cela impliquant l’intervention des systèmes B-Catenin et 1978, 1982). Peu à peu, celle-ci sera peuplée de neurones
N-Cadherin (Chenn & Walsh, 2003) ainsi qu’une distribu- post-mitotiques et devient ainsi la plaque corticale primi-
tion correcte de différents morphogènes indicateurs tels que tive. Les cellules produites au niveau de la zone ventriculaire
Sonic Hedghog (Shh), Fibroblast growth factor (Fgf), Wnt germinative sont donc engagées dans un processus « ascen-
Ligands (Chenn, 2002 ; Kang, 2009 ; Lien, 2006). Certains de sionnel » qui les conduit à quitter cette zone et à migrer vers
ces indicateurs tels IgF1 étant secrétés dans le LCR et « ré- leur destination finale au sein du futur cortex cérébral. Les
sorbés » par les prolongements apicaux des cellules gliales travaux d’Angevine et Sidman (1961) au moyen de l’autora-
radiaires (Lehtinen & Walsh, 2011). La différenciation cel- diographie à la [H³] Thymidine ont montré que ce processus
lulaire et son orientation vers la lignée neuronale corticale de production et migration se déroule selon un programme
future étant régulée par l’action de facteurs de transcription et une séquence bien précis. Il est en effet organisé de telle
tels Bcl6 (Bonnefont J et Vanderhaeghen P, 2019) ou encore manière que les neurones générés en dernier dépassent ceux
FOXG1. Ce dernier présentant un gradient rostro-caudal de produits antérieurement et se disposent au sein du cortex
distribution au niveau de la VZ intervient dans la régulation superficiellement par rapport aux premiers. Ce mécanisme
de la différentiation neuronale au niveau du télencéphale reconnu sous le terme d’« Inside-Out pattern » est retrouvé
pouvant, en cas de mutation, s’accompagner notamment dans l’ensemble des espèces animales (Rakic 1975). Il a été
d’une dyslamination corticale avec pachygyrie frontale, mi- indirectement confirmé par l’étude de modèles animaux
crocéphalie avec perte de neurones GABA et dysgénésie du tels que la souris Reeler (Caviness, 1973, 1976) chez laquelle
corps calleux. À noter aussi l’installation d’une gliose par l’observation du cortex révèle une « inversion » de l’architec-
activation oligodendrogliale (Lee-Chin, 2019). tonie cérébrale et répond à un « Outside-In pattern » selon
Ainsi VZ et SVZ constituent donc bien au niveau cellu- lequel les neurones produits en dernier sont arrêtés dans leur
laire des zones progénitrices primitives et secondaires. ascension par les générations précédentes (figure 3B).
Additionnellement, cette intense activité de prolifération Comme évoqué ci-dessus, l’organisation selon un « Inside-
cellulaire, contribuant à la cytognèse de neurones, mais aussi Out pattern » implique que les dernières générations de neu-
de cellules radiaires like progénitrices, assure l’augmentation rones dépassent les premières et soient guidées dans leur
du nombre d’unités ontogéniques et participe en partie à ascension. Les travaux de Rakic (1971, 1972), Schmechel et
l’expansion corticale (Lui, 2013, Hansen, 2010). Cette acti- Rakic (1979), Gadisseux (1985) et Misson (1988, 1991) ont
vité réclamant le fonctionnement bien orchestré d’un certain montré que cette fonction de guide était assurée par une
nombre de gènes et facteurs de régulation en fait aussi une classe spécialisée de cellules gliales déjà décrites à la fin du
zone dont l’activité est particulièrement susceptible d’être xixe siècle par Ramon Y Cajal, les cellules gliales radiaires
influencée par des mutations génétiques ou autres facteurs (figure 4). Présentes exclusivement durant la période mi-
épigénétiques. Ceux-ci pouvant être d’ordre infectieux, in- gratoire ces cellules ont une configuration bipolaire, leur
flammatoire, hormonal, toxique, voire médicamenteux. Les corps cellulaire et noyau étant localisés au niveau de la zone
14
(a)
Paramètre du cycle cellulaire
20
aires
ellul
clec N
E11
R
h u cy S, G2+M ppz
tot a le d E13 vz
Durée
10 E11 E13 E15 E17 E11 E13 E15 E17
pz sp
G1
E15 cp
cp
sb
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 pz sp
(b) cp
Fraction Q E17 cp
1,0 sb
Point pivot
(Q=P=0,5)
pz sp
cp
0,5
P0 cp
sb
I
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 II
pm
(c) III lp
Production
150
IV
Point pivot ée A
ul
(Q=P=0,5) g
V
um
nc
100
tio
uc
VI
od
sp
Pr
50 ZV
de 100 μ
e duction/cyc
lum Pro le
Vo
A. 0 B.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 TO
Figure 3. A) Évolution de la durée des cycles mitotiques (a-haut) et de la fraction Q (b-milieu) au cours de la gestation chez
la souris. Durant les premiers stades, la zone ventriculaire s’épaissit tandis que dans un deuxième temps elle s’appauvrit
alors que le nombre de cellules l’ayant quitté a considérablement augmenté (c-bas). (Reproduit avec permission de Taka-
hashi, 1999) B) Inside-out pattern : Représentation schématique de la distribution corticale des générations de neurones en
fonction du moment de l’administration de [H]³-thymidine. Chez l’animal normal (N), les neurones marqués successivement
se distribuent superficiellement les uns par rapport aux autres. Chez la souris Reeler (R), à l’inverse ils se distribuent de
façon sous-jacente les uns à la suite des autres.1
ventriculaire (figure 4C). Organisées en faisceaux (figure 4B), sont intimement apposés tout au long de ces fibres et suivent
elles ont pour caractéristique essentielle de posséder une ainsi le trajet qui leur est montré par leur guide glial radiaire.
longue expansion apicale de telle façon qu’elles s’étendent de Précédés d’un « leading process » ou « filopode apical », les
la zone germinative ventriculaire jusqu’à la surface piale (fi- neurones migratoires progressent, comme l’ont montré
gure 4D-E) assurant ainsi une continuité entre les différentes Edmondson et Hatten (1987) en vidéoélectromicroscopie,
couches du manteau cérébral. Elles présentent en outre d’une manière saltatoire le long de cette fibre jusqu’à la fin de
des points de branchement et ramifications grâce auxquels leur trajectoire au sommet du manteau cortical (figure 5C).
elles prennent contact avec les vaisseaux sanguins et qui les Différents auteurs, dont Chuong (1987), ont montré que
mettent en rapport avec les faisceaux gliaux voisins. Au cours cette dynamique dépendait de l’expression de différentes
de leur ascension migratoire (figure 5B) vers et au travers molécules d’adhésion intercellulaires tout au long du trajet
du cortex cérébral les neurones migratoires post-mitotiques migratoire défini par le système glial radiaire. Zheng (1996)
1 Reproduit avec permission de Caviness, 1973.
15
ASTN2 exerçant essentiellement un rôle régulateur dans

l’expression d’ASTN1 (Wilson et al., 2010 ; Hom et al., 2018).
Cet attachement neurono-glial dépend également de l’ex-
pression sur le versant glial de la Neural Cadherin (NCDH2)
et de Clathrin au niveau neuronal. Wilson et Hatten (2010)
ont par ailleurs montré in vitro qu’il était possible de modi-
fier transitoirement la proportion de neurones migratoires
lorsque ceux-ci étaient traités par du Dynasore, un inhibi-
teur du GTPase Dynamin responsable de l’endocytose de la
Calthrin au niveau neuronal. Au-delà de la reconnaissance
de ces mécanismes biologiques et génétiques gouvernant
les relations intercellulaires, il est intéressant de réaliser que
leur modification par un agent extérieur peut entraîner un
trouble transitoire du processus migratoire. Ceci plaçant
incontestablement l’épigénétique au cœur du processus de
développement. Les conséquences, sans être macroscopi-
quement malformatives, peuvent néanmoins être délétères
au niveau fonctionnel. À noter d’ailleurs que des études de
liaison à haute résolution chez des adultes ADHD ont mis en
évidence une relation avec la région 16q23.1 codant notam-
ment pour ASTN2 (Lesch 2008).
Anton et Rakic ont par ailleurs rapporté le rôle de l’integrin
α3 (1999, 2003) dans les relations neurono-gliales au cours
et en fin de migration. Gadisseux et al. (1985) ont démontré
la richesse en glycogène au sein des fibres gliales radiaires et
supportent l’idée que ce mode d’apposition cellulaire est peut-
être essentiel au maintien d’un apport énergétique optimal
au niveau neuronal. Ce processus de migration implique par
ailleurs l’activation d’une machinerie intracellulaire complexe
Figure 4. Caractéristiques du système glial radiaire : incluant notamment les éléments du cytosquelette que sont
A) À E17 chez la souris, le système glial radiaire pré- les microtubules. Synthétisés sous la dépendance de gènes tels
sente son maximum d’expansion au travers de toutes que Lis 1, Filamin 1, Cdk5 (pour revue voir Hatten, 2002), ces
les structures du SNC- cortex, noyaux de la base et tronc
différents composants forment autour du noyau une sorte de
cérébral. B) Organisé en faisceaux au niveau du manteau
cérébral, il s’étend depuis les zones ventriculaire (VZ) et filet qui d’une part le maintien en position distale par rapport
sous-ventriculaire (SVZ) jusqu’à la zone moléculaire (ML) au courant migratoire et d’autre part le relie via un centrosome
en passant par la zone intermédiaire (IZ) puis le stratum supranucléaire au cytosquelette du leading process (Rivas
sagittal externe (ESS), la plaque corticale (CP). C) Cellule 1995 ; Wynshaw-Boris, 2001). Les travaux de Komuro et Rakic
gliale radiaire bipolaire au sein de la zone ventriculaire. (1992, 1996) ont également mis en évidence l’importance des
Chacune possède un processus descendant vers la limi-
flux intracellulaires de Ca++ et le rôle du glutamate dans le
tante ventriculaire et un processus ascendant vers la sur-
face piale. D-E) Arborisations terminales des fibres gliales
contrôle de cette machinerie dont une fonction est d’également
radiaires se terminant par un pied terminal participant permettre la translation du noyau au cours du processus mi-
à la constitution de la surface piale. F) Cellule RG – RC2 gratoire. Des modifications au sein de ces équilibres ioniques
positive engage dans un processus de mitose asymétrique ainsi que de variations d’expression de certaines molécules de
dont la portion supérieure donnera naissance à une cellule surfaces pourraient perturber le processus migratoire.
de linéage neuronal. G) Cellules RC2 positives générées à L’anomalie de migration qui aboutit à la disposition des neu-
l’issue d’un processus de division symétrique.
rones selon un « Outside-In pattern » chez la souris Reeler
est quant à elle liée à une déficience d’un gène Rl/‌Rl (figure
et Adams (2002) ont également mis en exergue le rôle de 3B). Son produit, la Reelin, est particulièrement exprimé par
l’astrotactine au cours de la migration des cellules granu- les cellules les plus caractéristiques de la préplaque et de la
laires dans le cervelet. L’astrotactine existant en réalité sous couche 1 à savoir les cellules de Cajal-Retzius et donne nor-
2 isoformes, ASTN1 et ASTN2, participe à la formation malement un signal de répulsion neuronale de telle sorte
d’un complexe principalement présent au niveau du leading que les neurones se détachent de leur guide glial et forment
process du neurone migratoire assurant ainsi l’adhésion de la plaque corticale. Dans le cas de la souris Reeler, celui-ci
celui-ci au niveau de son guide glial radiaire. L’élément es- est anormalement exprimé à la jonction entre la plaque
sentiel de cette jonction étant toutefois assuré par ASTN1, corticale et la zone marginale. Il en résulte une absence de
16
position finale au sein du cortex. Cette fonction résulte du

Reelin
I moment où ce neurone aura été produit, moment lui-même
CP chargé de la signification des cycles cellulaires et mitotiques
Systèmes par lesquels ce même neurone est passé auparavant. Il est
d’adhésion
- Astrotactin SP clair en tout cas que les cellules progénitrices possèdent au
- Tenascin
CA++
Glutamate
- Integrin α3 départ des caractéristiques multipotentes qui vont en s’atté-
PAF nuant au fur et à mesure du développement.
Cytosquelette
- LIS I IZ En réalisant des greffes de précurseurs neuronaux au sein de
- Doublecortine
- Filamin I la zone germinative chez des animaux d’âges différents les uns
- Cdk 5
Q
par rapport aux autres, McConnel et al. (1988, 1991) ont en
effet montré que ceux-ci seront distribués au niveau du cortex
Bcl6
en fonction de leurs caractéristiques générationnelles propres
tch
P
Shh
No
Fg
ZV au moment de leur prélèvement. Ils ont aussi montré que le

f
Wnt
Igf1 moment critique du cycle cellulaire au-delà duquel le phéno-

type et la destination cellulaire sont fixés correspond à la fin de
la phase S de celui-ci. Cela étant des expériences plus récentes,
mettant en jeu des cellules progénitrices prélevées à E15 chez la
souris alors qu’elles se trouvaient en phases M et transplantées
en milieu E12 ont permis de montrer que ces cellules gardent
un potentiel multipotent et pouvaient se reprogrammer en ac-
cord avec leur milieu environnant (Oberst et al., 2018). Ainsi la
zone germinative assure certes sa fonction de production et de
neuronogenèse, mais est surtout le lieu où débute la différen-
ciation neuronale et où sont déterminés la position et le phé-
notype des futures cellules neuronales (Takahashi et al., 1999).
Il n’en reste pas moins que certains gènes semblent agir à
Figure 4. Caractéristiques du système glial radiaire : A) À E17 un stade postmitotique pour exercer un rôle modulateur
chez la souris, le système glial radiaire présente son maxi- de ce processus de spécification neuronale. Ceci pouvant
mum d’expansion au travers de toutes les structures du
expliquer qu’une même couche corticale puisse inclure diffé-
SNC- cortex, noyaux de la base et tronc cérébral. B) Organisé
en faisceaux au niveau du manteau cérébral, il s’étend de- rentes subpopulations de neurones (Arlotta 2005 ; Britanova,
puis les zones ventriculaire (VZ) et sous-ventriculaire (SVZ) 2008). Il a par ailleurs été montré que l’exposition à diffé-
jusqu’à la zone moléculaire (ML) en passant par la zone rents neurotransmetteurs pouvait influencer la production
intermédiaire (IZ) puis le stratum sagittal externe (ESS), la neuronale ainsi que la diversification et le déploiement des
plaque corticale (CP). C) Cellule gliale radiaire bipolaire au neurones, notamment des interneurones, au sein des diffé-
sein de la zone ventriculaire. Chacune possède un processus rentes couches corticales (Rakic, 2006 ; Bando et al., 2016 ;
descendant vers la limitante ventriculaire et un processus as-
Ascenzi & Bony, 2017). Il existe donc bien un certain déter-
cendant vers la surface piale. D-E) Arborisations terminales
des fibres gliales radiaires se terminant par un pied terminal minisme des fonctions que pourront exercer les neurones
participant à la constitution de la surface piale. F) Cellule RG post-migratoires. Celles-ci sont certainement en rapport avec
– RC2 positive engage dans un processus de mitose asymé- leur position, mais peuvent être influencées tout au long du
trique dont la portion supérieure donnera naissance à une développement. Il y a donc une flexibilité au cours de ce pro-
cellule de linéage neuronal. G) Cellules RC2 positives géné- cessus, celle-ci pouvant par ailleurs varier d’une région corti-
rées à l’issue d’un processus de division symétrique.
cale à l’autre. Des études récentes ont aussi mis en évidence
le rôle que pouvaient jouer certains facteurs de transcription
détachement neuronal du guide radiaire et une accumulation (transcriptome influençant la transcription ADN en ARN) au
des neurones les uns sous les autres. Rice et Curran (2001) cours de ce processus de déterminisme cellulaire (transcrip-
ont ainsi pu reproduire le pattern d’organisation corticale de tome dont la distribution semble varier au sein des différentes
la souris Reeler après mutation-insertion du gène. Le gène zones et couches et aires corticales contribuant peut-être à la
Rl/Rl apparaît donc essentiel pour la formation de la plaque différenciation de leurs fonctions) (Tasic et al., 2016, 2018).
corticale. Chez l’homme, le gène responsable de la synthèse Dans le cadre de ce processus, la sous-plaque corticale (SP)
de la protéine Reelin a été localisé au niveau du chromosome semble être la couche au sein de laquelle pourraient se dérouler
7 site 7q22 (DeSilva et al., 1997). ces différentes influences et où seraient « prises » les décisions
finales du déterminisme cellulaire. Cette zone sous-jacente de la
c. Spécification neuronale plaque corticale est constituée des premiers neurones produits
À ce stade, il est important de réaliser que la fonction qu’un au niveau de la VZ et constitue en quelque sorte le primordium
neurone donné assumera plus tard est dépendante de sa du cortex cérébral. Loin d’être homogène, la population de
17
neurones qui la constitue exprime différents marqueurs per- de la lèvre Rhombencéphalique proche du 4e ventricule et
mettant ainsi de distinguer différentes subpopulations de neu- suivent une orientation principalement dorso-rostrale en
rones en son sein paraissant réparties selon différents gradients vue de constituer la zone primitive (cerebellar anlage) du
susceptibles d’influencer les futures propriétés fonctionnelles manteau cérébelleux dont un des composants principaux
du cortex sus-jacent. Les neurones de la SP semblent également sont les cellules granulaires. Dans un deuxième temps,
jouer un rôle important dans l’établissement et la maturation celles-ci suivent un mode migratoire radiaire le long de la
des connexions thalamo-corticales et leurs futures projections glie de Bregman depuis la zone granulaire externe vers la
au sein du cortex. La SP joue également un rôle dans le contrôle zone granulaire interne.
des étapes terminales de la migration neuronale (Kostovic et al., En résumé (figure 5A), le processus de cytogenèse et his-
2015). Il y persiste certes une large possibilité de migration togenèse du cortex cérébral comporte un certain nombre
neuronale tangentielle participant à la dispersion clonale des d’étapes réclamant chacune un « tuning » précis. La cytoge-
neurones post-mitotiques. Cependant, c’est à son niveau que nèse est incontestablement l’apanage des zones ventriculaires
se détermine l’organisation columnaire sus-jacente. Cela est en et sous-ventriculaires. Celle-ci est orchestrée par un ballet de
partie influencé par le contact synaptique Glutamatergique ou différents gènes qui en règlent pour une part, au travers de
NMDA que ces neurones migratoires peuvent établir transitoi- divisions mitotiques symétriques et asymétriques différen-
rement à ce niveau (Ohtaka-Maruyama et al., 2018). tiées, le maintien d’un pool progéniteur tout en délivrant
Cette zone apparaît donc comme une zone cruciale pour le d’autre part les cellules neuronales qui vont entamer leur
bon développement du cortex. Les neurones qui la consti- trajet migratoire et constituer le cortex. Ces différents gènes
tuent pouvant être particulièrement sensibles à toutes varia- et leurs effecteurs s’influençant les uns les autres et pouvant
tions environnementales telles qu’anoxie-ischémie prénatale, en cas de mutation conduire à la constitution de malforma-
phénomènes inflammatoires ou infectieux ou variations tions (voir infra). Gènes et effecteurs dont l’expression peut
d’environnement de neurotransmetteurs. Les conséquences être également influencée par l’action de facteurs environ-
pouvant aller de la perte neuronale à la perturbation de la nementaux et épigénétiques divers. Cette activité proliféra-
migration avec constitution de dysplasie corticale. Les consé- tive neuronale ainsi que d’unités radiaires étant également
quences au niveau clinique pouvant être la survenue d’une essentielle à l’expansion volumétrique du manteau cérébral.
épilepsie, de troubles développementaux, ou de troubles au- C’est également au niveau de ces zones VZ et SVZ que les
tistiques. Dans cette dernière entité, on assiste actuellement cellules neuronales trouvent leur déterminisme et leur des-
à la mise en évidence de nombreux gènes marqueurs de cette tinée positionnelle et fonctionnelle au sein du cortex. Leurs
pathologie. Reste à étudier la fonctionnalité de ces gènes. principales caractéristiques sont donc prédéterminées avant
Il pourrait en tout cas être proposé qu’ils influencent, à un qu’elles n’entament leur trajet migratoire.
moment ou un autre, telle ou telle étape du développement
cortical modifiant ainsi synaptogenèse et connexions inter-
cellulaires responsables ultérieurement de conséquences au d. Protomap et unités corticales
niveau fonctionnel et cognitif. Peuvent aussi être suspectées
comme responsables de telles modifications toute une série
de substances susceptibles d’être neurotoxiques et capables
de modifier plus ou moins profondément l’équilibre biochi-
mique au sein du cortex cérébral en développement.
Remarque : Il est important de noter que d’autres modes de migration
ont été mis en évidence au cours de l’histogenèse cérébrale. Ainsi au
niveau du télencéphale et plus particulièrement au niveau du bulbe
olfactif, il a été montré que certains neurones GABA-ergiques sont pro-
duits au niveau de la zone germinative sous-ventriculaire du 3e ventri-
cule et migrent selon un courant caudo-rostral vers l’avant, influencés
par une balance entre molécules attractives (PSA-NCAM) et répulsives
(récepteur Tyrosine kinase Eph B1‑3 et Eph A4). Il est intéressant de
noter que dans ce modèle une production et une migration neuronale
se poursuivent jusqu’à l’âge adulte. Une migration tangentielle a été
également démontrée pour certains neurones GABA-ergiques générés
au niveau des éminences ganglionnaires médianes et latérales desti-
nés au cortex après avoir contourné le striatum sous l’effet répulsif des Figure 6. Représentation schématique de l’alignement et
des trajectoires « divergentes » des neurones au cours de
sémaphorines (Conover et al., 2000 ; Marin & Rubenstein, 2001).
leur trajet migratoire. La dispersion « clonale » se faisant
L’histogenèse du cervelet repose également sur différents dans un rayon limité et déterminé par le point d’origine du
guide glial (reproduit de Misson et al., 1991).
courants migratoires. Ceux-ci prennent leur origine autour
18
Nous avons montré que le mode de migration radiaire gui- Quoi qu’il en soit, le concept d’un déterminisme cortical
dée par les fibres gliales radiaires est utilisé par la grande assuré au sein de la VZ et l’existence d’un « protomap » en
majorité de neurones migratoires (Misson et al., 1991). Ces son sein restent bien réels. Les observations menées par
observations ainsi que celles de Gadisseux et al. (1985, 1989, Rubenstein (Rubenstein et al., 1999) montrent l’existence
1991) concordent avec l’hypothèse de Rakic (1988) et l’exis- de gradients d’expression similaires de certaines molécules
tence d’un « proto-map » au niveau de la zone germinative. au sein de la zone germinative et au niveau du primordium
Selon cette hypothèse, la zone ventriculaire détient en son cortical précoce bien avant l’arrivée des afférences thala-
sein une organisation prospective de celle du cortex. La zone miques, et témoignent du prédéterminisme existant au sein
ventriculaire serait ainsi constituée d’unités prolifératives de celles-ci ou tous cas de la correspondance entre ces deux
qui seraient transposées via les guides et fascicules gliaux au zones. Les expériences de transplantation hétérotopiques
niveau du futur cortex et seraient en correspondance avec les corticales ont également montré que les fragments trans-
futures colonnes ontogéniques corticales. Il est en tout cas re- plantés conservent au cours du temps leurs caractéristiques
marquable que cette organisation en fascicule soit reproduc- régionales originelles et d’ailleurs gardent pour une part
tible à travers les espèces au niveau de sa composition, mais la faculté d’attirer des projections thalamiques en rapport
que le nombre d’unités gliales augmente au fur et à mesure avec leur origine tout en étant transplanté (Barbe & Levitt,
de l’évolution des espèces mammifères (Gressens & Evrard, 1991). Pat Levitt et al. (1981) ayant par ailleurs montré que
1993 ; Kadhim et al., 1988). Les plus évoluées ont en effet un la zone ventriculaire est formée d’une population hétérogène
nombre plus élevé d’unités gliales. de cellules progénitrices. Certains morphogènes comme le
Avec d’autres auteurs (Austin & Cepko, 1990 ; Walsh & Fibroblaste growth factor 8 (Fgf 8) sont également exprimés
Cepko, 1992), nous avons cependant montré que des chan- selon un gradient rostro-caudal influençant la proportion de
gements de direction surviennent au cours de la migration cortex rostral-moteur versus cortex caudal- somato-sensoriel
et qu’une proportion de neurones peuvent dévier de la tra- au niveau du télencéphale (Fukuchi-Shimogori et al., 2001)
jectoire radiaire qui leur est proposée (Misson et al., 1991). Cela étant, force est également d’admettre que la cytoar-
Ces divergences peuvent apparaître à n’importe quel niveau chitecture corticale est également influencée par l’émer-
de leur ascension, y compris dans la zone ventriculaire gence des projections thalamiques. Ainsi, la destruction des
(Walsh & Cepko, 1993), et voient les neurones issus d’un organes effecteurs, par exemple les vibrisses chez les ron-
même clone adopter parfois des trajectoires certes diver- geurs (Van der Loos & Woolsey, 1973) ou l’énucléation des
gentes, mais restreintes à un certain rayon (figure 6). Cette émergences visuelles (Rakic, 1991), entraîne, respectivement
dispersion pouvant également prendre place au sein de la pour ces exemples, une réorganisation des aires corticales
SVZ est toutefois soumise au contrôle de différents facteurs correspondantes, les barrel-fiels, et aires visuelles voire une
de guidance et leurs récepteurs EphA/ephrin-A er EphB1/ réorientation de ses projections vers des aires corticales adja-
ephrin-B1 exerçant respectivement un effet facilitateur centes et l’acquisition par celles-ci de propriétés différentes
et restrictif de la migration tangentielle (Torii et al., 2009 ; de celles dévolues au départ. Faut-il y voir une explication
Dimidschtein et al., 2013). Dès lors, même si, comme certains anatomique aux constatations faites chez certains patients
l’ont montré (Cohen-Tannoudji et al., 1994), certains gènes atteints de déficits sensoriels ayant développé une compen-
sont diversement exprimés au niveau des différentes régions sation plus importante dans les fonctions compétences sen-
du cortex et apparaissent spécifiques de telle ou telle région sorielles restées intactes, rien n’est cependant moins sûr.
corticale, il est erroné de proposer une stricte relation onto- En résumé, même si d’autres modes de migration, notam-
génique ou « clonale » entre les zones ventriculaires et corti- ment tangentielle, ont été mis en évidence dans d’autres
cales. L’organisation columnaire du cortex reste néanmoins régions cérébrales, l’essentiel de la migration neuronale s’ef-
incontestable. De nombreux travaux tendent également à fectue au niveau cérébral selon une progression radiaire, le
montrer qu’elle se détermine au niveau de la sous-plaque long des guides radiaires que sont les RGC et conduisant à
corticale parallèlement à la pénétration des projections une disposition des neurones corticaux sur un mode « Inside-
thalamo-corticales (Chun & Shatz, 1988 ; Kostovic & Rakic, out ». Ce système radiaire assure une continuité histologique
1980). L’établissement de la topographie normale de celle-ci entre zone germinative et cortex. Il est aussi le garant d’une
découle de la contemporanéité entre la présence de certains homogénéité de trajet migratoire de cellules destinées à une
neurones et l’arrivée des afférences corticales. Tout semble même fonction soit motrice soit sensorielle évitant toute dis-
s’organiser comme si les neurones migratoires établissaient tribution anarchique des unes et des autres. Ainsi les « co-
au niveau de la sous-plaque les connexions avec les affé- lonnes ontogéniques corticales » trouvent bien leur origine
rences thalamiques déjà présentes et attiraient à leur suite les au niveau germinatif reproduisant ainsi au niveau cortical les
afférences qui leur sont destinées, à moins que cela ne soit différents gradients moléculaires présents au niveau de VZ.
l’inverse. Les travaux de Hubel et al. (1977) et Rakic (1977) Au-delà des aspects histologiques de ces phénomènes déve-
ont en tout cas montré que la perturbation des afférences loppementaux il a également été montré que la spécialisa-
sensorielles était susceptible de modifier l’organisation ar- tion des aires corticales trouve également son origine au sein
chitectonique du cortex. de la zone germinative. Cela étant la mécanique migratoire
19
est également dépendante de l’expression d’une machinerie Le processus de migration neuronale peut être altéré à tout
génétique précise responsable de la synthèse des différentes niveau depuis la zone ventriculaire jusqu’à l’étape finale que
molécules qui au niveau intracellulaire (cytosquelette), mais représente le détachement neuronal de son guide. Les hétéro-
aussi intercellulaire (molécules d’adhésion) sont indispen- topies périventriculaires, nodulaires ou en bande (figure 2C),
sables à la translation du corps neuronal le long de son guide. constituent une entité caractéristique d’un défaut d’initia-
La portion de trajet migratoire que les neurones effectuent tion du processus migratoire. Visibles sous la forme de pro-
au travers de la sous-plaque est également d’une grande trusions ou d’encoches à la bordure ventriculaire en IRM, ces
importance. Les neurones constituant cette zone présentent nodules apparaissent constitués de neurones matures issus
déjà des propriétés en termes de neurotransmission et ap- des dernières générations. Déficients au niveau des molé-
paraissent comme précurseurs des projections thalamo- cules d’adhésion neurono-gliales, ils n’ont pas entamé leur
corticales. Ils participent donc à l’établissement des fonctions processus migratoire ascensionnel et restent ainsi bloqués au
et aires corticales. Même si cette zone est appelée à dispa- niveau de la zone ventriculaire. Cette anomalie semble pré-
raître au cours des étapes ultérieures du développement, elle dominer chez les filles et serait soumise à un mode de trans-
n’en est pas moins fragile et sensible face aux agressions exté- mission dominant lié à l’X. Elle serait létale chez les garçons.
rieures susceptibles d’exercer une influence épigénétique sur Eksioglu et al. (1996) et Fox et al. (1998) ont montré une
cette étape du développement. liaison avec le site Xq28 et identifié comme responsable de
cette pathologie une mutation au niveau du gène Filamin 1.
e. Pathologies de la cytogenèse Celui-ci est responsable de la synthèse d’une protéine qui
et de l’histogenèse intervient dans la constitution et l’organisation du cytosque-
lette autour du noyau neuronal et sa relation avec le cytos-
Les étapes de la production neuronale sont les premières à quelette du filopode migratoire.
pouvoir être touchées au cours du processus de cytogenèse et Un arrêt du processus migratoire au niveau du stratum
histogenèse. La microcephalia vera est le prototype de la patho- sagittal externe (ESS) est évoqué dans la survenue de la
logie due à une réduction ou un épuisement de la production malformation corticale connue sous les termes « hétéroto-
neuronale. Dans ce syndrome qui en recouvre de multiples, pies en bande » ou « double cortex » (Barkovich et al., 1989 ;
liés ou non au sexe, le périmètre crânien est petit, au-delà de Livingston & Aicardi, 1990). Cette anomalie, également bien
– 3 σ ainsi que le volume cérébral même si le cerveau apparaît visible en IRM (figure 2D) comporte de façon tout à fait
macroscopiquement normal au niveau de l’imagerie. Les études caractéristique deux bandes de neurones corticaux séparées
neuropathologiques, dont celles de Robain et Lyon (1972), ont par une bande de substance blanche. Également prépondé-
montré, alors que les couches V-VI apparaissent normalement rante chez les filles et transmise sur un mode dominant lié
peuplées, que les couches II et III sont dépeuplées, mais qu’il à l’X, site Xq21.3, elle peut être associée au sein d’une même
n’existe aucune distribution neuronale ectopique. Ceci sug- famille à la survenue chez les garçons d’une lissencéphalie de
gère l’existence d’un processus de ralentissement ou d’épui- type I liée à l’X. Cette dernière a comme caractéristique de
sement précoce de la production neuronale au niveau de la voir les anomalies de giration et la lissencéphalie correspon-
zone ventriculaire germinative. Un épuisement des processus dante distribuées de manière prépondérante au niveau des
mitotiques est également évoqué dans d’autres types d’encé- régions postérieures. Les conséquences de cette malforma-
phalopathie avec microcéphalie d’origine anténatale. C’est tion sont variables allant d’un retard mental modéré jusqu’à
notamment le cas dans le syndrome fœto-alcoolique où inter- une épilepsie sévère. Selon certains (Barkowich & Kjos,
viennent également d’autres mécanismes tels que troubles de 1992), la sévérité de l’atteinte va de pair avec l’augmenta-
la différenciation neuronale et de la prolifération dendritique, tion de la taille de la bande hétérotopique et la réduction
ainsi que dans certains cas d’infection virale comme la rubéole de l’épaisseur du vrai cortex. Gleeson et al. (1998, 1999) ont
congénitale. Une inhibition mitotique, entraînant secondai- montré qu’un même gène est impliqué dans la survenue de
rement une déplétion neuronale au niveau cortical, constitue ces deux syndromes, X-Lissencéphalie et Double-Cortex.
également la base du protocole expérimental de l’exposition au Ils ont en outre mis en évidence le fait que ces anomalies
MAM chez les rongeurs. Ainsi traités ils présentent troubles reposent sur un déficit de la protéine produite par ce gène,
cognitifs et épilepsie (Chevassus-au-Louis et al., 1999). la Doublecortine. Le rôle exact de cette protéine qui est asso-
Des formes extrêmes de microcéphalie ont été décrites par ciée aux microtubules des neurones migratoires reste encore
Evrard et Lyon (1982) sous la dénomination de microcer- non précisé. Il semble toutefois que les neurones migratoires
veaux radiaires. Dans ces cas, à l’inverse de celles décrites ci- manquent de compétence pour pénétrer et traverser la sous-
dessus la composition cellulaire de chaque couche corticale plaque corticale et donc atteindre leur position finale en haut
apparaît pratiquement normale et la structure radiaire paraît du manteau cortical.
admirablement conservée alors que semble réduit le nombre Un mécanisme similaire de défaut de pénétration des neu-
de colonnes corticales. L’hypothèse pathogénique retenue rones migratoires au sein du cortex est évoqué dans la
relève d’une réduction du nombre des unités prolifératives Lissencéphalie de type I (figure 2E), présente tant dans le
au niveau de la zone germinative. syndrome de Miller-Dieker que dans la forme sporadique.
20
Contrairement à la Lissencéphalie liée à l’X, la distribution d’expliquer la nature des anomalies décrites, mais surtout
du pattern lissencéphalique prédomine au niveau frontal. mettent en avant le rôle histogénétique que peuvent jouer les
Lo Nigro et Ledbetter (1997) ont montré une liaison de ce neurotransmetteurs.
syndrome sur le chromosome 17 plus spécifiquement le Le cas clinique présenté dans l’encadré 1 illustre remarqua-
site 17q13. Cette région contient le gène Lis-I qui code pour blement la complémentarité des analyses génétiques actuel-
la synthèse d’une enzyme inactivant le platelet activating lement disponibles. Il est également intéressant de noter que
factor (ou PAF), protéine qui paraît également impliquée cette délétion semble impliquer notamment le gène NDE1
dans certaines étapes de la migration neuronale. Il semble dont les études de C. Walsh ont montré le rôle exercé dans la
en tout cas dans ce groupe de malformations que l’ensemble régulation de l’activité mitotique au sein de la zone ventricu-
des neurones ne sont pas capables de pénétrer la sous-plaque laire. Reste cependant à établir par quel mécanisme cette dé-
corticale. Des études récentes ont par ailleurs montré une létion est susceptible d’entraîner épilepsie et trouble cognitif.
expression intense de ce gène au niveau des cellules de Cajal- Pourrait-il s’agir de subtiles perturbations de la distribution
Retzius. Ceci confirme donc le rôle de ces cellules dans l’or- neuronale au niveau cortical, responsables d’un trouble élec-
ganisation du cortex cérébral et l’interruption du processus trophysiologique et secondairement d’un trouble cognitif
migratoire et le détachement des neurones au sommet du ou bien faut-il y voir une implication directe de ce gène au
manteau cortical. Récemment, une mutation de la reeline niveau cognitif ?
dont nous avons rappelé ci-dessus son expression au niveau
des cellules de Cajal-Retzius, a été mise en évidence dans des
6. CROISSANCE
cas associant une lissencéphalie et une hypoplasie cérébel-
leuse (Hong et al., 2000). ET DIFFÉRENCIATION
La Cobble-stone Lissencephaly de type II présente dans le Tous les travaux concordent pour dire que la deuxième moi-
syndrome de Walker-Warburg se caractérise par une dé- tié de la gestation est essentiellement dévolue à la croissance
sorganisation complète du cortex (Williams et al., 1984 ; et à la maturation du système nerveux. Des travaux récents
Dobyns et al., 1989). Cette anomalie associe hétérotopies ont toutefois montré qu’un certain nombre de phénomènes
et pénétration intracorticale de faisceaux vasculo-gliaux histogénétiques et même cytogénétiques impliquant princi-
qui donnent un aspect « cicatriciel » au cortex de telle façon palement la glie se poursuivaient au cours de cette période.
que sa surface est aussi irrégulière qu’une rue pavée. Cette
malformation se développe donc assez précocement au a. Cytogenèse résiduelle et gliogenèse
cours de l’histogenèse corticale, elle est déjà visible sur le
tardive
plan neuropathologique dès la 16e semaine d’âge gestation-
nel (Misson et al., 1999), et semble due à l’association d’un Il est utile de noter que la zone germinative ventriculaire
phénomène inflammatoire s’exerçant sur un terrain géné- reste, selon Jammes et Gilles (1983), encore bien dévelop-
tique non encore élucidé quant à présent. Cette anomalie pée au-delà de la 26e semaine de vie intra-utérine. Si les tra-
est rarement isolée et rentre le plus souvent dans des cadres vaux de Sidman et Rakic (1982) ont montré que la majeure
syndromiques plus complexes associant : dystrophie mus- partie de la production neuronale était terminée à cet âge, la
culaire, dysplasie rétinienne, hydrocéphalie et hypoplasie production gliale reste en revanche très active. Nous avons
ponto-cérébelleuse. La Fukutine a été identifiée comme gène montré que de façon concomitante à la fin de la période de
responsable d’un de ces syndromes, la dystrophie musculaire neuronogenèse démarre une phase de transformation gliale.
de Fukuyama (Toda et al., 1996). La glie radiaire disparaissant du manteau cortical, celui-ci
Le syndrome Cérébro-hépato-renal de Zellweger (Evrard se peuple d’astrocytes de forme intermédiaire bipolaire
et al., 1978 ; Volpe & Adams, 1972) est le prototype des ma- d’abord, multipolaire ensuite (Misson et al., 1991 ; Gressens
ladies métaboliques dans lesquelles ont été mis en évidence et al., 1992) (figure 7). Kadhim et al. (1988) ont montré que
des troubles particuliers de la migration neuronale et des cette séquence était similaire chez l’homme. Cette produc-
anomalies de la giration corticale. Ce syndrome très caracté- tion tardive de cellules gliales est d’une importance capitale
ristique sur le plan clinique a un pronostic toujours drama- pour la poursuite du processus histogénétique du cortex
tique. Sur le plan étiopathogénique, il repose sur une absence cérébral et sa maturation future. Ces dernières générations
de biosynthèse des peroxysomes intracellulaires et par voie de cellules gliales sont en effet pour une part les progéniteurs
de conséquence un trouble de la β-oxydation des acides gras des oligodendrocytes qui seront impliqués dans le processus
à très longue chaîne. Ce défaut de peroxysomes est en outre de myélinisation de la substance blanche. Ces populations
responsable d’un déficit en Platelet Activating Factor (PAF) intracorticales d’astrocytes sont par ailleurs essentielles à la
et donc d’une perte d’efficacité des récepteurs N-methyl- survie des neurones corticaux comme l’ont montré Gressens
D-aspartate (NMDA) ce qui est probablement à la base des et al. (1992). En outre, ils jouent un rôle dans le dévelop-
troubles de migration (Gressens et al., 2000). Ces observa- pement de la circuiterie intracorticale et l’établissement des
tions sont d’importance, car non seulement elles permettent connexions associatives intracorticales.
21
Encadré 1. Vignette clinique.
Figure 7. Transformation gliale et distribution des formes

multipolaires au sein du cortex chez la souris. Avec la fin
de la période migratoire, E17-P0, le système glial radiaire
se peuple de formes bipolaires. Durant le deuxième temps
postnatal, P2-P4, simultanément avec la phase de crois-
L’histoire de la famille représentée ci-dessus apparaît assez
sance axonale intracorticale, il se transforme radicalement.
remarquable dans la mesure où 4 des 5 enfants de ce couple
Les cellules gliales radiaires disparaissent et sont rempla-
présentent à des degrés divers une association de troubles
cées par un réseau de cellules astrogliales multipolaires
d’apprentissage et d’épilepsie. Le plus sévèrement touché est
(reproduit de Misson et al., 1991).
MM, qui a développé un syndrome de spasmes en flexion
de type West ayant bien répondu au traitement par Vigabatrin
Un événement pathologique survenant à cet âge gestation- et Topiramate. Il présente par ailleurs un retard significatif
nel (25‑27 semaines, c’est-à-dire un âge correspondant à la de langage et des troubles de coordination motrice. Son
grande prématurité et à la période de risque maximal pour la frère jumeau étant indemne. Les autres enfants présentent
survenue de la leucomalacie périventriculaire) et atteignant une épilepsie généralisée à l’exception de EM chez laquelle
la zone germinative est donc susceptible d’entraîner des per- la symptomatologie est plus focale. À cette épilepsie sont
associés, sans qu’il n’y ait toutefois de déficience intellectuelle
turbations en cascade (figure 8A). Localement d’abord, avec
avérée, des troubles d’apprentissage de type dyscalculie +/-
ou sans hémorragie, il s’ensuit un phénomène de destruction dyspraxie. Cette association chez tous les enfants nous a
tissulaire. La perte secondaire des précurseurs oligodendro- fait suspecter une similarité pathogénique et nous a incités
gliaux aura comme conséquence un trouble de myélinisation à réaliser un bilan génétique. L’étude du panel de gènes
de la substance blanche locale, mais aussi au niveau sous- impliqués dans l’épilepsie s’est révélée négative. En revanche,
cortical. Ces lésions sont associées, comme l’ont rappelé l’étude du caryotype moléculaire en CGH Array a montré une
Volpe et al. (1989), à une destruction des fibres associatives délétion en 16p13.1p12.3 héritée de la mère. Puisqu’elle est
présente chez tous les membres de la famille atteints, on peut
et faisceaux cortico-spinaux. La perte des précurseurs astro- raisonnablement attribuer leurs symptômes à cette mutation
gliaux destinés au cortex, soit qu’ils aient été détruits soit dont la pénétrance fonctionnelle peut être variable, certains
que la cicatrice formée les ait bloqués dans leur migration, porteurs pouvant rester indemnes.
a des répercussions à distance sur l’organisation des pro-
jections corticales ainsi que sur la maturation corticale en
elle-même. Parallèlement, on peut penser que le processus l’alcool ou de divers agents infectieux. Des anomalies de
migratoire des dernières populations de neurones se trouve l’organisation corticale accompagnées d’ectopies neuronales
également perturbé. La leucomalacie périventriculaire (fi- plus restreintes que dans les cas de lissencéphalie ont fait
gure 8B) propre à l’infirmité motrice cérébrale liée à la pré- l’objet de description dans différentes pathologies neuro-
maturité est donc bien plus qu’une lésion circonscrite à cette développementales. Rapportées sous le terme de « dysgéné-
zone. Elle est associée à des répercussions au niveau cortical sies corticales mineures », elles ont été décrites dans des cas
et sous-cortical. Au stade précoce, elle sera suivie par le biais de dyslexie par Galaburda (1989), d’autisme par Bauman
des ultrasons lors d’échographies transfontanellaires. Une et al. (1991) ainsi que dans certaines observations d’épilepsie.
IRM sera néanmoins le plus souvent requise pour en définir Dans le syndrome fœto-alcoolique ont été également dé-
la distribution finale et les répercussions sur l’ensemble du crites des ectopies neuronales jusque dans la couche sous-
parenchyme cérébral. piale, voire au-delà (Caviness et al., 1991), qui représentent
La transformation multipolaire des astrocytes est également un trouble de migration sous la forme d’un dépassement de
un phénomène important (Misson et al., 1991). Outre sa leur destination finale. La signification de l’ensemble de ces
perturbation telle qu’évoquée ci-dessus lors de la prématu- anomalies reste mal précisée. Il faut en tout cas se garder de
rité et en cas d’hémorragie de la zone germinative, elle peut vouloir en faire un élément essentiel au diagnostic, d’autant
être soumise à l’effet délétère de différents toxiques tels que qu’elles ne sont mises en évidence que dans des cas examinés
22
au niveau neuropathologique pour de tout autres raisons en effet montré que l’administration d’éthanol à des souris
que les troubles neuropsychologiques suspectés. Néanmoins, en gestation perturbait significativement l’ontogenèse et
elles permettent de sous-tendre l’hypothèse d’un trouble l’organisation gliale radiaire et s’accompagnait d’ectopies
neuro-développemental induit à l’origine de ces syndromes neuronales. La consommation de cocaïne ou de ses dérivés
qui dans certains cas s’accompagnent d’un handicap mental constitue un autre drame de notre société. Responsable d’un
syndrome caractéristique de sevrage chez le nouveau-né, son
sévère. Il a toutefois été possible de reproduire expérimenta-
exposition durant la vie fœtale peut également entraîner un
lement certains de ces patterns. Gressens et al. (1992b) ont
retard dans le développement psychomoteur de l’enfant ainsi
que des troubles neuropsychologiques même si le quotient
intellectuel semble néanmoins respecté (Volpe, 1992 ; Hurt
et al., 1997). Au niveau expérimental, Gressens et al. (1992 a)
ont en tout cas montré une désorganisation du système glial
radiaire et un trouble de la production neuronale au niveau
de la zone germinative ventriculaire.
b. Axonogenèse et synaptogenèse
La mise en place des connexions neurales constitue avec la
myélinisation l’événement essentiel de la période de crois-
sance et différenciation prénatale. Elle repose sur certains
mécanismes particuliers de biologie cellulaire, mais est sur-
tout essentielle en termes de connectivité.
L’émergence des axones semble débuter alors que le neurone
termine son trajet migratoire. Leur croissance est orientée
par le cône de croissance présent à son extrémité (Ramon Y
Cajal, 1955 ; Koda & Parlow, 1976). L’élongation fait inter-
venir des adaptations du cytosquelette qu’il contient (mi-
crofilaments et actine) (Bunge, 1973 ; Norris & Kalil, 1990).
Leur navigation et leur pénétration au sein du tissu neural
reposent sur l’interaction entre différentes molécules d’adhé-
sion cellulaire (N-CAM et Cadherin) (Williams et al., 2001 ;
Lustig et al., 2001 ; Doherty et al., 2000) et les glycoprotéines
de la matrice extracellulaire. L’orientation de cette croissance
semble également être influencée, voire dirigée par des gra-
dients de concentration de facteurs neurotrophiques, tels
que les Nerve Growth Factors, distribués tout au long de leurs
trajets (Markus et al., 2002).
L’étape suivante et non moins cruciale est celle de la recon-
Figure 8. A) Représentation schématique des conséquences
d’une lésion ischémique-hémorragique touchant la subs- naissance de la cible et donc l’établissement de connexions
tance blanche chez le prématuré. a-b) production et migra- adéquates. Les travaux de McConnel et al. (1989) ont sug-
tion normales des astrocytes (a) vers le cortex et des oli- géré que cette croissance orientée soit facilitée par la pré-
godendrocytes (b) dans la substance blanche. c-d) En cas sence « d’axones pionniers » émis par les premiers neurones
de lésion, les cellules produites tardivement rencontrent mis en place, c’est-à-dire ceux de la sous-plaque corticale.
une zone « cicatricielle » qui entrave leur ascension. e) La
Ayant établi très tôt une connexion avec leur cible encore
destruction locale de la zone périventriculaire entraîne par
ailleurs une perte de cellules précurseurs.1 B) IRM céré- proche à ce stade, ils serviraient en quelque sorte de guides
brale chez un patient IMC, Hypersignal périventriculaire aux suivants. Sperry a émis en 1963 l’hypothèse de la chemo-
caractéristique de la leucomalacie périventriculaire. C-D) affinité. Goodman et Shatz (1993) ont ainsi mis en évidence
Ramollissement ischémique dans le territoire de l’artère l’existence de molécules susceptibles d’influencer ou d’inhi-
sylvienne, aspect précoce aux ultrasons sous la forme ber la croissance axonale voire d’exercer un effet de chemo-
d’une zone triangulaire hyper-échogène (C) – encéphalopa-
attraction (Tessier-Lavigne et al., 1996).
thie multikystique et porencéphalique séquellaire en IRM
(D). E) Nécrose ischémique parasagittale dans le territoire
des derniers prés à la jonction du territoire de l’artère syl- Différents auteurs (Innocenti et al., 1991 ; Rakic, 1994 ;
vienne et celui de la cérébrale antérieure. O’Leary, 1992) ont également montré qu’une phase d’exu-
bérance de projections axonales et de branchements surnu-
1 Evrard, 1992. méraires précédait l’établissement de connexions définitives.
23
Une même cible pourrait être atteinte par plusieurs pro- plexus méningé. Peu à peu, ce réseau va s’étendre et se dif-
jections axonales de même que seraient ainsi établies des férencier de telle façon que vers le début du deuxième mois
connexions qui ne persistent pas à l’âge adulte. Cette relative pourront être clairement reconnues les différentes artères
exubérance de connexions implique qu’elle soit suivie par cérébrales et que le polygone de Willis soit complètement
une phase de sélection et d’élimination synaptique. C’est le formé vers le 45e jour, le stade « adulte » étant atteint vers
processus de stabilisation synaptique évoqué par Changeux le 52e jour.
dès 1976 (figure 9). Celle-ci prend place au cours de la deu- La vascularisation intraparenchymateuse débute durant
xième moitié de la gestation et se poursuit au-delà durant la le deuxième mois. À partir du plexus méningé, on observe
période postnatale. Même si elle semble sous la dépendance l’émergence de vaisseaux perforants rudimentaires aux
de certains facteurs génétiques, elle pourrait être influencée parois composées d’un épithélium simple qui pénètrent
par les expériences neuro-sensorielles. Innocenti et Frost de façon radiaire le manteau cortical. Progressivement, ils
(1985) ont en effet montré chez le chat, par le biais de sutures s’étendent vers la zone ventriculaire et forment un plexus
des paupières réalisées à différents moments du développe- profond au sein de la zone germinative.
ment, la nécessité d’une expérience visuelle suffisante pour Cette étape de vasculogenèse est suivie par une étape d’angio-
que se développe et se maintienne un nombre suffisant de genèse au cours de laquelle se développent les ramifications
projections axonales sur les aires visuelles 17‑18. intra- et sous-corticales. Celle-ci suit une progression centri-
fuge ou « inside-out » alors que la maturation vasculaire et le
développement de la couche musculaire des parois suivent
une progression centripète. Ces phénomènes impliquent
non seulement un recrutement progressif de cellules endo-
théliales et musculaires, mais aussi leur différenciation. Ils
semblent sous l’influence de différents facteurs trophiques
et de récepteurs correspondants (Yancopoulos et al., 1998).
Cette progression dans le développement et la maturation du
système vasculaire permet de comprendre la plus grande fra-
gilité du réseau vasculaire de la zone germinative et d’expli-
quer la survenue des accidents hémorragiques à ce niveau
chez les prématurés. Chez ceux-ci, au moment de leur nais-
sance, les vaisseaux profonds de la zone germinative ne sont
en effet pas encore muscularisés. À ces facteurs anatomiques
et histologiques, il faut ajouter la notion de l’immaturité des
phénomènes de réactivité vasculaire (vasoconstriction et
vasodilatation) ainsi que de la fonction endothéliale (Pearce,
2002).
Les troubles de perfusion sont reconnus depuis longtemps
comme étiologie de nombre d’anomalies développementales
d’origine prénatale. Schématiquement, elles sont la résultante
de deux processus différents, mais souvent intriqués, selon
que le trouble a porté sur un territoire vasculaire dans son
ensemble (figures 8C-D) ou sur la microcirculation intracor-
Figure 9. Représentation simplifiée du processus de sélec- ticale. Il est par ailleurs important de noter que ces troubles
tion et stabilisation synaptique. Au cours de la croissance, de perfusions induisent une hypoxie et une souffrance neu-
les fibres axonales établissent un maximum de contact avec ronale. Il s’ensuit une libération de substances cytotoxiques,
leurs cibles potentielles. Par la suite, en fonction des expé- dont certains acides aminés excitotoxiques qui peuvent mo-
riences motrices et sensorielles, certaines connexions seront
difier les équilibres ioniques intracellulaires et les flux intra-
privilégiées et stabilisées (traits pleins), les autres (traits
pointillés) seront éliminées (reproduit de Changeux, 1972).
cellulaires de calcium, ce qui a pour conséquence d’induire
une mort neuronale précoce. Parmi les neurotransmetteurs
impliqués dans ce processus, il faut citer le rôle du glutamate
ainsi que des récepteurs au NMDA (Gressens et al., 1991 ;
c. Vascularisation
Edwards et al., 2002).
Le développement et le déploiement de la vascularisation La microgyrie constitue la lésion de base du déficit de per-
cérébrale débutent en réalité assez tôt durant la gestation fusion au niveau cortical et se présente sous la forme d’une
et ont fait l’objet de nombreuses revues (Kaplan & Ford, nécrose laminaire intracorticale localisée au niveau de la
1966 ; Kuban & Gilles, 1985). Dès le premier mois, se dé- couche IV-V (Lyon & Robain, 1967 ; Richman et al., 1975).
veloppe un réseau d’origine mésodermique qui forme le Cette nécrose a pour conséquence d’accentuer la différence
24
de croissance entre les couches profondes et superficielles d’une différence de composition et de densité cellulaire entre
du cortex. Les couches superficielles s’adaptant en un excès les différentes couches corticales, mais aussi du phénomène
de plicature par rapport à la normale, les circonvolutions d’amplification des ramifications successives des projections
apparaissent plus « nombreuses » et la surface corticale irré- corticales et synapses correspondantes.
gulière. La distribution très caractéristique de cette anomalie En réalité, ce phénomène de plicature et de développement
laisse à penser que le processus pathologique qui en est res- des sillons corticaux représente une adaptation qualitative,
ponsable survient une fois la période de migration neuronale dans le sens où le gain de surface corticale ainsi obtenu per-
terminée. met une plus grande diversification des fonctions. Au-delà
Les lésions plus étendues ou ayant une expression macros- de cet aspect purement morphologique et fonctionnel, ce
copique plus évidente comme les porencéphalies ou les phénomène de plicature revêt également une connotation
encéphalopathies multikystiques (figure 8D) font suite à un phylogénétique. Dans les espèces les moins évoluées le cer-
trouble de perfusion survenant dans un territoire vasculaire veau est non seulement de taille et de surface plus petites,
déterminé. Celui-ci pourra avoir des origines diverses, infec- mais aussi moins circonvolué.
tieuses, emboliques isolées ou associées à un trouble de per- Les commissures interhémisphériques occupent une place non
fusion placentaire. La situation extrême est représentée par négligeable au cours de l’histogenèse, mais aussi dans la mise
l’hydranencéphalie, sorte de nécrose « hydrique » des hémis- en place des fonctions cognitives ultérieures. Au-delà de leurs
phères cérébraux, dont Lyon (1970) a montré qu’elle faisait caractéristiques anatomiques, ces commissures assurent par
suite à une destruction évolutive du parenchyme cérébral le biais des faisceaux axonaux qui les empruntent, la solida-
dans les territoires dépendants du système vasculaire caro- rité fonctionnelle entre les deux hémisphères cérébraux, per-
tidien. Dans la plupart des cas, un événement pathologique mettant ainsi le transfert d’informations. La mise en route de
significatif peut être retrouvé au cours de la grossesse : choc leur formation débute en réalité très tôt au cours de la période
maternel, disparition des mouvements fœtaux. À cet égard, d’histogenèse, mais se continue au cours de la période de crois-
la réalisation d’ultrasons précoces en cas d’événement inat- sance et différenciation. C’est en effet durant cette période que
tendu en cours de grossesse est certainement susceptible celles-ci atteignent leur apogée développementale. Elles sont
d’apporter les éléments indispensables pour la compréhen- en quelque sorte le reliquat de la lame terminale. Celle-ci,
sion et le suivi de ces processus pathologiques. La réalisation située à l’extrémité du télencéphale, constitue la zone de jonc-
de plus en plus courante de l’IRM prénatale dans des cas tion entre les deux futurs hémisphères cérébraux que sont à
sélectionnés devrait cependant s’avérer plus utile encore. ce stade les vésicules télencéphaliques. In fine, chacune de ces
La période périnatale, plus particulièrement la naissance en commissures relie entre elles les parties correspondantes de
elle-même, constitue, y compris chez le nouveau-né à terme, deux hémisphères cérébraux. Les premières à se former sont
une période particulièrement sensible aux collapsus circula- la commissure blanche antérieure et le trigone. Appartenant
toires. Outre les lésions déjà rapportées en relation avec une au rhinencéphale, elles relient entre eux les cortex hippocam-
atteinte d’un territoire vasculaire déterminé, un collapsus piques et les deux bulbes olfactifs.
pourra avoir pour conséquence d’entraîner une chute de Le corps calleux est la plus importante de ces commissures.
débit sanguin dans ce qu’il est convenu d’appeler les « ter- Constitué d’axones issus des neurones des couches II et III
ritoires des derniers prés ». Ce mécanisme pathogénique est de l’isocortex, il se développe à partir du troisième mois sui-
notamment évoqué pour expliquer les lésions parasagittales vant une progression rostro-caudale parallèlement au déve-
parfois retrouvées chez certains enfants qui, nés à terme, loppement du néocortex hémisphérique. Utilisant comme
peuvent présenter une diplégie spastique (figure 8E). support cellulaire de départ un « sling astroglial », les fibres
axonales colonisent progressivement de proche en proche
d. Aspects macroscopiques : cette zone de rapprochement interhémisphérique. Innocenti
et Bressoud (1997) ont résumé en cinq stades les différents
sillons et commissures
stades de progression et de différenciation axonale au sein
Avec la croissance volumétrique de SNC, l’apparition des du corps calleux. Chez l’homme, il est définitivement formé
sillons corticaux et circonvolutions cérébrales représente la au cours du sixième mois, étant entendu que sa maturation
modification macroscopique la plus tangible du cerveau. et sa myélinisation se poursuivent plus tard. Différents gènes
Durant longtemps cependant (1er et 2e trimestres), seules ont été reconnus comme impliqués dans l’organisation du
sont visibles les grandes scissures (hippocampique, callosal, corps calleux. Parmi ceux-ci, citons le DCC gene, soit un
choroïde, latérale). Pour le reste, le cerveau garde durant gène impliqué dans certaines formes de cancer colorectal,
les premiers stades du développement une surface parfaite- qui au niveau du SNC code pour la protéine transmem-
ment lisse. C’est seulement au cours du troisième trimestre branaire netrin-1 receptor, dont le rôle est essentiel dans la
qu’apparaissent les premiers sillons corticaux et que débute guidance des axones commissuraux du corps calleux. Des
la plicature du cortex. Celle-ci repose sur une croissance dif- mutations de ce gène ayant été décrit dans plusieurs cas de
férentielle entre les couches profondes et superficielles du trouble des mouvements avec notamment exacerbation des
cortex (Richman et al., 1975). Elle pourrait rendre compte mouvements en miroir congénitaux (Marsh et al., 2017).
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Des anomalies de configuration de ces commissures et plus La majorité des premières – efférentes corticofuges – prennent
spécialement du corps calleux ont été décrites dans un certain leur origine au niveau des aires bordant le sillon central ou
nombre de syndromes et malformations cérébrales comme rolandique. Elles formeront la part la plus importante du fais-
dans le syndrome d’Aicardi (1965). Une agénésie isolée, par- ceau pyramidal. Les autres efférences destinées aux structures
tielle ou complète, du corps calleux (figure 2F) est parfois mise sous-corticales (thalamus, putamen, olive bulbaire,…) ont
en évidence à l’occasion d’examens neuro-radiographiques pour origine une plus grande diversité de zones corticales,
ou neuro-pathologiques pratiqués chez des individus atteints mais semblent aussi être issues de couches différentes selon
de retard mental de divers degrés de sévérité. Si sa mise en leur site de projection et ont donc une certaine spécificité
évidence signe bien évidemment la survenue d’un trouble de laminaire. Bien qu’issues pour la grande majorité du tha-
développement chez cet individu donné, elle ne constitue en lamus, les fibres afférentes-corticopètes ont une plus grande
rien une explication formelle aux troubles cognitifs le plus dispersion que les premières. Toutefois, il est important de
souvent légers éventuellement présents. Des anomalies simi- noter que ces fibres ont une organisation somatotopique
laires ont été en effet découvertes de manière fortuite chez des assez stricte de telle façon qu’une région corticale corres-
individus par ailleurs indemnes de tout trouble. Des méca- pond à une subdivision particulière du thalamus. Ainsi on
nismes de compensation et de réorientation de fibres vers pourrait considérer le thalamus comme une « réduction »
d’autres commissures ont été évoqués. Il importe donc en cas du cortex au niveau duquel transitent la plupart des voies
de mise en évidence d’une telle anomalie de vérifier si celle-ci neuro-sensorielles. De ces mêmes noyaux sous-corticaux et
est susceptible de rentrer dans un contexte malformatif plus aires thalamiques partent des projections vers des zones non
large ainsi que de réaliser une enquête familiale. directement sensorielles ou motrices que sont les aires asso-
ciatives. À propos de celles-ci, il est intéressant de relever que
e. Cytoarchitecture corticale et fonction leur proportion s’accroît à travers les étapes de la phyloge-
nèse. Même si des fonctions différentes ont pu être affectées à
Comme nous l’avons évoqué ci-dessus, le cortex cérébral des aires corticales précises, celles-ci ont entre elles des rela-
correspond à l’issue du processus migratoire à une struc- tions par le biais de fibres associatives courtes au sein d’une
ture multilaminaire à 6 couches à savoir : I- couche molé- même zone, mais aussi longues entre zones anatomiques très
culaire peuplée par les cellules de Cajal-retzius ; II- couche distinctes au niveau d’un même hémisphère, voire situées sur
granulaire externe ; III- couche des cellules pyramidales ; l’autre hémisphère (voir supra commissures).
IV- couche granulaire interne ; V- couche ganglionnaire py- Un élément fondamental de l’architecture corticale réside
ramidale ; VI- couche multiforme qui fusionne progressi- dans le concept de « colonnes ou unités corticales verticales ».
vement avec la substance blanche. Cette organisation en Décrites par Mountcastle (1957, 1979) puis par Hubel et Wiesel
six couches se retrouve globalement sur l’ensemble du cor- (1977), ces colonnes intracorticales ont non seulement une
tex, mais présente des différences cytoarchitecturales selon justification fonctionnelle, mais reposent également sur une
les régions. Ce sont ces différences qui sont à la base de la réalité anatomique. Ainsi, pour la plupart des cellules, en ce
reconnaissance des différentes aires corticales telles qu’elles compris certains types d’interneurones, axones et dendrites
sont décrites depuis 1905 par Brodmann et Von Economo ont une orientation perpendiculaire à la surface corticale.
en 1927. Schématiquement, la structure la plus typique telle Certaines observations montrent également que dendrites et
que décrite ci-dessus se retrouve au niveau frontal et pariétal. axones semblent organisés en faisceaux au sein des différentes
La forme agranulaire composée principalement de cellules couches IV-V. L’étude des « Barrel Field » du cortex sensorimo-
pyramidales (cellules de Betz) se distribue essentiellement teur chez les rongeurs témoigne de cette double caractéristique
au niveau des aires motrices frontales. Au niveau des zones anatomique et fonctionnelle de l’organisation columnaire.
sensorielles, la proportion est plus en faveur des cellules gra- Visible au sein de la couche 4 grâce à certaines colorations his-
nulaires et constitue le cortex granulaire. tologiques, chacun des barrels est en fait la projection corticale
Nous n’entrerons pas dans le détail de l’organisation synap- de chacune des vibrisses de leur museau. Nous avons égale-
tique intracorticale et de la description des afférences et effé- ment montré que le système glial radiaire adoptait à ce niveau
rences propres à chaque type cellulaire. Signalons cependant une organisation et une disposition préférentielle au niveau des
qu’existe au sein du cortex cérébral un réseau complexe de « parois » des barrels (Crandall et al., 1990).
circuits entre chaque couche ainsi qu’entre cellules adjacentes. Au-delà de leur intérêt anatomique et histologique, la mise
Comme nous l’avons rappelé plus tôt, l’installation de cette en évidence des différentes aires de Brodmann a permis la
circuiterie dépend en partie de l’intégrité du réseau astroglial. description du rôle fonctionnel de chacune des régions céré-
Outre cette circuiterie intracorticale, les différentes régions du brales. Couplée à l’étude phylogénétique, il a été ainsi mon-
cortex cérébral se caractérisent par des connexions qui leur tré qu’au cours de l’évolution, il existait un accroissement de
sont propres. Schématiquement, ces connexions peuvent être la proportion de cortex homotypique à six couches, propre
rassemblées en trois types : efférentes corticofuges, afférentes aux aires associatives, par rapport aux zones hétérotypiques
corticopètes et associatives, auxquelles il convient d’ajouter granulaires et agranulaires des aires sensorielles et mo-
un quatrième que sont les fibres commissurales (cf. supra). trices. Ainsi chez l’homme le cortex frontal a pris une réelle
26
importance et son implication dans le contrôle des émotions, 7. PÉRIODE POSTNATALE

de certains comportements et de différentes capacités intel-
lectuelles complexes – telle que l’attention par exemple – a a. Croissance postnatale
fait l’objet de nombreux rapport. Il faut par ailleurs noter que
Pouvant être appréciée par la mesure du périmètre crânien,
s’il ne reçoit pas d’afférences sensorielles directes, il reçoit de
c’est effectivement en période postnatale que la croissance
nombreuses influences d’autres régions corticales, mais aussi
cérébrale est la plus évidente à la majorité d’entre nous.
d’origine sous-corticale. Sans entrer dans le détail, signalons
Hormis la production continuée d’une certaine classe de
également que l’étude des relations entre le néocortex et le
cellules gliales, principalement les oligodendrocytes sur la-
cervelet ont pris une très grande importance non seulement
quelle nous reviendrons ci-dessous, il est certain que cette
dans la compréhension du contrôle moteur, mais également
croissance ne saurait reposer sur une production de cellules
de certains processus cognitifs (figure 10). La survenue de
neuronales dont nous avons rappelé l’épuisement à la fin du
troubles de l’expression après chirurgie de la fosse postérieure
deuxième trimestre. Il est en revanche généralement admis
(Ersahin et al., 1996) ou la mise en évidence d’anomalies mor-
et connu de tous que la maturation cérébrale chez l’homme
phométriques dans certaines pathologies comme l’autisme
n’est pas terminée à la naissance et que celle-ci se poursuit
(Courchenne et al., 1994) vont en tout cas dans ce sens.
bien au-delà et durant de nombreuses années. Il convient
La notion de dominance cérébrale remonte à la fin du
aussi de dire que dans certaines régions, notamment au ni-
xixe siècle et aux observations de Broca en 1861. Elle désigne
veau temporal hippocampique, une certaine neuronogenèse
l’hémisphère qui exerce sur l’autre un effet de « leader ».
semble même persister à l’âge adulte.
Cette différence se marque le plus au niveau du langage de
telle façon qu’est considéré comme dominant l’hémisphère
qui supporte le développement du langage. Le plus souvent b. Croissance axonale
il s’agira de l’hémisphère gauche, mais il importe de savoir La poussée axonale et dendritique intervient certainement
que pour les notions d’ordre spatial l’hémisphère droit exer- pour une bonne part dans la croissance cérébrale. Surtout
cera le plus souvent une fonction dominante. Cette notion de présente au cours du troisième trimestre, elle se poursuit
dominance est toutefois sujette à plasticité. Ainsi des études durant les premières années. Parallèlement, une intense acti-
neuropsychologiques ont pu montrer que la fonction pouvait vité de synaptogenèse se poursuit. Comme nous l’avons déjà
être reprise par l’hémisphère opposé en cas de lésion du pre- rappelé plus avant, celle-ci est exubérante au départ et abou-
mier. Quant à présent, peu d’évidences anatomiques ont été tit à une surproduction de synapses. Celle-ci sera donc suivie
proposées pour expliquer l’installation de cette dominance. d’une phase de restriction progressive aussi appelée stabilisa-
Ainsi la signification des asymétries du système ventricu- tion synaptique (Changeux, 1976) (figure 8). Les mécanismes
laire ou de la région postérieure de la face supérieure du lobe impliqués dans ce processus de stabilisation sont multiples.
temporal reste difficile à interpréter. Les différences notées Pour une part spontanée ou sous contrôle de certains gènes,
au niveau de cette dernière région, aussi appelée « Planum elle peut également être influencée par des facteurs environne-
temporale », semblent toutefois bien réelles. mentaux, en ce sens que des expériences sensorielles ou acti-
vités neuronales provoquées peuvent sélectionner telle ou telle
Lobe frontal connexion. À certains égards, cette surproduction de synapses
Cortex préfrontal associatif Cortex frontal moteur pourrait également s’avérer utile pour la compréhension de
certains mécanismes liés à la plasticité cérébrale, soit que cer-
taines, destinées à être « éliminées », seraient maintenues ou
Noyau réactivées, soit que d’autres continueraient à être produites. Ce
Thalamus rouge dernier phénomène permettrait ainsi le recrutement de neu-
Noyaux
rones pour une fonction différente comme l’ont montré cer-
pontiques taines expériences de manipulation des afférences sensorielles.
Olive
Noyau
dentelé
cérébelleuse c. Myélinisation
inférieure
La myélinisation est un processus qui prend essentiellement
place durant les deux premières années de la vie, même s’il
a été montré qu’elle se poursuit bien au-delà. Elle contribue
Néocortex cérébelleux certainement à la croissance du cerveau et à son augmenta-
tion de volume et de poids. Elle est surtout essentielle à la
Figure 10. Représentation schématique des principales
maturation fonctionnelle du cerveau. De son bon déroule-
voies de connexion entre le cervelet et le cortex frontal et
formant la boucle cérébello-thalamo-corticale.2 ment dépend en effet l’établissement d’une bonne conduc-
tion et circuiterie nerveuse intracérébrale essentielles à la
mise en place des différentes fonctions cérébrales.
2 Reproduit avec permission de Berquin et al., 2000.
27
La myélinisation du SNC suit en effet un programme bien éta- Pelizaeus-Merzbacher est le prototype de ces pathologies dys-
bli. Elle débute au niveau des régions mésencéphaliques et de myélinisantes (Boulloche & Aicardi, 1986 ; Boespflug-Tanguy
la base puis progresse vers les zones occipitales et enfin vers et al., 1994). Sur le plan histologique, il comporte une hypo-
les zones frontale et prémotrice. La séquence de ces différentes myélinisation de la substance blanche hémisphérique qui peut
étapes permet de comprendre pour une part la progression du être également appréciée en IRM. Le deuxième groupe, celui
développement psychomoteur de l’enfant au cours duquel on des maladies démyélinisantes, comporte les maladies dans
assiste à une maturation des fonctions sensorielles suivie des lesquelles la myéline initialement produite est « normale »,
acquisitions motrices et prémotrices. Le développement mo- mais est ensuite détruite au cours d’un processus dégénéra-
teur sera également dépendant de la myélinisation au niveau tif. Au niveau histologique, ce deuxième groupe se caractérise
médullaire, progressant selon un mode rostro-caudal ainsi par une perte de myéline. Sur le plan clinique, cette atteinte
que de la myélinisation du système nerveux périphérique. de la myéline est responsable d’un tableau de dégénérescence
La description de cette séquence doit beaucoup aux travaux neuromotrice et secondairement neuropsychologique. C’est
de Yakovlev & Lecours (1967). Non seulement reconnue par le cas notamment dans l’adrenoleukodystrophie liée à l’X ou
l’étude microscopique, elle peut être actuellement facilement dans la leukodystrophie métachromatique.
appréciée par l’étude IRM (Johnson et al., 1983). À côté de ces pathologies pour la plupart sévères, il est éga-
Au niveau cellulaire, le processus de myélinisation repose lement des situations qui se caractérisent par un retard de
sur l’action des oligodendrocytes. Ceux-ci, dont nous avons myélinisation. Ceci pouvant être responsable d’une lenteur
rappelé par ailleurs l’origine périventriculaire, vont former de développement plus ou moins marqué du développement
autour des axones et fibres nerveuses un manchon qui joue psychomoteur.
en quelque sorte un rôle d’isolant et permet à l’influx élec- Le développement des techniques modernes d’imagerie mé-
trique de se propager de proche en proche vers sa cible. dicale, scanner et surtout résonance magnétique nucléaire
Constitué principalement de lipides, il comporte également a conduit à une meilleure description de ces maladies au
une structure protéique et assure également un rôle tro- niveau du diagnostic ainsi qu’à une meilleure connaissance
phique au niveau axonal. de leurs histoires naturelles. Il a été ainsi possible de définir
Différents processus pathologiques touchant la myéline pour nombre d’entre elles un pattern spécifique de distri-
ont pu être identifiés. Le premier groupe est celui des dys- bution des lésions (van der Knaap & Bugiani, 2017 ; Parikh
myélinisations. Il rassemble les maladies dans lesquelles les et al., 2015). Le bénéfice clinique apparaît immédiatement,
troubles de myélinisation sont liés soit à une absence de car il est ainsi possible d’orienter de manière plus précise les
myéline secondaire à un défaut en oligodendrocytes, soit à la recherches biochimiques et génétiques ainsi que bien sûr le
synthèse d’une myéline anormale ou instable. La maladie de discours à tenir face aux familles.
Encadré 2. Illustration : Développement cérébral dans l’autisme.
Les troubles du spectre de l’autisme (TSA ou TA)3 sont actuellement un des sujets majeurs de réflexion au niveau de la pratique, de
la recherche et de l’enseignement en neuropsychologie. L’autisme est potentiellement présent dès la naissance chez la plupart des
personnes autistes, mais l’âge auquel le TA devient cliniquement évident varie beaucoup selon les formes de TA et les outils de diagnostic
et de détection qui sont appliqués. Des résultats scientifiques de divers ordres suggèrent fortement que les TA sont des troubles (ou des
particularités, voir la note de bas de page no 2) de la connectivité, du réseautage et du fonctionnement synaptiques. Pour approcher ce
« cœur » supposé des bases neurobiologiques de l’autisme, au centre des principales hypothèses neurodéveloppementales actuelles,
plusieurs pistes transcendent et intègrent les périodes et les courants méthodologiques successifs de la recherche. Ce paragraphe sur le
développement précoce du cerveau dans l’autisme ne constitue évidemment qu’un aspect très limité et encore balbutiant de l’immense
complexité des variantes4 du développement des êtres humains, résumée dans les parties précédentes de ce chapitre. À la lumière
des données fondamentales présentées dans les parties précédentes portant sur le développement cérébral, il présente de façon
schématique les différentes pistes d’observation faisant actuellement l’objet d’axe de recherche dans le cadre de l’autisme.
1. Anomalies et particularités structurelles et fonctionnelles du système nerveux central (SNC) rapportées dans des TSA (une
revue détaillée est accessible dans de la Torre-Ubieta et al., 2016).
Néocortex
• Augmentation du volume cérébral chez l’homme. À noter le renversement par la rapamycine5 chez un modèle de souris.
3 La terminologie actuellement utilisée dans certaines publications professionnelles n’est pas toujours acceptée par des personnes autistes. Le respect des personnes et
l’éthique des terminologies font l’objet d’une utile mise au point sur le site d’Autisme – Europe (https://www.autismeurope.org/about-autism/acceptable-language/).
4 Nombre de personnes autistes de haut niveau insistent pour être dénommées « neuroatypiques », afin d’échapper à toute étiquette de « maladie ». Ils souhaitent aussi,
consciemment ou inconsciemment, préserver la possibilité de certains progrès techniques et scientifiques permis grâce aux apports d’êtres humains dotés d’une pensée
extrêmement focalisable et non dissipée par un intense besoin d’interactions sociales. Ils souhaitent enfin préserver ainsi leurs droits en tant qu’êtres humains « neuro
atypiques ». Dans cet esprit, il est utile de souligner que des interactions sociales quantitativement réduites sont parfaitement compatibles avec une profonde affectivité,
un attachement d’extrême qualité, une fidélité à toute épreuve et à une grande « valeur morale ».
5 La rapamycine, également appelée « sirolimus », est un agent pharmacologique qui, comme la ciclosporine et le tacrolimus, est classé parmi les immunosuppresseurs.
28
• Altérations cytoarchitectoniques (nombre, taille, positionnement et orientation de neurones).

• Morphogenèse neuronale : étroitesse des minicolonnes radiaires, réduction de la substance blanche, et altérations de la connectivité
de circuits corticaux. Efficacité de la rapamycine, pour corriger certaines de ces anomalies, dans un modèle de souris.
• Synaptogenèse : accroissement de la densité de certaines catégories d’épines dendritiques dans les lobes frontal, pariétal et temporal.
Retrouvé dans des modèles murins, et évité par l’Insuline Growth Factor 1 (IGF 1, aussi appelée Somatomédine C) chez certains
modèles animaux.
• Dysfonctions synaptiques (troubles de la balance neurones excitateurs/neurones inhibiteurs [E/I] : diminution de densité des récepteurs
Gamma Amino-Butyrique Acide (GABA) ; hyperconnectivité locale et diminution de certaines connexions à longue distance. Dans des
modèles de souris, une augmentation de la balance E/I conduit à des phénotypes TSA.
Cervelet
Perte et dysfonctionnements de cellules de Purkinje. La rapamycine corrige partiellement ces anomalies dans des modèles de souris.
Autres structures
Le lobe temporal6, y compris dans sa composante allocorticale, le gyrus fusiforme, l’amygdale, les faisceaux blancs du corps calleux
sont variablement affectés. Cette variabilité des anomalies, les résultats de l’analyse neuropathologique fine et les neuro-imageries
et méthodes neurochimiques actuelles n’ont jusqu’ici pas défini de patterns anatomophysiologiques convaincants de ces lésions
inconstantes ; celles-ci suggèrent plutôt des conséquences structurales induites par les dysfonctions des réseaux connectiques, des
lésions secondaires et parfois des signes de comorbidités plutôt que des anomalies primaires causales.
2. Anomalies de la signalisation neurones – glie dans l’ensemble du SNC.

Dans des TSA, une augmentation de l’infiltration et de l’activation microgliales (et de la signalisation immunitaire qui en découle) et de
l’astrogliose a été rapportée et confirmée. C’est une donnée importante pour comprendre le développement cérébral dans des TSA. En effet,
les cellules microgliales (macrophages du cerveau) et les astrocytes sont essentiels pour la synaptogenèse et la maturation synaptique.
3. La recherche sur les neurotransmetteurs est une autre piste importante pour la compréhension et la prise en charge des
TSA. Elle s’est longtemps focalisée sur le rôle de la sérotonine et ses récepteurs ainsi que de la dopamine et plus récemment sur les
synapses glutamatergiques (Ben-Ari, 2014). Les systèmes de neuromodulation ocytocinergiques/gabaergiques sont aussi une piste
(Mairesse et al., 2019). Le GABA étant d’ailleurs le principal neurotransmetteur inhibiteur au niveau du SNC chez les mammifères
et les oiseaux. Différents modèles animaux, principalement murins, chez lesquels ont pu être observés des comportements et
phénotypes réminiscents de l’autisme présentent en effet des dysfonctionnements significatifs des neurones glutamatergiques.
C’est notamment le cas chez les souris CDLK 5 déficients où l’on assiste à une transmission glutamatergique accrue en raison
une perte d’activité inhibitrice due à une déficience des neurones GABAergiques dont on connaît le rôle inhibiteur au niveau du
SNC. Il n’en reste pas moins que certains aspects du comportement de certains autistes peuvent découler d’un dysfonctionnement
dopaminergique. En effet, des troubles comportementaux comparables à de l’autisme ont pu être observés en cas de syndrome
PANDAS, soit une encéphalopathie mésolimbique et striatale secondaire à une infection streptococcique. Dans ce cadre de réflexion,
le développement des études spectroscopiques en résonnance magnétique nucléaire est susceptible d’apporter des observations
nouvelles potentiellement intéressantes pour la prescription et le suivi de certains traitements.
4. Pistes pour la neuroprotection périnatale. La naissance prématurée est un facteur d’environnement fortement associé aux TSA ;
Moster et al. (2008) estiment que les grands prématurés ont un risque dix fois plus élevé de développer des TSA que les enfants nés
à terme. Le programme PROTECT7 étudie la dérégulation du développement cérébral des prématurés par la neuro-inflammation des
prématurés conduisant à la dysmodulation par la microglie du développement des synapses, cause probable de TSA. Tester sur des
modèles animaux de prématurité et d’autisme des outils de neuroprotection par inhibition de la neuro-inflammation périnatale est donc
une priorité. Parmi les agents neuroprotecteurs à envisager, la mélatonine, l’agomélatine, l’ocytocine, la bumétamide, le magnésium et
d’autres molécules, déjà examinées ou envisagées pour d’autres objectifs de neuroprotection, figurent en bonne place comme outils
d’études sur modèles animaux. En particulier, l’ocytocine semble être une molécule d’un grand intérêt, en raison de son action à la fois
sur la composante inflammatoire et la connectivité (Mairesse et al., 2019).
5. Ces différentes observations font déjà l’objet de reportings les plus précis possible et de publications, mais surtout de mises en
commun de leurs résultats au sein de « biobanques ». Celles-ci doivent être comprises comme des ressources inestimables pour les
chercheurs, mais aussi pour les milieux associatifs ainsi que les décideurs. Leur exploitation bien coordonnée devrait conduire à la
définition de stratégies certes utiles au diagnostic pour un individu donné, mais surtout à replacer ces cas individuels dans une perspective
plus large de l’évolution de l’humanité et d’analyse des besoins sociétaux. De leurs analyses devrait en effet être rendue possible la
définition d’objectifs susceptibles d’améliorer la prise en charge des patients atteints notamment d’autisme. Il est donc essentiel que
6 Dès 1975, Stephen Hauser et al. ont déjà fourni une importante description d’atteintes du lobe temporal, qui furent confirmées par imagerie dans un grand nombre de cas.
7 PROTECT, programme INSERM, AP-HP, Université de Paris, basé sur le site de l’Hôpital Universitaire Robert – Debré, est dirigé par Pierre Gressens. Dans le
domaine de l’autisme, PROTECT se développe sous la coordination de Richard Delorme et d’autres équipes dans le cadre d’InovAND, Centre d’excellence des troubles du
spectre autistique et neurodéveloppementaux d’Île-de-France.
29
ces biobanques couvrent tous les aspects en rapport plus ou moins direct avec le trouble du développement, dans le cas présent lié à
l’autisme, à savoir : banques phénotypiques cliniques de TSA ; banques de phénotypes obstetrico-pédiatriques ; banques d’imageries
cérébrales de TSA ; banques de phénotypes neurophysiologiques de TSA ; banques génomiques, exomiques et épigénomiques ; banque
matériel biologique – sanguin, plasmatique, LCR. Il est important toutefois que ces différentes banques de données restent ouvertes et
surtout puissent être connectées entre elles, voire rassemblées en banque de mégadonnées.
6. Concernant les causes primaires qui conduisent aux troubles et/ou aux particularités du développement cérébral des TSA, 3 modes
d’approches méritent d’être signalés.
• Les facteurs génétiques sont profondément impliqués dans l’ensemble des TSA. Depuis une quarantaine d’années, les études sur
les jumeaux et les familles ont constamment montré la forte composante génétique de l’autisme. Des mutations, des translocations
génomiques, et des variations du nombre de copies sont impliquées dans des troubles autistiques, mais chaque facteur génétique
n’est responsable que d’une petite fraction de cas. Sans même y intégrer des maladies génétiques avec signes autistiques (autismes
« syndromiques »), selon les séries étudiées, des particularités géniques, familiales ou apparues de novo, sont actuellement rapportées
chez 10 à 15 % des patients en n’utilisant que les outils génétiques accessibles quotidiennement dans les services cliniques
universitaires de nos pays. Ces analyses réalisées au départ de manière assez ciblée sur bas de présomption diagnostique évoluent de
plus en plus vers des analyses en « panel gène » testant en une fois un groupe de gènes rapportés en association avec un syndrome
autistique. Reste toutefois à établir pour un patient donné la liaison effective entre sa symptomatologie et la mutation retrouvée chez lui.
• Il est établi aussi que les facteurs environnementaux jouent un rôle très important dans la pathogenèse des TA (voir Gradbrucker),
et paraissent susceptibles de faire apparaître un TA dans un contexte de prédisposition génétique et possiblement aussi, dans certains
cas, de le faire s’estomper. Parmi les exemples les mieux établis : le valproate, certains virus (rubéole, cytomegalovirus), et très
probablement la neuro-inflammation, notamment liée à certaines prématurités.
• Les nouvelles méthodes épigénétiques vont sans doute nous aider à disséquer la mécanique épigénétique qui sous-tend le
phénotype dans un contexte génétique donné et ainsi à apprécier les facteurs environnementaux les plus significatifs. Dans ce
contexte, un nombre croissant de données établissent des liens entre les changements de mode vie (déséquilibres nutritionnels,
exposition précoce aux toxiques et stress psychoémotionnel) et TSA. Les mécanismes épigénétiques (méthylation de l’ADN,
modifications post-transcriptionnelles des histones au niveau de la chromatine, mais aussi l’expression des ARNs non codants longs et
courts) représentent le chainon entre ces altérations environnementales (précoces) et les modifications dans l’expression de certaines
familles de gènes clés dans les TSA. Par ailleurs, le décryptage de ces mécanismes épigénétiques apparaît très prometteur dans la
mise en place d’une nouvelle génération de biomarqueurs diagnostiques des pathologies (avec en plus une dimension prédictive,
pronostique et diagnostique). Ces biomarqueurs pourraient s’avérer aussi très pertinents pour évaluer la réponse à des interventions
médicamenteuses et non médicamenteuses dans le cadre d’une médecine intégrative impliquant la nutrition, la gestion du stress et la
protection vis-à-vis des différents types de polluants suspectés. Enfin, l’identification des mécanismes épigénétiques initiaux impliqués
pourrait aussi fournir de nouvelles cibles thérapeutiques.
Développement et TSA essentielles et distinctes et s’inscrit dans le même temps dans

une continuité entre elles. La partie la plus visible est sans
aucun doute celle qui concerne l’histogenèse dans ce qu’elle
comporte comme caractéristiques au niveau macrosco-
pique et microscopique. Leur analyse, outre qu’elle a permis
d’atteindre un haut degré de précision dans la description
des lésions, a également servi à dégager les processus patho
logiques qui les sous-tendent au niveau cellulaire.
L’étude du développement cérébral a toutefois pris une
tournure tout autre grâce aux développements récents et
constants de la biologie moléculaire et de la génétique.
Même s’il reste important de bien en percevoir la séquence
des différentes étapes histologiques, cette analyse n’est plus
Figure 11. Quelques cibles neurodéveloppementales dans
suffisante. Il est devenu plus important d’en connaître les
les TSA. L’ensemble des mécanismes évoqués dans le texte mécanismes qui, à un niveau moléculaire, sous-tendent
ne sont pas repris dans ce tableau uniquement destiné à la succession et l’enchainement de ces différentes étapes.
souligner quelques étapes chronologiques. Ainsi on est passé du stade descriptif du développement
et de ces étapes à une analyse des phénomènes biologiques
et de leur bon déroulement. Permettant ainsi de mon-
8. CONCLUSIONS trer que telle étape ou tel processus résultent de la syn-
thèse et de l’action de telle ou telle molécule et donc de
Le développement du système nerveux central est un pro- l’expression du gène correspondant à un moment précis
cessus complexe qui repose sur une succession d’étapes du développement.
30
À l’autre bout de la chaîne, la généralisation des analyses Commissures interhémisphériques : Systèmes d’associa-
génétiques chez les patients a permis de mettre en évidence tion qui réunissent les deux hémisphères cérébraux. Au
des marqueurs génétiques dans bon nombre de maladies nombre de trois, corps calleux-commissure blanche-tri-
au point de les utiliser comme tests diagnostiques presque gone, elles contiennent les fibres interhémisphériques qui
exclusifs dans certains cas. Reste cependant à réconcilier assurent la projection entre elles de zones corticales éven-
les deux aspects et à dépasser les aspects stricts de la clas- tuellement symétriques.
sification diagnostique et de s’assurer que les mutations Cytosquelette : Squelette de la cellule comprenant les micro-
décrites soient effectivement responsables d’un trouble bio- filaments, les filaments intermédiaires et les microtubules.
logique précis tel qu’il conduit au syndrome ou à la maladie Ces éléments déterminent la forme de la cellule et son adap-
considérée. Certes, définir un diagnostic de telle maladie et tation aux conditions du milieu environnant et en rapport
éventuellement d’en assurer le dépistage est essentiel, reste avec leur fonction.
néanmoins à élucider dans nombre de cas par quel biais ce Diastématomyélie : Malformation de la moelle épinière qui
défect génétique sera responsable des troubles propres à cette apparaît séparée en deux cordons distincts par une bride ou
maladie. Ceci n’étant pas un objectif uniquement théorique. tissu « osseux » situé sur la ligne médiane et survenant le plus
Bien au contraire, car leurs connaissances pourraient éven- souvent au niveau lombaire.
tuellement déboucher sur la mise au point de traitements Dysraphie : État de non-fusion et non-fermeture du tube
présymptomatiques. neural au niveau du raphé médian ou ligne médiane, c’est-
Reste aussi à s’interroger la fonction toute particulière, à-dire à l’endroit où les deux berges de la plaque neurale
essentielle et exclusive exercée par le cerveau au niveau fusionnent pour former le tube neural. Les spina-bifida,
de la cognition, de la pensée et de la personnalité et de méningocoèles et myélo-méningocoèles sont les formes les
l’établissement des relations interpersonnelles. Même si plus représentatives de ces états dysraphiques au niveau de
on peut envisager l’attribution à différents gènes des ca- la colonne et de la moelle lombaire. Ils s’accompagnent de
ractéristiques fonctionnelles, voire un rôle au niveau du troubles moteurs au niveau des membres inférieurs dont
développement des mécanismes cognitifs, il faut cepen- l’importance varie en fonction de la localisation et de l’éten-
dant faire preuve de réserve à ce niveau. Certes, notre dé- due de la malformation. L’intelligence de ces enfants est
veloppement cognitif et relationnel réclame une intégrité en général bien conservée. Des anomalies semblables sont
la plus complète possible du système nerveux central, mais visibles au niveau encéphalique sous la forme de ménin-
il est aussi dépendant des expériences que nous pouvons gocoèles (extrusion des méningées) ou de ventriculocoèles
faire tout au long de notre évolution. Ceci sans oublier les (expansion des ventricules cérébraux au-delà de structures
influences auxquelles nous pouvons être soumis. Qu’elles crâniennes). Dans certains cas, ceux-ci sont accompagnés
soient psychologiques, environnementales, voire bio de tissu nerveux d’origine encéphalique et constituent alors
logiques ou encore sociétales. un encéphalocoèle. Dans ces derniers cas, le pronostic intel-
lectuel pourra être réservé s’il y a eu souffrance cérébrale et
hydrocéphalie prénatale. L’anencéphalie constitue la forme
9. REMERCIEMENTS extrême, d’ailleurs léthale, de ces dysraphies ; il n’y a en effet
Les auteurs tiennent à remercier les collègues Takao Takahashi, aucune fermeture du tube neural sur une portion étendue de
Mike Edwards, Jim Crandall, Roger Williams, Elisabeth celui-ci et le tissu nerveux étant directement exposé.
Hatten et Chris Austin avec la collaboration desquels ils ont Glie radiaire – Cellules gliales radiaires : Cellules d’aspect
pu mener à bien leurs propres observations ainsi que Pierre bipolaire présentes exclusivement durant la période de mi-
Gressens, Mohamed Benahmed, Olivier Baud et Christine gration neuronale. Elles s’étendent depuis la bordure ven-
Bonnier pour avoir partagé leurs réflexions dans la rédaction triculaire et la zone germinative jusqu’à la surface piale et
de la note sur le TSA. Ils souhaitent également honorer la mé- assurent un rôle important de guide pour les neurones au
moire du professeur Gilles Lyon et du docteur Jean-François cours de leur migration au travers des différentes couches
Gadisseux pour leurs contributions sur ces différents sujets et du manteau cérébral vers leur position définitive au sein du
pathologies ayant trait au développement cérébral. cortex cérébral.
Hétérotopies : Amas de cellules neuronales distribués en
position ectopique différente de leur destination normale.
10. LEXIQUE Celles-ci peuvent être localisées au niveau périventricu-
Autoradiographie [H³] Thymidine : Technique de mise en laire, au sein de la substance blanche isolément ou en bande
évidence des cellules engagées dans un cycle mitotique par le (double cortex), voire au sein de la substance grise corticale
biais de l’incorporation de Thymidine radioactive et passées ou au-delà.
par une phase S de synthèse de l’ADN. Le cycle mitotique com- Holoprosencéphalie : Malformation cérébrale consécutive à
prend différentes phases : G1 ou phase de repos, S ou phase de un défaut d’individualisation des deux vésicules télencépha-
synthèse de l’ADN, G2 ou phase prémitotique, et enfin phase liques à l’origine de la formation des hémisphères cérébraux.
M durant laquelle survient la mitose proprement dite. Elle peut se présenter sous une forme « légère » associée
31
à une atteinte de la région optochiasmatique et du septum la Lissencéphalie liée à l’X. Dans cette forme, les neurones
dans le cadre du syndrome de dysplasie septo-optique. Les des dernières générations sont arrêtés dans leur migration
formes les plus graves aboutissent à une non-séparation des au niveau du Stratum Sagittal Externe. Le type II de Walker-
hémisphères cérébraux qui soit dans la forme alobaire ne Warburg se caractérise par un aspect totalement perturbé du
forment qu’une seule vésicule cérébrale soit se présentent cortex cérébral qui comporte en outre des zones de cicatrices
sous la forme d’une vésicule antérieure unique et sont dis- gliales et de vascularite. Ce syndrome est le plus souvent as-
tincts dans leur partie occipitale et postérieure dans la forme socié à des anomalies oculaires, une hydrocéphalie.
semi-lobaire. Microcéphalie : Terme utilisé pour définir un trouble du dé-
Induction : Processus de transformation et de différencia- veloppement cérébral s’accompagnant d’un ralentissement de
tion tissulaire sous l’influence de substances chimiques « li- croissance du périmètre crânien en dessous de – 2σ. Celle-ci
bérées » et diffusant à partir d’une structure tissulaire voisine. peut être la conséquence d’un processus destructif lié à une in-
IRM – RMN : L’imagerie par résonance magnétique nu- fection ou une agression prénatale (Ex. : Cytomégalovirus) ou
cléaire constitue la technique la plus précise pour l’étude associée à un syndrome génétique (Ex. : syndrome. de Down)
de l’anatomie cérébrale. Elle est basée sur l’étude de l’onde ou rentrer dans le cadre d’un trouble de développement consti-
émise par les électrons du noyau H – composant principal tutionnel du SNC (Ex. : Microcephalia vera, Lissencéphalie).
des molécules de H²O – lors de leur retour à un état de repos Habituellement, une microcéphalie s’accompagne d’un retard
après qu’ils ont été mis en résonance synchrone sous l’in- mental significatif.
fluence d’un champ magnétique. Microgyrie : Aspect macroscopique de la surface cérébral
Kyste spino-entérique : Formation kystique d’origine caractérisé par un excès de petites circonvolutions irrégu-
embryonnaire précoce constituée de tissu d’origine endo- lières. Cette lésion fait le plus souvent suite à un phénomène
dermique (entérique ou « digestive ») située à l’intérieur du anoxo-ischémique touchant la vascularisation intracorticale.
canal rachidien et comprimant la moelle épinière. Un tel pattern peut également se retrouver en cas de troubles
Leucomalacie : Lésion caractéristique propre à l’infirmité de perfusion associés à des vascularites intracorticales d’ori-
motrice cérébrale survenant le plus souvent à la suite d’une gine infectieuse comme c’est le cas lors de l’infection à
naissance prématurée. Sorte de cicatrice gliale, celle-ci est cytomégalovirus.
le plus souvent focalisée au niveau périventriculaire, mais Myéline : Structure essentiellement lipidique formant une
peut aussi s’étendre à l’ensemble de la substance blanche. gaine autour des fibres nerveuses. Elle est formée par les ex-
Les études modernes semblent suggérer qu’au-delà du méca- pansions des oligodendrocytes dans le SNC et des cellules de
nisme anoxo-ischémique évoqué jusqu’ici, il faut envisager la Schwann dans le système nerveux périphérique qui viennent
survenue d’une sorte d’état inflammatoire, voire infectieux, s’enrouler autour de la fibre nerveuse. Leur intégrité est es-
associée à la libération de cytokines responsables d’un effet sentielle pour permettre une transmission adéquate de l’in-
cytotoxique. Dans certains cas, le processus pathologique flux nerveux au sein de la fibre.
peut être à ce point intense et étendu que le parenchyme NGF-Nerve Growth Factor : Facteur trophique du système
cérébral sera complètement détruit et remplacé par une sé- nerveux. Il s’agit de molécules qui permettent et régulent la
rie de cavités kystiques dans ce qu’il est convenu d’appeler survie des neurones au cours du développement du système
« encéphalopathie multikystique ». Dans ces cas, les déficits nerveux. Il en existe de différents types qui sont spécifiques
moteurs et intellectuels sont toujours sévères. On parlera de de certaines classes de neurones à certains stades du dévelop-
porencéphalie lorsque ces cavités sont en communication pement. Ils exercent en outre un rôle dans la guidance et la
avec les ventricules et les espaces péricérébraux. croissance axonale ainsi que dans la régulation de différents
Leucodystrophie : Elle représente une réelle pathologie de neurotransmetteurs.
la substance blanche et le plus souvent de la myéline. Elle Neuro-épithélium : Voir « Zone germinative ».
signe le plus souvent l’existence d’une maladie dégénérative Neurulation : Phase précoce du développement embryon-
au cours de laquelle la myéline est soit formée anormale- naire aboutissant à la formation du tube neural.
ment soit est progressivement détruite. Cette destruction est Orientation et gradient : Différents termes sont utilisés pour
la conséquence d’un déficit enzymatique caractéristique de définir la localisation des événements histogénétiques et les
chaque maladie. Il est également possible de définir en IRM malformations correspondantes. Rostral équivaut au seg-
un pattern de distribution et d’étendue du processus dystro- ment céphalique et s’oppose à caudal. Ventral définit la face
phique propre à chaque maladie. « avant » du tube neural et s’oppose à dorsal qui correspond au
Lissencéphalies : Types de malformation cérébrale caracté- dos. Le terme de gradient est utilisé pour définir l’axe de pro-
risée par un manque de circonvolutions cérébrales donnant gression relative d’un processus histogénétique donné, dans
à la surface cérébrale un « aspect lisse ». Le nombre de sil- d’autres cas il sert à définir la courbe d’expression relative de
lons est réduit et les circonvolutions apparaissent épaisses et telle ou telle molécule ou gène selon un axe donné.
larges. Deux grands types peuvent être distingués au niveau Peroxysomes : Organelles intracellulaires intervenant dans
anatomo-pathologique. Le type I ou Bieschowsky se retrouve la métabolisation des acides gras et plus spécialement dans
dans le syndrome de Miller-Dieker lié au chromosome 17 et la β-oxydation des acides gras à très longue chaîne. Leur
32
déficience est à la base des maladies peroxisomales qui s’ac- Angevine, J.N., & Sidman RL. (1961). Autoradiographic study
compagnent le plus souvent d’une leucodystrophie. Les ma- of cell migration during histogenesis of cerebral cortex in the
ladies les plus caractéristiques sont la maladie de Zellweger et mouse. Nature, 766-768.
l’adrénoleucodystrophie. Anton, E.S., Kreidberg, J.A., & Rakic, P. (1999). Distinct func-
Porencéphalie : Voir « Leucomalacie » tions of alpha3 and alpha(v)integrin receptors in neuronal
Potentiels évoqués : Activité électrique corticale « provo- migration and laminar organization of the cerebral cortex.
quée » par des stimuli sensoriels visuel, auditif ou somesthé- Neuron, 22, 277-289.
sique. L’application répétée d’un nombre suffisamment élevé Arlotta, P., Molyneaux, B.J., Chen, J., Inoue, J, Kominami,
de ce même stimulus durant un temps donné rend possibles R., & Macklis, J.D. ( 2005). Neuronal subtype-specific genes
leur enregistrement et leur distinction par rapport au bruit that controlcorticospinal motor neuron development in vivo.
de fond de l’activité électrique corticale de base. Neuron, 45, 207-211.
Rachischisis : Malformation du rachis et de la moelle consis- Ascenzi, M., & Bony G., (2017). The building of the neocortex
tant en une non-fermeture du tube neural sur pratiquement with non-hyperpolarizing neurotransmitters. Dev. Neurobiol.,
l’ensemble de sa longueur. L’anencéphalie peut être éven- 77, 1277-1286.
tuellement considérée comme son équivalent au niveau Austin, C.P., & Cepko, C.L. (1990). Cellular migration patterns
cérébral. Ces deux malformations sont sévères et non com- in the developing mouse cerebral cortex. Development, 110,
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Rl/RL et de son produit la Reelin par les cellules de Cajal- Bando, Y., Irie, K., Shimomura, T., Umeshima, H., Kushida, Y.,
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phériques selon une organisation qui rend compte de leur 519-533.
origine respective et relative les unes par rapport aux autres.
Barkovich, A.J., Jackson, D.E., & Boyer, R.S. (1989). Band
Stratum Sagittal Externe : Zone composée exclusivement
heterotopia : a newly recignized neuronal migration anomaly.
d’axones appartenant au faisceau thalamo-cortical et établis-
Radiology, 171, 455-458.
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Zone ventriculaire et germinative : Zone embryonnaire
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bordant la lumière des ventricules latéraux. Cette zone est
composée exclusivement de cellules souches germinales Barkovich, A.J., & Kjos, B.O. (1992). Gray matter heterotopias:
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cérébral. Certaines classes de cellules gliales y sont également neurological manifestations. Radiology, 182, 493-499.
produites avant que cette fonction ne soit reprise ultérieu- Bauman, M. (1991). Microscopic neuroanatomic abnormalities
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Blackwell, Oxford, UK. fibers. Science, 272, 417-419.
40
Cette deuxième édition du Traité de neuropsychologie de l’enfant présente les connaissances théoriques
et empiriques d’un domaine qui a évolué de manière importante au cours de la dernière décennie.
L’équipe internationale d’auteurs réunie dans ce livre examine en détail les caractéristiques sémiolo
giques, théoriques et cliniques actuelles d’un très vaste ensemble de pathologies rencontrées en neuro
psychologie de l’enfant, des troubles développementaux et des apprentissages aux lésions cérébrales
acquises, en passant par les troubles épileptiques et les syndromes neurogénétiques.
Richement illustré, ce livre met également l’accent sur les outils d’évaluation et de rééducation, en présentant :
– des inventaires des principaux outils d’évaluation actuellement disponibles ;
– une analyse critique des méthodes rééducatives récentes.
Sommaire :
1. L e développement cérébral : approche par 12. Les troubles des fonctions exécutives
neuro-imagerie fonctionnelle et structurelle 13. Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité
2. Le développement normal et pathologique 14. L’autisme
du néocortex cérébral : aspects cellulaires
15. Les lésions cérébrales acquises : paralysie cérébrale,
3. L es troubles du langage oral chez l’enfant accident vasculaire cérébral, traumatismes crâniens
4. Les troubles du langage écrit et tumeurs cérébrales
5. Les troubles du calcul et du traitement du nombre 16. Neuropsychologie des épilepsies de l’enfant
6. Les trouble développemental de la coordination 17. L es dysfonctions développementales et acquises
et dysgraphie du corps calleux
7. Les troubles neurovisuels 18. La prématurité
8. L es troubles des fonctions visuoperceptives 19. Approche neuropsychologique des syndromes
et visuospatiales génétiques associés aux chromosomes sexuels
9. L es troubles de la mémoire épisodique 20. Le syndrome de Down
et autobiographique 21. La microdélétion 22q11.2
10. Les troubles de la mémoire procédurale 22. Méthodologie de la rééducation cognitive
11. L es troubles de la mémoire à court terme/mémoire en neuropsychologie de l’enfant
de travail 23. Aspects interculturels en neuropsychologie de l’enfant
Direction de l’ouvrage :
MAJERUS Steve, JAMBAQUÉ Isabelle, MOTTRON Laurent, VAN DER LINDEN Martial, PONCELET Martine.
Les auteurs :
MAJERUS Steve, ALBARET Jean-Michel, BARBEAU Elise B., BARISNIKOV Koviljka, BAYARD Sophie, BELLAJ Tarek,
BEN JEMAA Sonia, BERQUIN Patrick, BIOTTEAU Maëlle, BULTEAU-PEYRIE Christine, CASTAIGNÈDE Clémence,
CAVINESS Verne S., CHAIX Yves, CHEVIGNARD Mathilde, CHOKRON Sylvie, COMBLAIN Annick, COURCHESNE Valérie,
DANNA Jérémy, DEBBANÉ Martin, EVRARD Philippe, FOURNET Nathalie, GONZALEZ Sibylle, HÜPPI Petra S.,
JAMBAQUÉ Isabelle, KIEFFER Virginie, KRASNY-PACINI Agata, LASSONDE Maryse, LE GALL Didier, LEJEUNE Caroline,
LEJEUNE Fleur, MAEDER Johanna, MAYOR Claire, MEULEMANS Thierry, MISSON Jean-Paul, MOTTRON Laurent,
NADER Anne-Marie, NOËL Marie-Pascale, PFAFF Line, PONCELET Martine, REDURON Laetitia R., RONDAL Jean-Adolphe,
ROULEAU Nancie, ROULIN Jean-Luc, ROY Arnaud, SAJ Arnaud, SCHNEIDER Maude, SEGUIN Catherine,
SOUMAYA SALHI Imène, THIBAUT Jean-Pierre, VAN DER LINDEN Martial, ZESIGER Pascal.
Publics
www.deboecksuperieur.com
Professionnels, chercheurs et étudiants en :
ISBN 978-2-8073-2027-7 Neuropsychologie
rthophonie
O
Neuropédiatrie
Neurosciences cognitives développementales

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Dirigé par Steve Majerus, Isabelle Jambaqué,

© De Boeck Supérieur s.a., 2020

Tous droits réservés pour tous pays.

1. Le développement cérébral : approche par neuro-imagerie fonctionnelle et structurelle.........................  1

2. Développement normal et pathologique du néocortex cérébral : aspects cellulaires...................................  9

3. Les troubles du langage oral chez l’enfant......................................................................................................................................  41

4. Les troubles du langage écrit....................................................................................................................................................................  66

5. Les troubles du calcul et du traitement du nombre................................................................................................................  93

6. Trouble développemental de la coordination et dysgraphie............................................................................................  108

7. Les troubles neurovisuels.............................................................................................................................................................................  124

8. Troubles des fonctions visuoperceptives et visuospatiales.................................................................................................  138

9. Les troubles de la mémoire épisodique et autobiographique.........................................................................................  157

10. Les troubles de la mémoire procédurale......................................................................................................................................  183

11. Les troubles de la mémoire à court terme/mémoire de travail...................................................................................  203

12. Les troubles des fonctions exécutives.............................................................................................................................................  219

13. Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité............................................................................................................................  242

14. L’autisme...............................................................................................................................................................................................................  260

15. Les lésions cérébrales acquises : paralysie cérébrale, accident vasculaire

16. Neuropsychologie des épilepsies de l’enfant............................................................................................................................  305

17. Dysfonctions développementales et acquises du corps calleux..................................................................................  326

18. La prématurité...................................................................................................................................................................................................  339

20. Le syndrome de Down................................................................................................................................................................................  378

21. La microdélétion 22q11.2........................................................................................................................................................................  401

22. Méthodologie de la rééducation cognitive en neuropsychologie de l’enfant...................................................  425

23. Aspects interculturels en neuropsychologie de l’enfant....................................................................................................  449

L’IRMf est dépendante du signal BOLD (Blood Oxygen Level Dependent).

4. APPORT DE L’IMAGERIE Les données neuro-anatomiques soutiennent également les

L’asymétrie encéphalique ou « hémimégalencéphalie » est un caractéristique de la phase S de synthèse de l’ADN durant le

1 Reproduit avec permission de Caviness, 1973.

ASTN2 exerçant essentiellement un rôle régulateur dans

position finale au sein du cortex. Cette fonction résulte du

ZV au moment de leur prélèvement. Ils ont aussi montré que le

Igf1 moment critique du cycle cellulaire au-delà duquel le phéno-

Encadré 1. Vignette clinique.

Figure 7. Transformation gliale et distribution des formes

importance et son implication dans le contrôle des émotions, 7. PÉRIODE POSTNATALE

Encadré 2. Illustration : Développement cérébral dans l’autisme.

• Altérations cytoarchitectoniques (nombre, taille, positionnement et orientation de neurones).

2. Anomalies de la signalisation neurones – glie dans l’ensemble du SNC.

Développement et TSA essentielles et distinctes et s’inscrit dans le même temps dans

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© De Boeck Supérieur s.a., 2020

1. Le développement cérébral : approche par neuro-imagerie fonctionnelle et structurelle......................... 1

2. Développement normal et pathologique du néocortex cérébral : aspects cellulaires................................... 9

3. Les troubles du langage oral chez l’enfant...................................................................................................................................... 41

4. Les troubles du langage écrit.................................................................................................................................................................... 66

5. Les troubles du calcul et du traitement du nombre................................................................................................................ 93

6. Trouble développemental de la coordination et dysgraphie............................................................................................ 108

7. Les troubles neurovisuels............................................................................................................................................................................. 124

8. Troubles des fonctions visuoperceptives et visuospatiales................................................................................................. 138

9. Les troubles de la mémoire épisodique et autobiographique......................................................................................... 157

10. Les troubles de la mémoire procédurale...................................................................................................................................... 183

11. Les troubles de la mémoire à court terme/mémoire de travail................................................................................... 203

12. Les troubles des fonctions exécutives............................................................................................................................................. 219

13. Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité............................................................................................................................ 242

14. L’autisme............................................................................................................................................................................................................... 260

15. Les lésions cérébrales acquises : paralysie cérébrale, accident vasculaire

16. Neuropsychologie des épilepsies de l’enfant............................................................................................................................ 305

17. Dysfonctions développementales et acquises du corps calleux.................................................................................. 326

18. La prématurité................................................................................................................................................................................................... 339

20. Le syndrome de Down................................................................................................................................................................................ 378

21. La microdélétion 22q11.2........................................................................................................................................................................ 401

22. Méthodologie de la rééducation cognitive en neuropsychologie de l’enfant................................................... 425

23. Aspects interculturels en neuropsychologie de l’enfant.................................................................................................... 449