NEUROPATHIE DIABETIQUE (ND)

Dr BERDJA S
M1 PCP
PHYSIOPATHOLOGIE DES LAMES BASALES ET NUTRITION
2016-2017
 NEUROPATHIE
DIABETIQUE (ND)

Complication microangiopathique commune

au DT1 et DT2

SNP: neuropathie périphérique

SNV : neuropathie végétative,

neuropathie autonome ou dystautomie
 I- Facteurs de risque

Hyperglycémie

Susceptibilité Durée du diabète

génétique
Neuropathie
Diabétique
(ND)
Facteurs Atteinte des
immunologiques vaisseaux sanguins

Facteurs environnementaux Atteinte mécanique

(Tabac, régime, alimentaire) nerveuse
 II- Epidémiologie

• Extrêmement fréquente
• Prévalence variable
- 5 à 60 %
- Après 25 ans de diabète 50 ù des patients ont une ND
- TOUCHE 50 % des diabétiques âge > 65 ans
• 15 % diabétiques développent ulcères et neuropathie (Amputation)
 Gravité est liée aux conséquences cliniques ( troubles trophiques, douleurs
neuropathiques)
 Stades ultimes
Pied diabétique
Neuro-arthropathie de charcot
III- Stade cliniques de la neuropathie diabétique
 III-1- Neuropathie périphérique

Neuropathie • Distale, symétrique

• Hypesthésie thermoalgique
sensitive • Douleurs: crampes, brulures, mononévrites

• Amyotrophie inter-osseuse
Neuropathie • Désiquilibre fléchisseurs/ extenseurs
motrice • Déformation: orteils en griffe, affaissement de
l’arche antérieur du pied

Neuropathie • Sudation : sécheresse cutanée,

hyperkératose,Fissures
végétative • Troubles de la vasomotricité capillaire: œdèmes
 III-1- Neuropathie périphérique

Mononévrites Polynévrites

Rares
Plus fréquentes
Atteinte d’un ou plusieurs nerfs
périphériques Atteinte bilatérale et symétrique
Jamais symétrique des nerfs

Début brutal Installation progressive

Prédominance motrice Prédominance sensitive
Evolution spontanée Evolution lente vers l’aggravation
en absence de traitement correcteur
du diabète
 III-2- Neuropathie Autonome

Neuropathie • Hypotension orthostatique

vasomotrice

Neuropathie • Anhydrose -hyperhydrose

sudorale

Neuropathie • Fréquente dans DT 1 et DT2

autonome • Augmentation de la mortalité par l’atteinte du
cardiaque (NAC) système nerveux autonome

Atteintes digestives • Gastroparésie diabétique

 III-2- Neuropathie Autonome

Vessie neurogène
Atteintes urinaire et génitale

Miction espacée, laborieuse, prolongée avec un jet faible aboutissant parfois à

une rétention complète sans douleur

Ejaculation rétrograde
Responsable de stérilité par absence d’éjaculation

Impuissance sexuelle : Elle peut être d’origine

- Psychogène, la + fréquente : existence d’une érection spontanée matinale
pendant le sommeil
- Angiopathie : par atteinte des artères
- Neurogène: trouble de l’innervation du tissu erectile due à ND Autonome
 IV- Lésions du pied diabétique

Sa pathologie est triple : les lésions existantes résultent :

 Atteintes vasculaire ( artériopathie oblitérante des membres inférieurs)

 Neuropathie périphérique ( trouble de la sensibilité ) et Autonome ( ouverturedes shunts artériovénaux)
 Infection aggrave les lésions des différents tissus
 IV- Mécanismes métaboliques intracellulaires associés à la ND (1)

Les travaux de Green et Sima 1987: ont mis en

évidence l’importance de la voie des polyols:

 Le glucose en excès est métabolisé en

sorbitol puis en fructose

• Chez le diabétique, le Sorbitol en excès

s’accumule dans la membrane basale des
capillaires endoneuronaux et participe à
l’altération des vasa vasorum qui
vascularisent les neurones
• L’activation en excès de l’aldose réductase
induit un déficit en myoinositol dans les
cellules de Schwann altérant la conduction
nerveuse
 IV- Mécanismes métaboliques intracellulaires associés à la ND (2)

• Ces perturbations métaboliques sont à l’origine d’une altération de la tolérance

au glucose (Impaired Glucose Tolerance -IGT), qui peut être associée au
développement d’une polyneuropathie sensorielle douloureuse précoce
(polyneuropathie distale symétrique -DPN), principalement ciblée sur les
fibres fines non myélinisées épidermiques.

• Cette DPN est caractérisée par une perte d’amplitude des potentiels
d’action de nerfs sensoriels et d’un ralentissement de la vitesse de
conduction nerveuse.

• Des tentatives pharmacologiques de correction de ces facteurs métaboliques

ont été essayées sans grand succès dans le traitement des DPN: inhibiteurs de
l’aldose réductase (ARI), anti-oxydants tel que l’acide alpha-lipoïque
 IV- Mécanismes métaboliques intracellulaires associés à la ND (3)

• Flux excessif de polyols, particulièrement de sorbitol, par

l’intermédiaire de la voie de l’aldose-réductase

• Déplétion en myo-inositol dans les cellules de Schwann et les nerfs

• Micro-angiopathie et hypoxie mettant en jeu les troncs nerveux

périphériques, les ganglions et la moelle épinière

• Stress oxydatif résultant de la formation de radicaux libres

• Glycosylation anormale de protéines structurales des neurones

V- MODELES DE DOULEURS DE NEUROPATHIQUES DIABETIQUES

• Forman et al (1986) : mise en évidence d’une diminution des seuils de

réponse à la plaque chaude chez des rats diabétiques (STZ) 7 semaines
• Modèle essentiellement étudié par C. Courteix depuis 1993
• Hyperalgésie et allodynie (mécanique et thermique) entre 14 et 21j marquée à
28j p.i.
• Etude pharmacologique : effet protecteur de l’insuline, faible efficacité de la
morphine, efficacité antalgique des molécules noradrénergiques (desipramine,
clonidine), mise en jeu des tachykinines, des MAP-Kinases neuronales et
gliales, …
• Altération de la vitesse de conduction motrice sans montrer d’atteintes
morphologiques des nerfs périphériques
V-1- Diabetes Mellitus Expérimental chez le rat induit par injection de STZ

Pre-injection de streptozotocine (STZ,

toxine spécifique des cellules béta des
ilôts de Langerhans) : déclenche un
diabetes mellitus experimental observé
pendant plus d’un mois.
• Mécano-allodynie, allodynia et
hyperalgésie thermique à la chaleur
sont observées dès le 21ème jour p.i.

(Courteix and Eschallier -1993)

Modèle controversé du fait de l’état de santé général détérioré des
animaux (réduction de la prise de poids corporel, polyurie, diarrhée,
vessie distendue) : peut-on attribuer les signes cliniques de type
neuropathique au diabète ou à cet état de santé détérioré ?
• Un traitement chronique à l’insuline, à une dose ajustée pour
rétablir une normo-glycémie, permet d’améliorer le modèle
 V-2- PHYSIOPATHOLOGIE : *NOUVEAUX MECANISMES
*NOUVELLES CIBLES

• Les facteurs neurotrophiques (NGF)

• L’insuline
• Advanced glycation end products (AGE) –receptors for AGE (RAGE)
• Poly (ADP-ribose) polymérase (PARP)
• Changement phénotypique du canal Na+
MECANISMES MIS EN JEU DANS LES POLYNEUROPATHIES DIABETIQUES

Schéma simplifié mettant en

évidence les évènements
neurodégénératifs intervenant dans
les neurones sensoriels du GRD au
cours du diabète
 1- LE NGF, SON RECEPTEUR et SES VOIES DE TRANSDUCTION

Le NGF est un facteur de croissance de

la famille des NEUROTROPHINES
• Il est synthétisé à la périphérie par les
kératinocytes et les fibroblastes
• En se liant à son récepteur à haute
affinité dimérisé, TrkA, le NGF induit
l’activation de ses tyrosine-kinases à
l’origine d’une auto-phosphorylation
des résidus tyrosine, déclenchant une
cascade de réactions de
phosphorylations par activation des
kinases intra-cellulaires (PI(3)K-Akt,
Raf, MEK)
A- RÔLE DU NGF DANS LES NEUROPATHIES DIABETIQUES Anand P et al, (1996)

Chez le rat diabétique (modèle STZ):

-diminution des concentrations en NGF dans les nerfs sensoriels et sympathiques,
ainsi que dans leurs tissus cibles (la peau)
-altération du transport axonal rétrograde du NGF.
 Chez les patients diabétiques:
-déplétion en NGF et en substance P (SP) mais pas en VIP ni en CGRP dans
la peau
-dysfonction des fibres nerveuses qui expriment le récepteur TrKA du NGF:
*fibres sensorielles de petit diamètre (de la sensation de chaud et de froid et
du seuil de douleur au chaud dans la plante du pied mais pas dans la paume
de la main)
*fibres sympathiques (sudation, réflexe de hoquet)
-corrélation significative entre la déplétion en NGF et une diminution de la
vasodilatation du réflexe d’axone déclenchée par la libération de SP par les
fibres sensorielles de petit diamètre
-déplétion en NGF dans les kératinocytes de la peau

Substance P neuropeptide, fct neurotransmetteur et neuromodulateur classe des tachykinines

CGRP ( peptide relié au gene de la calcitonine, médiateur de la douleurcomme la substance P
VIP vasoactive intestinal peptide
 CONCLUSION:

-la diminution du NGF endogène de la peau (du fait de la diminution chez les
diabétiques du turn over de la division des kératinocytes qui le synthétisent)
contribue au développement des polyneuropathies sans négliger le rôle
important des désordres métaboliques et vasculaires qui sont principalement à
leur origine

-hélas, des essais cliniques (traitement chronique précoce au NGF, rhNGF), à

des doses qui ne génèrent que des hyperalgésies locales transitoires, se sont
révélés décevants dans le traitement des polyneuropathies distales des
diabétiques.
2- DEFICIENCE EN INSULINE OU RESISTANCE A L’INSULINE
DANS LA PATHOGENESE DES DPN
 INSULINE
• L’insuline est un peptide neurotrophique et ses récepteurs sont largement
exprimés sur la plupart des neurones périphériques.
• Injectée par voie intra-thécale à faibles doses chez le rat, elle se lie à ses
récepteurs sur les membranes des neurones sensoriels périphériques et
génère une cascade de réactions intra-cellulaires qui contribuent à la
survie et à la croissance de ces neurones
 L’INSULINE, SON RECEPTEUR et SES VOIES DE
TRANSDUCTION

En se liant à son récepteur à haute affinité dimérisé,

l’insuline induit l’activation de ses tyrosine-kinases à
l’origine d’une auto-phosphorylation des résidus
tyrosine, déclenchant une cascade de réactions de
phosphorylations par activation des kinases intra-
cellulaires (PI3K-Akt, Raf, MEK et ERK) dont
certaines sont communes avec celles du NGF
Remote neurotrophic support of epidermal nerve fibres in experimental
diabetesC.Toth et al, (2006)
Longueur des fibres nerveuses
épidermiques chez des rats
diabétiques ou contrôle, traités ou
non à l’insuline ou à l’IGF1:
Le diabète est associé à un
rétrécissement des fibres
épidermiques dans les 4 groupes.

L’infusion d’insuline ou d’IGF1

intrathécale est associée à une
diminution de la perte
substantielle de la longueur des
fibres nerveuses épidermiques
Remote neurotrophic support of epidermal nerve fibres in experimental
diabetes C.Toth et al, (2006)
Coupes d’épidermes mettant en évidence les
fibres nerveuses en microscopie confocale :
-fibres nerveuses épidermiques (marquées en vert).
-membrane basale et vaisseaux (collagène detype IV,
rouge).
-Mélanocytes et cellules de Langerhans de
l’épiderme et membranes des cellules de Schwann
du derme (protéine S100bleue).
A- animal contrôle avec infusion intrathécale de
sérum physiologique.

b–d- Animaux diabétiques avec

infusion intra-thécale d’insuline, d’IGF-1, et de sérum physiologique respectivement :
-diminution de la longueur et de la densité de fibres nerveuses chez les animaux diabétiques;
-diminution de la longueur des fibres nerveuses épidermiques partiellement compensée par l’infusion
d’insuline ou d’IGF1, mais pas par le sérum physiologique.
Présence de formations bulbaires, ou de gonflements axonaux dans des coupes de rats diabétiques (flèches
Activité neurotrophique à distance de l’insuline et de l’IGF1 dans la survie
des fibres nerveuses épidermiques au cours du diabète expérimental

• Des doses sub-hypoglycémiantes d’insuline délivrée par voie intrathécale (

au niveau lombaire, dans l’espace sous-arachnoïdien qui contient le liquide
céphalo-rachidien) protège les axones myélinisés de l’atrophie et de leur
dégénérescence dans la peau alors que, délivrée par voie sous-cutanée, elle
reste sans effet

• L’activité physiologique (conduction sensorielle et motrice des fibres

nerveuses) est également préservée

• Le même rôle exercé par l’IGF1 laisse supposer une signalisation croisée
des deux molécules (occupation réciproque de leurs récepteurs)
 CONCLUSION

 L’insuline, indépendamment des ses actions hypo-glycémiques,

pourrait représenter une source de support neurotrophique
importante pour les axones périphériques (rôle possible de l’IGF1)

 L’hypothèse d’une administration intra-nasale d’insuline (accès

rapide de la molécule au liquide céphalo-rachidien) est en cours
d’étude clinique
3- Advanced Glycation Endproducts (AGE) –Receptors for
AGE (RAGE)produits d’une glycoxidation non-enzymatique
de protéines (sur les résidus Lys et Arg) et de lipides
AGE-RAGE

*lésion croissante des îlots de Langerhans et apparition de l’hyperglycémie

(véritable stimulus du cycle AGE-RAGE)

*genèse de la cascade
inflammatoire et de la lésion des
micro-vaisseaux et des cellules
nerveuses centrales et
périphériques qui expriment
RAGE.

 Bloquer le cycle AGE-RAGE

consituerait une nouvelles
voie thérapeutique
4- Les inhibiteurs de PARP
PARP
La poly-ADP-ribosylation des histones et
d’autres protéines nucléaires est une
modification post-traductionnelle liée à de
l’ADN endommagé.
Des enzymes spécifiques, les poly(ADP-ribose)
polymérases (PARP) en sont responsables, en
utilisant le NAD comme source d’ADP-ribose.
Les chaînes de poly(ADP-ribose) peuvent être
longues et dépasser la centaine de résidus. Cette
accumulation de résidus chargés modifie le
microenvironnement autour des dommages.
 Les inhibiteurs de PARP

• PARP est une enzyme de réparation de l’ADN activée par les radicaux
libres
• L’activation excessive de PARP est un facteur important contribuant aux
microangiopathies, à la dégénérescence des fibres nerveuses intra-
épidermiques et aux changements fonctionnels associés aux neuropathies
dans le diabète avancé de type 1
• Le développement d’inhibiteurs de PARP pourrait constituer une piste
pharmacologique importante pour prévenir ou traiter les neuropathies
périphériques du diabète de type 1
PARP inhibition or gene deficiency
counteracts intraepidermal nerve fiber
loss and neuropathic pain in advanced
diabetic neuropathy.
Obrosova IG et al -Free Radic
Biol Med. (2008) 44: 972-981.
A: profils de fibres nerveuses intra-
épidermiques (C, contrôle; D,
diabétiques; T:traitement PARPI,
GPI-15427)
C: PARP +/+: souche sauvage;
PARP -/-souris ayant le gène PARP
invalidé
B et D: densité de fibres cutanées
 Les inhibiteurs de PARP dans le traitement des neuropathies du diabète
• GPI-15427 inhibe partiellement l’activité de PARP dans les nerfs périphériques et
dans les GRD
• GPI-15427 inhibe partiellement l’hypoalgésie thermique, l’hyperalgésie
mécanique, l’allodynie tactile, les réponses comportementales exagérées à une
injection de formol dilué
• GPI-15427 inhibe partiellement la dégénérescence des fibres nerveuses intra-
épidermiques
• GPI-15427 ne corrige pas ni n’améliore l’hyperglycémie diabétique
• l’invalidation du gène PARP (souris PARP-/-) empêche la perte des fibres
nerveuses intra-épidermiques chez les souris diabétiques (46% de perte chez les
souris PARP +/+)

Le développement d’inhibiteurs de PARP pourrait constituer une piste

pharmacologique importante pour prévenir ou traiter les neuropathies
périphériques du diabète de type 1
4- Changement phénotypique du canal sodique Na+v voltage-
dépendant
 Le canal sodique Na+v
Schéma structural du canal sodique mettant en
évidence les interactions avec les anesthésiques
locaux :
A:la sous-unité alpha est transmembranaire (4
domaines avec séquences homologues, D1-D4,
contenant chacun 6 hélices alpha (S1-S6);
B: ouverture du canal par mouvement du segment
S4 chargé positivement en réponse à la
dépolarisation membranaire;
C:inactivation rapide du canal consécutive à la
liaison de la petite boucle intracellulaire qui
connecte D3 et D4 avec l’extrémité C-terminale de
la protéine. Les anesthésiques locaux (LA) se lient
dans le pore du canal (X) ou sur le pore P jouant le
rôle de filtre sélectif du canal (entre D1 et D2).
 CANAUX SODIQUES VOLTAGE-DEPENDANTS ET DOULEURS
NEUROPATHIQUES
• La sous-unité alpha (Nav 1) constitue le senseur du voltage membranaire

Chez le rat, 9 isotypes ont été identifiés: Nav 1.1 à Nav 1.9; 7 sont exprimés
dans les neurones sensoriels primaires; 5 sont sensibles à la TTX (1, 2, 3, 6, 7)
et 2 résistantes (8, 9). Nav 1.3 n’est exprimé qu’au cours du développement
embryonnaire.

Altération du pattern d’expression de certaines sous-unités dans des douleurs

neuropathiques associées au modèle de diabète expérimental (STZ):
• dans le GRD, Nav 1.3 et Nav 1.6 sont surexprimés et Nav 1.8 sous-exprimé
dans les neurones de petit et de gros diamètre, et Nav 1.9 n’est surexprimé
que dans les neurones de gros diamètre, (Craner M.J. et al, Ann Neurol
(2002) 52: 786-792).

• dans les neurones de petit et moyen diamètre, Nav 1.3 et Nav 1.7 sont
surexprimés, et Nav 1.6 et Nav 1.8 sous-exprimés; ces variations
d’expression sont associées à des augmentations de phosphorylations à la
fois sur les sites sérine/thréonine et tyrosine (Hong S. et al, J Biol Chem
(2004) 279: 29341-29350).
Canaux sodiques et neuropathies diabétiques
Double marquage (jaune) par immuno-
fluorescence de neurones du GRD de petit
diamètre associés aux fibres C (marqueur :
périphérine, vert) et de canaux sodiques (rouge)
:
A: diminution de l’expression de Nav 1.6 chez
les animaux diabétiques (63,6% -59,7%)
B: augmentation de l’expression de Nav 1.7
chez les animaux diabétiques (55,6% -65,6%)
C: diminution de l’expression de Nav 1.8 chez
les animaux diabétiques (77,6% -62,6%)
VI- TRAITEMENTS POSSIBLES DES DOULEURS
NEUROPATHIQUES DU DIABETE
Traitement :
Équilibre glycémique
Traitements références des douleurs et
dysesthésies:
Antalgiques
Antiépileptiques ( Rivotril, Neurontin, Lyrica,,,)
Antidépresseurs
Traitements suggérés
Inhibiteurs de la voie des polyos, de la PKC,
anti-oxydants…….
Pas de justification chez l’homme
 CANAUX CALCIQUES VOLTAGE-DEPENDANTS ET DOULEURS
NEUROPATHIQUES
Le NEURONTIN (GABAPENTINE) et le LYRICA (PREGABALINE)
sont des antiépileptiques qui ont une activité pharmacologique dans le
traitement des douleurs neuropathiques parce que ce sont des bloqueurs du
canal calcique dont l’activité est voltage-dépendante (Cav).
 Structure du canal calcique

Weiss N., De Waard M. -Les

canaux calciques dépendants
du voltage au coeur de la
douleur.
Médecine/Sciences 2006; 22:
396-404
 DIVERSITÉ STRUCTURALE
DES CANAUX CALCIQUES
• La Gabapentine et la Prégabaline se
fixent sur la sous-unité régulatrice
α2-δdu canal calcique et en bloque le
fonctionnement.
• L’ω-conotoxine bloque le pore du
canal calcique et le rend
imperméable au calcium
 LA PRÉGABALINE SE FIXE À LA
SOUS-UNITÉ α2-δ

Arikkath and Campbell 2003

 CONCLUSION : LA PRÉGABALINE, EN SE LIANT
À LA SOUS-UNITÉ α2-δ,RÉDUIRAIT L’EXCITABILITÉ