LES EAUX À USAGE

PHARMACEUTIQUE
 Plan
• Introduction
• Eaux à usage pharmaceutique
• Méthode de purification d’eau
• Production des eaux à usage
pharmaceutique
L’eau est l’utilité la plus utilisée dans l’industrie
pharmaceutique ou plus simplement lors
de la préparation de la grande majorité des médicaments

L’eau est utilisée en tant qu’excipient, pour reconstituer

un médicament, lors des étapes de synthèse du PA
ou de la formulation du produit fini ou comme élément
principal de nettoyage des cuves, des équipements ou
des emballages primaires. Différentes qualités d’eau
sont nécessaires, selon l’utilisation qui en serait faite.

La différentes qualités d’eau se remarquent par leur

pureté chimique et microbiologique.
•Les principaux contaminants de l’eau à l’état brut :

▪ Les particules en suspension.

▪ Les gaz dissous O2 , CO2 en plus de NH 3 .

▪ Les inorganiques dissous : qui sont responsables de

la dureté de l’eau. Ils proviennent de sels minéraux.

▪ Les organiques dissous : sont des impuretés qui

résultent des déchets industriels et domestiques , des
pesticides et herbicides, et de la dégradation des
végétaux

▪ Les microorganismes : les eaux de surface

contiennent de nombreux microorganismes : amibes,
bactéries, algues.
Eaux à usage pharmaceutique

Eau Eau pour

Eau purifié hautement préparation
purifié injectable
 L’EAU PURIFIÉE

• Eau destinée à la préparation de médicaments autres

que ceux qui doivent être stériles et exempts de
pyrogènes, sauf exception justifiée et autorisée.

On distingue:
Eau purifiée en vrac
et en eau conditionnée en recipient

1. Eau purifiée en vrac:

spécifications : selon la ph. EUR:
• Aspect : liquide limpide et incolore.
• Conductivité ≤ 4.3 μS・cm–1 à 20°C
•GTA < 100 / ml , pas de germes fécaux
• COT ≤ 0,5 mg/l
• Nitrate ≤ 0,2 ppm
• Al ≤ 10 ppb,
• Métaux lourds ≤ 0,1 ppm.
2. Eau purifiée conditionnée en récipients:
• EPv répartie en récipients et conservée dans des
conditions visant à assurer la qualité microbiologique
requise.
•L’EPc en récipients est exempte de tout additif.
•Elle doit satisfaire aux essais prescrits dans la section
EPv ainsi que les essais ci dessous:
Acidité ou alcalinité, Substances oxydables, NH4+, SO4-
2, Cl-, Ca+2, Mg+2,Résidus secs : ≤ 0,001 % (sur 100
ml)
 EAU HAUTEMENT PURIFIÉE

Eau destinée à être utilisée dans la préparation de médicaments

lorsqu’une eau d’une qualité biologique élevée est nécessaire,
sauf dans les cas où l’emploi d’Eau pour préparations injectables
est requis.

❖Spécifications : selon la ph. EUR:

•Aspect : liquide limpide et incolore.
•Seuil d’alerte en GTA:10/100 ml
•COT ≤ 0,5 mg/l
•Conductivité ≤ 1,1 μS・cm–1 à 20°C
•Endotoxines ≤ 0,25 UI/ml
•Nitrate ≤ 0,2 ppm
•Al ≤ 10 ppb
•Métaux lourds ≤ 0,1ppm
 EAU POUR PRÉPARATIONS INJECTABLES

• Eau destinée soit à la préparation de médicaments pour

administration parentérale à véhicule aqueux (EPPI en
vrac), soit à la dissolution ou la dilution de substances ou
préparations pour administration parentérale (Eau
stérilisée PPI).
EPPI vrac:
•Aspect : liquide limpide et incolore.
•Conductivité ≤ 1,1 μS/cm à 20°C
• Contamination bactérienne: le nombre de germes viables
totaux ne doit pas dépasser de 1 UFC/100 ml
• Endotoxines ≤ 0,25 UI/ml

L’EPPIV est utilisée pour les médicaments injectables :

• Excipients pour reconstituer les médicaments
• Rinçage final de tout le matériel ayant servi à la
production des injectables.
Eau stérilisée P.P.I: c’est E.P.P.I. en vrac :

- Répartition dans des récipients appropriés.

- Stérilisation par la chaleur.
- Eau exempte de tout additif.
Comparaison des différentes eaux à usage pharmaceutique
MÉTHODES DE TRAITEMENT DE L’EAU
 Adoucissement

Filtration Déminéralisation

Osmose
Distillation
Inverse
 ADOUCISSEMENT

Traitement physico-chimique.

Objectif: limiter l’entartrage des canalisations

et des équipements (dépôt de CaCO3 ,MgCO3 ).

Constitue un prétraitement dans la filière des traitements

d’eau purifiée, d’eau déminéralisée, d’eau pour dilution des
solutions concentrées de dialyse rénal.

L’eau traitée par un adoucisseur : résine échangeuse de

cations divalents (calcium et magnésium).

Les ions de Na+ remplacent les ions Ca+2 et Mg+2

Principe:
• La saturation de la résine impose sa régénération, qui
s'effectue avec des pastilles de NaCl.

• Les ions Na+ se fixent à nouveau sur la résine tandis

que les ions Ca++ et Mg++ sont évacués à l'égout sous
forme de CaCl2 et de MgCl2.

Avantages/inconvenients:

▪Installation facile à mettre en œuvre

▪Les adoucisseurs nécessite un entretien soigneux et

régulier : régénération chimique, désinfection, et
changement de résines.
 DÉMINÉRALISATION PAR PERMUTATION

Traitement physicochimique d’une filière de production

d’eau purifiée, d’eau pour dilution des solutions
concentrées de dialyse rénale, d’eau pour
le fonctionnement de certains appareils hospitaliers
(autoclaves).
Cette eau est traitée par des résines échangeuses
d’anions et de cations : les ions de l’eau traitée sont
échangés avec des ions H+ et OH-.
Les résines sont composés d’un lit tridimensionnel de
haut polymère sur lequel sont greffés des groupements
fonctionnels ionisés ou ionisables qui lui confèrent la
propriété d’échangeur d’ions:

➢ Cationique: le plus souvent copolymere styréne-

divinylbenzene (polystérene) sur lequel sont greffés des
groupements sulfonates(-SO3-), carboxylates (-CO2-)et
aminodiacetate (-N5CH2CO2-)2).
➢Anioniques: le plus souvent copolymere styréne-
divinylbenzene (polystérene) ou squelette polyacrylique
sur lequel sont greffés des groupements ammonium
quaternaire ou tertiaire...
Principe d’élimination des ions
L’ équipement est composé:

1. Un contenair contenant la résine échangeuse de cation

et un contenant la résine échangeuse d’anion.
2. De deux cuves de stockage d’agent de régénération des
résines:
- l’une contenant une solution d’acide chlorhydrique,
- L’autre contenant de la lessive de soude.

Les résines peuvent être mélangées dans le même

contenair: lits mélangés.

Dans ce cas la régénération se fait par un organisme

spécialisé après séparation anions/cations au préalable.
LITS SÉPARÉS
LITS MÉLANGÉS

Déminéralisateur
mural
Principaux inconvénients:

- Utilisation de produit chimique pour la régénération,

- Inefficace vis-à-vis les germes présents dans l’eau à

traiter

Remarque:
Les déminéralisateurs doivent être entretenus
soigneusement :régénération chimique,
désinfection, détassage et changement de résines.
 OSMOSE INVERSE

L'osmose inverse (OI) traitement physicochimique

utilise un système de membranes qui agissent comme
un filtre très fin qui élimine l'essentiel des
contaminants (particules, colloïdes, ions , contaminants
organiques y compris endotoxines bactériennes et
micro-organismes).
Osmose: transfert de l’eau de la solution la moins
concentrée vers la solution la plus concentrée.

En appliquant une pression forte sur le compartiment

contenant la solution la plus concentrés => inversion du
phénomène.(osmose inverse)=> passage de l’eau du milieu
concentré vers le milieu dilué.
L’eau pénètre dans la cartouche et sous la pression
d’alimentation, les molécules d’eau traversent la
membrane, tandis que les autres molécules sont rejetées
en permanence avec une partie de l’eau non filtrée.

A l'issue de cette étape d'osmose, on obtient de l'eau

avec une conductivité de l'ordre de 10 µs/cm.
NB: Les osmoseurs doivent être entretenus soigneusement
et régulièrement, le nettoyage chimique et bactériologique
se fait automatiquement, la fréquence est déterminée selon
le colmatage des membranes avant la réduction du débit de
l’osmoseur.
 ELECTRODÉIONISATION

L'électrodéionisation est utilisée pour éliminer, en aval de

l'osmose inverse, les dernières traces de contaminants
dissous dans l'eau et produire une eau déminéralisée ultra
pure.

L'électrodéionisation continue (EDI) combine des résines

échangeuses d'ions et des membranes sélectives(anioniques
et cationiques) de charge avec un courant électrique
continu pour éliminer les espèces ioniques de l'eau.

L'EDI intervient après l'osmose inverse pour éliminer les

ions et les sels restants.

Avec une électrodéionisation, la valeur cible de

conductivité est de 0,2µS/cm,
 DISTILLATION
La distillation constitue souvent le traitement
physicochimique ultime d’une filière de production d’eau
purifiée ou d’eau pour préparation injectable.

L’eau obtenue : grande pureté physico-chimique et

microbiologique : conductivité extrêmement faible (jusqu’à
1.1μS/cm à 20°c).

Si la distillation est pratiquée dans de bonnes conditions,

l’eau distillée est exempte d’endotoxines.

L’eau distillée est produite par chauffage, évaporation, puis

condensation sur une paroi froide, de la fraction volatile de
l’eau introduite dans l’appareil. En milieu industrielle
plusieurs techniques de distillation sont utilisées:
Appareils industriels :
Distillateur à simple effet:
Distillateur à effet multiple:
 Distillateur par thermo compression:

La distillation par thermo-compression permet de réduire

la consommation d’énergie et d’éviter le recours à un
condenseur, qui est consommateur d’eau puisque la
condensation de la vapeur s’effectue naturellement lors de
la récupération d’ énergie dans l’installation.
1. l’EP arrive dans le premier prechauffeur, puis le
deuxième puis le préechauffeur tubulaire.
2. L’eau préchauffée arrive au fond de la chambre
d’évaporation.
3. Elle est portée à la température de vaporisation
(echangeur de vapeur industriel ou résistance).
4. La vapeur formé s’éléve en haut et est condensée par le
thermocompresseur.
5. Le thermocompresseur injecte la vapeur comprimé dans
l’échangeur interne permettant à la derniére phase de
vaporisation de l’eau d’etre finaliser.
6. La vapeur pure en cédant ses calories se condense en
destillat.
7. Le distillat passe par un poste de degazage, l’eau
distillé sera comprimée et régulée à la température
prévue pour son utilisation lors de son passage sur le
second pré chauffeur.(voir le phi 41 pharmacotechnie
industrielle 2 éme édition, page 448 )
Distillateur par thermo compression:
 FILTRATION
La filtration : méthode classique de séparation des
particules physiques (et donc des micro-organismes) par
passage sur un support dont le seuil de rétention est:
microfiltration, ou ultrafiltration ou nanofiltration

Deux principes sont utilisés en filtration :

➢le piégeage au sein de médias filtrants de type
fibreux sur la profondeur du filtre (filtration en
profondeur).

➢ la rétention par tamisage à la surface d’un média de

type polymérique dont les pores sont parfaitement
calibrés (filtration en surface).
Filtres Ecrans

Filtres en profondeur
 Notion de boucle
La notion de boucle est un élément constitutif obligatoire
d’une centrale d’eau purifiée. À partir de la cuve de
stockage elle doit alimenter:

- Postes de soutirage situés aux différents points de

fabrication,
- Alimentation des équipements(machine à laver, autoclave,
cuve de fabrication…)

Le matériel tuyauterie: acier inoxydable 316 L (tube à

rugosité 0.8 µm: nettoyage facile+ bon écoulement de
l’eau+ bactéries ou les salissures ne peuvent adhérer sur
les parois en inox)
Pour garantir la qualité microbiologique de l’eau:

1. Vitesse minimale de circulation de l’eau 1.5 m/s et pas

moins de 0.8 m/s lors du puisage.

2.Raccourcir les bras morts, notamment aux point de

puisage (un bras mort= longueur de tuyaux supérieur à trois
fois son diamètre.

3.Stocker l’eau à une température limitant la proliferation

(80 °C ou inferieur à 15 °C)

4. Désinfection physique ou chimique

Comparaison entre les différentes méthodes de purification

0: pas d’élimination / + :élimination faible / ++ élimination ±

importante/ +++: élimination totale ou presque totale
REMARQUE
1. Avant les installations de purification de l'eau, se trouve
généralement une installation de prétraitement qui permet
de préparer l'eau avant de la purifier.

Cette étape dépend de la charge particulaire de l'eau.

Le pré traitement le plus couramment utilisé:

un filtre à sable suivi d'une filtration frontale (des
particules supérieures à 10 microns sont récupérées sur le
filtre permettant de protéger les filtres en aval et les
membranes d'osmose et de réduire la fréquence de leur
remplacement. Le coût supplémentaire est ainsi rapidement
amorti .
2. Après l’adoucissement, une déchloration est souvent
nécessaire pour éviter que le chlore perce les
membranes d'osmose et détériore les systèmes
d'électrodéionisation, ceci se fait le plus souvent à
travers une résine de charbon actif.

3. Des filtres peuvent être placés après la résine de

charbon actif pour éliminer les particules restant dans
l'eau et les fines de résines qui auraient pu s'échapper
de l'adoucisseur.
Production des eaux à usage pharmaceutique
Eau purifiée
Les techniques de production les plus utilisées sont les
suivantes :
- Deux osmoseurs en série perméat (RO/RO)
- Un osmoseur suivi d’une électrodéionisation (RO/EDI)
- Un distillateur de type « thermo-compression » (TC)

Eau pour préparation injectable

Les techniques de production les plus utilisées dans le
monde sont les suivantes :
- Distillation par multi-effet
- Distillation par thermo-compression
- Aux USA il est possible de trouver un producteur composé
de RO/RO/UF ou de RO/EDI/UF.
- Au Japon il est possible à partir d’EP d’utiliser un
producteur d’EPPI composé d’un ensemble RO/UF.
- Remarque : En Europe et en Chine, la production d’EPPIV
ne peut se faire que par distillation.
Production et distribution des eaux à usage pharmaceutique
(Commun à toutes les pharmacopées)