Université de Paris

École doctorale 563 Médicament – Toxicologie – Chimie – Imageries

EA7323 Évaluation thérapeutique et pharmacologie périnatale et pédiatrique

Pharmacocinétique –
Pharmacodynamie du Ganciclovir
chez l’enfant

Par Tran Bach NGUYEN

Thèse de doctorat de Pharmacologie

Dirigée par Déborah HIRT

Présentée et soutenue publiquement le 07 décembre 2021

Devant un jury composé de :

Jean-Marc TRÉLUYER, PU-PH, Université de Paris, examinateur,

Déborah HIRT, MCU-PH, Université de Paris, directrice de thèse,

Nicolas SIMON, PU-PH, Université de Marseille, rapporteur,

Caroline SOLAS, PU-PH, Université de Marseille, rapporteur.

 REMERCIEMENTS

À Monsieur le Professeur Jean-Marc TRÉLUYER,

Chef du laboratoire de Pharmacologie de Cochin, chef de l’équipe de recherche Cochin – Necker –

Tarnier. Merci de m’avoir accueilli dans l’équipe dès mes premiers jours en France. Merci pour tes
précieux conseils quant à l’élaboration de mes projets. Merci d’avoir accepté de participer à ce jury.

À Madame le Docteur Déborah HIRT,

Directeur de thèse, de mémoire de Master 2 mais encore bien plus… Merci de la confiance que tu m’as
accordée. Merci pour ton écoute attentive et toute ta bienveillance. Merci pour tes conseils avisés et tes
encouragements. J’ai un grand plaisir de travailler avec toi dans le service. Ta rigueur, ta passion pour
ce métier et la grande qualité de ton enseignement m’ont accompagnée tout au long de mon séjour en
France. Ici, dans ce travail, le témoignage de mon profond respect et de ma reconnaissance.

À Monsieur le Docteur Naïm BOUAZZA,

Tu m'as apporté avec patience ta confiance, ton expérience et tes conseils scientifiques au cours de ce
long parcours de recherches et de rédaction, voire pendant les moments les plus difficiles où la morale
se dégradait. Merci infiniment de ton aide.

À Madame le Docteur Inès GANA et Madame le Docteur Sana BOUJAFAR,

Vous représentez des meilleures collègues que j’ai rencontrées dans la vie. Je me souviens de mes
premiers jours dans le service, où vous m’avez accueilli dans le service avec tant de patience. Ça fait
un grand plaisir de travailler avec vous.

À Monsieur le Docteur Frantz FOISSAC,

Un collègue hyper sympathique, avec qui je trouve toujours des soutiens et des solutions au bon
moment. Merci d’avoir toujours été là pour nous aider.

À l’équipe de Pharmacologie - Toxicologie de l’hôpital Cochin, Paris.

Zheng YI, Gabrielle LUI, Sihem BENABOUD, Bochra MANSOUR, Claire BLEICHER, Philippe
MANSART, Pascale RHAZRANI, Maria DACRUZ, Nadia MERISE, Aude LOISEAU, Maiçoun
KHEROUFI, Jordane FRESNEAU, Lucie SAUVAITRE, Florent LETOMBE, Marie-Christine LE
ROHIC, Joel GERIER. C’est dans votre laboratoire que je me suis formé. Un service riche et
passionnant, aussi bien sur le plan médical qu’humain. Un immense merci.

À l’équipe du Centre de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine de Hanoï.

Trong-Thong NGUYEN, Van-Anh PHAM, Thi-Huong-Thao BUI, Phuong-Thanh NGUYEN, Thuy-
Duong DAU, Thi-Thuy NGUYEN, Thi-Ngoc-Mai DANG, Chi-Dung NGUYEN, Thi-Ngoc-Quy
NGUYEN. Merci de tous les bons moments qu’on a passés ensemble, malgré toutes les difficultés au
travail. Vous m’avez beaucoup encouragé à venir faire des études en France. J’ai hâte de pouvoir
contribuer avec vous au développement de la Pharmacologie du pays. Un grand merci !

À Papa, Maman et mon Grand Frère,

Merci pour votre soutien sans faille pendant toute ma vie, n’importe où je suis. Vous me manquez tant.
Merci de tout l’amour que vous m’avez apporté.

À David BALACKIROUCHNANE,

Ta bonne humeur est contagieuse, ta passion pour le métier et ta compétence ont fait de toi mon co-
interne, collègue et co-doctorant préféré. J’ai hâte de te revoir en Pharmaco ! Tu as toujours été à mes
côtés. Merci de cette belle amitié.

À Annelise DUNAS,

Je suis très impressionné de ton efficacité en tant qu’interne. Tu es toujours ma meilleure co-interne en
Médecine, qui m’a appris non seulement la langue mais aussi la culture française. Grace à toi j’ai eu la
chance de faire connaissance à des gens merveilleux. Merci de m’avoir fait le meilleur été de ma vie !
 TABLE DES MATIÈRES

LISTE DES FIGURES ........................................................................................................ v

LISTE DES TABLEAUX .................................................................................................. vii

LISTE DES ABRÉVIATIONS ........................................................................................ viii

Chapître 1. Infection à CMV et traitements...................................................................... 1

1. Cytomégalovirus ............................................................................................................ 1

2. Infection à CMV et implication immunitaire ................................................................ 1

3. Médicaments anti-CMV ................................................................................................ 4

3.1. Ganciclovir et Valganciclovir ................................................................................. 4

3.2. Foscarnet ................................................................................................................. 4

3.3. Cidofovir ................................................................................................................. 5

3.4. Létermovir............................................................................................................... 5

4. Ligne de traitements pour le CMV ................................................................................ 6

4.1. Considérations thérapeutiques ................................................................................ 6

4.2. Prophylaxie chez le receveur d’une allogreffe de CSH .......................................... 6

4.3. Prophylaxie chez le patient transplanté d’organes solides ...................................... 6

4.4. Traitement concernant une allogreffe de CSH........................................................ 7

4.5. Traitement concernant une transplantation d’organes solides ................................ 7

4.6. Immunoglobuline intraveineuse et immunothérapie .............................................. 7

Chapître 2. Pharmacocinétique et pharmacodynamie ..................................................... 9

1. Particularités pharmacocinétiques chez l’enfant ........................................................... 9

1.1. Absorption............................................................................................................... 9

1.1.1. Maturations gastro-intestinales ...................................................................... 10

1.1.2. Maturation des transporteurs et des enzymes intestinaux .............................. 10

1.2. Distribution ........................................................................................................... 11

1.2.1. Effet de la composition corporelle ................................................................. 11

1.2.2. Liaison aux protéines ..................................................................................... 11

1.2.3. Perméabilité membranaire ............................................................................. 12

i
 1.2.4. Différences de distribution reliées aux pathologies ....................................... 12

1.3. Métabolisme .......................................................................................................... 13

1.4. Élimination............................................................................................................ 14

2. Modélisation pharmacocinétique ................................................................................. 14

2.1. Définitions et rappels mathématiques ................................................................... 14

2.1.1. Phases, fonctions d'entrée et de sortie ............................................................ 14

2.1.2. Notion d'ordre en pharmacocinétique ............................................................ 15

2.2. Analyse pharmacocinétique non compartimentale et compartimentale ............... 16

2.2.1. Analyse non compartimentale ....................................................................... 16

2.2.2. Analyse compartimentale .............................................................................. 19

2.3. Particularité de l’analyse d’absorption.................................................................. 21

2.3.1. Absorption du 1er ordre .................................................................................. 22

2.3.2. Absorption d’ordre 0 ...................................................................................... 24

2.4. Pharmacocinétique linéaire et non linéaire ........................................................... 24

3. Modélisation PK-PD .................................................................................................... 26

3.1. Relation concentration (PK)/effet (PD) ................................................................ 26

3.1.1. Relation Emax sigmoïde................................................................................... 27

3.1.2. Relation Emax .................................................................................................. 28

3.1.3. Relation linéaire ............................................................................................. 28

3.1.4. Relation log-linéaire ...................................................................................... 29

3.2. Effet additif et proportionnel ................................................................................ 29

3.3. Effet de l’association de médicaments .................................................................. 29

3.4. Classification de modèles PD continus ................................................................. 30

3.4.1. Modèle à lien direct ou indirect ..................................................................... 30

3.4.2. Modèle de réponse directe ou indirecte ......................................................... 31

3.4.3. Modèle à lien souple ou dur ........................................................................... 32

3.4.4. Modèle temps-dépendant ou indépendant ..................................................... 33

4. Pharmacocinétique du ganciclovir ............................................................................... 34

ii
 4.1. Ganciclovir : indications thérapeutiques et posologie .......................................... 34

4.2. Pharmacocinétique du ganciclovir ........................................................................ 35

4.2.1. Pharmacocinétique chez l’adulte ................................................................... 35

4.2.2. Pharmacocinétique chez l’enfant ................................................................... 39

5. Pharmacodynamie du ganciclovir ................................................................................ 54

5.1. Bibliographie des modèles décrivant la cinétique virale du CMV ....................... 54

6. Relation pharmacocinétique – pharmacodynamique existant ..................................... 60

Chapître 3. Objectifs de la thèse ....................................................................................... 71

Chapître 4. Méthodes utilisées .......................................................................................... 72

1. Approche de population vs. Approche classique ......................................................... 72

2. Construction d’un modèle de population ..................................................................... 73

2.1. Modèle structural .................................................................................................. 73

2.2. Modèle décrivant la variabilité interindividuelle .................................................. 74

2.3. Modèle décrivant la variabilité résiduelle ............................................................. 75

2.4. Recherche des covariables .................................................................................... 75

3. Méthode d’estimation des paramètres ......................................................................... 76

4. Evaluation et validation du modèle final ..................................................................... 77

5. Simulations de doses.................................................................................................... 77

Chapître 5. Travail personnel n°1 .................................................................................... 78

1. Objectifs ....................................................................................................................... 78

2. Matériels et méthodes .................................................................................................. 78

2.1. Design de l’étude : patients et traitement .............................................................. 78

2.2. Administration du traitement et prélèvement sanguin .......................................... 78

2.3. Méthode analytique de dosage .............................................................................. 79

2.4. Analyse pharmacocinétique .................................................................................. 79

2.4.1. Construction du modèle structural ................................................................. 79

2.4.2. Simulations posologiques .............................................................................. 79

3. Résultats ....................................................................................................................... 80

iii
 3.1. Caractéristiques de la population d’étude PK ....................................................... 80

3.2. Construction du modèle ........................................................................................ 80

3.3. Évaluation du modèle ........................................................................................... 81

3.4. Simulations des concentrations plasmatiques à différentes posologies ................ 82

4. Article .......................................................................................................................... 84

5. Discussion .................................................................................................................... 92

Chapître 6. Travail personnel n°2 .................................................................................... 98

1. Objectifs de l’étude ...................................................................................................... 98

2. Méthodes...................................................................................................................... 98

2.1. Design de l’étude : patients et traitement .............................................................. 98

2.2. Administration de traitements et prélèvements sanguins...................................... 98

2.3. Modélisation PK/PD de population ...................................................................... 99

2.4. Construction du modèle structural ........................................................................ 99

2.5. Évaluation du modèle ........................................................................................... 99

3. Résultats ..................................................................................................................... 100

3.1. Population d’étude .............................................................................................. 100

3.2. Exposition au ganciclovir ................................................................................... 100

3.3. Construction du modèle ...................................................................................... 101

3.4. Évaluation du modèle ......................................................................................... 102

4. Discussion .................................................................................................................. 103

5. Article ........................................................................................................................ 106

Chapître 7. Discussion générale ...................................................................................... 120

BIBLIOGRAPHIE........................................................................................................... 123

iv
 LISTE DES FIGURES
Figure 1. Séroprévalence à CMV en fonction de l’âge [1]. .................................................. 1
Figure 2. Mécanisme d’action des antiviraux inhibiteurs de la polymérase. ........................ 5
Figure 3. Modifications développementales des facteurs physiologiques qui influencent
l’exposition au médicament chez l’enfant [26]...................................................................... 9
Figure 4. Exemples de modèles PK compartimentaux (en échelle linéaire et logarithmique).
............................................................................................................................................. 16
Figure 5. Calcul de l'AUC observée par la méthode des trapèzes. ..................................... 17
Figure 6. Schéma mécanistique de l’absorption gastrointestinale suivant une administration orale.
............................................................................................................................................. 22
Figure 7. Vitesse d’absorption en fonction du temps de différents modèles d’absorption
orale. .................................................................................................................................... 23
Figure 8. Cinétique d’absorption d’ordre 0 suivant une administration orale de 300 mg
Ciclosporine A chez un sujet sain. ....................................................................................... 24
Figure 9. Relations concentration–effet fondamentales...................................................... 28
Figure 10. Ganciclovir et valganciclovir. ........................................................................... 35
Figure 11. AUC0-24h observée par étude après une administration orale du vGCV chez l’adulte [33].
............................................................................................................................................. 37
Figure 12. AUC0-24h observée par étude après une administration IV du GCV chez l’adulte [33].
............................................................................................................................................. 38
Figure 13. Association entre l'exposition du GCV et la probabilité de développer une
virémie du CMV à la fin d'une prophylaxie. ....................................................................... 68
Figure 14. Association entre l'exposition du GCV et la probabilité de développer une
leucopénie (A) et une neutropénie (B). ................................................................................ 69
Figure 15. Représentation graphique des variabilités et de l’inclusion de covariables [21].
............................................................................................................................................. 74
Figure 16. Graphs diagnostiques du modèle final. ............................................................. 80
Figure 17. pc-VPC pour la voie IV (à gauche) et orale (à droite). ..................................... 82
Figure 18. Pourcentage de patients à différents niveaux d’exposition au GCV. ................ 83
Figure 19. AUC0-24h observée par étude après une administration orale du vGCV chez l’enfant
[33]. ...................................................................................................................................... 94
Figure 20. AUC0-24h observée par étude après une administration IV du GCV chez l’enfant
[33]. ...................................................................................................................................... 97
Figure 21. Graphiques diagnostics sur l’ensemble des données. ...................................... 102
Figure 22. pc-VPC du modèle final. ................................................................................. 103
v
Figure 23. Modèle des charges virales du CMV proposé par Kepler et al. [81]............... 104

vi
 LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1. Facteurs de risque et manifestations cliniques des maladies à CMV chez le sujet
immunodéprimé [8]. .............................................................................................................. 3
Tableau 2. Processus à capacité limitée en pharmacologie [21]. ....................................... 25
Tableau 3. Équations de différentes interactions PD. ......................................................... 29
Tableau 4. Modèle PK-PD à lien direct vs. indirect. .......................................................... 31
Tableau 5. Modèle PK-PD de réponse directe vs. indirecte. .............................................. 32
Tableau 6. Modèle à lien souple vs. dur. ............................................................................ 33
Tableau 7. Modèle temps-dépendant vs. indépendant. ....................................................... 34
Tableau 8. Comparaison de l'approche classique et l'approche de population. .................. 73
Tableau 9. Résumé des études PK du ganciclovir chez l'enfant dans la littérature. ........... 40
Tableau 10. Estimations du modèle PK final. .................................................................... 81
Tableau 11. Pourcentage de patients en fonction du niveau d’exposition au GCV. .......... 95
Tableau 12. Résumé de publications décrivant la cinétique de charges virales du CMV chez
l’homme. .............................................................................................................................. 56
Tableau 13. Études sur la relation entre les concentrations et l’efficacité/ toxicité du
ganciclovir. .......................................................................................................................... 61
Tableau 14. Paramètres du modèle PK/PD......................................................................... 99
Tableau 15. Caractéristiques de la population étudiée. .................................................... 100
Tableau 16. Paramètres du modèle final........................................................................... 101

vii
 LISTE DES ABRÉVIATIONS
CMV Cytomégalovirus LCMS/ Chromatographie liquide couplée à la spectrométrie
MS de masse
CSH Cellules souches hématopoïétiques WT Poids corporel
ADN Acide désoxyribonucléique ECMO Oxygénation par membrane extra-corporelle
IFN Interféron BSA Surface corporelle
IL Interleukine STP Suivi thérapeutique pharmacologique
TNF Facteur de nécrose tumorale SAEM Algorithme espérance-maximisation d’approxima-
tion stochastique
VIH Virus de l’immunodéficience hu- MCMC Markov Chain Monte Carlo
maine
SIDA Syndrome de l’immunodéficience PK Pharmacocinétique
aigue
mTOR Mammalian target of rapamycin ADME Absorption, distribution, métabolisme, élimination
FDA- Agence américaine des produits PD Pharmacodynamie
US alimentaires et médicamenteux
IV Intraveineux ABC ATP-binding cassette
GCV Ganciclovir SLC Solute carrier
vGCV Valganciclovir DFG Débit de filtration glomérulaire
FOS Foscarnet ARN Acide ribonucléique
CDV Cidofovir UGT UDP-glucuronosyltransférase
GvHD Maladie du greffon contre l’hôte AUC Aire sous la courbe
IVIG Immunoglobine intraveineuse OFV Valeur de la fonction objective
ATG Sérum anti-lymphocytaire VPC Visual Predictive Check
CLCr Clairance de la créatinine NPDE Erreurs de prédiction de distribution normalisée

viii
 Chapître 1. Infection à CMV et traitements
1. Cytomégalovirus
Membre de la famille des herpesvirus, le cytomégalovirus (CMV) est un des patho-
gènes les plus connus. La séroprévalence varie en fonction de la géographie et du statut
socio-économique ; elle augmente avec l’âge (Figure 1), avec un taux global à 50,4% aux
États-Unis et de 40-60% dans la population française [1,2]. Le taux d’infection à CMV suite
à une transplantation d’organes solides est estimé entre 30 et 85%, en fonction d’organes
transplantés [3], et entre 30 et 70% pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques
(CSH) [4]. Ce virus est aussi responsable d’une infection congénitale, avec une prévalence
chez le nouveau-né entre 0,6 et 6,1% rapportée dans les pays en développement [5]. Sans
traitement, l’infection à CMV conduit à des atteintes de plusieurs organes : perte visuelle,
surdité, pneumonie, entérite, thrombocytopénie, hépatite. Des effets indirects sur le système
immunitaire ont également été rapportés avec une augmentation du risque d’infections à
d’autres pathogènes et de rejet aigu du greffon pouvant conduire éventuellement au décès
[6,7].

Figure 1. Séroprévalence à CMV en fonction de l’âge [1].

Chaque ligne correspond aux données d’une étude incluse dans cette revue.

Il s’agit d’un virus ubiquitaire en forme icosaédrique, avec un tégument composé de

plusieurs protéines structurales, dont l’antigène pp65 qui permet le diagnostic. Le génome
viral à ADN double brin code pour plusieurs protéines, incluant l’ADN polymérase, enzyme
indispensable dans la réplication virale et cible principale de toutes les molécules anti-CMV
commercialisées à ce jour [8].

2. Infection à CMV et implication immunitaire

Chez le sujet immunocompétent, la primo-infection est souvent asymptomatique et
caractérisée par une phase de virémie transitoire qui peut conduire à une excrétion virale
1
dans tous les liquides biologiques [9]. Le virus rentre en phase de latence dans différentes
cellules de l’endothélium, les cellules épithéliales, les fibroblastes et les monocytes circu-
lants qui lui permettent d’atteindre des organes distants. Cette latence peut être interrompue
lors d’un stimulus (immunodépression cellulaire ou stimulation allogénique) et provoquer
une réactivation conduisant à une virémie responsable d’une nouvelle excrétion virale.

L’infection à CMV induit une réponse immunitaire adaptative, indispensable au con-

trôle de la réplication virale [10]. Dans ce cas, les lymphocytes T CD8+ et CD4+ réagissent
à un grand nombre d’antigènes lytiques associés à la latence. L’immunité innée exerce un
effet antiviral direct et induit une immunité secondaire par l’intermédiaire de l’interféron
(IFN) α, β, l’interleukine-12 (IL-12) et du facteur de la nécrose tumorale (TNF). La crois-
sance des cellules NK a été démontrée dans l’infection à CMV, mais son rôle est encore mal
connu. En utilisant des protéines associées au virion et des protéines précoces-intermé-
diaires, le virus inhibe de façon efficace l’apoptose et la signalisation par l’intermédiaire de
l’IFN. Il bloque également la synthèse protéique des cellules hôtes en réponse à l’accumu-
lation d’acides nucléiques viraux, et peut donc échapper au système immunitaire de l’hôte.
Certaines protéines du CMV inhibent aussi la présentation d’antigène relié au complexe ma-
jeur d’histocompatibilité de classe 1 (CMH-1).

Même si l’élimination du CMV est incomplète, le système immunitaire humain est

capable de contrôler la réplication virale, donc son effet pathologique [11]. Après l’infection,
les lymphocytes T CD8+ se différencient en cellules effectrices mémoires (caractérisées par
la perte d’expression consécutive de CD45RA, CCR7, et CD28, puis réexpression de
CD45RA [11,12]). Dans toutes les phases, ces cellules CMV-spécifiques peuvent être res-
ponsables de la lyse cellulaire antigène-spécifique, induite par la production d’IFNγ et la
présence de perforine.

Chez un patient asymptomatique, les lymphocytes T CD4+ CMV-spécifiques, sont

retrouvés tout d’abord dans la circulation, puis ce sont les lymphocytes T CD8+ et les ré-
ponses d’anticorps. Il se peut qu’un retard à l’apparition des cellules T CD4+ CMV-spéci-
fiques productrices d’IFNγ soit prédictive du développement d’une maladie à CMV.

L’infection latente s’accompagne d’une forte augmentation dans la circulation, mais

pas dans les ganglions lymphatiques, du nombre de lymphocytes T CD4+ et CD8+ effecteurs
auparavant au repos avec une activité cytolytique constitutive. Il a été démontré que ces

2
cellules sont capables d’être cytotoxiques, productrices d’IFNγ et migratrices, pendant l’ex-
pansion primaire probablement régulée par des changements précoces et tardives dans l’ex-
pression du facteur transcriptionnel.

La manifestation de l’infection à CMV dépend de l’immunité du sujet infecté [8]. La

réactivation virale chez le sujet immunocompétent déclenche une mémoire immunologique
capable de contrôler la réplication virale. En revanche, la déplétion lymphocytaire à T CD4+
et CD8+ CMV-spécifiques chez le sujet immunodéprimé, comme dans le cadre d’une infec-
tion à VIH, d’une transplantation d’organes solides ou de CSH, est favorable à une réplica-
tion virale non-contrôlée, pouvant conduire à l’origine d’une maladie à CMV (Tableau 1).

Tableau 1. Facteurs de risque et manifestations cliniques des maladies à CMV chez le sujet
immunodéprimé [8].
Population Facteurs de risque majeurs Conditions pathologiques
Patients atteint Patients avec lymphocytes <50/mm3 Rétinite à CMV la plus fréquente
du SIDA Polyradiculonévrite, hépatite, pneumopathie, pa-
thologies gastro-intestinales
Patients trans- Absence d’immunité préexistante Syndrome CMV avec fièvre et myélosuppression
plantés d’or- spécifique à CMV chez le receveur Maladies invasives à CMV, le plus souvent gas-
ganes solides Traitements immunosuppresseur trointestinales
Transmission du CMV du donneur Allogreffe particulièrement à risque
Rejet d’allogreffe Plusieurs effets indirects tels que rejet aigu et
chronique d’allogreffe, risque élevé d’infections
opportunistes et mortalité
Receveurs de Absence d’immunité préexistante Fièvre
CSH spécifique à CMV chez le donneur Maladies invasives à CMV, le plus souvent gas-
et le receveur trointestinales, pneumopathie à CMV probable-
Intensité d’immunosuppression ment sévère et fatale
Niveau de déplétion lymphocytaire Plusieurs effets indirects tels que greffe retardée,
Maladie du greffon contre l’hôte maladie du greffon contre l’hôte, risque élevé
Donneur non apparenté, du cordon d’infections opportunistes, et mortalité
ombilical ou incompatible
Nouveau-nés Système immunitaire immature Maladie congénitale à CMV manifestée par la
maladie à inclusions cytomégaliques, caractérisée
par ictère, éruptions pétéchiales, microcéphalie,
hépatosplénomégalie, choriorétinite, calcifica-
tions cérébrales, déficit auditif, léthargie et con-
vulsions. Déficit neurosensoriel auditif le plus fré-
quent.

3
 La réplication virale peut être très importante chez le receveur d’organes solides sous
traitements immunosuppresseurs, en particulier par des agents anti-lymphocytaires T ou an-
tiprolifératif comme les dérivés de l’acide mycophénolique. Au contraire, les inhibiteurs de
mTOR semblent diminuer l’incidence de la réplication virale ou de maladies à CMV, par
rapport aux autres traitements immunosuppresseurs.

3. Médicaments anti-CMV
Les traitements préventifs et curatifs de l’infection à CMV reste limitée à ce jour
[13]. Jusqu’en 2020, seulement 5 molécules ont été approuvées par l’Agence américaine des
produits alimentaires et médicamenteux (FDA-US) comme traitement anti-CMV : foscarnet
(1991), ganciclovir (1994) et sa prodrogue valganciclovir (2001), cidofovir (1996), et leter-
movir (2017). A l’exception du letermovir, tous ces antiviraux ciblent l’ADN polymérase
virale, avec une faible biodisponibilité orale et une toxicité dose-dépendante. Il existe de
nouveaux agents en développement censés être plus efficaces avec moins d’effets indési-
rables, qui cherchent à inhiber d’autres cibles de la réplication virale. Cependant, d’autres
travaux sont encore nécessaires pour pouvoir utiliser ces inhibiteurs en clinique.

3.1. Ganciclovir et Valganciclovir

Le ganciclovir (GCV), ou 9-[(1,3,-dihydroxy-2-propoxy) méthyl] guanine (DHPG),
est une analogue de la guanosine nucléosidique, avec une structure proche de celle de l’acy-
clovir [14,15]. Pour pouvoir exercer son activité, il doit être transformé d’abord en GCV 5'˗
monophosphate par la kinase pUL97 (Figure 2), puis diphosphorylé par des kinases cellu-
laires pour former le GCV triphosphate capable d’inhiber la réplication virale. Différents
mécanismes permettent cette inhibition : par inhibition compétitive de l’incorporation de
déoxyguanine triphosphate par l’ADN polymérase virale, et par blocage de l’élongation de
la chaîne d’ADN. Il s’agit d’un traitement de première ligne des infections à CMV adminis-
tré par voie intraveineuse (IV). Suivant une administration orale, le GCV est mal absorbé
avec une biodisponibilité très faible, pour laquelle a été développé le valganciclovir (vGCV),
L-valyl ester du GCV qui peut être donné par voie orale. Le GCV et le vGCV partagent le
même profil de toxicité dont la myélosuppression représente l’effet indésirable principal.

3.2. Foscarnet
Également inhibiteur de l’ADN polymérase virale [14,15], le foscarnet (FOS) est un
sel trisodique du phosphonoformate (Figure 2). Il se fixe sur le site de liaison au pyrophos-
phate, ce qui n'affecte pas l'ADN polymérase cellulaire. Ne nécessitant pas de phosphoryla-
tion intracellulaire, le FOS produit une activité antivirale sur les variants à pUL97 kinase

4
mutée. Les effets indésirables les plus fréquemment retrouvés sont la néphrotoxicité et les
troubles du métabolisme.

3.3. Cidofovir
Analogue non cyclique de la cytidine monophosphate, le cidofovir (CDV) subit une
diphosphorylation par des kinases cellulaires pour former la substance active incorporée à
l’ADN viral (Figure 2). Ainsi, cette molécule bloque la poursuite de la formation de la
chaîne (effet « terminateur de chaîne ») [15]. Comme dans le cas du FOS, les principaux
inconvénients sont l’administration uniquement possible par voie IV, et un risque important
de néphrotoxicité, ce qui limite son utilisation.

Figure 2. Mécanisme d’action des antiviraux inhibiteurs de la polymérase.

3.4. Létermovir
Très spécifiquement actif sur le CMV, le létermovir, dérivé de la 3,4-dihydroquina-
zoline, inhibe la phase terminale du cycle viral en ciblant la sous-unité UL56 du complexe
enzymatique de la terminase [15,16]. Par rapport au GCV, cette molécule peut être adminis-
trée par voie orale et intraveineuse et également active in vitro sur les virus résistants aux
molécules actuellement commercialisées, sans résistance croisée grâce à son mécanisme
d’action distinct. Ce traitement est bien toléré, avec une absence d’hématotoxicité et de né-
phrotoxicité rapportée.

5
 4. Ligne de traitements pour le CMV
4.1. Considérations thérapeutiques
GCV IV et vGCV oral sont des médicaments de référence pour le traitement d’une
maladie à CMV, indiqué parallèlement à la diminution de traitements immunosuppresseurs
dès que possible [8,17–19]. La durée du traitement est adaptée en fonction de la réponse
clinique et virologique. Par la suite, elle est évaluée toutes les semaines à l’aide soit du test
quantitatif à base d'acides nucléiques viraux, soit de l’antigénémie pp65. Le traitement anti-
viral devra être maintenu pendant au moins 2 semaines après une charge virale indétectable.
La toxicité majeure du GCV sur la moelle peut être traitée simplement par l’arrêt du traite-
ment. FOS et CDV sont considérés comme antiviraux de 2ème ligne en raison de leur toxicité
et utilisés essentiellement en cas d’échec clinique et virologique du GCV.

Le GCV est administré par voie IV pour un traitement curatif. Sa forme orale ne peut
être utilisée pour traiter une maladie à CMV établie, à cause d’une faible biodisponibilité et
des concentrations systémiques trop faibles pour pouvoir arrêter la réplication virale. En
revanche, son ester L-valyl, vGCV peut être pris par voie orale, avec une biodisponibilité
importante pour obtenir des concentrations systémiques suffisantes. Ainsi, il a particulière-
ment un intérêt dans des formes légères à modérées des maladies à CMV. L’utilisation du
FOS et CDV est limitée par la néphrotoxicité, ce qui explique la relégation en 2ème ligne. Le
FOS est aussi fréquemment associé à des troubles hydroélectrolytiques.

Les médicaments anti-CMV peuvent être administrés en prophylaxie ou en traite-

ment curatif [17–19].

4.2. Prophylaxie chez le receveur d’une allogreffe de CSH

Un traitement antiviral prophylactique est recommandé chez tous les receveurs d’une
allogreffe de CSH à partir du jour de transplantation jusqu’à 100 jours post-greffe. En cas
de séronégativité du receveur, il est possible d’administrer l’acyclovir ou le valacyclovir à
forte dose pour la prophylaxie. En revanche, en cas de séropositivité, selon Girmenia et al
[18], le letermovir doit être introduit au plus vite après la transplantation jusqu’à J100. Si le
patient présente un risque d’infection persistante après J100, la prophylaxie devrait être
maintenue par acyclovir ou valacyclovir à forte dose.

4.3. Prophylaxie chez le patient transplanté d’organes solides

Dans le cas d’une transplantation d’organes solides, l’intérêt d’une prophylaxie an-
tivirale n’a pas été montrée. Celle-ci n’est justifiée que chez des patients à risque élevé, c’est-
à-dire receveurs séronégatifs d’un donneur séropositif, patients sous traitement préventif du

6
rejet ou receveurs séropositifs dont un suivi de la charge virale n’est pas faisable. Pour cela,
le traitement de choix est le valganciclovir 450-900 mg/j ou le ganciclovir IV 5 mg/kg/j,
adapté à la fonction rénale, et débuté pendant 10 jours post-greffe et maintenu jusqu’en 3-6
mois après la greffe.

4.4. Traitement concernant une allogreffe de CSH

Quel que soit la molécule antivirale utilisée, il nécessite un suivi rapproché de la
charge virale. L’initiation du traitement préemptif (ganciclovir ou valganciclovir avec FOS
en 2ème ligne) doit être effectuée si la charge virale dépasse 10000 copies/mL de sang total.
Un seuil plus faible peut être considéré en cas d’allogreffe de CSH à risque de maladie du
CMV, incluant une infection précoce (au bout de 30 premiers jours suivant la greffe), une
transplantation du sang de cordon, un traitement actif sur la maladie du greffon contre l’hôte
(GvHD) suivant la greffe du donneur haploidentique ou non relatif, et un couple receveur
séropositif et donneur séronégatif. L’arrêt du traitement est prévu en cas de négativation de
deux tests ADN CMV consécutifs à au moins 3-4 jours d’intervalle. Il est déconseillé de
continuer un « traitement de maintenance » pour éviter la sélection de variants résistants
[17–19].

4.5. Traitement concernant une transplantation d’organes solides

L’initiation du traitement préemptif (GCV ou vGCV avec FOS en 2ème ligne) devrait
être effectuée si la charge virale dépasse 100.000 copies/mL de sang total. En cas de positi-
vité d’ADN CMV sanguin chez un patient transplanté d’organes solides sous traitement de
GVH, le traitement antiviral doit être maintenu jusqu’à ce que l’ADN CMV soit négatif [17–
19].

4.6. Immunoglobuline intraveineuse et immunothérapie

A ce jour, il existe peu de données justifiant l’intérêt de l’utilisation de l’immuno-
globine intraveineuse (IGIV) CMV-spécifique pour la prophylaxie de l’infection et la mala-
die à CMV dans le cadre d’une transplantation d’organes solides ou de CSH [17–19].

L’injection de lymphocytes T CMV-spécifiques n’est pas encore considérée en pra-

tique clinique dans l’allogreffe de CSH. Cependant, ce traitement peut être proposé dans les
populations allogreffées de CSH ci-suivantes : receveurs du donneur haploidentique, sous
traitement d’une GvHD basé sur une déplétion de T ex vivo par immunosélection de cellules
CD34+ et ajout de sérothérapie au conditionnement avec ou sans ATG ou alemtuzumab ;
receveurs du cordon d’un donneur non relatif ; patients sous traitement immunosuppresseur

7
intensif et prolongé en raison d’une GVHD aigue ou chronique. Il n’y pas encore de recom-
mandation pour l’utilisation de lymphocytes T CMV-spécifiques dans la transplantation
d’organes solides. ■

8
 Chapître 2. Pharmacocinétique et pharmacodynamie
1. Particularités pharmacocinétiques chez l’enfant
L’optimisation de l’efficacité thérapeutique exige la connaissance sur la pharmaco-
cinétique (PK). En pédiatrie, il existe de nombreux facteurs évoluant avec l’âge et qui ont
un impact sur l’exposition au médicament [23–26].

Figure 3. Modifications développementales des facteurs physiologiques qui influencent

l’exposition au médicament chez l’enfant [26].
1.1. Absorption
Chez l’enfant, l’administration extravasculaire se fait le plus fréquemment par voie
cutanée, pulmonaire et surtout orale. L’absorption au niveau gastro-intestinal est altérée par
des caractéristiques du médicament (propriétés pharmaco-chimiques), des paramètres phy-
siologique (pH gastrique, temps de transit intestinal, enzymes du métabolisme et transpor-
teurs) ainsi que des facteurs environnementaux (aliments par exemple). Tous ces facteurs
varient avec la croissance et le développement et sont à l’origine de modifications matura-
tionnelles de la capacité individuelle d’absorption du médicament du patient.

9
 1.1.1. Maturations gastro-intestinales
A la naissance, probablement en raison de la présence du liquide amniotique dans
l’estomac, le pH gastrique reste neutre en 1 à 3 jours, puis diminue progressivement en
quelques semaines voire années, jusqu’à une valeur équivalente à l’adulte. Ce pH condi-
tionne la fraction ionisée du médicament qui est capable de franchir la barrière gastro-intes-
tinale [23–26].

La vidange gastrique et la motilité intestinale jouent un rôle déterminant dans l’ab-

sorption. En effet, la vidange gastrique, beaucoup prolongée avant l’âge de 6 à 8 mois à
cause d’une immaturité neurorégulatrice de la motilité gastrique, justifie la vitesse diminuée
et la latence de l’absorption du médicament. Il semble qu’au bout de 2 ans, les fonctions
gastro-intestinales atteignent les valeurs et l’activité trouvée chez l’adulte [23–26].

1.1.2. Maturation des transporteurs et des enzymes intestinaux

Les transporteurs et les enzymes intestinaux contribuent considérablement à l’ab-
sorption, d’où l’exposition des médicaments donnés par voie orale. Cependant, l’évolution
avec l’âge des transporteurs et enzymes spécifiques reste peu connue.

Les protéines d’efflux constituent un facteur limitant de l’absorption en renvoyant

les particules ayant pénétré l’épithélium dans la lumière intestinale [23–26]. Parmi plusieurs
transporteurs d’efflux de la superfamille ABC (ATP-binding cassette) et SLC (solute carrier)
présents à l’intestin, la P-gp (MDR1) est la protéine la plus fréquemment étudiée, puis la
MRP2 et la BCRP. Alors que les transporteurs intestinaux modulent l’absorption, les en-
zymes intestinales sont responsables du métabolisme de nombreux médicaments. La majo-
rité de ces enzymes sont membres du cytochrome P450 avec le CYP3A4 le plus abondam-
ment exprimé.

En recherche, des modifications maturationnelles des transporteurs et enzymes mé-

tabolisant des médicaments ont été trouvées comme une relation entre l’expression de la
MDR2 et l’âge [23–26]. Il est aussi démontré que les ARN messager du CYP3A4 sont ex-
primés de façon plus significative chez l’adulte jeune et pendant la 1ère année de vie qu’à
l’âge de 1-6 ans et de 6-17 ans. Néanmoins, les données sur les changements de ces protéines
restent encore limitées.

Une fois absorbé à l’intestin, certains médicaments vont subir, avant d’arriver dans
la circulation générale, le premier passage hépatique, c’est-à-dire l’action des enzymes du
métabolisme et des transporteurs d’efflux au niveau du foie [23–26]. Or, l’impact sur la

10
maturation de ces derniers est peu étudié. Un modèle PBPK du midazolam a montré un effet
du 1er passage intestinal et hépatique très faible par l’intermédiaire du CYP3A chez l’enfant
prématuré, donc probablement une biodisponibilité plus importante de substrats du CYP3A
par rapport à l’adulte.

En vue de modifications ontogéniques, il est aussi important de ne pas négliger le

métabolisme des enzymes en dehors du CYP450 qui sont encore beaucoup moins étudiées.
Prenons l’exemple de la glutathion S-transférase (GST) dont une uprégulation a été démon-
trée dans le métabolisme du busulfan chez l’enfant de moins de 5 ans. Un deuxième exemple
est l’expression des ARN messager au niveau intestinal de la carboxylesterase-2 (CES2,
enzyme hydrolysant le candesartan et l’olmesartan), qui augmente en fonction de l’âge et
qui atteint la valeur chez l’adulte au bout d’un an de vie [23–26].

1.2. Distribution
1.2.1. Effet de la composition corporelle
Les changements en composition corporelle modifient l’endroit physiologique où se
distribue le médicament [23–26]. Le taux d’eau par kilo du poids corporel est plus important
chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l’enfant et l’adulte, et plus élevé chez le nou-
veau-né à terme par rapport aux prématurés. L’eau totale représente 80-90% du poids cor-
porel chez le nouveau-né et diminue à 60% au bout de 2 ans et se stabilise tout au long de
l’enfance. Quant au compartiment lipidique, il constitue 10-15% du poids corporel à la nais-
sance, puis 20-25% jusqu’en fin de l’enfance, et enfin revient à 10-15% jusqu’à l’adoles-
cence. Cette proportion d’eau plus importante aboutit à des concentrations plasmatiques plus
faibles chez le nouveau-né et l’enfant pour les médicaments administrés en fonction du
poids. C’est le cas des aminoglycosides dont le volume de distribution passe de 0,7 L/kg
chez le nouveau-né extrêmement prématuré, à 0,5 L/kg pendant l’enfance et 0,3 L/kg chez
l’adulte. En revanche, le même paramètre du diazépam (molécule lipophile) est plus faible
chez le nouveau-né que chez l’adulte (1,6 contre 2,4 L/kg).

1.2.2. Liaison aux protéines

Comparé à celui chez l’adulte, les taux de protéines plasmatiques tels que l’albumine
sont plus faibles et atteignent les valeurs d’adulte dans l’enfance, ce qui produit un effet sur
la distribution d’un médicament en particulier chez le nouveau-né et le jeune enfant [23–
26]. La fixation en compétition avec d’autres substances endogènes affecte davantage la
capacité de la liaison médicament-protéines plasmatiques. La quantité et le type de protéines
plasmatiques circulants influencent non seulement l’exposition au médicament mais aussi

11
son action pharmacologique, car seule la fraction libre (non liée) peut se distribuer aux cibles
et exercer son effet. L’implication d’altérations de l’étendue de liaison aux protéines sont
les plus pertinentes aux médicaments fortement liés aux protéines (ceux qui disposent une
marge thérapeutique étroite en particulier). Par exemple, dans le cas de la céfazoline, la frac-
tion libre est reliée aux concentrations totales de la molécule, ainsi que l’albuminémie. Chez
le nouveau-né, même si ces covariables sont incorporées à l’évaluation PK-PD, la fraction
libre de la céfazoline reste toujours élevée.

Une réduction de la fraction liée aux protéines conduit à l’augmentation de concen-

trations libres sanguines, par conséquent favorise la diffusion du médicament dans d’autres
compartiments [23–26]. De ce fait, le médicament interagit davantage avec son récepteur et
pénètre dans des tissus plus profonds, ce qui augmente sa clairance et son volume de distri-
bution. Ces arguments doivent être pris en compte lors de la prescription. Les concentrations
cibles thérapeutiques, pour certaines molécules ayant une relation PK-PD bien définie telles
que la théophylline, seront plus faibles pour le traitement d’un nouveau-né prématuré ap-
néique que chez un sujet asthmatique plus âgé.

1.2.3. Perméabilité membranaire

La distribution d’un médicament aux tissus profonds tels que le système nerveux
central est retardée et limitée due aux jonctions endothéliales serrées associées au système
de transporteurs d’efflux, d’où les injections intrathécales pour franchir ces barrières chez
l’enfant atteint d’une leucémie aiguë ou d’une tumeur cérébrale. Il peut exister également
des changements maturationnels dans cette barrière, avec une augmentation progressive en
expression et fonction de la P-gp, ainsi que la capacité des jonctions serrées [23–26].

1.2.4. Différences de distribution reliées aux pathologies

Pendant l’enfance, le volume de distribution peut être largement altéré par les chan-
gements en composition corporelle, en fixation aux protéines ou en perméabilité membra-
naire.

Il est raisonnable d’anticiper l’impact de l’obésité sur la distribution des médica-

ments lipophile en raison d’une masse graisseuse plus importante [23–26]. En revanche, la
malnutrition affecte considérablement l’absorption et la clairance d’un médicament. De
même façon, chez le nouveau-né pré-terme, la présence d’un conduit artériel ou d’une sep-
ticémie est associée à un volume de distribution plus élevé, surtout pour les molécules hy-
drosolubles.

12
 Quant à la liaison protéique, elle est évidemment affectée en présence d’une hypoal-
buminémie, par exemple, dans le cas d’un syndrome néphrotique) ou de différents facteurs
environnementaux tels que le pH, les acides gras libres et la liaison compétitive. Ce dernier
facteur doit être pris en compte, par exemple, dans le traitement antibiotique d’un nouveau-
né atteint d’une méningite avec une hyperbilirubinémie, la ceftriaxone est déconseillée [23–
26].

La perméabilité membranaire peut être aussi modifiée dans une situation patholo-
gique. En effet, une inflammation responsable des jonctions cellulaires moins serrées, peut
être retrouvée dans une méningite, ainsi qu’un traumatisme crânien [23–26].

1.3. Métabolisme
Pendant l’enfance, le poids, la taille, l’âge, la surface corporelle et la masse maigre
représentent les facteurs le plus reliés à la croissance et la maturation. La modification ma-
turationnelle de ces facteurs contribue à justifier des différentes particularités de distribution
chez l’enfant par rapport à celle chez l’adulte, à déterminer les posologies pédiatriques et à
expliquer des différences d’effets indésirables en fonction de l’âge [23–26]. Le syndrome
du bébé gris suivant une administration du chloramphénicol à dose normale liée à une glu-
curonidation insuffisante, l’hépatotoxicité du valproate due à la différence en capacité du
CYP2A6 et des différents UGTs et la toxicité tubulaire rénale de l’ifosfamide sont des si-
tuations explicables par l’ontogénie des enzymes métabolisant des médicaments.

La clairance métabolique est reliée au débit sanguin régional, au taux d’extraction et

à la quantité et l’activité des enzymes spécifiques du métabolisme [23–26]. Le ratio
foie/poids corporel est plus important chez l’enfant et le nourrisson, puis diminue avec l’âge.
De ce fait, le débit sanguin hépatique est aussi plus élevé pendant l’enfance.

La quantité de protéines microsomales hépatiques est faible (20-25 mg/g de protéines

du foie) chez le nouveau-né, puis augmente avec l’âge et atteint la valeur maximale à
40 mg/g de protéines microsomales à l’âge de 30 ans [23–26]. Cependant, il est suggéré que
le métabolisme du médicament passe par 3 profils de développement différents : métabo-
lisme important chez le fœtus, puis faible ou absent post-natal (classe 1), stable pendant
l’enfance (classe 2), ou faible in utero puis croissant après la naissance (classe 3).

Enfin, il semble que cette activité âge- et enzyme-spécifique dépend également de

l’organe [23–26]. Dans le cas du CYP3A7, il diminue dès la naissance et devient quasi-

13
absent après l’enfance mais reste pertinent au niveau de l’arbre bronchique. Ces change-
ments développementaux ont un impact sur l’exposition au médicament chez l’enfant.

1.4. Élimination
En général, l’élimination rénale d’un médicament dépend de 3 processus : la filtra-
tion glomérulaire, l’excrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire.

La filtration glomérulaire est responsable d’éliminer de nombreux médicaments et

ses métabolites qui sont hydrosolubles [23–26]. Chez le nouveau-né à terme, le débit de
filtration glomérulaire (DFG) est estimé à 10-20 mL/min.m2 à la naissance, puis augmente
rapidement à 20-30 mL/min.m2 pendant la 1ère semaine de vie et atteint la valeur d’adulte à
environ 70 mL/min.m2 au bout de 3-5 mois. En outre, cette augmentation en DFG dépend
fortement de l’âge post-natal d’une façon non linéaire d’après Hayton, ou le plus souvent
représentée par l’équation de Schwartz. Pour les molécules principalement excrétées par la
filtration glomérulaire comme les aminosides, la dose initiale peut être adaptée soit en espa-
çant l’intervalle de doses, soit en diminuant la dose. Il est possible d’estimer le DFG basé
sur les concentrations de substances endogènes (créatinine, cystatine C), ou exogènes (inu-
line, radioisotopes), mais chacune de ces méthodes présente des limitations en lien avec
l’âge.

Contrairement à la filtration glomérulaire, la sécrétion et la réabsorption tubulaire

n’évoluent pas aussi vite [23–26]. La sécrétion tubulaire est réduite à la naissance, environ
20-30% de la valeur chez l’adulte, puis l’atteindre au bout de 15 mois de vie. La réabsorption
tubulaire n’arrive à maturité qu’à l’âge de 2 ans. Ce retard du développement peut avoir un
effet sur la clairance de certains médicaments dont la sécrétion ou réabsorption tubulaire est
trouvée importante chez l’adulte. Par exemple, la clairance rénale de la digoxine est rappor-
tée à 1,92, 3,94 et 5,20 L/h.1,73 m2, respectivement chez les sujets de moins d’une semaine
post naissance à terme, de 3 mois et de 1,5 an.

2. Modélisation pharmacocinétique
2.1. Définitions et rappels mathématiques
2.1.1. Phases, fonctions d'entrée et de sortie
Il est possible de décrire l'évolution des concentrations (C) d'un principe actif dans
le plasma au cours du temps avec une fonction mathématique [21]. Cette dernière nécessite
la mesure des concentrations de principe actif dans le plasma au cours du temps pour con-
naître la valeur en différents points. A partir de ces mesures, l'utilisation d'un modèle per-
mettra de prédire la concentration en tout point.
14
 Sur la courbe des concentrations en fonction du temps, C = f(t), en échelle semi-
logarithmique, le plus souvent sont observées des portions linéaires, appelées « phases gra-
phiques ». Lors d'une administration en bolus intraveineux (bolus IV), par exemple, on ob-
servera une droite unique. Dans ce cas, la cinétique sera dite « monophasique ».

Ces phases ne correspondent pas, cependant, aux phases pharmacocinétiques

d'absorption, de distribution et d'élimination (ADE). En revanche, on utilise une fonction
d’entrée pour décrire la phase d'absorption et une fonction de sortie pour les processus de
distribution et d'élimination. En général, la cinétique globale du principe actif est décrite par
l'association de ces fonctions d'entrée et de sortie, à l’exception de celle suivant une injection
IV bolus.

L’évolution de la concentration/l’effet au cours du temps est souvent étudiée sous la

forme d’une dérivée au cours du temps, v'(t) = dv/dt. Tous les paramètres du modèle se
traduiront par une action sur cette dérivée. On pourra toujours écrire que v'(t) = va(t) - ve(t),
où va(t) > 0, dite vitesse d'entrée, et ve(t) > 0, vitesse de sortie. Une fois les expressions
disponibles pour l'une et l'autre, on pourra trouver v(t) en résolvant l'équation différentielle.

2.1.2. Notion d'ordre en pharmacocinétique

Une notion importante à introduire, c’est l'ordre en pharmacocinétique, avec les ca-
ractéristiques graphiques qui en découlent. Il s’agit de la même notion d’ordre utilisée en
cinétique chimique : une vitesse C'(t) = dC/dt admet un ordre si elle peut être écrite sous la
forme d’une équation différentielle C'(t) = ζ.C(t)n, où le réel n correspond à ce que l’on
appelle « l'ordre » et le réel non nul ζ est la « constante de vitesse ». Le plus souvent, on
retrouve une vitesse constante (n = 0, soit C'(t) = ζ) ou proportionnelle à la concentration (n
= 1, soit C'(t) = ζ.C(t)).

En pharmacocinétique, les vitesses sont très fréquemment d'ordre 1, en raison du

passage à travers des membranes biologiques par une diffusion passive ou un phénomène
actif non saturable (transport ou métabolisme). Ici, la vitesse de diffusion suit la loi de Fick,
qui établit que la vitesse de diffusion est proportionnelle au gradient de concentration entre
les deux côtés de la membrane. La constante ζ peut être négative ou positive, et représente
une constante de vitesse d'absorption, de distribution ou d'élimination. À chaque temps t, la
vitesse est différente et proportionnelle à la concentration au temps t, contrairement à la
constante de vitesse (ζ) qui ne varie pas.

15
 La résolution de l'équation différentielle C(t) = ζ.C(t)n aboutit à une équation de la
forme : C(t) = C0 e-ζ.t pour une cinétique d'ordre 1 (1), ou C(t) = C0 – ζ.t pour une cinétique
d'ordre 0 (2), avec C0 la concentration à t = 0, conventionnellement le moment où l'on admi-
nistre le médicament.

Modèle à 1 compartiment avec administration en bolus IV. Modèle à 1 compartiment avec administration extravasculaire.

Modèle à 2 compartiments avec administration extravasculaire.

Modèle à 2 compartiments avec administration en bolus IV.
Figure 4. Exemples de modèles PK compartimentaux (en échelle linéaire et logarithmique).

Dans le cas des cinétiques d'ordre 1, son expression par des fonctions exponentielles
pourra être linéarisée en coordonnées semi-logarithmiques selon les équations : ln C(t) = ln
C0 – ζ.t (3). Ainsi, les cinétiques d'ordre 1 sont visibles sur deux graphiques des concentra-
tions en fonction du temps : l'un sur une échelle arithmétique permettant de visualiser une
décroissance exponentielle et l'autre sur une échelle semi-logarithmique pour la linéarisation
(Figure 4).

2.2. Analyse pharmacocinétique non compartimentale et compartimentale

2.2.1. Analyse non compartimentale
a. Détermination de l'AUC par la méthode des trapèzes
Il s’agit d’un calcul de l'aire sous la courbe (AUC) par la méthode des trapèzes. Cette
méthode permettra de calculer l’AUC jusqu'au temps de la dernière mesure de concentration
que nous appellerons ici tf (f pour final) : AUC0-tf. Quant à l’AUC0-∞, elle nécessite une

16
extrapolation de l’AUC de tf à l'infini : AUCtf-∞. L'AUC0-∞ sera la somme de AUC0-tf et
AUCtf-∞ : 𝐴𝑈𝐶0−∞ = 𝐴𝑈𝐶0−𝑡𝑓 + 𝐴𝑈𝐶𝑡𝑓 −∞ .

Calcul de l'AUC entre 0 et tf

Il est possible de calculer l’AUC0-tf, appelée également « AUC observée », par la
méthode des trapèzes linéaire ou log-linéaire. Nous aborderons ici uniquement la méthode
des trapèzes linéaires.

Figure 5. Calcul de l'AUC observée par la méthode des trapèzes.

Le calcul de l’AUC observé est représenté dans la Figure 5. Lorsque n concentra-

tions plasmatiques sont obtenues du plan expérimental, on observe sur l’échelle arithmétique
qu’à partir de ces n points expérimentaux, l'aire sous la courbe est découpée en n-1 trapèzes.
L'aire entre 0 et tf sera la somme des aires de chaque trapèze. Plus le nombre de trapèzes et
donc de points augmente, plus l'approximation consistant à considérer la courbe entre deux
points comme une droite et l’AUC correspondante comme un trapèze sera correcte. Il est
donc indispensable de prendre en compte tous les points expérimentaux.

L'aire d'un trapèze (entre deux concentrations mesurées) peut être calculée selon
𝐶(𝑖) + 𝐶(𝑖+1)
l'équation : 𝐴𝑈𝐶𝑡𝑖 −𝑡𝑖+1 = × (𝑡𝑖+1 − 𝑡𝑖 ). Jusqu'à tf l’aire sous la courbe des con-
2

centrations en fonction du temps peut ainsi être calculée selon l'équation :

𝑛−1
𝐶(𝑖) + 𝐶(𝑖+1)
𝐴𝑈𝐶0−𝑡𝑓 = ∑ × (𝑡𝑖+1 − 𝑡𝑖 )
2
𝑖=1

17
 La valeur de C0 est soit obtenue expérimentalement, soit extrapolée en prolongeant
la courbe C = f(t) jusqu'à l'origine des temps.

Calcul de l'AUC entre tf et l'infini

Ce calcul se fera par extrapolation de la courbe entre tf et l'infini. Au dernier temps
de mesure tf, dans la partie terminale, log-linéaire, de la courbe observée, les concentrations
sont décrites par une exponentielle décroissante unique, d'exposant ζ et de coefficient Z (=
Cf) :
∞ 𝐶𝑓
𝐴𝑈𝐶𝑡𝑓 −∞ = ∫ 𝑒 −𝜁𝑡 𝑑𝑡 =
𝑡𝑓 𝜁

où Cf est la concentration observée au dernier temps de prélèvement.

L'aire extrapolée (AUCtf-∞) ne devra pas excéder 20 % de l’AUC0-∞ sauf exception à

justifier. En effet, si elle excède 20 %, il se peut que la durée d'observation n’ait été pas
suffisante pour observer l'ensemble des processus ADE.

b. Avantages et inconvénients de la méthode non compartimentale

Avantages
Aucune hypothèse n’est formulée sur un modèle PK pour calculer l'AUC observée.
La seule hypothèse introduite dans le calcul concerne l'évolution de la concentration entre
deux points de mesure ainsi qu'entre la concentration de t, à l'infini. C'est une méthode
simple et rapide, vis-à-vis des données expérimentales. Cette méthode fait partie des obliga-
tions réglementaires lors de la constitution d'un dossier d’AMM et pour les études de bioé-
quivalence.

Inconvénients
Il n’est possible d’obtenir qu’une information générale en l'absence de fonction ma-
thématique. Cette information ne permettra pas une description détaillée des processus à
l'œuvre (transferts entre compartiments). De plus, cette méthode ne permettra pas de décrire
les profils de concentration en dehors de l'espace d'expérimentation (pas d'interpolation, ni
d'extrapolation, ni de simulation). La robustesse des résultats sera directement liée au
nombre de points de mesure de concentration. Si le nombre de points est insuffisant ou si les
prélèvements s'arrêtent trop précocement, les valeurs de l'AUC et de l'AUMC ne seront pas
représentatives de l'évolution de la concentration chez l'individu et les paramètres calculés
ne seront pas représentatifs de sa pharmacocinétique.

18
 2.2.2. Analyse compartimentale
L'analyse compartimentale consiste à construire un modèle mathématique (le plus
simple possible) qui permette de décrire les données expérimentales de concentrations en
fonction du temps. Dans ce modèle, on considère l'organisme entier comme un nombre li-
mité de compartiments (1 à 3 en général) dans lesquels le principe actif va se répartir. Chaque
compartiment est caractérisé par un volume V et des constantes de vitesses d'entrée et de
sortie.

a. Définition des compartiments

Un compartiment est défini comme un espace virtuel de distribution dans lequel le
médicament est considéré comme instantanément réparti de manière homogène, c’est-à-dire,
la même vitesse d’entrée, même distribution et même vitesse de sortie en tout point du com-
partiment. Un compartiment ne représente pas un tissu particulier, mais un ou plusieurs tis-
sus où la cinétique du principe actif est similaire. Le compartiment central est le comparti-
ment d'observation, à partir duquel on mesure les variations de quantités ou de concentra-
tions. En plus du compartiment central, l'organisme pourra être représenté par un ou plu-
sieurs compartiments appelés « compartiments périphériques ».

b. Les modèles compartimentaux pharmacocinétiques

Structure des modèles pharmacocinétiques
Les modèles PK compartimentaux sont décrits ici sous les hypothèses suivantes :

• Les concentrations sont retrouvées de façon homogène au sein du comparti-

ment, à chaque instant ;
• La cinétique du modèle est linéaire et stationnaire, avec les vitesses d'ordre
1, et les constantes de vitesse et les volumes invariants au cours du temps ;
• Les transferts partent ou arrivent uniquement au niveau du compartiment cen-
tral, y compris les entrées (absorption) et les sorties (élimination) du système
(modèles « mamillaires »).

Ainsi, dans un modèle à un compartiment (mono-compartimental), la molécule suit

une cinétique homogène dans l'ensemble de l'organisme, alors que pour un modèle à n com-
partiments (bi- compartimental, tri-compartimental, etc.), elle se distribue dans deux ou trois
espaces cinétiquement distincts, avec un compartiment central et n-1 compartiments péri-
phériques.

19
 Description mathématique des vitesses
En respectant la loi de conservation de la masse, le modèle structural décrit les vi-
tesses de transfert du principe actif vers ou depuis chacun des compartiments. En PK, les
vitesses de transfert sont généralement proportionnelles aux quantités dans le compartiment
de départ, d’où les constantes de proportionnalité, k, toujours positive, appelée « constantes
de vitesse ». Pour indiquer le sens de ce transfert, on y attribue un indice, par exemple : K12,
pour le transfert du compartiment 1 au compartiment 2 (constante de vitesse de distribution
inter-compartimentale), K10, ou Ke pour le transfert du compartiment central vers l'extérieur
du système (constante de vitesse d'élimination, « 0 » représentant l'extérieur de l'organisme),
Ka ou K01 pour le transfert de l'extérieur vers le compartiment central (constante de vitesse
d'absorption).

Équations des modèles pharmacocinétiques

Dans chaque compartiment, l'évolution des concentrations (ou des quantités) en
fonction du temps peut être représentée par une équation différentielle, dont la résolution
permet d'obtenir des fonctions exponentielles. Pour les modèles PK compartimentaux clas-
siques, toutes les fonctions sont obtenues sous forme d’une somme d'exponentielles asso-
ciées chacune à un coefficient (Z) et un exposant (ζ, strictement positif) précédé d'un signe
moins, de la forme générale : 𝐶(𝑡) = 𝛴𝑖 𝑍𝑖 𝑒 −𝜁𝑖 𝑡 .

Si le médicament est donné par voie intraveineuse bolus, on obtiendra autant d'ex-
ponentielles que de compartiments avec tous les coefficients Zi positifs. Dans le cas d’une
administration extravasculaire, il y aura pour la phase d'absorption une exponentielle sup-
plémentaire, dont le coefficient prendra une valeur négative.

Puisque, graphiquement, chaque exponentielle conduira à une portion linéaire dans

un graphique semi-logarithmique, le nombre de compartiments du modèle sera déterminé
par le nombre de phases graphiques et donc d'exponentielles décrivant la sortie du principe
actif du compartiment central (Figure 4). On ne doit pas confondre la phase graphique,
caractérisée par une exponentielle, et la phase pharmacocinétique d'absorption, distri-
bution ou élimination, caractérisée par une ou plusieurs équations différentielles. Une
phase graphique est la résultante de plusieurs phases pharmacocinétiques concomitantes.

Prenons l’exemple d’un modèle mono-compartimental, dans lequel une fonction ex-
ponentielle unique décrit la décroissance des concentrations dans le plasma, due à l'élimina-
tion du médicament. Lorsque le médicament est administré par voie IV bolus (Figure 4),

20
l'équation sera de la forme : 𝐶(𝑡) = 𝐶0 . 𝑒 −𝐾𝑒𝑡 , avec C0 la concentration à t=0, et Ke la cons-
tante d'élimination du médicament étudié. C'est le seul cas où la correspondance est parfaite
entre la phase graphique et la phase pharmacocinétique. Lorsque le médicament est admi-
nistré par voie extravasculaire, on observe une phase croissante et une phase décroissante.
L'équation mathématique décrivant l'évolution des concentrations en fonction du temps dans
le cas d'un modèle mono-compartimental sera ainsi de la forme : 𝐶(𝑡) = −𝐴. 𝑒 −𝐾𝑎𝑡 +
𝐵. 𝑒 −𝐾𝑒𝑡

c. Avantages et inconvénients de la méthode compartimentale

Avantages : cette méthode permet de décrire en détail toute la pharmacocinétique :
vitesses d'absorption, de transfert entre les compartiments et d'élimination. L'équation per-
met de faire des simulations de situations non testées expérimentalement (interpolation, ex-
trapolation, changement de dose, doses répétées).

Inconvénients : la méthode compartimentale nécessite de faire l'hypothèse que le

modèle choisi est celui qui représente le mieux les données expérimentales. Ainsi, le choix
du modèle déterminera la qualité des résultats obtenus.

2.3. Particularité de l’analyse d’absorption

Malgré le développement de la PK en tant qu’une spécialité indépendante, la carac-
térisation de l’absorption d’un médicament reste encore empirique en manque de pertinence
physiologique.

Dans la plupart des cas, à la suite d’une administration orale, le médicament traverse
l’épithélium gastrointestinal par diffusion passive, mais un transport facilité ou transport
actif peut également se produire. Il s’agit d’un processus très compliqué qui se manifeste par
des interactions avec l’ensemble de variations physico-chimiques et physiologiques
[21,27,28]. Les facteurs potentiels contribuant aux variabilités d’absorption peuvent être le
rapport métabolisme/l’efflux pré-systémique, pH/vitesse de vidange gastrique, la mobilité
gastro-intestinale, le contenu luminal et l’effet de formulation (dépendance du pH de la so-
lubilité/dissolution, perméabilité et stabilité dans le tube digestif, complexation, etc.) (Fi-
gure 6).

21
 Figure 6. Schéma mécanistique de l’absorption gastrointestinale suivant une administra-
tion orale.
Il n’existe pas de règles fixes à suivre concernant l’analyse PK de l’absorption dû à
sa complexité. Certes, avant d’analyser les données, il est toujours recommandé de tracer le
graphique des concentrations plasmatiques en fonction du temps en échelle linéaire et loga-
rithmique. En général, le profil de cinétique d’absorption par voie orale peut être classé en
deux groupes : typique et atypique. Le profil typique, quant à lui, peut être classée en ab-
sorption d’ordre 1 et d’ordre 0, qui seront discutées ci-suivant. Pour décrire précisément la
PK d’absorption, il faut avoir des connaissances préalables sur la vraie cinétique de disposi-
tion du médicament, basées sur les données IV.

2.3.1. Absorption du 1er ordre

Le plus souvent, on fait l’hypothèse que l’absorption orale suit une cinétique du 1er
ordre. Dans ce cas, la constante d’absorption est facilement obtenue avec une approche
simple de modélisation compartimentale. Il est parfois nécessaire pour mieux modéliser
l’absorption, d’inclure un temps de latence (Tlag) lorsque l’arrivée du médicament dans le
sang est retardée. Le délai de la vidange gastrique représente une possible explication de ce
retard. Comme les Tlag correspondent à l’apparition retardée mais non progressive du médi-
cament dans le sang, l’instabilité numérique peut se produire, d’où l’intérêt du modèle de
compartiments de transit. Ce dernier représente l’absorption par plusieurs compartiments
interconnectés, qui se relient avec la même constante de transfert (Ktr). Cette description
du profil d’absorption permet d’ajuster le délai d’absorption en modifiant le nombre de com-
partiments et la constante de transfert.

22
Figure 7. Vitesse d’absorption en fonction du temps de différents modèles d’absorption orale.
(a) Absorption du 1er ordre aux différentes valeurs de la constante d’absorption (Ka) avec le même temps de latence (LAG)
à 0,5h dans tous les cas. (b) Absorption du 1er ordre aux différentes valeurs du LAG avec la même K a à 0,5 h-1 dans tous
les cas. (c) Modèle à 3 compartiments de transit aux différentes valeurs de la constante de transit (Ktr). Noter qu’une
constante de transit plus faible diminue la constante d’absorption globale et le délai d’atteindre le pic (T max). (d) Modèle à
différents nombres de compartiments de transit (NCOMP) mais même constante de transit à 1 h-1 dans tous les cas. Noter
que plus le NCOMP augmente, plus le délai d’absorption est prolongé, donc sa fonction est équivalente à LAG. Dose
administrée à 100 mg dans tous les modèles.

Très fréquemment, l’absorption est plus rapide que l’élimination (donc Ka>Ke). L’in-
verse peut être observé si Ka<Ke, phénomène dit « flip-flop ». Ce phénomène peut se retrou-
ver en cas de non-unicité des constantes de vitesse dans un modèle à 1 compartiment, dont
la plus lente peut correspond soit à l’absorption, soit à l’élimination. Par conséquent, des
difficultés de calcul peuvent se poser lorsqu’un modèle mono-compartimental est trouvé
avec Ka ≈ Ke.

En tout cas, il est prérequis d’étudier le profil de disposition à partir des données IV.
En effet, la détermination du profil d’absorption peut être trompeuse si basée seulement sur
l’analyse graphique de l’évolution de concentrations avec le temps, en particulier pour un
médicament absorbé sur une longue période avec une élimination biexponentielle. Ce profil
peut ressembler visuellement un modèle PK à 1 compartiment, puisque la phase de distribu-
tion est masquée par une partie d’absorption. Ainsi, des données IV préalable permettent de
connaître la vraie distribution et la distinguer de l’absorption.

23
 2.3.2. Absorption d’ordre 0
L’absorption du 1er ordre s’adapte dans plusieurs cas, mais il existe aussi quelques
exceptions. Pour une molécule ayant un profil d’absorption d’ordre 0, les concentrations
après la prise orale montent à un pic aigu, puis descendent rapidement sans plateau intermé-
diaire (Figure 8). Le sulfisoxazole, la griséofulvine, l’érythromycine et l’hydrofluméthia-
zide représentent des médicaments disposant tel profil d’absorption.

Figure 8. Cinétique d’absorption d’ordre 0 suivant une administration orale de 300 mg Ci-
closporine A chez un sujet sain.

2.4. Pharmacocinétique linéaire et non linéaire

Le plus souvent, la PK des médicaments est considérée comme linéaire et station-
naire. La linéarité signifie que l'ensemble des paramètres pharmacocinétiques fondamentaux
(CL, CL métabolique hépatique, Vd, F, fu, ...) d'un médicament chez un individu est constant
quelle que soit la dose administrée, alors que la stationnarité indique que leurs valeurs restent
inchangées sur l'échelle de temps correspondant à son administration. Par conséquent, si un
médicament suit une PK linéaire, quand on double (par exemple) la dose chez un patient,
l'ensemble des concentrations plasmatiques va doubler (« règne de la règle de trois »). Quand
la PK est stationnaire, ces concentrations vont se reproduire à l'identique à l'état d'équilibre
après une administration réitérée. L’absence de ces deux caractéristiques rend plus compli-
quée à la fois l’analyse des données pharmacocinétiques de ces médicaments, mais aussi
leur prescription.

Dans le cas d’une PK linéaire (également dite « PK dose-indépendante » ou « PK

concentration-indépendante ») :

24
 • Les vitesses sont d'un ordre 1 dans toutes les phases pharmacocinétiques A,
D, E (sauf pour la phase d'entrée, lorsque celle-ci est d'ordre 0 et que la vitesse d'entrée dans
l'organisme est proportionnelle à la dose dans le système d'administration : par exemple, un
implant sous-cutané délivrant de façon constante le principe actif) ;
• Les paramètres PK représentatifs des quantités de médicament dans l'orga-
nisme (C0, Cmax, Css, Cmax.ss, Cmin.ss, AUC0, AUC0-infini, AUC0, ...) sont proportionnels à la
dose administrée ;
• Les paramètres primaires (fondamentaux), à savoir F, Vd et CL, sont indé-
pendants de la dose administrée et du moment de l'administration.

Les origines de la non-linéarité en fonction de la dose impliquent différents méca-

nismes dont les principaux sont résumés dans le Tableau 2.

La pharmacocinétique est qualifiée de non stationnaire quand un des paramètres PK

fondamentaux varie dans le temps. Le terme de pharmacocinétique « temps-dépendante est
également utilisé dans ce cas. Ce terme exclut toutes les modifications dans le temps de
paramètres PK résultantes d’altération physiopathologiques du patient (par exemple, surve-
nue d’une insuffisance rénale) ou d’autre cause particulière (par exemple, association d’un
médicament). Il y a deux processus impliqués dans cette situation : auto-induction enzyma-
tique et inhibition du métabolisme par un métabolite.

Tableau 2. Processus à capacité limitée en pharmacologie [21].

Type de proces- Concentration en Constante d'équi-
Équation Capacité
sus médicament libre
C = concentration en Vmax = vitesse maxi-
Vitesse de méta- 𝑑𝑄 𝑉𝑚𝑎𝑥 × 𝐶 Km = constante de
= substrat au site de male de métabolisa-
bolisation (dQ/dt) 𝑑𝑡 𝐾𝑚 + 𝐶 Michaelis- Menten
l'enzyme tion
C = concentration en
Vitesse de trans- 𝑑𝑄 𝐽𝑚𝑎𝑥 × 𝐶 Jmax = vitesse maxi- Km = constante de
= substrat au site du
port (dQ/dt) 𝑑𝑡 𝐾𝑚 + 𝐶 male de transport Michaelis- Menten
transporteur
𝑛 × 𝑃𝑡 = capacité
Cu = concentration totale de fixation
Liaison aux pro- Ka = affinité du médi-
𝑛 × 𝑃𝑡 × 𝐶𝑢 libre non liée aux n = nombre de sites
téines plasma- 𝐶𝑙𝑖é𝑒 = cament pour les pro-
1⁄𝐾𝑎 + 𝐶𝑢 protéines plasma- de liaison
tiques (Cliée) téines plasmatiques
tiques Pt = concentration en
protéines
Cu = concentration Kd = constante de dis-
Liaison à un ré- 𝐵𝑚𝑎𝑥 × 𝐶𝑢 Bmax = densité en sites
𝐵𝑙𝑖é𝑒 = libre non liée au ré- sociation de la liaison
cepteur (Bliée) 𝐾𝑑 + 𝐶𝑢 de liaison
cepteur au récepteur

25
 Type de proces- Concentration en Constante d'équi-
Équation Capacité
sus médicament libre
Cb = concentration du EC50 = concentration
Effet pharmaco- 𝐸𝑚𝑎𝑥 × 𝐶𝑏
𝐸= médicament dans la Emax = effet maximal en médicament pro-
logique (E) 𝐸𝐶50 + 𝐶𝑏
biophase duisant 50% de l'Emax

3. Modélisation PK-PD
Un modèle PK-PD représente de manière simplifiée des processus physiologiques,
mais le but ultime n’est pas qu’une description mais une prédiction des événements physio-
logiques impliqués à l’origine de concentrations et/ou effets observés. Alors, les modèles
basés sur le mécanisme (mécanisme-dépendant) sont préférables pour décrire les observa-
tions et favoriser la connaissance sur les processus biologiques sous-jacents, donc extrapoler
aux autres situations cliniques.

Les données PK et PD, ainsi que le lien entre elles, peuvent être modélisées séparé-
ment ou simultanément. Dans la plupart des cas, une approche de modélisation pas-à-pas et
subséquente est souvent préférable pour éviter des pièges dues à un manque de données PD,
qui perturbent le choix du modèle le plus pertinent.

Il est cependant nécessaire de tester la validité du modèle, qu’il soit mécanisme-dé-

pendant ou descriptif, dans différentes conditions, par exemple avec plusieurs schémas po-
sologiques et voies d’administration. Il est indispensable de s’assurer de la bonne estimation
des paramètres dose- et temps-dépendants comme l’Emax et EC50 avec une procédure de
validation rigoureuse, dans le but prédictif de la modélisation.

3.1. Relation concentration (PK)/effet (PD)

En général, un modèle PK/PD est composé d’une section PK (vue précédemment) et
d’une section PD. L’approche paramétrique est la méthode la plus fréquemment utilisée [20–
22].

Le modèle PD relie les concentrations obtenues du modèle PK aux effets observés.

Dépendant du mécanisme impliqué, il peut consister en une ou plusieurs éléments de trans-
duction et de réponse qui évoquent l’effet éventuellement observé de façon directe ou indi-
recte par de nombreuses étapes.

Dans la situation la plus simple, l’effet est lié directement aux concentrations au site
d’effet et dans le plasma à l’état d’équilibre. C’est le cas pour tous les médicaments d’action
directe et réversible, où les concentrations plasmatiques mesurées représentent l’entrée de
données pour la relation PK-PD.

26
 La relation PK-PD est un élément central d’un modèle PD. Les 4 relations PK-PD
fondamentales ont l’origine de la théorie du récepteur [21,22,29]. La liaison d’un médica-
ment (D) à son récepteur spécifique (R) forme un complexe médicament-récepteur (DR).
L’altération de ce complexe génère une séquence de réponses immédiates ou retardées res-
𝑘𝑜𝑛 𝑘2
ponsables d’un effet visible (E) : 𝐷 + 𝑅 ⇌ 𝐷𝑅 → 𝐸
𝑘𝑜𝑓𝑓

Il se peut que la liaison soit irréversible (par exemple entre la phénoxybenzamine et

le récepteur α-adrénergique), mais il s’agit typiquement d’un processus dynamique avec une
nette concentration du complexe médicament-récepteur résultant d’un équilibre entre la vi-
tesse de sa formation (kon) et dissociation (koff). Comme démontrée par l’équation d’équilibre
chimique classique, le ratio de concentrations du récepteur libre [R] sur récepteur occupé
[DR] est fonction de la concentration du médicament [D] et du ratio Kd = koff/kon (appelé
[𝑅]
constante de vitesse de dissociation du récepteur) : [𝐷𝑅] = [𝐷] × 𝐾𝑑 (2).

Comme Kd est constante, on peut considérer que l’augmentation de la concentration

du médicament [D] (ou C) va diminuer [R] et augmenter [DR], donc augmenter l’effet. Si C
est trop élevée, les récepteurs sont saturés ; par conséquent, une augmentation de C ne pro-
duit pas d’effet supplémentaire. Ainsi, il existe un effet maximal (Emax) pour tous les médi-
caments.

3.1.1. Relation Emax sigmoïde

L’expression (2) est l’origine d’une équation générale pour la relation concentration-
𝐸𝑚𝑎𝑥 ×𝐶 𝑛
effet dite relation Emax sigmoïde : 𝐸 = 𝑛 +𝐶 𝑛 (3).
𝐸𝐶50

Dans ce cas, n représente le nombre de molécules médicamenteuses liées à chaque

récepteur, Kd exprimé comme EC50, concentration à laquelle l’effet est égal à la moitié
d’Emax. La forme de la courbe concentration-effet exprimée par l’équation (3) est résumée
dans la Figure 9. Le paramètre n, appelé coefficient de « Hill », impacte la « raideur » de la
relation concentration-effet. Lorsque n est élevé (>5), cette relation peut devenir tellement
raide que l’effet est fonctionnellement présent ou absent (c’est-à-dire EC50 représente le
seuil de concentration effective du médicament).

27
Figure 9. Relations concentration–effet fondamentales.
(a) Relation Emax provenant de la théorie du récepteur où 1 molécule se fixe à 1 récepteur. La moitié d’Emax
est atteinte à la concentration EC50. (b) Même relation sur une échelle plus large en logarithme de concentra-
tion. (c) Relation Emax sigmoïde provenant de la théorie de récepteur en présence d’une inhibition ou stimu-
lation allostérique de liaison. Le coefficient de Hill régule la raideur du milieu de la courbe. (d) Relation li-
néaire, semi-empirique mais parfois substitut de la relation Emax si la gamme de doses est suffisamment étroite
et que l’effet est beaucoup inférieur à Emax.

3.1.2. Relation Emax

Lorsqu’une seule molécule médicamenteuse se fixe sur chaque récepteur (n=1), il
𝐸𝑚𝑎𝑥 ×𝐶
est possible de transformer l’équation (3) en 𝐸 = (4). Malgré son origine de la théorie
𝐸𝐶50 +𝐶

du récepteur, en pratique, le paramètre n est souvent introduit pour améliorer l’ajustement

des données. Par conséquent, si (4) permet d’ajuster les données, il peut y avoir un intérêt
de tester (3) avec la valeur initiale de n à 1 et un intervalle de variation plausible, par exemple
entre 0,1 et 10. Il est rarement possible d’estimer avec précision la variabilité interindivi-
duelle de ce paramètre.

3.1.3. Relation linéaire

Dans le cas ou C est beaucoup plus faible que EC50, (4) peut être encore transfor-
𝐸𝑚𝑎𝑥
mée : 𝐸 = × 𝐶. Ceci représente le segment apparemment linéaire de la relation con-
𝐸𝐶50

centration-effet, dont la pente est approximée à Emax/EC50. Cette relation linéaire est descrip-
tive des études où la gamme de doses utilisées est relativement étroite, donc seulement utile
pour plutôt interpoler qu’extrapoler l’effet du médicament à partir des doses administrées.

28
 3.1.4. Relation log-linéaire
L’effet du médicament peut être exprimé en fonction du log de concentration. Ce-
pendant, cette relation n’est pas représentative en cas d’annulation de C ou d’une modélisa-
tion d’effet de base ou placebo. En revanche, la relation log-linéaire peut être la seule solu-
tion pour des données présentant une variabilité intrinsèque très élevée (par exemple, des
cytokines).

A noter que toutes les relations concentration-effet discutées précédemment doivent

être utilisées avec précaution lors de l’extrapolation en dehors de données utilisées pour dé-
velopper le modèle.

3.2. Effet additif et proportionnel

Dans plusieurs cas, l’effet a une valeur de base (prétraitement), d’où l’intérêt de
considérer la relation entre l’effet du médicament et la valeur de base (Ebase). Par exemple,
la relation concentration-effet linéaire peut être soit additive (7) soit proportionnelle (8).
Pour la relation proportionnelle, ce qui la distingue du modèle additif, c’est qu’un effet de
base plus important est associé à un effet du médicament plus élevé.

𝐸 = 𝐸𝑏𝑎𝑠𝑒 + 𝐸𝑚é𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡 = 𝐸𝑏𝑎𝑠𝑒 + 𝑃𝑒𝑛𝑡𝑒 × 𝐶 (7)

𝐸 = 𝐸𝑏𝑎𝑠𝑒 × (1 + 𝐸𝑚é𝑑𝑖𝑐𝑎𝑚𝑒𝑛𝑡 ) = 𝐸𝑏𝑎𝑠𝑒 + 𝐸𝑏𝑎𝑠𝑒 × 𝑃𝑒𝑛𝑡𝑒 × 𝐶 (8)

3.3. Effet de l’association de médicaments

Alors que la connaissance de la relation PK-PD nécessite des données sur le médi-
cament administré seul, en pratique clinique, la majorité des médicaments sont donnés en
association. Il est donc aussi important d’étudier l’interaction PD des médicaments, notam-
ment pour les molécules qui partagent le même récepteur ou composant PD.

L’association des effets peut être additive ou synergique. En outre, le modèle Emax
est modifiable pour s’adapter aux antagonismes compétitif et non compétitif. Les équations
expliquant différentes interactions PD sont résumées dans Tableau 3.

Tableau 3. Équations de différentes interactions PD.

Association Équation
𝐸𝑚𝑎𝑥 × 𝐶 𝐼𝑚𝑎𝑥 × 𝐶𝑖
Antagonisme réverse 𝐸= −
𝐸𝐶50 + 𝐶 𝐼𝐶50 + 𝐶𝑖
𝐸𝑚𝑎𝑥 × 𝐶
𝐸=
Antagonisme compétitif 𝐸𝐶
𝐸𝐶50 + 𝐼𝐶 50 𝐶𝑖 + 𝐶
50

29
 Association Équation
𝐸𝑚𝑎𝑥 × 𝐼𝐶50 × 𝐶
Antagonisme non compétitif 𝐸=
𝐸𝐶50 × 𝐼𝐶50 + 𝐶 × 𝐼𝐶50 + 𝐶𝑖 × 𝐸𝐶50 + 𝐶 × 𝐶𝑖
𝐸𝑚𝑎𝑥 × 𝐼𝐶50 × 𝐶 + 𝐼𝑚𝑎𝑥 × 𝐸𝐶50 × 𝐶𝑖
Agonisme partiel 𝐸=
𝐸𝐶50 × 𝐼𝐶50 + 𝐶 × 𝐼𝐶50 + 𝐶𝑖 × 𝐸𝐶50
3.4. Classification de modèles PD continus
Il existe plusieurs modèles PD continus qui se distinguent par un endroit où la rela-
tion concentration-effet guide le processus PD ou la manifestation PD elle-même. Il n’est
pas toujours possible de modéliser parfaitement les données PD, mais au mieux possible
avec un modèle physiologiquement pertinent.

La sélection du modèle dépend du type de données et la façon dont elles sont mesu-
rées. Un modèle PD continu bien construit permettra de simuler l’évolution complète au
cours du temps de l’effet du médicament, donc de savoir à quel moment avoir le début, le
pic et l’équilibre de l’effet du médicament, ainsi qu’évaluer l’efficacité thérapeutique.

3.4.1. Modèle à lien direct ou indirect

Alors que les concentrations sont souvent mesurées dans le plasma, l’entrée du sys-
tème de réponse est produite par les concentrations au site d’effet. Le lien entre les concen-
trations du médicament dans le plasma et au site d’effet peut rester inchangé ou varier avec
le temps.

A l’état d’équilibre, les concentrations dans le plasma et au site d’effet sont en équi-
libre, ce qui se traduit par un rapport de concentrations constant. Cependant, dans des con-
ditions de non équilibre, le rééquilibrage de ces concentrations peut se ralentir dû à la distri-
bution du médicament. En effet, le délai de distribution conduit à la variation du rapport de
concentrations au cours du temps, d’où le décalage de l’évolution des concentrations mesu-
rées et des effets observés. Ainsi, le pic de concentrations apparait avant celui des effets,
alors que les effets augmentent malgré la diminution de concentrations plasmatiques, et per-
sistent au-delà des concentrations nulles. Ceci est représenté par une hystérèse contre-horaire
sur le graph de l’effet en fonction de la concentration.

Ce critère sur le lien entre les concentrations dans le plasma et au site d’effet est
utilisé pour classer des modèles PK-PD en lien direct ou indirect.

30
 Tableau 4. Modèle PK-PD à lien direct vs. indirect.
Modèle Lien direct Lien indirect

Représentation
graphique

Concentrations plasmatiques Décalage temporel entre les concentrations et les effets (hysté-
mesurées reliées directement rèse) due au délai de la distribution du médicament
aux concentrations au site Dans un compartiment PK Dans le compartiment (hy-
d’effet ; périphérique d’un modèle pothétique) d’effet, en con-
Équilibre de concentrations multi-compartimental (excep- centration du médicament qui
Descriptions rapidement atteint et cons- tionnelle) est négligeable et responsable
tant ; de l’effet. Compartiment pa-
Pic de concentrations obtenu ramétré par la constante Ke0
au même moment que celui d’ordre 1, possiblement relié
d’effets (aucune hystérèse) au compartiment PK central
ou périphérique
Racine-Poon et al. (1997) : Hochhaus et al. (1992) : con- Dingemanse et al. (1997) : ef-
concentration sérique d’anti- centration du fénotérol (mo- fet EEG de la benzodiazépine
corps CGP51901 et réduction dèle PK tri-compartimental) d’action courte Ro 48-6791 ;
d’IgE libre humaine et effet pulmonaire et car- Salazar et al. (1997) : concen-
Auler et al. (1997) : concen- diaque ; tration plasmatique de d-sota-
Exemples tration plasmatique du di- Kramer et al (1979) : concen- lol et prolongation de l’inter-
clofénac et échelle visuelle tration de la digoxine (modèle valle QTc
analogique de la douleur PK tri-compartimental) et
changement électroméca-
nique systolique corrigé à la
fréquence cardiaque

3.4.2. Modèle de réponse directe ou indirecte

En fonction des mécanismes physiologiques impliqués, l’effet observé peut être relié à
la concentration au site d’effet de façon directe ou secondaire à une ou plusieurs étapes intermé-
diaires.

31
Tableau 5. Modèle PK-PD de réponse directe vs. indirecte.
Réponse di-
Modèle Réponse indirecte
recte

Représentation
graphique

Décalage temporel entre les concentrations et les effets (hystérèse contre-

horaire) secondaire à une synthèse ou dégradation d’une substance endo-
Cf. Modèle à
Descriptions gène. Modèle caractérisé par une constante d’ordre 0 (k in) pour la produc-
lien direct/lien
tion de réponse et d’ordre 1 (kout) pour la dégradation. Réponse régulée par
indirect à l’in-
la concentration au site d’effet en stimulant ou inhibant la k in ou kout.
termédiaire
Nagashima et al. (1969) : effet anticoagulant de la warfarine médié par le
d’un comparti-
changement en vitesse de synthèse d’activité du complexe prothrombine ;
ment PK péri-
Dayneka et al. (1993) : comparaison de 4 modèles pharmacodynamiques
phérique
de base de réponse indirecte ;
Wakelkamp et al (1998) : sélection du modèle en cas de délai entre l’effet
Exemples et la concentration pour le furosémide ;
Rohatagi et al. (1996) : effet sur le cortisol plasmatique de la fluticasone
propionate par inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ;
Jusko et al. (1998) : effet sur le taux d’acétylcholine neuromusculaire chez
les patients myasthéniques sous pyridostigmine par inhibition de l’acétyl-
choline estérase.

3.4.3. Modèle à lien souple ou dur

Les modèles PK-PD peuvent se différer par la façon dont ils sont établis en utilisant
l’information obtenue sur les concentrations et les effets, ainsi que les données expérimen-
tales supplémentaires en vue du mécanisme sous-jacent.

32
Tableau 6. Modèle à lien souple vs. dur.
Modèle Lien souple Lien dur

Représentation
graphique

Données de concentrations et d’effets exi- Données PK et d’autres informations supplé-

gées pour définir le lien entre la PK et la PD, mentaires sur le mécanisme d’action (affinité
donc flux d’information bidirectionnel ; du récepteur, concentration inhibitrice mini-
Compartiment d’effet possiblement respon- male de l’antibiotique, etc.) préalablement
Descriptions sable du mauvais ajustement des données ; impliquées dans la prédiction de l’effet au
représentatif du modèle si simplement des- cours du temps, donc flux d’information uni-
criptif de l’hystérèse de la relation concentra- directionnel ;
tion-effet ; Modèle prédictif (basé sur le mécanisme
Modèle plutôt descriptif d’action)
Derendorf et al. (1993) : analyse pharmaco-
dynamique des corticostéroïdes reposée sur
l’étude des récepteurs ;
Nix et al. (1997) : effet de l’interaction phar-
Exemples
macodynamique du céfotaxime et de
l’ofloxacine sur l’aire inhibitrice sous la
courbe, basée sur les concentrations et le titre
inhibitrice dans le sérum ultrafiltré.

3.4.4. Modèle temps-dépendant ou indépendant

Les modèles PK-PD se distinguent aussi par la dépendance du temps de leurs paramètres
PD.

33
Tableau 7. Modèle temps-dépendant vs. indépendant.
Temps-indépen-
Modèle Temps-dépendant
dant

Représentation
graphique

Paramètres PD varie avec le temps sans modification de concentrations

au site d’effet ;
Changement de sensibilité aux mêmes concentrations :
• Sensibilité diminuée (tolérance) : effet produit moins important que
Paramètres PD
précédemment en raison (1) d’une réduction en nombre de récepteurs,
Descriptions constants au
(2) en affinité du récepteur ; donc hystérèse horaire représentant la re-
cours du temps
lation concentration-effet ;
• Sensibilité augmentée (sensibilisation) : réponse augmentée aux
mêmes concentrations résultant une hystérèse contre-horaire pour la
relation concentration-effet ;
(1) Jonkers et al. (1995) : effet hypokaliémiant de l’antagoniste β2 ter-
Tous les modèles
butaline ;
Exemples présentés précé-
(2) Meibohm et al. (1997) : inhibition du cortisol endogène sous traite-
demment
ment prolongé par triamcinolone acétonide.

4. Pharmacocinétique du ganciclovir
4.1. Ganciclovir : indications thérapeutiques et posologie
Le GCV par voie intraveineuse (IV) est indiqué pour un traitement curatif ou pré-
ventif des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patients immunodéprimés [31] (par
exemple à la suite d’une greffe d’organe ou d’une chimiothérapie anticancéreuse), alors que
la forme orale (vGCV) est indiquée dans le traitement d’attaque et d’entretien de la rétinite
à CMV chez les patients adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA),
ainsi qu’en traitement prophylactique des infections à CMV chez les patients CMV-négatifs
ayant bénéficié d'une transplantation d’organe solide à partir d’un donneur CMV-positif. La
dose utilisée serait soit 5 mg/kg/12 heures en traitement curatif, soit 5 mg/kg/24 heures en
prophylaxie.

34
 Figure 10. Ganciclovir et valganciclovir.

Le valganciclovir (vGCV) est un L-valyl ester (prodrogue) du GCV (Figure 10) [32].
Sur le plan thérapeutique, un traitement par le vGCV oral à la posologie de 900 mg/12 heures
équivaut à un traitement par le GCV administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg/12
heures.

4.2. Pharmacocinétique du ganciclovir

D’après les données dans le dossier d’AMM, suivant une administration orale de
vGCV, la biodisponibilité du GCV identifiée est d’environ 60 % (meilleure avec les repas)
[32]. Après la prise orale, le vGCV est rapidement et largement métabolisé en GCV par des
estérases intestinales et hépatiques. Le GCV se distribue avec un volume de distribution à
l’état d’équilibre compris entre 0,54 et 0,87 l/kg [31,32]. La liaison aux protéines plasma-
tiques est faible, entre 1 et 2 % pour des concentrations de GCV de 0,5 et 51 μg/ml. L’éli-
mination se fait principalement par excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire active de GCV sous forme inchangé. Chez les patients dont la fonction rénale est
normale, plus de 90 % de la dose de GCV administrée par voie IV est retrouvée sous forme
inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’administration. Il a été montré que
la demi-vie était de 2,73 ± 1,29 (n=6) à 3,98 ± 1,78 heures (n=8) chez des sujets sans altéra-
tion de la fonction rénale.

Le premier travail porte sur la pharmacocinétique (PK) du GCV et du vGCV chez

l’enfant. Pour introduire ce travail, nous avons fait une bibliographie des études PK existant
chez l’enfant transplanté.

4.2.1. Pharmacocinétique chez l’adulte

Nous passerons rapidement sur les études adultes, qui sont rapportées de façon très
détaillée dans l’article de Franck et al. récemment publié dans Clinical Pharmacology and
Therapeutics [33]. Vingt-six publications comprenant 35 [1-372] patients dont 8 articles de
35
PK de population ont été sélectionnées, 2/3 des études portaient sur des patients transplantés
rénaux, les autres sur des sujets transplantés hépatiques, cardiaques, pulmonaires, de CSH,
et de greffes mixtes. La PK plasmatique du GCV dans le plasma est le plus souvent décrite
par des modèles à 2 compartiments ; seules 2 études ont utilisé un modèle à 1 compartiment
[34,35]. L'absorption orale du vGCV est le plus souvent modélisée par une absorption
d’ordre 1 avec un temps de latence pour décrire l'absorption rapide par le transporteur pep-
tidique intestinal PEPT1 et l'hydrolyse de vGCV en GCV dans la paroi gastro-intestinale
[36]. L'élimination du GCV est souvent décrite par une élimination du premier ordre, qui est
cohérente avec la filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire avec environ 90 % du GCV
récupéré sous forme inchangée dans les urines en 24h [37].

Un seul modèle PK de population a montré une relation significative entre le type de

greffe d'organe solide et les paramètres PK de population : les patients transplantés rénaux
éliminaient plus rapidement le ganciclovir que les patients ayant reçu une greffe pulmo-
naire/hépatique ou cardiaque (1,68, 1,17 et 0,86 L/h, respectivement). Ce phénomène a été
expliqué par l’effet des traitements immunosuppresseurs, dont la cyclosporine, responsable
de la diminution du débit plasmatique rénal est reçue uniquement par les receveurs de greffe
cardiaque [38]. Concernant l’effet sur les paramètres secondaires, 2 études n'ont pas observé
de différences de l'exposition [39] ou de concentrations résiduelles [40] entre les organes.

Parmi les covariables, le poids corporel et le sexe ont été fréquemment rapportés
pour expliquer la variabilité interindividuelle sur les clairances et/ou les volumes de distri-
bution. La clairance de la créatinine (CLCr), ou le taux de filtration glomérulaire (DFG)
estimé à l'aide des formules de Cockcroft-Gault ou MDRD, représente une des covariables
les plus fréquemment utilisées pour décrire la variabilité interindividuelle de la clairance du
GCV, ce qui est cohérent avec l’élimination rénale du GCV.

Ceci implique un ajustement de doses chez les patients insuffisants rénaux. Deux
études ont rapporté la PK du vGCV dans cette population. Wiltshire [41] et Manuel [42] ont
montré que des doses réduites de vGCV à 225 mg, recommandées par le fabricant, pour-
raient conduire à des expositions insuffisantes chez les patients atteints d'une insuffisance
rénale modérée à sévère (DFG = 25-40 mL/min), comparé aux patients avec DFG supéri-
eure. Ainsi, la réduction de doses chez ces sujets doit être associée à un STP systématique.
Pour le GCV IV chez les patients atteints d'une insuffisance rénale, l’adaptation de doses,

36
selon les recommandations du fabricant, a produit des expositions comparables ou plus éle-
vées, et des concentrations maximales plus faibles que les sujets ayant une fonction rénale
normale [43,44].

Peu d’études ont rapporté l'effet de la maladie gastro-intestinale du greffon contre

l'hôte (GvHD) ou de la mucoviscidose sur la PK et l'exposition au GCV [42,45]. La GvHD
de grade I-II n'a pas semblé affecter l'absorption intestinale du vGCV ni les autres para-
mètres PK ; un seul cas de GvHD grade III avec malabsorption a été rapporté avec une
diminution de l'exposition au GCV [45] (Figure 11). Les données PK du GCV chez les sujets
transplantés pulmonaires atteints d’une mucoviscidose sont rares, mais ne semble pas mon-
trer de modifications des paramètres PK [40].

Figure 11. AUC0-24h observée par étude après une administration orale du vGCV chez
l’adulte [33].
Sur le graphique sont représentés les zones considérées comme efficace pour un trai-
tement prophylactique (AUC0-24h entre 40 et 60 mg*h /L). À remarquer que la variabilité
interindividuelle des expositions est extrêmement importante. En effet, pour une même dose,
les expositions peuvent varier largement, de 1 à 6 fois la valeur dans certaines études. Ainsi,
dans chaque étude, seul 1/4 à 1/3 des patients sont dans l’intervalle thérapeutique souhaité.

La plupart des études ont été menées avec des doses préventives en une prise par
jour. Elles montrent que lorsque la fonction rénale est normale, la dose orale de vGCV de
900 mg/24 heure permet d’atteindre des expositions préventives [41,46,47]. Les expositions
obtenues avec l’étude de Caldés [44] sont plus faibles, en effet avec la dose de 900 mg/12h,
37
les expositions sont proches de celles en 1 fois/jour dans les autres études. En revanche, dans
l’étude de Einsele et al [45], chez les patients ont reçu 900 mg/12h, les AUC produites sont
bien des expositions préventives (entre 80 et 120 mg*h/L).

Concernant les insuffisants rénaux, ces études montrent qu’avec un DFG au-dessus
de 60 mL/min, la dose de 900 mg soit la mieux adaptée et qu’entre 25 et 60 mL/min, 450
mg/24 heures suffisent. Très peu de données sont rapportées pour les patients insuffisants
rénaux sévères (DFG en dessous de 25 mL/min), les doses testées sont des doses par 48
heures. Cela soulève la question de la dose à administrer, est-il préférable de maintenir la
dose de 450 mg et de l’administrer toutes les 48 heures ou vaut-il mieux administrer 225
mg/24h. Si l’on administre toutes les 48h, cela signifie que l’exposition sera beaucoup plus
importante au cours des 24 premières heures qu’au cours des 24 suivantes. En revanche, elle
sera la même pour une administration toutes les 24 heures, ce qui permettrait beaucoup plus
facilement de l’optimiser lors d’un suivi thérapeutique pharmacologique (STP).

Figure 12. AUC0-24h observée par étude après une administration IV du GCV chez l’adulte [33].

Des résultats comparables sont retrouvés pour la voie IV (Figure 12). Ainsi, la dose
de 5 mg/kg/jour semble suffisante pour atteindre des AUC préventives [48,49], alors que

38
des doses de 5 mg/kg/12 heures semblent nécessaire pour atteindre ces expositions [35,44].
Concernant les insuffisants rénaux, si la dose de 5 mg/kg/12 heures pourrait suffire à partir
d’une CLCr de 60 mL/min, une demi-dose semble suffisante entre 30 et 60 mL/min et une
dose de 2,5 mg/kg/jour pour les 20 mL/min. La même question que précédemment se pose
pour les patients dont CLCr<20 mL/min quant à la modification de la fréquence d’adminis-
tration versus la dose administrée.

4.2.2. Pharmacocinétique chez l’enfant

Vingt-et-une études PK incluant 33 [3-119] patients âgés de 0 à 20,5 ans ont été
sélectionnées, dont 13 réalisées avec une approche de population [48,50–56]. Les patients
transplantés étaient receveurs du rein, foie, cœur, rein-foie, poumon, rein-pancréas, intestin
ou pancréas et une étude chez les patients greffés de CSH [36]. Plusieurs études ont porté
sur les nouveau-nés ayant un CMV congénitale, une étude publiée récemment chez des en-
fants en réanimation. Ces données sont rassemblées dans le Tableau 8.

39
Tableau 8. Résumé des études PK du ganciclovir chez l'enfant dans la littérature.
Nbr
Caractéristiques de la po- Type de Type de Paramètres PK
Étude Indication Schéma de posologie Analyse PK Paramètres PK secondaires
pulation d’étude d’étude sujets greffe principaux
(n)
CL=20, 45 et 60 t1/2=23,7, 9,9 et 3,9 heures
ml/min/1,73 m2
Jacqz-Aigrin Traitement Adapté à la fonction ré- Non comparti- (équivalente à 0,4,
3 enfants (9, 11 et 16 ans) Rétrospectif 3 Rénal
(1992) [57] curatif nale mentale (NC) 1,1 et 2,2
mL/min/kg),
Vd=0,4, 0,8 et 0,7 L
Vd=669±70 mL/kg
(à 4 mg/kg), 749±59 t1/2=2,4 h
NC et comparti-
mL/kg (à 6 mg/kg) ;
mentale (modèle
CL=189±28 mL/h/kg
à 1 comparti-
Trang Age= [2-49] jours Traitement Dose IV unique sur 1h du (à 4 mg/kg), 213±21
Rétrospectif 27 Non ment, absorption
(1993) [58] WT= [3,4-9,8] kg curatif GCV à 4 ou 6 mg/kg mL/h/kg (à 6
d’ordre 0, élimi-
mg/kg) ;
nation du 1er
Covariable : poids
ordre)
(WT) sur Vd, âge sur
CL
CL (L/h) = 0,262 + t1/2=2,35±0.57h pour 1,56 kg ;
0,00271×CLCr ; 4,62±1,11 h pour 4,46 kg
Nouveau-nés PK de popula-
V (L) = 0,627 +
Zhou CLCr=50,6 [27,5-143,0] Prospectif Traitement Dose IV unique sur 1h du tion ;
27 Non 0,437×WT ; Cova-
1996 [54] mL/min/1,73 m2 (phase I-II) curatif GCV à 4 ou 6 mg/kg Modèle à 1 com-
riable : CLCr sur
WT=3,5 [1,56-4,46] kg partiment
CL, WT sur V

J1-J2 : GCV IV 5 mg/kg CL/F (L/h/kg) : 5 mg/kg IV : Cmax=6,6 μg/mL

; Non (co- 5 mg/kg IV : 0,3 [5,8-7,3], AUC0-∞ =17,1
Frenkel Traitement μg*h/mL [14,8-19,2] ;
Âge = 7.4 [0.5 – 16.9] years Prospectif 36 J3 : GCV oral 10, 20, 30, infection à NC [0,27-0,32] ;
(2000) [59] curatif 10 mg/kg oral : 4,8
40 ou 50 mg/kg toutes les HIV)
8 heures. [2,0-11,7] ;

40
 20 mg/kg oral : 5,8 10 mg/kg oral : Cmax= 0,3
[4,3-7,6] ; μg/mL [0,1-0,8], AUC0-∞=2,1
30 mg/kg : 6,6 [5,2- μg*h/mL [0,2-4,0] ;
8,4] ; 20 mg/kg oral : Cmax= 0,7
40 mg/kg : 7,0 [5,4- μg/mL [0,4-0,9], AUC0-∞=3,5
9,1] ; μg*h/mL [2,4-4,6] ;
50 mg/kg : 6,8 [4,1- 30 mg/kg oral : Cmax= 0,6
11,1] μg/mL [0,5-0,8], AUC0-∞=4,7
μg*h/mL ([3,7-5,7]) ;
40 mg/kg oral : Cmax= 1,0
μg/mL [0,8-1,2], AUC0-∞=5,7
μg*h/mL [4,3-7,1] ;
50 mg/kg oral : Cmax= 1,4
μg/mL [0,6-2,1], AUC0-∞=7,0
μg*h/mL [3,5-10,5]
Cmax (IV)= 11,77±2,82 μg/mL, C0
GCV 5 mg/kg IV sur 1 (IV)= 0,84±0,66 μg/mL, Css (IV)=
Âge = 11,0 ±3,9 ans heure toutes les 12 heures CLIV=0,13±0,05 3,52±1,46 μg/mL, AUC0–12h (IV)=
Zhang (2003) G/F=4/7 Traitement pendant 15 jours, puis 50 L/h/kg ; CLorale/F= 42,29±17,57 μg*h/mL;
Prospectif 11 Rénal NC
[60] Créatininémie=91±36 préemptif mg/kg GCV oral toutes 2,97±1,42 L/h/kg ; Cmax (orale)= 2,70±1,07 μg/mL,
μmol/L les 12 heures pendant 3 F=4,9±1,2% C0 (orale)= 1,08±0,68 μg/mL,
mois AUC0–12h (orale)= 18,97±9,36
μg*h/mL
CL=0,146 L/h ;
GCV IV 14 mg/kg toutes V=1,15 L/kg ;
Âge = [8-34] jours PK de popula-
Acosta Traitement 12 heures, puis 14 à 20 F=0,536 ;
WT = [1,9-4,4] kg Prospectif 24 Non tion ; modèle à 1
(2007) [56] curatif mg/kg toutes les 12 Ka=0,591 h-1 ;
H/F = 13/11 compartiment
heures Covariable :
WT sur CL
GCV IV (9 patients) : Rénal GCV IV : C0=0,20 [ND-0,84]
Âge=8,6±5,5 ans 5mg/kg/jour (1 patient), (17), mg/L
Vethamuthu DFG=101±23 mL/min/1,73 20 Non rap- 9,6±2,1mg/kg/jour (8 pa- CSH (1), GCV oral/vGCV : C0 < 0,5
Rétrospectif Non applicable F=42,0±21,8%
(2007) [61] m2 (basé sur la cystatiné- porté tients) ; Rénal/ hé- mg/L pour 24/57 prélèvements
mie) vGCV (15 patients) : patique
25,8±10,2 mg/kg/jour, ou (1),

41
 734±207 mg/m2/jour Autres (1)

GCV IV (200mg/m2) :
Étude rénale :
0-5 ans : AUC0-24h=22,2 [17,1-
27,1] mg*h/L, Cmax=10,2 [9,2-
12,3] mg/mL,
6-11 ans : AUC0-24h=37,9 [15,8-
43,6] mg*h/L, Cmax=9,0 [6,8-
11.3] mg/mL,
12-18 ans : AUC0-24h= 38.6
[21.0-89.3] mg*h/L, Cmax=9,4
Âge (ans)= 12 [1-16] (ré- Étude rénale : J1-J2 :
[3,5-25,3] mg/mL ;
nal), 2 [0-16] (hépatique) ; GCV IV 200mg/m2, Modèle à 2 compar-
PK de popula- Étude hépatique :
G/F=17/9 (rénal), 11/9 (hé- J3 : vGCV 260mg/m2, timents, absorption
tion ; 0-5 ans : AUC0-24h=24,3 [14,1-
patique) ; 2 études ou- J4 : vGCV 520mg/m2, Rénal du 1er ordre + temps
Pescovitz modèle à 2 com- 38,9] mg*h/L, Cmax=12,2 [9,2-
WT (kg)=32,4 [10,6-81,6] vertes, Doses réduites stratifiées (26), de latence ;
(2009) 46 Prophylaxie partiments, ab- 15,0] mg/mL,
(rénale), 11,9 [5,7-56,9] multi-cen- en cas d’une fonction ré- Hépatique Covariable :
[62] sorption du 1er 6-11 ans : AUC0-24h=35,2 [27,1-
(hépatique) ; triques nale altérée ; (20) taille et CLCr (calcul
ordre + temps de 43,2] mg*h/L, Cmax=9,3 [4,7-
CLCr (ml/min) Étude hépatique : J1-J12 Cockcroft-Gault) sur
latence 13,9] mg/mL,
=109,9±43,6 (rénal), : GCV IV, J13-J14 : Vss, Vp and CL
12-18 ans : AUC0-24h=23,4
153,4±75,3 (hépatique) vGCV 2/jour
[19,2-25,8] mg*h/L, Cmax=11,8
[11,6-12,4] mg/mL ;
vGCV (520mg/m2) :
Étude rénale :
0-5 ans : AUC0-24h=22,2 [16,2-
24,5] mg*h/L, Cmax=5,1 [4,2-
8,5] mg/mL,
6-11 ans : AUC0-24h=43,8 [14,5-
55,1] mg*h/L, Cmax=6,0 [3,4-
9,1],

42
 12-18 ans : AUC0-24h=39,9
[21,0-70,6] mg*h/L, Cmax=5,4
[3,6-7,9] mg/mL ;
Étude hépatique :
0-5 ans : AUC0-24h=23,4 [11,8-
40,6] mg*h/L, Cmax=5,5 [2,7-
7,2] mg/mL,
6-11 ans : AUC0-24h= 46,8 [35,2-
58,4] mg*h/L, Cmax=5,3 [3,8-
6,8] mg/mL,
12-18 ans : AUC0-24h= 25,8
[25,0-30,9] mg*h/L, Cmax=6,9
[5,6-7,0] mg/mL
En fonction du type de trans-
plantion :
Rénal : AUC0-24h=51,8±11,9
µg*h/L,
Hépatique : AUC0-24h=
61,7±29,5 µg*h/L,
Rénal Cardiaque : AUC0-24h=
(33), hé- 58,0±21,8 µg*h/L,
Étude ou- PK de popula- Non rapportés ;
patique
verte de Dose tion ; modèle à 2 Covariable : En fonction de l’âge :
Vaudry Âge=9 [0-16] ans (17),
phase II/III, (mg)=7×BSA×CrCL, 1/j, compartiments, CLCr et taille sur ≤2 ans : AUC0-24h= 64,3±29,2
(2009) G/F=34/29 63 Prophylaxie Cardiaque
Multi-cen- du J1-2 jusqu’au J100 absorption du 1er CL ; µg*h/L,
[51] WT=26 [5,2-91] kg (12),
trique, non post transplantation ordre + temps de taille sur Vc et 2-12 ans : AUC0-24h= 59,2±15,1
Rénal/ hé-
comparative latence Vp µg*h/L,
patique
12-16 ans : AUC0-24h=50,3±15,0
(1)
µg*h/L,
En fonction de la CLCr (calcul
Schwartz) (mL/min/1.73m2) :
<80 : AUC0-24h=54,8±16,9
µg*h/L, Cmax=7,07±2,52 µg/mL,
t1/2=5,39±1,59 h,

43
 80-109 : AUC0-24h=55,0±18,3
µg*h/L, Cmax=8,4±2,33 µg/mL,
t1/2=4,8±1,49 h,
110-149 : AUC0-24h=51,9±10,7
Cmax=9,94±2,05 µg/mL,
t1/2=3,78±1,38 h,
>150 : AUC0-24h=69,2±36,5
µg*h/L, Cmax=11,1±3,8 µg/mL,
t1/2=3,56±1,39 h
Simulations pour un sujet
moyen (typique) de population
(9 ans, WT=28kg, CLCr selon
Schwartz=89 mL/min) :
vGCV (400mg 1/j) : AUC0-24h=
34 [26-46] µg*h/mL,
vGCV (500mg 1/j) : AUC0-24h=
43 [32-57] µg*h/mL, C0>0,5 /
Ka=0,369 h-1, >1 µg/mL : 97% / 71% patients
PK de popula- vGCV (600mg 1/j) : AUC0-24h=
Tlag=0,743 h,
tion ; modèle à 2 52 [39-69] µg*h/mL,
Âge = 9 [3-17] ans >12 ans : 900mg vGCV CL=8,04 L/h,
Zhao (2009) compartiments, vGCV (700mg 1/j) : AUC0-24h=
WT = 28 [12-76] kg Essai cli- 1/jour Q=3,97 L/h,
[63] 22 Prophylaxie Rénal absorption et éli- 60 [45-81] µg*h/mL,
CLCr (Schwartz)=89 [41- nique <12 ans : adaptée en fonc- Vc=5,2 L,
mination du 1er
118] mL/min tion de la C0 Vp=30,7 L, Pour obtenir une AUC0-24h=45
ordre + temps de
Covariable : CLCr µg*h/mL :
latence
et WT sur CL
WT=10kg/ CLCr=60/ 70/ 80/
90/ 100/ 110 mL/min : Dose
vGCV=17,1/ 23,6/ 31,9/ 42,8/
57/ 72,4 mg/kg
WT=60 kg/ CLCr=60/ 70/ 80/
90/ 100/ 110 mL/min : Dose
vGCV=7,8/ 8,8/ 10,2/ 12/ 14,2/
17,2 mg/kg

44
 C0 (µg/mL) : valeurs [inter-
valle interquartile] et % <0,5
mg/L
28 jours : 1,3 [0,3-1,9] - 50%
<6 mois : 0,4 [0,1-1,0] - 64,8%
6-12 mois : 0,5 [0,1-1,0] - 53,9%
1-5 ans : 1,3 [0,2-2,3] - 37,5%
5-18 ans : 0,3 [0,2-0,5] - 80%
>18 ans : 2,1 [1,0-4,2] - 15,9%
Taux plus élevé de concentra-
tions <0,5 mg/L chez l’enfant de
5-18 ans par rapport à l’adulte
(p<0,001)
173 concentrations appa-
Cmax (µg/mL) : valeur [inter-
riées pré- et post-adminis-
Etude obser- valle interquartile], % <3 et
tration du GCV chez l’en-
vationnelle, %>7 mg/L
Luck (2011) fant Non rappor- Non rap-
monocen- 129 Non rapporté Non rapportée Non rapportés 28 jours : 4,7 [3,4-5,8] - 25,0% -
[64] 95 prélèvements chez les tée porté
trique, 12,5%
patients < 6 mois
rétrospective <6 mois : 4,8 [3,5-6,3] - 20,9% -
10 prélèvements chez les
17.9%
nouveau-nés
6-12 mois : 5,2 [2,7-8,0] - 34,5%
- 34,5%
1-5 ans : 4,7 [2,4-7,9] - 29,4% -
29,4%
5-18 ans : 3,7 [2,4-5,6] - 35,7%
- 14,3%
>18 ans : 5,7 [3,7-8,2] - 20,0% -
35,7%
Tendance d’un pic plus faible
dans les groupes plus jeunes,
avec une différence significative
entre les >18 ans et <6 mois
(p=0,047).

45
 GCV IV : C0=0,33 [0,08-2,48]
Hépatique µg/mL, AUC0-24h=22,9 [11,8-
Âge =5,2 [0,7-13,1] ans
GCV IV 5mg/kg 2/jour (3), 65,2] µg*h/mL
Launay G/F=8/2
Traitement jusqu’à la négativation de Rénal (3), vGCV : C0=0,27 [0-1,03]
(2012) WT=18,8 [6,5-46] kg Prospectif 10 NC Non rapportés
préemptif virémies, puis CSH (3), µg/mL, AUC0-24h=34,6 [20,8-
[65] CLCr=138 mL/min/1,73
vGCV 7×BSA×CLCr 1/j Cardiaque 84,2] µg*h/mL
m2
(1)

AUC0-12/24h=31 [ND-77]
µg*h/mL - 29% dans la zone
thérapeutique
Posologie du vGCV basée sur
Cardiaque WT (14-16mg/kg/day) corres-
Étude rétros- (10), pondante à 50% dans la zone
Âge=22 [7-48] mois Prophylaxie
Villeneuve pectif, mo- 14-16 mg/kg, Hépatique thérapeutique (40-60 µg*h/mL),
WT=9,9 [5.6-16.7] kg +
(2012) nocentrique, 23 Doses réduites stratifiées (10), NC Non rapportés 11.5% au-delà de 60 µg*h/mL,
CLCr=121 [69-150] Traitement
[66] observation- pour CLCr altérée Intestinal et 38,5% en dessous de 40
mL/min curatif
nelle (2), µg*h/mL
Rénal (1) Posologie du vGCV recomman-
dée par le fabricant correspon-
dante à 15,4% (40-60 µg*h/mL),
80,8% (>60 µg*h/mL) et 3,8%
(<40 µg*h/mL)

Âge=9,9 [0,3-16,9] ans 104 Rénal PK de popula- Ka=0,72 h-1, Simulations avec l’algorithme
G/F=59/45 (43 (56), tion non para- Tlag=0,34 h, F=0,57, de Pescovitz : AUC0–24h élevée
Construction : 520mg/m2
WT=25,9 [5,8- Cons- Hépatique métrique ; mo- CL=4,8 L/h, Vc=9,8 chez les enfants les plus jeunes
Basée sur les (vGCV), 200 mg/m2
Åsberg 89,4] kg truc- (35), dèle à L, Vp=12,7 L, Q=3,3 (0,5 an) ;
données pré- (GCV IV),
(2013) CLCr (Cockcroft- tion + Prophylaxie Cardiaque 2 comparti- L/h, Nouvel algorithme plus adapté
cédemmant Validation :
[53] Gault)=73 [16-165] mL/min 61 (12), ments, absorp- Covariables : WT, aux différents groupes d’âge et
publiées 7×BSA×CLCr
CLCr (Schwartz)=112 [46- Vali- Rénal/ tion du 1er CLCr (Cockcroft- de DFG mais pas tous les
(Schwartz)
212] mL/min/1,73 m2 da- Hépatique ordre, temps de Gault) sur CL ; WT groupes ;
tion) (1) latence sur Vc et Vp En addition d’une posologie à 2
fois/jour, doses à augmenter de

46
 20% pour tous les tranches d’âge
et de DFG.

Global :
Rénal AUC0-∞ (µg*h/mL) / t1/2 (h) :
(54), Global : 37,4 [11,1-161] / 9,2
Hépatique [4,2-24]
Ka=3,0 h-1 (fixée),
(82 adultes et) 13 enfants (24), vGCV900mg : 57,4 [30,9-162] /
Tlag=0,5 h (fixée),
- Âge=[0,5-15] ans (0-24 vGCV comprimé : 900 Pulmo- PK de popula- 10,0 [7,1-24]
CL=14,5 L/h,
Vezina mois (3), 2-11 ans (4), 12- mg/jour, 450 mg toutes naire (11), tion ; modèle à 2 vGCV450mg : 34,3 [11,1-70,3] /
Vc=87,5 L, Vp=42,6
(2014) 17 ans (6)) Prospectif 95 Prophylaxie les 12, 24 ou 48 heures Rénal- compartiments, 7,0 [4,2-11]
L, Q=4,8 L/h,
[50] WT=33 [6,9-61,1] kg Solution orale : 75-350 Pulmo- absorption du 1er Rénal : 38,6 [11,9-161] / 9,4
Covariables : WT et
CLCr=72,1 [30,2-154] mg naire (4), ordre [5,2-24]
CLCr sur CL, WT
mL/min/1,73 m2 Pancréa- Hépatique : 26,4 [11,1-70,3] /
sur Vc, Vp et Q
tique (1), 9,5 [4,2-18]
Hépa- Pulmonaire : 56,5 [39,5-71,9] /
tique-Ré- 8,2 [7,7-14]
nal (1)
Observations (14 patients, 18
Ka=0,62 h-1, AUC) :
PK de popula- Tlag=0,22 h, F=0,59, AUC0-24h=68,1 µg*h/mL,
Étude ou- tion ; modèle à CL=4,0 L/h, 4 patients (40-60 µg*h/mL), 6
Bradley Âge=90,5 [25-125] jours verte de Dose vGCV = 2 comparti- Vc=8,52 L, Vp=8,25 patients (>60 µg*h/mL), 1 pa-
(2016) G/F=10/7 phase I, 17 Prophylaxie 7×BSA×CrCL Cardiaque ments, absorp- L, Q=2,83 L/h, tient (<40 µg*h/mL), 3 patients
[35] WT=4,9 [3,3-6,7] kg multi-cen- (Schwartz) 1/jour tion du 1er ordre Covariables : WT et (40-60 et >60),
trique + temps de la- CLCr (Schwartz) sur Cmax=10,5 µg/mL ;
tence CL, WT sur Vc, Vp Simulations (14 patients, 18
et Q AUC) :
Algorithme de Villeneuve [66] :

47
 AUC0-24h=25,8 [17,2-45,0]
µg*h/mL,
1 patient (40-60), 13 patients
sous-exposés (<40),
Algorithme de Åsberg [53] :
AUC0-24h=24,2 [11,4-52,0]
µg*h/mL,
2 patients (40-60), 12 patients
(<40)
PK de popula- Ka=0,63 h-1, Simulations : AUC0-24h
tion ; modèle à 2 Tlag=0,217 h, (µg*h/mL), exprimée en valeur
compartiments, F=0,587, CL=4,03 d’AUC0-24h (intervalle interquar-
absorption et éli- L/h, Vc=8,54 L, tile) - % <40 - % [40-60] - %
mination du 1er Vp=8,31 L, Q=2,82 >60
ordre + temps de L/h,
vGCV = 7×BSA×CLCr
latence Covariables : WT et
(Schwartz) :
CLCr (Schwartz) sur
<6 mois (n=781) :
CL, WT sur Vc, Vp et
54,5 [11,8-160] - 19% - 44% -
Q
37%
≥6 mois - ≤2 ans (n=384) :
Jorga Cardiaque 55,2 [19,8-155] - 17% - 44% -
(2016) Enfants [1 mois-16 ans] Rétrospectif 105 Prophylaxie vGCV Hépatique 39%
[52] Rénal >2 - <6 ans (n=86) :
50,4 [9,4-144,9] - 24% - 44% -
31%
≥6 - <12 ans (n=96) :
48,3 [13,1-152,8] - 31% - 40% -
29%
≥12 - ≤16 ans (n=126) :
41,7 [19,9-110,7] - 48% - 32% -
21%

VGCV = 6×BSA× CLCr

(Schwartz) :
<6 mois (n=781) :

48
 46,7 [10,1-137,1] - 33% - 43% -
24%
≥6 mois - ≤2 ans (n=384) :
47,3 [17,0-132,8] - 30% - 47% -
22%
>2 - <6 ans (n=86) :
43,2 [8,1-124,2] - 37% - 42% -
21%
≥6 - <12 ans (n=96) :
41,4 [11,3-130,9] - 44% - 40% -
17%
≥12 - ≤16 ans (n=126) :
35,7 [17,0-94,9] - 58% - 30% -
12%
AUC0-24h=21,0 [13,6-46,2]
µg*h/mL - 23% (40-50) - 77%
(<40) - 0 % (>50)
Par l’âge (p=0,01) :
vGCV 17 mg/kg 1/jour,
<9 ans : AUC0-24h médiane=19,1
Âge=7,3 [0,6-17,3] ans jusqu'à un maximum de
Peled Hépatique µg*h/mL
BSA=0,72 [0,34-1,55] m2 900 mg, pendant 3 mois
(2017) Prospectif 13 Prophylaxie (7), NC Non rapportés >9 ans : AUC0-24h médiane=41,9
CLCr=134 [76-150] en cas de risque standard,
[67] Rénal (6) µg*h/mL
mL/min/1,73 m2 ou 6 mois pour un risque
Par la BSA (p=0,006) :
élevé
<0,7 m2 : AUC0-24h médiane=
17,1 µg*h/mL
>0,7 m2 : AUC0-24h médiane=
37,8 µg*h/mL

49
 Ka=6,96 h-1, AUC0-24h (µg*h/mL) (prophy-
Tlag=0,86 h, laxie) : 26,7% (<40), 42,5%
CL=9,07 L/h, (40-60), 30,8% (>60)
PK de popula- Vc=45,0 L, Vp=18,5 AUC0-12h (traitement curatif) :
Âge=12,2 [2,1-20,5] ans
tion ; modèle à L, Q=1,46 L/h, 44,8% (<40), 34,5% (40-60),
G/F=66/38 vGCV
Prophylaxie 2 comparti- Covariables : créati- 20,7% (>60)
Facchin WT=30,4 [11,9-83,0] kg Étude rétros- >12 ans : 900mg
+ ments, absorp- ninémie, BSA, sexe Simulations (nouvel algo-
(2019) BSA=1,08 [0,54-1,95] m2 pective, mo- 104 <12 ans : Rénal
Traitement tion et élimina- sur CL ; rithme de doses) :
[68] CLCr (Schwartz)=94,0 nocentrique 7×BSA×CLCr
curatif tion du 1er ordre BSA, sexe sur Vc AUC0-24h (prophylaxie) : 14,6%
[10,0-189,0] mL/min/1,73 (Schwartz)
+ temps de la- (<40), 65,7% (40-60), 19,7%
m2
tence (>60)
AUC0-12h (traitement curatif) :
20,1% (<40), 65,4% (40-60),
14,5% (>60)
Simulations pour % patients >
40 mg/L.h
CLCr (mL/min/1.73 m²)
Enfants en état critique PK de popula- 60-90 pour 10/ 12,5/ 15/ 17,5
CL=5,23 L/h,
Âge=2,46 [0,1-12,8] ans tion ; modèle à 1 mg/kg : % patients : 11/ 50 /
Vd=11,35 L,
Li (2020) WT=12 [2,5-55,0] kg Traitement GCV 5 mg/kg toutes les compartiment 83/ 96 % (>40 mg/L*h)
Rétrospectif 104 Non Covariables :
[55] CLCr=110,85 [14,61- curatif 12 heures avec élimination 90-120 pour 10/ 15/ 20/ 25
WT sur CL et V,
129,13] mL/min/1,73 m2 du 1er ordre mg/kg : % patients : 26/ 38/ 51/
DFG sur CL
64 % (>40 mg/L*h)
>120 pour 10/ 15/ 20/ 25 mg/kg
: % patients : 23/ 35/ 46/ 58 %
(>40 mg/L*h)
Ka=0,73 h-1, % patients avec AUC0-24h=40-
PK de popula- Tlag=0,33 h (fixée), 60 µg*h/mL pour une CLCr
Rénal (6),
tion ; modèle à F=0,43, CL=6,9 L/h, (Schwartz) (mL/min/1,73m2) :
Âge=7,5 [0,5-17,4] ans GCV IV 5mg/kg toutes Hépatique
Franck Étude rétros- 2 comparti- Vc=9,7 L, Vp=7,6 L,
WT=26,7 [5,96- 87] kg Traitement les 12 heures (18), GCV IV :
(2021) pective, mo- 50 ments, absorp- Q=10,9 L,
CLCr (Schwartz)=150 [56- préemptif vGCV 10mg/kg toutes les Cardiaque CLCr=30-60 : 32-34.9% (dose
[69] nocentrique tion du 1er ordre Covariables : CLCr
345] mL/min/1,73 m2 12 heures (3), : 0-<6 ans : 5mg/kg/24h, ≥6-18
+ temps de la- (Schwartz) et WT sur
CSH (23) ans : 4mg/kg/24h)
tence CL ; WT sur Vc et
Vp

50
 CLCr=60-90 : 26,8-34,3% (à 5
mg/kg/12h)
CLCr=90-120 : 31,1-34,7% (à 5
mg/kg/12h)
CLCr=120-150 : 34,1-36,4%
(Dose : 0-<6 ans : 7,5
mg/kg/12h, ≥6-18 ans : 5
mg/kg/12h)
CLCr>150 : 33,0-33,8% (Dose :
0-<6 ans : 10 mg/kg/12h, ≥6-18
ans : 7,5 mg/kg/12h)
vGCV entéral :
CLCr=30-60 : 29,6-33,8%
(Dose : 0-<6 ans : 7,5
mg/kg/24h, ≥6-18 ans : 5
mg/kg/12h)
CLCr=60-90 : 30,9-33,9%
(Dose : 0-<6 ans : 10 mg/kg/12h,
≥6-18 ans : 7,5 mg/kg/12h)
CLCr=90-120 : 31,4-33,5%
(Dose : 0-≤2 ans : 15 mg/kg/12h,
2-<12 ans : 12,5mg/kg/12h, ≥12-
18 ans : 10 mg/kg/12h)
CLCr=120-150 : 31,8-32,8%
(Dose : 0-≤2 ans : 20 mg/kg/12h,
2-<12 ans : 15 mg/kg/12h, ≥12-
18 ans : 10 mg/kg/12h)
CLCr>150 : 29,1-33,0% (à 20
mg/kg/12h)
Schéma de doses de FDA : 0–
<6 ans/CLCr<150 : 48,4–53,3%
(>60) ; 12-18 ans : 66,4% (<40)

51
 Abréviations (en ordre alphabétique) : AUC : aire sous la courbe ; BSA: Surface corporelle ; C0 : concentration résiduelle ; Cmax : concentration
au pic ; CL : clairance du ganciclovir ; CLCr : clairance de créatinine ; CSH : cellules souches hématopoïétiques ; GCV: Ganciclovir ; G/F : ratio
garçon/fille ; IV: intraveineux ; Ka : constante d’absorption ; NC: Analyse PK non compartimentale ; ND : non détectable ; Q : clairance intercomparti-
mentale ; t1/2 : demi-vie d’élimination ; Tlag : temps de latence ; Vc : volume du compartiment central ; Vd : volume de distribution du ganciclovir ;
vGCV: Valganciclovir ; Vp : volume du compartiment périphérique ; WT : poids.

52
 La PK plasmatique du GCV a été exclusivement décrite à l'aide de modèles à 2 com-
partiments avec absorption et élimination de premier ordre et principalement (9 études sur 10)
avec un temps de latence pour décrire l'hydrolyse du vGCV en GCV. Dans toutes ces études,
une forte variabilité a été démontrée, due à la fois aux schémas posologiques très variables
d’une étude à l’autre, la dose étant administrée en fonction du poids (WT) ou de la surface
corporelle (BSA) et/ ou de la fonction rénale, et due à la forte variabilité interindividuelle (de 2
à 7 fois l’exposition pour une même dose administrée).

Concernant les 13 études de PK de population, l’effet sur la clairance a été rapporté pour
le WT dans 9 études, 2 pour la taille, une pour la BSA et une pour le sexe. Le WT, introduit
dans plusieurs études sous forme allométrique, joue également sur la clairance intercomparti-
mentale et les volumes de distribution centraux et périphériques. L’importance de l’effet du WT
dans ces études suggèrent que les doses doivent être administrées en fonction du WT et de la
clairance de la créatinine (CLCr).

Pour le GCV IV administré à l’enfant, il est couramment administré à la dose adulte de

5 mg/kg toutes les 12 heures pour le traitement curatif, et toutes les 24 heures pour la prophy-
laxie. Pescovitz et al. [48] ont observé chez les patients de moins de 5 ans des AUC d'environ
50 % des valeurs trouvées chez les enfants plus âgés (environ 22 contre 39 mg/L.h). Launay et
al. [65] ont rapporté chez 10 enfants avec un âge médian de 5,2 ans, à 10 mg/kg/jour, une AUC0-
24h médiane faible, de 22,9 mg*h/L. Jorga et al. [70] ont montré que le schéma posologique de
5 mg/kg entraînait une sous-exposition (AUC0-24h médiane de 18,2 et 36,4 µg*h/mL à 5
mg/kg/24 heures et 5 mg/kg/12 heures, respectivement, chez l’enfant de 0 à 16 ans), en parti-
culier chez les sujets les plus jeunes. Ils ont proposé une adaptation de l'algorithme de Pescovitz
pour une administration IV : Dose (mg/jour) =3 × BSA (m²) × CLCr (mL/min/m²). Cet algo-
rithme semble produire une exposition suffisante et comparable dans tous les groupes d'âge
[70]. Ces résultats sont cohérents avec l’étude de Franck et al. [69], qui a montré qu’une dose
de 7,5 mg/kg/12 heures chez l’enfant de 0 à 6 ans permettrait d’obtenir une exposition similaire
à 5 mg/kg /12 heures chez l’enfant de 6 à 18 ans [33].

Pour le GCV oral, différents schémas posologiques ont été proposées, tout d’abord cal-
culée en fonction du BSA à partir de la dose adulte (environ 520 mg/m2). Cependant, ce schéma
posologique pourrait entraîner une sous-exposition chez les enfants ≤5 ans, comparés aux pa-
tients de plus de 5 ans [48]. Ensuite, la CLCr, estimée à l'aide de la formule de Schwartz modi-
fiée, a été incluse dans le calcul de doses recommandé par le fabricant. Trois algorithmes ont

53
été développés pour envisager la dose pédiatrique appropriée du vGCV, dont deux ont impliqué
le DFG estimé. Pescovitz et al. [48] a proposé l'équation suivante : Dose (mg/jour) =7 × BSA
(m²) × Clcr (mL/min/1,73m²), où CLCr calculée avec la formule de Schwartz et BSA=
√𝑇𝑎𝑖𝑙𝑙𝑒 (cm) × WT(kg) / 3600 . Les auteurs ont développé cet algorithme basé sur les don-
nées de 26 enfants transplantés rénaux avec une CLCr (moyenne ± écart-type) = 109,9±43,6
mL/min et 20 enfants transplantés hépatiques avec une CLCr (moyenne ± écart-type) de
153,4±75,3 mL/min. Plus récemment, Asberg et al. [71] ont évalué la PK du vGCV chez 104
enfants receveurs d'organes solides, avec le DFG (médian [étendue]) =112 [46 - 212] mL/min
et le WT=25,9 [5,8 - 89,4] kg. Ils ont utilisé le WT au lieu de la BSA et réduit l'impact du DFG
dans son nouvel algorithme de doses : Dose (mg)= WT (kg) × (0,07 × DFG (mL/min) +k), où
k=5 pour DFG≤30 mL/min, k=10 pour DFG>30 mL/min et WT>30 kg, et k=15 pour DFG>30
mL/min et WT≤30 kg ; le DFG a été estimé avec la formule de Cockroft-Gault. Cependant,
comme le taux d'enfants atteignant l'AUC0-24h cible de [80 – 120] mg*h/L était faible, les auteurs
ont donc suggéré que cette équation devrait être multipliée par 1,2 pour toutes les tranches d'âge
et de DFG. Villeneuve et al. [66] ont utilisé un régime plus simple basé sur le poids, de 14 à 16
mg/kg/12 heures. Beaucoup d’études de simulation ont été réalisées, dans lesquelles avec leur
population d’enfants, les auteurs ont simulé plusieurs différents schémas posologiques afin de
les comparer entre eux, ce que nous discuterons après la présentation de nos résultats.

5. Pharmacodynamie du ganciclovir

5.1. Bibliographie des modèles décrivant la cinétique virale du CMV

Comme discuté précédemment, il n’existe pas encore de vaccin approuvé contre le

CMV (cf. Ligne de traitements pour le CMV). Par conséquent, la chimiothérapie par ganci-
clovir (GCV) ou son valyl ester valganciclovir (vGCV) est actuellement l’option thérapeutique
principale. Les molécules peuvent être donnée dans le cadre d’une prophylaxie, d’un traitement
préemptif ou curatif du syndrome ou des maladies à CMV, même si la posologie et la durée de
traitement restent à discuter.

Le GCV produit une activité antivirale contre le HSV et le VZV, qui nécessite une pre-
mière phosphorylation par une kinase virale (UL97 pour le CMV et thymidine kinase pour le
HSV et VZV) pour éventuellement former le métabolite triphosphate, forme biologiquement
active du médicament. Cette activation est indispensable pour la sélectivité du médicament dans

54
les cellules infectées et responsable aussi d’une relation compliquée entre l’inhibition virale et
l’efficacité thérapeutique de la molécule. Ainsi, la compréhension de l’interaction entre le
CMV, l’expression de l’UL97 et la phosphorylation du GCV pourra être pertinent dans le trai-
tement des herpesvirus en général [76].

Plusieurs modèles mathématiques sur la (pharmaco)dynamie du CMV ont permis de

mieux connaître l’interaction virus-médicament et l’optimisation du traitement, mais restent
limités à une description de base de l’évolution cinétique virale sous le traitement (Tableau 9).
A ce jour, il existe peu de modèles mécanistiques analysant la relation entre la molécule anti-
CMV et la réplication virale, dont une seule cherche à ajuster des données cliniques chez le
sujet adulte transplanté d’organes solides. La population pédiatrique reste encore peu étudiée.

55
 Tableau 9. Résumé de publications décrivant la cinétique de charges virales du CMV chez l’homme.

Nbr de
Caractéristiques de la Suivi des Modèle cinétique
Article sujets Traitement antiviral Indication Type de greffe Paramètres principaux
population d’étude charges virales virale
(n)
Adultes
Acyclovir (ACV) 200 ACV prophy-
Roberts Âge moyenne (ans)=43 Hebdomadaire
mg*2/j, puis GCV IV dès lactique, Décroissance expo- Demi-vie moyenne 3,3 jours (étendue
(1998) (CMV symptomatique), 50 ≥12 semaines Rénal
l’apparition de symptômes GCV préemp- nentielle sous GCV [1,5-5,5])
[77] 49 (asymptomatique) après la greffe
dus au CMV tif
H/F=27/23
Demi-vie de décroissance (jours)
: sous GCV IV : tous les VIH+
Adapté en 2,56±0,36 ; transplantés de CSH :
Emery
Sujets de 4 études diffé- Traitement fonction de Décroissance expo- 1,52±0,67 ; transplantés hépatiques :
(1999) GCV IV CSH, hépatique
rentes curatif l’étude et du nentielle sous GCV 2,36±1,2 ; suivi rapproché de charges
[78]
patient virales (5) : 0,98±0,3 ;
Temps de doublement 2,09 ± 1,33
jours (étendue [0,38-4,7])
Primo-infection : Taux de réplication
virale 1,82 jours-1 (CI 95% [1,44-
Croissance exponen- 2,56]), temps de doublement 0,38
Hebdomadaire tielle en incluant les jours ([0,27-0,48]), nombre de repro-
Emery ou bihebdoma- paramètres de cel- duction virale de base 15,4 ([8,9-
Receveurs d’une trans-
(2002) 30 Non utilisé pour l’analyse NA daire jusqu’à 3 Hépatique lules cibles, cellules 44,0]) ;
plantation hépatique
[79] mois post- infectées, et immu- Réinfection : Taux de réplication vi-
greffe nitaires (si réinfec- rale 0,61 jours-1 (CI 95% [0,55-0,7]),
tion) temps de doublement 1,8 jours ([1,7-
1,9]), nombre de reproduction virale
de base 2,4 ([2,35-2,8])
Prétraitement Hépatique (35), Demi-vie moyenne (jours) [étendue]
Humar 52 sujets transplantés Traitement
Pour tous les receveurs puis au moins 1 Rénal (7), Décroissance expo- : globale 4,5 [0,72-19,7], si récur-
(2002) d’organes solides pré- 52 préemptif +
CMV-négatifs du donneur fois par se- Pulmonaire (7), nentielle sous GCV rence 8,8 [1,2-19,7], sans récurrence
[80] sentant une maladie à curatif
maine Autres (3) 3,17 [0,72-18,2]

56
 CMV pendant l’hospita- positif, GCV prophylac-
lisation tique IV ou oral pendant 12
semaines
Pour tous les receveurs
CMV-positifs d’une greffe
pulmonaire, cardiaque, et ré-
ale/pancréatique, GCV pro-
phylactique à 5 mg/kg/jour
IV ou 1 g oral 2/jour
GCV curatif à doses d’in-
duction à 10 mg/kg/jour (di-
vision ajustée à la fonction
rénale) pendant 2-3 se-
maines, puis adapté d’après
le clinicien
Adultes
Sous vGCV : Coefficient de décrois-
Âge (ans)=46,2±13,7 Rénal (137)
Traitement d’induction pen- sance -0,060 log copies/j (CI 95% [-
(vGCV), 44,4±13,5 J0, J3, J7, J10, Hépatique (23)
Asberg dant 21 jours par soit vGCV Décroissance expo- 0,084 à -0,042]), demi-vie 11,5 jours
(GCV IV) Traitement J14, J17, J21, Cardiaque (18)
(2007) 321 900 mg*2/j, soit GCV IV 5 nentielle sous traite- ([8,3-16,5]) ; sous GCV IV : Coeffi-
H/F=199/122 curatif J28, J35, J42, Pulmonaire (19)
[71] mg/kg*2/j, puis vGCV 900 ment cient de décroissance -0,067 log co-
WT (kg)=68,1±15,5 J49 Pancréatique (3)
mg/j jusqu’au J49. pies/j (CI 95% [-0,088 à -0,048]),
(vGCV), 68,6±16,6 Multiple (21)
demi-vie 10,4 jours ([7,9-14,5])
(GCV IV)
Kepler Sujet immunocompétent
Modèle mécanis- Fixés : constante de clairance virale
(2009) et immunodéprimé, in- NA NA NA NA NA
tique naturelle 0,3 jour-1
[81] fecté au CMV
vGCV 900-1800 mg/j pen- Prophylaxie Rénal (4), Diminution moyenne de la charge
Perrot- Adultes transplantés dant 3-6,5 semaines puis (6)/ Traite- Hépatique (2), Décroissance de la virale après la 1ère semaine du trai-
tet D+/R- 450-900 mg/j pendant 2-9 ment préemp- Toutes les 2 se- Cardiaque (1) charge virale après tement -1,2 log copies/mL (étendue -
7
(2010) Âge= [46-68] ans semaines tif (greffe hé- maines la 1ère semaine du 1,8 à 0), délai d’obtention d’une
[38] patique), traitement clairance virale 34 jours ([28-82])
Puis curatif chez 5 sujets

57
 ACV PO prophylactique Taux de réplication virale moyenne
800 mg/j puis traitement cu- 0,35 jours-1 (étendue [0,05-0,9]),
ratif par soit GCV IV 5 temps de doublement 2,2 jours,
mg/kg*2/j, soit vGCV 900 ACV prophy- nombre de reproduction virale de
Buyck
Âge=29 [3-63] ans mg*2/j, soit association lactique, Réplication/ décrois- base 1,71 ([1,07-4,20]), coefficient de
(2010) Non rapporté CSH
H/F=23/34 GCV 5 mg/kg/j + foscarnet GCV (±FOS) sance exponentielle décroissance virale en absence de
[82]
(FOS) 90 mg/kg/j, jusqu’à la préemptif traitement 0,25 jours-1 ([0,09-0,38])
négativation de la charge vi- (demi-vie 2,77 jours), chez les répon-
rale sur 2 semaines consécu- deurs au traitement 0,41 jours-1 ([0,14-
tives 1,48)] (demi-vie 1,69 jours)
Décroissance rapide sous artésunate
(2 patients) : 0,8-2,1 log/7 jours,
Modèle reposé sur la
Wolf Artésunate oral 200 mg demi-vie 0,9-1,9 jours
Âge = [12-66] ans Traitement J0, J3, J7, J14, cinétique du VHC
(2011) 6 2/jour pour J1, puis 100 mg CSH Absence de décroissance sous arté-
H/F=4/2 préemptif J21, J28 sous l’interféron al-
[83] 1/jour pendant 28 jours sunate (4 patients) : artésunate dis-
pha [84]
continué, décroissance sous GCV 1,4-
1,8 log/7 jours (3 patients)
Temps de doublement (jours), cons-
tante de vitesse de décroissance
(jour-1) et demi-vies de décroissance
ACV 750 mg/8 h en cas du
(jours) [étendue] :
donneur et/ou receveur
Guérison spontanée : NA ; 0,13
CMV-positif, 800 mg/12 h
ACV prophy- [0,09-0,27] ; 5,57 [2,52-7,43] ;
Muñoz- en cas du donneur relatif ou Suivi hebdoma-
Adultes lactique, Nécessité du traitement : 2,18 [1,04-
Cobo du receveur négatif - don- daire jusqu’à Décroissance expo-
Âge=49 [16-71] ans 59 (v)GCV ou CSH 8,76] ; 0,35 [0,06-0,65] ; 1,90 [1,06-
(2011) neur négatif non relative J120 post nentielle
H/F=39/20 FOS préemp- 11,50] ;
[85] GCV IV 5mg/kg/12 h, greffe
tif Réponse immédiate au traitement :
vGCV oral 900 mg/12 h ou
4,45 [1,20-8,76] ; 0,37 [0,18-0,37] ;
FOS IV 60mg/kg/12 h pré-
1,87 [1,83-3,85] ;
ventif
Réponse retardée au traitement : 2,01
[1,04-3,10] ; 0,14 [0,06-0,65] ; 4,77
[1,06-11,50]

58
 Demi-vies de décroissance virale
(jours) de la 1ère et 2ème phase en fonc-
Traitement d’induction pen-
Adultes transplantés tion du génotypage de la glycopro-
Emery dant 21 jours par soit vGCV
d’organes solides at- Traitement J0, J3, J7, J14, Décroissance expo- téine B virale :
(2012) 239 900 mg*2/j, soit GCV IV 5 Non précisé
teints d’une maladie à curatif J21 nentielle biphasique gB1 (n=61) : 1,04±0,81 - 3,66±2,28 ;
[86] mg/kg*2/j, puis vGCV 900
CMV gB2 (n=23) : 0,65±0,27 - 4,36±3,31 ;
mg/j jusqu’au J49.
gB3 (n=24) : 0,94±1,0 - 3,46±2,39 ;
gB4 (n=13) : 0,65±0,35 - 3,40±1,86
Temps de doublement (jours) et du-
Adultes rée de virémie (jours) en fonction du
Âge=48,9 [19-83] ans statut sérologique donneur/receveur :
Atabani (greffe hépatique), 45 D+R− : 1,54 [0,55–5,5] - 32 [7-87]
GCV IV 5 mg/kg*2/j ou Traitement Toutes les 2 se- Hépatique (321) Réplication/ décrois-
(2012) [17-77] ans (rénale) 709 (hépatique) - 64 [1-323] (rénale) ;
vGCV 900 mg*2/j préemptif maines Rénal (368) sance exponentielle
[87] H/F=213/108 (hépa- D+R+ : 2,67 [0,27–26,7] - 14 [1-111]
tique), 208/160 (rénale) - 23 [1-107] (rénale) ;
D−R+ : NA - 5,5 [1-53] (hépatique) -
23 [1-152] (rénale)
Pente de la 1ère et 2ème phase (log gé-
Traitement d’induction pen- nomes/ ml/ semaine), en fonction du
Rose dant 21 jours par soit vGCV profil cinétique viral :
Adultes transplantés Traitement J0, J3, J7, J14, Modèle mécanis-
(2017) 92 900 mg*2/j, soit GCV IV 5 Non précisé Bosse : -3,2±0,2 ; -0,8±0,1 ;
d’organes solides curatif J21 tique
[76] mg/kg*2/j, puis vGCV 900 Biphasique : -2,3±0,1 ; -0,7±0,1 ;
mg/j jusqu’au J49. Retardé : -0,5±0,1 ; -0,5±0,1 ;
Rebond : -3,5±0,1 ; +0,3±0,1
Abréviation : ACV : acyclovir ; CSH : cellules souches hématopoïétiques ; FOS : foscarnet ; GCV : ganciclovir ; H/F : ratio homme/femme ; IV :
intraveineux ; NA : non applicable ; vGCV : valganciclovir ; WT : poids.

59
 Parmi 13 publications trouvées dans la littérature décrivant l’évolution de la charge
virale plasmatique au cours du temps, la plupart sont des modèles de décroissance exponen-
tielle monophasique ou biphasique, et essentiellement étudiée sous le traitement par ganci-
clovir. La réplication virale peut être étudiée en termes de temps de doublement ou une
constante de réplication, alors que la décroissance virale peut être exprimée en demi-vie de
décroissance ou constante de décroissance virale. Concernant la réplication virale, le temps
de doublement peut varier entre 0,3 et 6 jours, et pour la constante de réplication, entre 0,05-
2,6 jour-1. Les résultats sur la décroissance virale semblent assez variables, dans la même
population étudiée et d’un article à l’autre, de -2 à 0 log génomes/7 jours pour la constante
de décroissance, et de 0 (résistance au traitement) à 20 jours pour la demi-vie de décrois-
sance, selon les études. Pour expliquer ces variabilités, quelques déterminants ont été cher-
chée, tels que le type de transplantation [78,87], la sérologie au CMV [87] et le génotype
viral [76,86], pour lesquels les données restent encore limitées ou controversées entre les
auteurs.

6. Relation pharmacocinétique – pharmacodynamique existant

De nombreuses études rapportent une diminution de la charge virale et l’apparition

d’effets indésirables sous GCV/ vGCV, mais relativement peu montrent un réel lien entre
les concentrations et les effets. Le Tableau 10 rassemblent les études pharmacocinétiques –
pharmacodynamiques (PK-PD) sur le GCV.

60
Tableau 10. Études sur la relation entre les concentrations et l’efficacité/ toxicité du ganciclovir.
Étude Population Exposition Efficacité (virémie et maladie à CMV) Toxicité Conclusion
Adultes Prophylaxie : Tous les patients sous traitement pour Neutropénie pas corrélée aux doses totales
44 patients/ 100 Cmax=7,98 [3,2-17,9] une infection active à CMV ont présenté reçues ou aux concentrations sériques obte-
prélèvements sous C0=3,03 [0,2-10,1] une amélioration documentée de la viré- nues Pas de relation entre l’AUC du GCV et la sur-
prophylaxie, Traitement curatif : mie et des symptômes au cours du traite- Néphrotoxicité en général pas spécifique- venue de toxicité hématologique ;
25 patients/ 66 Cmax=9,0±3,72 (étendue ment ment attribuable à l'utilisation du ganciclovir
Fishman
prélèvements sous non rapportée) 8/43 ont développé ultérieurement une (en présence d’une opération, d’autres Pas de différence significative entre les pa-
(2000) [88] tients qui développent une infection active à
traitement curatif C0=2,65 [1,4-11,2] infection à CMV après la fin du GCV agents potentiellement néphrotoxiques et
d’une infection à 2 patients transplantés hépatiques étaient immunosuppresseurs) CMV ou une rechute et l’ensemble du groupe
CMV atteints de multiples rechutes malgré des de l’étude (Cmax, p>0,55 ; Cmin, p>0,38).
concentrations thérapeutiques de GCV,
en raison d’une résistance virale au GCV
GCV IV (5mg/kg) :
C0=0,84±0,66 Clairance du CMV : 10 patients
Cmax=11,77±2,82 Durée jusqu’à la clairance virale :
16±11 jours Leucopénie (leucocytes <3.000/mm3) : 5
AUC0-12h=42,29±17,57
patients entre J10 et J79 sous GCV
Enfants GCV oral (50mg/kg) : AUC0-12h,IV = [24,55-84,77] Thrombocytopénie (plaquettes <
Zhang (2003) C0,IV = [0,25-2,21] Clairance virale du CMV observée malgré
11 patients/ 51 PK C0=1,08±0,68 100.000/mm3) : 2 patients à J2 et J59
[60] une AUC0-24h<40 µg*h/mL
prélèvements Cmax=2,70±1,07 AUC0-12h,PO = [8,44-34,08] Pas besoin d’arrêter le GCV en raison d’EI
AUC0-12h=18,97±9,36 C0,PO = [0,41-2,22] Absence de néphrotoxicité et d’hépatotoxi-
cité
Au cours du suivi : Résistance au GCV : 1 patient
C0=1,29±0,8 AUC0-12h = 10,91
C0<0,5 : 4 patients
Adultes Durée médiane jusqu’à l’apparition
372 patients d’une virémie : vGCV : 357 jours vs.
Tous EI :
randomisés : 245 GCV : 282 jours
vGCV : Incidence d’EI reliés au traitement : vGCV
vGCV, 127 GCV
AUC0-24h=46,3±15,2 : 40,6% vs. GCV : 34,1% Pas de relation significative entre l'AUC du
Paya (2004) oral Rejet du greffon (ITT, n=364) :
Discontinuation due aux EI : vGCV : 4,9% GCV et la survenue de toxicités hématolo-
[39] 364 patients en GCV oral : Rejet aigue pendant 6 mois du suivi :
vs GCV : 5,6% giques au cours de la prophylaxie
ITT : 239 vGCV, AUC0-24h=28,0±10,9 vGCV : 71 (29,7%) vs GCV : 45 (36%)
EI grave et relié au traitement : vGCV :
125 GCV oral Rejet aigue pendant 12 mois du suivi :
7% vs. 4,8%
Donnée sur la vGCV : 78 (32,6%) vs. GCV : 45
toxicité : 244 (36,0%)

61
 vGCV, 126 GCV > 1 épisode pendant 12 mois du suivi :
oral vGCV : 11,3% vs. GCV : 11,2%
Rejet aigue après une maladie à CMV :
vGCV : 5 (2,1%) vs. GCV : 2 (1,6%)
Perte du greffon : vGCV : 3 (2 hépa-
tique, 1 rénale) vs. GCV : 2 (2 rénale)
Adultes vGCV : Global : Global : Exposition systémique au GCV après VGCV
372 patients ran- AUC0-24=46,3±15,2 Virémie CMV Anémie : orale 1,65 fois plus élevée qu'avec le GCV
domisés Pendant la prophylaxie : vGCV : 2,9% 20/370 anémie oral (AUC0-24h=46,3±15,2 µg*h/mL vs.
GCV :
364 patients en vs GCV : 10,4% (p=0,001) vGCV : 5.7% vs. GCV: 8.7% (p=0.2771) AUC0-24h=28,0±10,9 µg*h/mL, respective-
AUC0-24=28,0±10,9
ITT : 239 vGCV, A 6 mois : vGCV : 39,7% vs GCV : ment) ; cette exposition plus élevée associée
Leucopénie :
125 GCV 43,2% à une incidence plus faible de virémie à
101/370 Leucopénie
370 patients inclus A 12 mois : VGCV : 48,5% vs GCV : CMV pendant la prophylaxie (vGCV : 2,9 %
vGCV : 13,5% vs. GCV : 7,1% (p=0,0667)
dans l’analyse de 48,8% vs GCV : 10,4 %, p=0,001).
toxicité Neutropénie :
Maladie à CMV Diminution de l'incidence de la virémie du
Wiltshire 240 patients avec 33/370 Neutropénie
Pendant la prophylaxie : vGCV : 0,8% CMV à J100 post-greffe avec une incidence
(2005) [89] données PK vGCV : 8,2% vs. GCV : 3,1% (p=0,0631)
vs GCV : 1,6% =1,3% sous AUC0-24h=50,0 µg*h/mL ;
A 6 mois : vGCV : 12,1% vs GCV : AUC0-24h=25,0 µg*h/mL associée à un
15,2% risque de virémie aiguë 8 fois plus élevé.
A 12 mois : vGCV : 17,2% vs GCV :
Cependant, aucune association trouvée entre
18,4%
l'exposition systémique au GCV et le risque
Patients avec données PK/PD : de développer une maladie à CMV au cours
Virémie CMV : A J100 : 12/240, à M4 : des 12 premiers mois post-transplantation.
33/240

Maladie à CMV : Jusqu’à M12 : 45/240

Nausée/ vomissement : 7% Aucune association observée entre la viré-
Prophylaxie : Diarrhées : 18% mie et l'AUC du GCV (p=0,6) ou du C0
Adultes Virémie CMV : 3/49 patients (6%) Toxicité dermatologique : 9% (p=0,7) en prophylaxie ;
Prophylaxie : 49 Maladie à CMV : 0 patient Anémie : 67%
Perrottet Association entre l'AUC et l'anémie, la neu-
patients Non rapportée Pendant 3 mois de suivi : Leucopénie : 14%
(2009) [90] tropénie et la leucopénie ;
Suivi de 3 mois : Virémie CMV : 13/41 patients (32%) Neutropénie : 9%
41 patients Maladie à CMV : 2/41 patients (4.9%) Thrombocytopénie : 16% Association entre C0 et les diarrhées
Augmentation des transaminases : 25% (p=0,004).

62
 vGCV 100 jours : Tous autres les sujets diagnostiqués avec une
AUC0-24h=51,3±13,8 Patients avec données PK/PD : maladie à CMV avaient une AUC0-24h= [30-
Adultes
Cmax=5,5±1,4 vGCV 100 jours : 12 cas de maladies à 62% leucopénie 80] µg*h/mL ;
120 patients : 63
C0=0,53±0,32 CMV après l’arrêt 19% neutropénie
Welker vGCV pendant Aucune corrélation significative entre la ma-
vGCV 200 jours : 2 cas de maladies à 72% lymphopénie
(2010) [91] 100 jours, 57 vGCV 200 jours : ladie à CMV et les expositions au GCV ;
CMV au cours de la prophylaxie 6% anémie
vGCV pendant AUC0-24h=53,7±18,0 Tendance de développer une leucopé-
200 jours Cmax=5,7±1,8 nie/lymphopénie avec des expositions plus
C0=0,54±0,31 importantes au ganciclovir (non significatif).
GCV IV :
C0=0,33 [0,08-2,48]
AUC0-24h=22,9 [11,8-
Launay 65,2] Clairance virale du CMV malgré une AUC0-
Enfants Absence de toxicité rénale et hématolo- 24h<40 µg*h/mL
2012 vGCV : Clairance virale : 10 patients (100%)
10 patients gique
[65] C0=0,27 [0-1,03] Aucun EI lié au GCV
AUC0-24h=34,6 [20,8-
84,2]
AUC0-24h<40 : 80%
Clairance virale : 100%
Enfants 4 patients sous vGCV prophylactique
Villeneuve 23 patients avant l’apparition de virémie du CMV,
Aucune Absence de preuves d’hématotoxicité ou de
(2012) 28 AUC : 7 traite- AUC0-12/24h=31 [ND-77] AUC thérapeutique (44 µg*h/mL) obte-
néphrotoxicité reliée au GCV ou vGCV
[66] ment curatif, 21 nue chez 1 seul entre eux, pour qui une
prophylaxies AUC à 60 µg*h/mL permettant la clai-
rance virale.
Pas d’infections ou maladies : 30 pa-
Réponse retardée au tients
GCV (n=6) : C0=2,1 [2,0- Virémie percée : 21 patients Réponse retardée au GCV malgré des C0
Gagermeier 5,0]
Adultes 10 réponses précoces au GCV, 6 ré- « thérapeutiques » (amélioration des symp-
(2014) [92] Non rapportée
51 patients Réponse sous-optimale ponses sous-optimales au GCV, 5 ré- tômes et clairance virale survenant plus de
persistante au GCV (n=5) ponses sous-optimales persistante au 14 jours après le début du GCV)
: C0= [≤1,0-1,1] GCV
Maladie à CMV : 13 patients

63
 3 réponses précoces au GCV, 5 ré-
ponses retardées au GCV, 5 réponses
sous-optimales persistante au GCV
C0= [<0,25-6,65] Clairance du CMV : 9 épisodes
C0>0,6 µg/mL dans 10 Durée du traitement = 24 [15-87] jours
épisodes : C0=2,9 [1,17- C0= [<0,25-6,65]
Gimenez 5,80] C0 médiane <0,25 chez 3 patients
Adultes Cible C0 >0,6 µg/mL pas systématiquement
2014 Non rapportée
13 patients Virémie persistante : 4 patients associée à la clairance virale du CMV
[93]
C0= [0,64-5,80]
C0 médiane =5,80, 2,57, 1,17, 5,48
µg/mL
GCV plasmatique :
AUC0-5h=19,488±12,060
C0=0,993±1,247
Cmax=5,910±3,593
Tmax=1,68±0,89
GCV intracellulaire
(par 106 CSMPs) :
Analyse univariée :
AUC0-5h=5,18±3,50
Exposition du GCV-TP associée à la pente
C0=0,31±0,36
du nombre de neutrophiles :
Cmax=1,71±1,17
AUC0-5h : β=-0,0019±5×10-4 (p<0,01)
Tmax=2,39±1,16
Billat (2015) Adultes Cmax : β=-6,5×10-3±0,002 (p<0,01)
GCV-MP intracellu- Non rapportée Non rapportée C0: β=-0,011±0,005 (p=0,03)
[94] 22 patients
laire (per 106 CSMPs) :
Analyse multivariée :
AUC0-5h=4,76±5,41
AUC0-5h,GCV-TP associée à la pente du
C0=0,15±0,22
nombre de neutrophiles : β=-0,0019±5×10-4
Cmax=1,90±1,77
(p<0,01), rSpearman= -0,64
Tmax=3,47±1,28

GCV-TP intracellulaire
(per 106 CSMPs) :
AUC0-5h=19,3±14,4
C0=1,56±1,51
Cmax=6,03±4,69
Tmax=3,04±1,29

64
 Groupe A : En prophylaxie : Pas d’infections à
Adultes AUC0-24h médiane =38,2 - CMV Hématologiques : 32,7% des patients
[40-50] µg*h/mL : 19.2%
Groupe A (27 pa- Infections pendant 3 mois de suivi : Neutropénie :
des patients
tients) : 14 en pro- groupe A : 4/11 (36,7%), groupe B : 4 cas (7,5%), 2 cas dans chaque groupe
Groupe B : 1/13 (7,7%) 2 épisodes reliées à la surexposition au AUC0-24h = 40-50 µg*h/mL associée à un
phylaxie, 13 en
Padulles AUC0-24h médiane =42,7 - GCV ; temps de clairance du CMV plus court, un
traitement curatif Durée jusqu’à la clairance virale :
(2016) [95] [40-50] µg*h/mL : 65,9% Incidence de neutropénie de 14,8% si nombre plus faible de virémies récurrentes et
Groupe B (26 pa- groupe A : 17,6 jours, groupe B : 12,5 de maladies récidives à CMV
des patients AUC0-24h >50 µg*h/mL
tients) : 13 en pro- jours, log rang = 2,34 (non significative)
2 épisodes reliées au cotraitement par co-
phylaxie, 13 en Récurrence de maladies à CMV : trimoxazole
traitement curatif groupe A : 8/12 (66,67%), groupe B :
1/11 (9,01%)
AUC0-24h=21,0 [13,6-
46,2]
<40 µg*h/mL : 10 pa-
tients Prophylaxie : 0 patients atteints d’une
[40-50] µg*h/mL : 3 pa- Hématotoxicité : 3 patients (23%) parmi
virémie ou maladie à CMV
tients lesquels 2 non attribuables au vGCV ;
Peled 2017 Enfants Suivi : 1 virémie non-primaire, 1 viré- Virémie CMV très probablement associée à
[67] 13 patients >50 µg*h/mL : 0 patients mie primaire, 1 maladie à CMV non pri- Absence de néphrotoxicité ; une AUC0-24h<40 µg*h/mL
Patients présentant une maire
1 décès non associé au CMV ni vGCV
virémie ou maladie à
CMV :
AUC0-24h=14,6, 20,5 et
41,9 µg*h/mL.
Neutropénie : 10% si AUC0-24h= [40-60]
78 enfants [4 Leucopénie : 5/73 µg*h/mL - 20% si AUC0-24h= [80-120]
Jorga (2019) µg*h/mL
mois-16 ans] Non rapportée Non rapportée Lymphopénie : 27%
[70]
120 adultes Anémie : 5% si AUC0-24h= [40-60] µg*h/mL
- 15% si AUC0-24h= [80-120] µg*h/mL
Cmax=6,0 [4,7-9,5] A 30 jours :
Adultes [3,0-12,5] µg/mL : 83,1%
Ritchie 82 patients : 58 patients (70,7%) achevant une charge Leucopénie : 79 (96,3%)
<3,0 µg/mL : 6,2%
virale indétectable ou sous LLoQ Absence de relation entre l’AUC du GCV et
2019 43 virémies CMV >12,5 µg/mL : 10,8% Thrombocytopénie : 65 (79,3%)
la survenue de toxicité hématologique
[47] 2 syndromes à 21 patients (25,6%) avec une charge vi-
CMV C0=1,9 [1,0-3,0] µg/mL
rale diminuée à 30 jours
[1,0-3,0] µg/mL : 55,2%

65
 14 maladies à <1,0 µg/mL : 22,4%
CMV suspectées >3,0 µg/mL : 22,4%
23 maladies à
CMV prouvées
par une biopsie
Adultes
70 patients

Mauvais résul-
tats cliniques
C0=2,3 [1,3-4,4] µg/mL :
(n=31) :
Mauvais : C0=2,3 [1,4-
Prophylaxie : 0
4,5]
Réactivation
asymptomatique :
Favorable : C0=2,2 [1,2- Pas d’EI nécessitant l’arrêt du traitement
3,7] Thrombocytopénie : 14 (20%)
18
p= 0,493 Neutropénie : 4 (6%)
Syndrome à CMV
Temps jusqu’à la négativation de vi- Anémie : 2 (3%)
:6 Cmax=7,8 [5,8-11,1]
rémie :
Maladie d’organes µg/mL : Néphrotoxicité : 3 (4%) Absence de relation claire entre C0/ Cmax et
Global : 12,5 [4-21] jours Pas de neurotoxicité résultats cliniques
Galar 2021 terminaux à CMV Mauvais : Cmax=7,6 [6,2-
Favorable : 7,5 [3-13] jours
[96] :7 9,5] Pas de corrélation avec C0/Cmax : Absence de relation entre C0/ Cmax et les EI
Mauvais : 17 [9-23,5] jours
Favorable : Cmax=8,1 Thrombocytopénie : p=0,308/ 0,618
Résultats cli- Non corrélé avec C0 (p=0,461) ou Cmax
[5,4-11,2] Neutropénie : p=0,524/ 0,125
niques favorable (p=0,428).
p=0,780 Anémie : p=0,373/ 0,514
(n=39) :
Prophylaxie : 14 Cmax<8,37 ou >11,86 Néphrotoxicité : p=0,686/ 0,817
Réactivation µg/mL
asymptomatique : Mauvais : 1 (3%)
12 Favorable : 11 (28%)
Syndrome à p= 0,009, OR=9,35
CMV : 5
Maladie d’organes
terminaux à CMV
:8
Prophylaxie : Analyse multivariée :
Prophylaxie : 47
Märtson Prophylaxie : C0=0,9 Leucocytes<3,5×109/L : 8 cas greffés d’or- AUC0-24h plus corrélée avec la diminution de
patients
(2021) µg/mL, AUC0-24h=67 Non rapportée ganes solides - Leucocytes diminués >20% leucocytes, l’augmentation de la créatininé-
Traitement curatif
[97] µg*h/mL de base : 24 cas greffés d’organes solides mie et l’augmentation des enzymes hépa-
: 48 patients
tiques.

66
 Plaquettes<100×109/L: 17 cas greffés d’or-
Traitement curatif :
ganes solides – Plaquettes diminuées >50%
C0=2,0µg/mL, AUC0-
de base : 4 cas greffés d’organes solides
24h=90 µg*h/mL
Traitement curatif :
Leucocytes<3,5×109/L : 20 cas greffés de
CSH, 7 cas greffés d’organes solides
Leucocytes diminués >20% de base : 17
cas greffés de CSH, 7 cas greffés d’organes
solides
Plaquettes<100×109/L : 28 cas greffés de
CSH, 3 cas greffés d’organes solides
Plaquettes diminuées >50% de base : 8 cas
greffés de CSH, 1 cas greffé d’organes so-
lides
Abréviation : AUC : aire sous la courbe des concentrations (μg*h/mL) ; C0 : concentration résiduelle (µg/mL) ; Cmax : concentration au pic
(µg/mL) ; CSMP : cellules sanguines mononucléaires périphériques ; EI : effets indésirables ; GCV : ganciclovir ; GCV-MP : ganciclovir monophos-
phate ; GCV-TP : ganciclovir triphosphate ; ITT : intention à traiter ; IV : intraveineux ; LLoQ : limite inférieure de quantification ; ND : non détectable ;
Tmax : temps (h) d’obtenir la Cmax ; vGCV : valganciclovir

67
 Concernant l’efficacité, plusieurs cibles ont été proposées sur différents paramètres PK.
Certaines études ont choisi la concentration avant l’administration (C0) supérieure à 0,6 mg/L,
d’autres sont basées sur l’exposition (AUC). Les résultats obtenus sur la PK-PD sont différents.

Certaines études, en comparant les concentrations entre les patients qui développent ou
non une infection active ou récurrente à CMV, n’ont pas montré de différence significative de
Cmax, d’AUC et de Cmin ([38,88,96]). D’autres ont cherché à regarder les valeurs d’AUC des
patients qui avaient une décroissance virale, ou au contraire celles des patients en échec théra-
peutique. Les résultats sont contradictoires. Zhang et al. [60], et Launay et al. [65], Gimenez et
al. [93] ont observé des clairances virales malgré une AUC0-24h<40 µg*h/mL ou une C0<0,6
µg/mL. A l’inverse, Padulles et al. [95] ont montré qu’une AUC0-24h= [40-50] µg*h/mL étaient
associée à un temps de clairance du CMV plus court, un nombre plus faible d’épisodes de vi-
rémie et de maladie récurrente à CMV. Ces affirmations ont été confirmées dans le travail de
Peled [67], avec une AUC0-24h<40 µg*h/mL correspondant à un risque plus élevé de développer
une virémie à CMV. Enfin, Wiltshire a rapporté une diminution de l'incidence de virémie du
CMV à J100 post-greffe, avec une valeur de 1,3% pour une AUC0-24h = 50,0 µg*h/mL, alors
qu'une AUC0-24h=25,0 µg*h/mL était associée à un risque de virémie aigüe 8 fois plus élevé.
Cependant, aucune association a été trouvée, entre l'exposition systémique au GCV et le risque
de développer une maladie à CMV au cours des 12 premiers mois post-transplantation [39,41]
(Figure 13).

Figure 13. Association entre l'exposition du GCV et la probabilité de développer une virémie
du CMV à la fin d'une prophylaxie.

68
 La plupart des études ont pris comme cible curative une AUC0-12h = [40-60] mg*h/L.
Néanmoins, aucune étude n’a relié cette exposition sur 12 heures à une diminution plus impor-
tante de la charge virale. Cette AUC0-12h = [40-60] mg*h/L prise dans de nombreuses études
comme une cible thérapeutique vient en fait de l’hypothèse suivante d’Asberg [71] : la dose du
vGCV pour traiter la maladie à CMV consiste à utiliser la même dose du vGCV dose qu’en
prophylaxie, mais administrée deux fois par jour au lieu d'une fois par jour. Il suppose donc que
l’AUC0-12h cible devrait être la même que l’AUC0-24h de [40-60] mg*h/L.

Concernant les relations concentrations – toxicité, les résultats sont également contra-
dictoires. Chez l’adulte, Fishman et al. [88], Galar et al. [96], et Ritchie et al. [98] suggèrent
qu’il n’y a pas de relation entre l’AUC du GCV et la survenue de toxicité hématologique. Lau-
nay et al. [65] et Villeneuve et al. [66] n’ont pas trouvé de problèmes hématologiques reliés au
GCV chez l’enfant malgré des AUC élevées. En revanche, Perrotet et al. [38] et Märtson et al.
[97] ont montré une corrélation entre des AUC élevées et une leucopénie/ anémie sans indiquer
de valeurs d’AUC seuil.

Wiltshire a suggéré que si l’AUC0-24h dépassait 60 mg /l.h, cela correspondrait à une

incidence de leucopénie de 20%, et parallèlement à une incidence de neutropénie de 50% (Fi-
gure 14) [89].

Figure 14. Association entre l'exposition du GCV et la probabilité de développer une leucopé-
nie (A) et une neutropénie (B).

Enfin, l’étude de Jorga et al. [52] réalisée chez 78 enfants a suggéré que la probabilité
de neutropénie passerait de 10 à 20% et la probabilité d’anémie de 5% à 15% pour des AUC0-
24h prophylactiques de [40-60] µg*h/mL et des AUC0-24h curative de [80-120] µg*h/mL. Ces
chiffres sont cohérents avec ceux de Wiltshire [89] pour la leucopénie mais pas pour la neutro-
pénie.

69
 Dans l’étude PK, nous nous sommes basés sur les cibles d’AUC0-24h prophylactique de
[40-60] µg*h/mL et d’AUC0-24h curative de [80-120] µg*h/mL. Cependant, ces cibles suggé-
raient des doses très élevées chez l’enfant pour un traitement curatif. Nous avons donc décidé
de mener une deuxième étude dans le cas d’un traitement préemptif chez des patients ayant eu
une greffe de cellules souches pour relier l’exposition au ganciclovir et les effets. ■

70
 Chapître 3. Objectifs de la thèse
L’objectif de cette étude est

• De modéliser les concentrations du GCV chez l’enfant grâce à des modèles non-
linéaires à effets mixtes ;
• De décrire les charges virales du CMV chez l’enfant transplanté de CSH ;
• D’identifier l’effet de différents traitements antiviraux sur les charges virales du
CMV et la relation PK/PD du GCV chez l’enfant transplanté de CSH ;
• D’expliquer la (les) variabilité(s) interindividuelle(s) par des covariables (e.g.,
âge, poids, clairance de la créatinine…) sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacody-
namiques pour chaque modèle. ■

71
 Chapître 4. Méthodes utilisées

Dans l’approche de population utilisée, un modèle de « population » est d’abord un

modèle non linéaire à effets mixtes [21,30]. La qualification de « non linéaire » vient du fait
que la relation entre la concentration/la réponse et les paramètres du modèle est une relation
non linéaire, alors que le terme « mixte » représente l’implication à la fois des effets « fixes »
et des effets « aléatoires ». Pour les effets fixes, un modèle structural est sélectionné pour décrire
les paramètres PK ou PD dont la valeur ne varie pas d'un sujet à l'autre. Ces effets fixes ne
permettent pas de quantifier la variabilité d'un sujet à l'autre, d’où l’intervention des effets aléa-
toires. Une partie de cette variabilité interindividuelle des paramètres est expliquée par la va-
riabilité de certaines caractéristiques des patients, appelées des « covariables ». Une covariable
peut être une caractéristique démographique (l'âge, le sexe, l’ethnicité), ou biologique (la créa-
tininémie, les transaminases...) ou autre (le statut de fumeur...).

1. Approche de population vs. Approche classique

Une fois que la base de données concentration-temps et/ou concentration-effet est cons-
truite, il est possible de l’analyser, soit avec la méthode classique à 2 étapes, soit l’approche de
population avec une modélisation non-linéaire à effets mixtes [30]. La méthode classique à 2
étapes consiste à une estimation des paramètres individuelles basée sur le profil de chaque sujet,
suivi par le calcul des moyennes ou médianes des paramètres et de la variabilité interindivi-
duelle. Le principal inconvénient de cette méthode, c’est l’exigence d’un grand nombre de pré-
lèvements par sujet. En plus, il est difficile de distinguer entre la variabilité interindividuelle et
la variabilité intraindividuelle ou résiduelle (variabilité pour le même sujet, erreur de mesure et
erreur du modèle), donc la variabilité interindividuelle est souvent surestimée.

En pédiatrie, à cause d’un nombre limité d’observations obtenu par enfant dans la ma-
jorité de cas, il est préférable d’utiliser l’approche de modélisation non linéaire à effets mixtes.
Cette méthode est basée sur une analyse simultanée de toutes les données de l’ensemble de
population, en incluant différentes observations provenant de différents patients. Cela permet
d’analyser non seulement des données riches mais aussi dispersées et non équilibrées. Enfin, la
variabilité interindividuelle et intraindividuelle sont estimées séparément avec cette méthode.
Par conséquent, il sera possible d’expliquer les variations PK/PD entre les sujets par des cova-
riables pour pouvoir éventuellement adapter la dose pédiatrique. Cette technique a été introduite

72
pour la première fois en pharmacologie pédiatrique clinique dans les années 80, et maintenant
recommandée par les agences réglementaires.

Tableau 11. Comparaison de l'approche classique et l'approche de population.

Approche classique Approche de population
Nombre de
Limité Grand
sujets
Nombre de
Grand Petit
mesures/sujet
Protocole
Identique d’un sujet à l’autre Peut varier d’un sujet à l’autre
d’étude
Protocole
Analyse individuelle puis globale. Analyse globale sur l’ensemble de population
d’analyse
Type d’étude In vitro, PK animale, clinique phase I Clinique phase II, III, IV

2. Construction d’un modèle de population

La première étape de la construction d'un modèle de population est d'identifier le modèle

structural. Les modèles statistiques (modèles d'erreur interindividuelle et résiduelle) sont en-
suite ajoutés au modèle structural. Enfin, les covariables explicatives de la variabilité sur les
paramètres PK pourront être intégrées.

2.1. Modèle structural

Le modèle structural décrit au mieux l’évolution globale en fonction du temps des don-
nées pour l’ensemble des individus en l'absence de covariables. Le choix du modèle structural
(mono-compartimental versus bi-, voire tri-compartimental ; administration dans le comparti-
ment central versus administration extravasculaire avec ou sans délai d'absorption ; effet maxi-
mal...) repose sur l’information du médicament à étudier [20,21]. Les paramètres moyens obte-
nus qu’on appelle les paramètres de population, ou paramètres typiques de la population, repré-
sentent les effets fixes du modèle vus précédemment (par exemple, clairance et volume de dis-
tribution en PK, ou Emax et EC50 en PD).

73
 2.2. Modèle décrivant la variabilité interindividuelle

Figure 15. Représentation graphique des variabilités et de l’inclusion de covariables [21].

La courbe correspond aux paramètres pharmacocinétiques moyens. En rouge et vert, les données de deux patients
: les traits noirs correspondent aux différences entre concentrations observées (DV) et concentrations prédites
(PRED). La courbe bleue correspond à l'analyse sans covariable ; les courbes rouge et noire aux concentrations
prédites chez deux patients à partir de la valeur de cette covariable chez ces deux patients et la relation entre
paramètres pharmacocinétiques et cette covariable. Illustrée par les données de ces deux patients, la prise en
compte de la covariable permet de diminuer significativement l'OFV (pour Objective Function Value = valeur de
la fonction objective = -2 Ln Vraisemblance)).
Chaque individu constituant la population étudiée possède ses propres valeurs de para-
mètre PK-PD, par exemple, clairance, volume de distribution ou constante de transfert. La dis-
tribution de ces paramètres individuels, variables aléatoires du modèle, est décrite par un mo-
dèle statistique de variabilité interindividuelle, en fonction du paramètre moyen de population
[21,30]. Le plus souvent, l'hypothèse est que le logarithme du paramètre suit une distribution
normale.

θi = θpop * eηi

Où θi représente le paramètre du sujet i, θpop étant la valeur moyenne de population, et

ηi la variabilité interindividuelle.

Il existe deux grandes approches des modèles de population. Dans l'approche « para-
mètrique », les ηi se distribuent selon une loi normale centrée sur 0 et de variance ω2 : ηi ~ N(0,
ω2), typiquement le cas du logiciel NONMEM développé par L. Sheiner, S. Beal et A. Thomp-
son.

74
 Il existe également des approches « non paramétriques », où aucune hypothèse sur la
forme de la distribution des ηi est posée. Elles sont proposées par certaines logiciels comme
Pmetrics (2) développé par R.W. Jelliffe. Dans ce cas, il est possible de décrire de manière plus
précise la PK-PD chez des individus ayant des paramètres extrêmes.

2.3. Modèle décrivant la variabilité résiduelle

La variabilité résiduelle, noté ɛ, correspond à l’écart entre les prédictions individuelles

et les observations. Cette variabilité peut être expliquée par des erreurs analytiques inhérentes
à la mesure des concentrations/réponses et aux imprécisions des horaires de prélèvements ou
liée au modèle de structure non adapté à la description des données observées [21,30]. En gé-
néral, cette variabilité résiduelle peut être décrite en utilisant un modèle :

• additif : Yij = cpred,ij + ε (erreur indépendante du niveau des observations),

• proportionnel : Yij = cpred,ij + ε * cpred,ij (erreur proportionnelle au niveau des observa-
tions),
• ou mixte : Yij = cpred,ij + ε1 * cpred,ij + ε2.
Où cpred correspond à l’observation et εij étant une variable aléatoire avec la moyenne à 0
et une variance of σ2.

2.4. Recherche des covariables

Le but d’ajouter des covariables dans le modèle est d’identifier des facteurs permettant
d’expliquer, donc les variabilités PK-PD du modèle. Les relations liant les différents paramètres
(P) et les covariables (COV) peuvent, par exemple, être de la forme Pi = a*COVi + b, ou Pi =
a*COVib où a et b sont des effets fixes, à estimer [21,30].

En pédiatrie, de nombreuses covariables tels que l’âge, le poids et la taille peuvent être
utilisées pour étudier l’impact des changements développementaux. Il est possible d’incorporer
le poids dans un modèle avec deux approches différentes. La première, appelée « approche al-
lométrique » inclut le poids avec un exposant à 1 pour les volumes de distribution et 0,75 pour
les clairances. L’âge est ensuite intégré, soit en tant que l’âge post-menstruel, l’âge gestationnel
ou l’âge post-natal. Dans la deuxième méthode d’« analyse systémique des covariables », le
poids est considéré comme toutes les autres covariables. Si la covariable explique réellement
une partie de la variabilité interindividuelle observée au niveau du paramètre PK-PD, l'analyse
prenant en compte cette covariable s'accompagne :

75
 • d’une amélioration des graphiques diagnostiques ;
• d’une OFV significativement diminuée : ΔOFV supérieure à 3,84 pour la phase ascen-
dante (valeur de χ2, risque 5 %, ddl = 1) et 6,63 pour la phase descendante (valeur de χ2,
risque 1 %, ddl = 1);
• d'un intervalle de confiance pour « a » et « b » qui ne contient pas la valeur 0 ;
• d'une valeur de variabilité interindividuelle pour le paramètre P qui diminue.
L’effet des covariables est testé avec une méthode ascendante-descendante. Parmi
toutes les covariables testées, la plus significative est ajoutée au modèle de base qui devient
alors un modèle intermédiaire. De la même façon, les autres covariables sont ensuite testées sur
ce modèle intermédiaire et la plus significative est de nouveau retenue. Ce processus est répété
jusqu’à ce que plus aucune covariable ne soit significative. Ensuite, les covariables sélection-
nées précédemment sont enlevées une par une. La covariable la moins significative, dont le
retrait provoque une augmentation de la fonction objective la plus faible est retirée du modèle.
Ce processus est répété jusqu’à ce que toutes les covariables soient significatives.

Dans une base de données dispersées, il peut y avoir un manque d’information pour
estimer correctement les variabilités inter- et intra-individuelles, d’où rétrécissement vers la
moyenne (shrinkage) sur les paramètres. Cela se calcule par la formule suivante :
𝑠ℎ𝜂=1−𝑠𝑑(𝜂𝑖)/𝜔 où sd(ηi) correspond à l’écart-type de la variabilité interindividuelle sur le pa-
ramètre i, ω à l’estimateur du modèle de l’écart-type de la variabilité interindividuelle sur le
paramètre i. Ce phénomène est responsable d’une prédiction individuelle moins fiable, donc
affecte la sélection d’une covariable.

3. Méthode d’estimation des paramètres

Dans un modèle de population sans covariable, les effets fixes correspondent à la mé-
diane de chacun des paramètres [21]. La méthode d'estimation repose sur le principe du maxi-
mum de vraisemblance. Comme il n'existe pas de méthode exacte pour maximiser la vraisem-
blance d'un modèle non linéaire, cette détermination consiste en des itérations successives : à
chaque pas d'itération, une combinaison différente de valeurs pour tous les paramètres est esti-
mée. Chaque jeu de paramètre correspondra à une probabilité de réalisation des données obser-
vées. L'ensemble de ces probabilités forment la fonction de vraisemblance. Le jeu de paramètres
retenu comme celui correspondant aux paramètres moyens permettra de maximiser la fonction
de vraisemblance.

76
 Il existe plusieurs méthodes d’estimation de la vraisemblance : FO (First Order), FOCE
(First Order Conditionnal Estimates), SAEM (stochastic approximation expectation/maximiza-
tion). Les algorithmes d’estimations approchés de la vraisemblance ont été utilisés au travers
du logiciel NONMEM et l’algorithme SAEM d’estimation exacte par le logiciel MONOLIX.

4. Evaluation et validation du modèle final

Idéalement, la procédure d’évaluation et de validation du modèle comprend une évalua-
tion interne, suivie d’une validation externe et d’un essai clinique prospectif [21,30]. Une fois
établi, le modèle de population doit être « validé ». La méthode de référence est la validation
externe, utilisée pour évaluer si un modèle est capable de décrire une ou plusieurs bases de
données externes. Il est possible de valider ces dernières avec une partie des données de l'étude,
non incluses dans la construction du modèle. Dans ce cas, il est indispensable de stratifier cor-
rectement les données, par exemple, tous les groupes d’âge doivent être distribués de façon
comparable entre les deux bases (construction et validation).

Plusieurs techniques sont citées dans les guidelines européennes et américaines de la

PK de population :

• La méthode bootstrap : technique de rééchantillonnage des patients, très utile pour vé-
rifier la robustesse du modèle et l'exactitude des paramètres estimés ;
• L'évaluation graphique de la capacité prédictive du modèle, ou Visual Predictive
Check (VPC) : technique basée sur de multiples simulations à partir du modèle de population
et de la structure du fichier de données d'origine (doses, temps, nombre de prélèvements).
• Le diagnostic d’erreurs de prédiction de distribution normalisée (NPDE) : technique
basée sur l’évaluation des écarts, entre des simulations à partir du modèle de population et des
observations, dont la distribution est normalisée.

5. Simulations de doses

À partir du modèle de population final, plusieurs simulations de Monte Carlo sont ef-
fectuées, pour simuler à différentes posologies les paramètres PK/PD reliés à l’effet thérapeu-
tique/toxique du médicament. Ensuite, ces résultats simulés seront comparés aux valeurs cibles
recommandées dans la littérature, puis classés comme sous-dosage, exposition satisfaisante ou
surdosage. Les taux de patients dans chacun de ces groupes permettront de trouver une posolo-
gie optimale du traitement. ■

77
 Chapître 5. Travail personnel n°1
1. Objectifs

L’objectif de cette étude est :

• De modéliser les concentrations du GCV chez l’enfant grâce à des modèles non-li-
néaires à effets mixtes ;
• D’expliquer la (les) variabilité(s) interindividuelle(s) par des covariables (e.g., âge,
poids, clairance de la créatinine…) sur les paramètres pharmacocinétiques du modèle.

2. Matériels et méthodes

2.1. Design de l’étude : patients et traitement

Il s’agit d’une étude prospective menée au sein de plusieurs services pédiatriques :

l’unité de soin intensif, l’immunohématologie, la cardiologie, la pneumologie, la néphrologie
et la pédiatrie générale de l’hôpital Necker – Enfants Malades à Paris, France. Tous les enfants
de moins de 18 ans et de plus de 2,5 kilos, traités sous le GCV intraveineux et/ou le vGCV oral
ont été inclus, à l’exception de ceux sous hémodialyse ou oxygénation par membrane extra-
corporelle (ECMO). Ces sujets ont participé à l’étude Optimome, essai clinique approuvé par
le Comité d’éthique de l’hôpital Necker – Enfants Malades et inscrit sur le site www.clinical-
trials.gov au numéro NCTO2539407. Avant l’inclusion, le consentement oral du représentative
de l’enfant a été obtenu suivant une bonne information orale et écrite.

Les données recueillies du patient avant le traitement sont le sexe, l’âge, le poids cor-
porel, la taille, la surface corporelle, la créatininémie et l’indication du traitement. Le débit de
filtration glomérulaire (DFG) est calculé utilisant la formule de Schwartz :
𝐷𝐹𝐺 (𝑚𝐿⁄𝑚𝑖𝑛⁄1,73 𝑚2 ) = 𝐾𝐶𝑅 × 𝑇𝑎𝑖𝑙𝑙𝑒 (𝑐𝑚) ÷ 𝐶𝑟é𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛é𝑚𝑖𝑒 (𝑚𝑔/𝑑𝐿), où KCR vaut
0,45 si âge<2 ans et poids≥2,5 kg, 0,55 si âge entre 2 et 13 ans ou fille ≥13 ans, et 0,7 ans si
garçon ≥13 ans. Un coefficient pour l’état critique est défini à 1 si l’enfant est admis dans la
réanimation et 0 sinon.

2.2. Administration du traitement et prélèvement sanguin

La dose du GCV ou vGCV a été prescrite en fonction de l’histoire de la maladie (pour

une prévention ou un traitement curatif de l’infection à CMV), des antécédents médicaux, du
protocole thérapeutique local et de la voie d’administration.

78
 2.3. Méthode analytique de dosage

Le GCV dans le plasma humain a été dosé avec une méthode validée sur la chromato-
graphie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LCMS/MS), avec un intervalle de calibra-
tion entre [0,05 - 16] µg/mL.

2.4. Analyse pharmacocinétique

Les données ont été analysées à l’aide du programme de modélisation non linéaire à
effets mixtes MONOLIX 2019R2. Les paramètres ont été estimés par l’intermédiaire du calcul
de maximum de vraisemblance, avec l'algorithme espérance-maximisation par approximation
stochastique (SAEM) combiné à une procédure de Markov Chain Monte Carlo (MCMC).

2.4.1. Construction du modèle structural

Des modèles mono- et bicompartimental ont été testés, avec élimination du 1er ordre, et
absorption (pour le vGCV oral) du 1er ordre, avec ou sans temps de latence. Une construction
ascendante – descendante des covariables a été réalisée. Le modèle a été construit sur 2/3 des
données et validées sur le tiers restant grâce à des estimateurs de biais et de précision. Si le
modèle se valide, toutes les données sont ensuite modélisées simultanément. Des graphiques
diagnostiques et des pc-VPC ont permis d’évaluer le modèle construit.

2.4.2. Simulations posologiques

Mille simulations de Monte Carlo ont été effectuées à partir du modèle PK de population
finale, pour simuler l'AUC du GCV. Selon les articles publiés dans la littérature, l’efficacité
antivirale optimale du GCV est obtenue, lors d’une AUC0-24h entre 40-60 mg*h/L dans la pro-
phylaxie et entre 80-120 mg*h/L en cas du traitement curatif. Pour favoriser l’interprétation des
résultats, nous avons comparé ici l’AUC0-24h à une cible curative entre [80-120] mg*h/L et
l’intervalle préventif élargi à [40-80] mg*h/L. Les schémas posologiques testés varient de 2,5
mg/kg/jour à 25 mg/kg/jour pour une administration IV, alors que pour la voie orale, des doses
de 8 à 56 mg/kg/jour ont été simulées, correspondant à une diminution et une augmentation de
75 % d'une dose orale à 32 mg/kg/jour. Les pourcentages de patients avec une AUC0-24h infé-
rieure à 40 mg*h/L, entre 40 et 80 mg*h/L, entre 80 et 120 mg*h/L et supérieure à 120 mg*h/L
a été rapporté.

79
 3. Résultats

3.1. Caractéristiques de la population d’étude PK

Il y avait 105 patients inclus au total, avec 374 prélèvements sanguins pour le dosage
du ganciclovir (1 à 18 prélèvements par patient). Parmi les 105 sujets, 58 enfants provenaient
de l'unité d'immunohématologie pédiatrique (UIH), 29 de l'unité de soins intensifs pédiatriques
(USIP), 2 de la cardiologie, 8 de l'hépatologie pédiatrique, un de la pneumologie pédiatrique,
un de la néphrologie pédiatrique et 6 de la pédiatrie générale de l'hôpital Necker-Enfants Ma-
lades (Paris, France).

3.2. Construction du modèle

Nous avons construit le modèle à partir des données de 70 patients et 275 concentra-
tions. Un modèle à deux compartiments avec absorption et élimination du 1er ordre permet la
meilleure description des concentrations du GCV suivant les administrations orales et IV (Fi-
gure 16). Il est caractérisé par les paramètres suivants : la biodisponibilité (F), la constante de
vitesse d'absorption (Ka), les volumes de distribution des compartiments centraux et périphé-
riques (V2 et V3), la clairance (CL) et la clairance intercompartimentale (Q).

Figure 16. Graphs diagnostiques du modèle final.

Représentation des observations en fonction des prédictions de population (en haut à gauche) et individuelles (en
haut à droite) par le modèle final (échelle logarithmique) ; des erreurs de prédiction à distribution normalisée en
fonction du temps (en bas à gauche) et des prédictions de population (en bas à droite). Les cercles noirs indiquent
des données non censurées et les cercles blancs pour les données censurées. La droite horizontale correspond à la
moyenne théorique, la droite oblique étant la droite d’identité.

80
 Un modèle d'erreur proportionnelle décrit le mieux la variabilité résiduelle. L'inclusion
de l'effet de la surface corporelle sur la CL a diminué la OFV de 37 points, alors qu’en intégrant
le modèle allométrique, avec un poids médian à 11,7 kg, nous avons observé une diminution de
la OFV de 71 points. Nous avons également trouvé l'effet sur la CL du DFG (valeur médiane à
174 mL/min/1,73 m2), dont l’ajout dans le modèle a diminué la OFV de 102 points et la varia-
bilité interindividuelle sur la CL de 0,43 à 0,24. De même façon, lorsqu’on impliquait l’effet
d’un état critique (hospitalisation en USIP) sur CL, la OFV a diminué de 8 unités et la variabilité
interindividuelle a passé de 0,24 à 0,222. D’autres covariables ont été testés sans effet signifi-
catif trouvé. Voici les équations trouvées pour le modèle final :

𝑊𝑇𝑖 0.75 𝐷𝐹𝐺𝑖 0,763

𝐶𝐿𝑖 = 𝐶𝐿 × ( ) ×( ) × 0,806É𝑡𝑎𝑡 𝑐𝑟𝑖𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒 , avec état critique égal à 0 ou 1 ; 𝑉2𝑖 =
11,7 167
𝑊𝑇𝑖 1 𝑊𝑇𝑖 0,75 𝑊𝑇𝑖 1
𝑉2 × ( ) ; 𝑄𝑖 = 𝑄 × ( ) ; 𝑉3𝑖 = 𝑉3 × ( )
11,7 11,7 11,7

3.3. Évaluation du modèle

Sur des données dédiées à la validation, nous avons trouvé graphiquement que le modèle
a bien ajusté les concentrations observées. En plus, les MPE, la RMSE et la MAE étaient cal-
culées à −0,41 mg/L, 1,95 mg/L et 1,00 mg/L, respectivement.

Tableau 12. Estimations du modèle PK final.

Paramètre Données de construction Ensemble de données
Effet fixe Valeur (erreur type, %) Valeur (erreur type, %)
-1
Ka (h ) 0,55 (15) 0,506 (12)
CL (L.h-1) 2,92 (6) 2,55 (6)
V2 (L) 6,11 (11) 5,96 (8)
Q (L.h-1) 0,484 (44) 0,222 (38)
V3 (L) 1,75 (20) 1,29 (19)
F 0,444 (11) 0,438 (11)
Effet du DFG sur CL 0,839 (8) 0,763 (7)
Effet de l’état critique sur CL 0,763 (6) 0,806 (6)
Variabilité interindividuelle Valeur (erreur type, %) Valeur (erreur type, %)
ωCL 0,23 (13) 0,236 (11)
ωV 0,236 (46) 0,22 (40)
Variabilité résiduelle Valeur (erreur type, %) Valeur (erreur type, %)
Erreur proportionnelle 0,457 (5) 0,477 (4)

81
 Ainsi, il était possible de modéliser l’ensemble de données de construction et de valida-
tion. Les paramètres PK finaux sont résumés dans le Tableau 12. Les concentrations mesurées
dans la base de données globale sont représentées en fonction du temps, en comparant les 5ème,
50ème et 95ème percentiles prédits pour 1000 simulations, aux concentrations de GCV observées
après l'administration orale et IV (Figure 17).

Figure 17. pc-VPC pour la voie IV (à gauche) et orale (à droite).

Les zones colorées représentent les intervalles de confiance à 95 % des 5 ème, 50ème et 95ème percentiles simulés.
Les lignes correspondent aux 5ème, 50ème et 95ème percentiles empiriques (observés). Les points sont des données
observées. Les cercles pleins et vides sont respectivement des données non censurées et censurées.

3.4. Simulations des concentrations plasmatiques à différentes posologies

Trois sous-populations ont été définies en fonction du DFG : <70 mL/min/1,73m2, entre
70 et 200 mL/min/1,73 m2 et ≥200 mL/min/1,73 m2. Dans chaque sous-groupe, les concentra-
tions plasmatiques du GCV ont été simulées à plusieurs schémas posologiques IV et oraux, et
les AUC0-24h individuelles du GCV ont été calculées. Ces AUC0-24h ont été ensuite classée
comme (i) exposition insuffisante (<40 mg*h/L), (ii) préventive (entre 40 et 80 mg*h/L), (iii)
curative (entre 80 et 120 mg*h/L) et (iv) à risque de toxicité (>120 mg*h/L). Le pourcentage
de patients, correspondant à chacun de ces niveaux d’exposition au GCV, est calculé dans
chaque sous-population pour chaque posologie (Figure 18).

82
Figure 18. Pourcentage de patients à différents niveaux d’exposition au GCV.

83
4. Article

84
85
86
87
88
89
90
91
 5. Discussion

La PK du ganciclovir a été décrite avec un modèle à 2 compartiments avec absorption

du 1er ordre (pour la voie orale) et élimination du 1er ordre. Ce modèle structural est cohérent

92
avec les résultats déjà publiés chez l’enfants et l’adulte (voir section Pharmacocinétique du
ganciclovir). Les paramètres PK dans notre étude sont comparables à ceux précédemment rap-
portés, avec une clairance à 0,22 L/h/kg et un volume de distribution à 0,51 L/kg, contre 0,19
L/h/kg, 0,38 L/kg estimés par Asberg et al. [53], 0,21 l/h/kg et 1,25 L/kg par Vezina et al. [50],
0,24 L/h/kg et 0,23 L/kg dans l’étude de Pescovitz et al [62], 0,28 L/h/kg et 0,19 L/kg dans
l’étude de Zhao et al [63]. Compte tenu de la variabilité des doses utilisées dans l’étude, les
expositions/ concentrations résiduelles ne seront pas comparées aux autres études, mais la si-
mulation des différents algorithmes de doses administrés aux enfants de notre étude sera discu-
tée.

Un modèle allométrique a été utilisé pour représenter le développement physiologique

chez l'enfant. Pour le poids et la surface corporelle, nous avons trouvé que l'effet du poids était
beaucoup plus significatif que celui de la surface corporelle dans notre population. Aucun effet
supplémentaire de l'âge n'a été mis en évidence, malgré la présence de 31 enfants âgés de moins
d’un an à l'inclusion. Cependant, il peut y avoir ici un effet indirect de l'âge, qui est aussi im-
pliqué dans le calcul de Schwartz pour le DFG. Cette covariable avait un effet significatif sur
la clairance du GCV dans notre modèle, ce qui est facilement expliqué par l’élimination du
GCV par voie rénale. Cet effet a été déjà beaucoup rapporté dans la littérature (voir section
Pharmacocinétique du ganciclovir).

Ainsi, dans notre étude, comme dans 9/13 études, le poids a un effet significatif sur la
clairance. Seule une étude rapporte un effet plus important du BSA. Ainsi un schéma posolo-
gique basé sur le poids plutôt que sur le BSA semblerait plus cohérent avec ces données.

Ci-dessous est rapporté un graphique publié dans l’article de Franck et al. [33] (Figure
19) décrivant les expositions en fonction des différents schémas posologiques administrés par
voie orale et comparés à la cible de concentration en prophylaxie. Ainsi, avec des doses basées
sur la BSA uniquement, seules les enfants entre 6 et 11 ans semblent être correctement dosés ;
les enfants de 0 à 5 ans, comme ceux de 12 à 18 ans semblent être inférieurs à la cible. Dans
l’article de Vaudry [51] et Jorga [52], les enfants qui reçoivent les doses proposées par Pesco-
vitz, en fonction de la BSA et de la CLCr, semblent avoir des expositions dans l’intervalle de
concentrations prophylactiques. D’après les simulations de Jorga, avec l’algorithme de Ville-
neuve basé uniquement sur le WT, comme avec celui d’Asberg basé sur le WT et la fonction
rénale, les enfants seraient sous dosés. Ces études suggèrent pourtant qu’il y aurait moins de
sousdosage, si l’on tient compte de la BSA plutôt que du WT, à condition de prendre également

93
en compte la fonction rénale. Il est possible que les coefficients de l’algorithme qui impliquent
le WT et le DFG estimé soient sous-estimés.

Figure 19. AUC0-24h observée par étude après une administration orale du vGCV chez l’enfant [33].
Nous avons également appliqué les différentes formules de calcul de dose à notre popu-
lation et estimé le pourcentage de patient sous-dosé (<40 mg*h/L), à cible prophylactique [40-
80] mg*h/L, à cible curative [80-120] mg*h/L et surdosé (>120 mg*h/L). La formule de calcul
de dose de Pescovitz [62] appliqué à notre population prédit que 0 %, 12 %, 55 % et 33 % des
enfants étaient dans ces intervalles respectivement. En appliquant la formule d’Asberg et al.
[71] basée sur le poids et la CLCr, 13 %, 60 %, 13 % et 14 % avaient une AUC0-24h <40, [40-
80], [80-120] et >120 mg*h/L, respectivement. Ces niveaux seraient suffisants pour la prophy-
laxie mais trop faibles pour le traitement. Avec l’algorithme de Villeneuve et al. [66] basé sur
le poids de 14 à 16 mg/kg/12 heures, 1 %, 53 à 61 %, 20 à 30 % et 11 à 14 % des enfants avaient
une AUC0-24h de <40, 40 à 80, 80 à 120 et >120 mg*h/L, respectivement. Encore une fois, ce
régime pourrait être utilisé pour la prophylaxie mais serait insuffisant pour le traitement curatif.
Ainsi dans notre population, les formules d’Asberg et de Villeneuve (basé sur le poids ou basé
sur le poids et la fonction rénale), alors que celle basée sur BSA et CLCr produirait des expo-
sitions plus importantes, se rapprochant des cibles curatives. Ainsi nos résultats sont assez dif-
férents des études précédentes, probablement parce que la population est différente. Elle inclut
des patients de réanimation qui ne sont pas forcément greffés avec des fonctions rénales aug-
mentées. Dans l’article de Pescovitz, CLCr la moyenne est de 110 mL/min/1.73 m² pour les

94
greffés du rein et 153 pour les greffés du foie, pour Villeneuve, CLCr entre 69 et 150 et pour
Asberg CLCr moyenne de 112 ml/min/1,73 m2. Avec une CLCr moyenne dans notre popula-
tion de 175,5±66,9 ml/min/1,73 m2, l'impact d'une relation linéaire du CLCR sur la dose prédite
pour l’algorithme de Pescovitz et d’Asberg conduit à des doses plus importantes et donc à des
expositions plus élevées. Ceci suggère que les relations proposées ne s’appliquent qu’à certains
ranges de CLCr et de poids.

Nous avons alors décidé de simuler les doses du vGCV pour 3 groupes de patients, en
fonction du DFG (<70, 70 à 200 et ≥200 ml/min/1,73m2). Chez les patients en état critique, une
CLCr augmentée est fréquemment observée [72,73] et responsable d’une sous-exposition aux
nombreux médicaments, tels que les antibiotiques [74]. Il y avait seulement 2 enfants avec un
DFG <70 ml/min/1,73 m2, à qui une dose orale à 16 mg/kg/jour serait appropriée. En revanche,
une dose à 32 mg/kg/jour serait adaptée en prophylaxie chez les enfants avec un DFG≥70
mL/min/1,73 m2. Pour un traitement curatif, nous proposons une administration à 40 mg/kg/jour
chez les enfants avec un DFG de 70 à <200 mL/min/1,73m2 et 56 mg/kg/jour avec un DFG
≥200 mL/min/1,73m2. Toutes ces doses ne dépasseraient pas la dose maximale à 1800 mg/jour.

Tableau 13. Pourcentage de patients en fonction du niveau d’exposition au GCV.

AUC0-24h (mg/L.h)
Algorithme de doses
<40 [40-80] [80-120] >120
Pescovitz et al. (2010) [62] 0 12 55 33
Asberg et al. (2014) [53] (appli-
quant l’augmentation de 20% 13 60 13 14
proposée)
Villeneuve et al. (2013) [66]
<1 53-61 20-30 11-14
(intervalle [28-32] mg/kg/jour)
Notre proposition (16, 40 et 56
0 23-32 50-60 13-18
mg/kg/jour en fonction du DFG)

Ainsi, les algorithmes d’Asberg ou de Villeneuve peuvent être utilisés pour des cibles
prophylactiques. L’algorithme de Pescovitz permet de ramener les patients dans des cibles thé-
rapeutiques, comme le nôtre. Notre proposition de 16 mg/kg/j pour un DFG<70 mL/min/1,73
m², 40 mg/kg/j pour un DFG entre 70 et 299 et 56 mg/kg/jour pour un DFG>200 mL/min/1,73
m² permettrait d’avoir moins de surdosage.

Par ailleurs, ces études suggèrent qu’il ne faudrait pas tenir compte que du poids ou
BSA et de la CLCr mais également de l’âge de l’enfant.

95
 Dans une cohorte de 13 enfants âgés de 0,6 à 17,3 ans recevant 17 mg/kg par dose, une
exposition plus faible au GCV a été observée chez les <9 ans que les >9 ans [67]. De plus, une
étude, portant sur 50 patients recevant 10 mg/kg/12 heures, a montré par des simulations que
des doses plus élevées étaient nécessaires chez les plus jeunes enfants pour une probabilité
similaire d'atteindre l'objectif (40 mg/kg/jour chez les 0–<6 ans et 30 mg/kg/jour chez les 12-
18 ans), et que l'utilisation du schéma posologique de la FDA pourrait conduire à un taux élevé
de surexposition pour les 0-<6 ans et de sous-exposition pour les 12-18 ans [75]. Dans notre
étude, l’effet supplémentaire de l’âge en plus du poids ne ressortait pas. Cependant, un effet de
l’âge est déjà directement inclus sur la clairance du GCV par l’inclusion du DFG estimé par la
formule de Schwartz. Dans d’autres études de PK de population, l’effet additionnel de l’âge en
plus du poids ne sortait pas, suggérant que l’effet du poids serait déjà suffisant pour décrire
l’évolution physiologique de l’enfant.

Toutes ces études suggèrent qu'aucun des schémas posologiques standard proposés n'a
écarté les différences d'exposition au ganciclovir entre les groupes d'âge / de poids.

Il y a peu de données PK du GCV administré par voie IV chez l'enfant. Selon Pescovitz
et al. [48], l’AUC est d’environ 50% plus basse chez les sujets <5 ans que chez les enfants plus
âgés (environ 22 contre 39 mg/L.h). Launay et al. [65] ont rapporté une AUC0-24h médiane à
22,9 mg/L.h chez 10 enfants âgés médians de 5,2 ans sous GCV IV à 10 mg/kg/jour. Dans notre
cohorte (âge médian de 2,5 ans), nous avons également constaté les expositions faibles sous
GCV IV. En effet, chez les 3 patients en IV avec un DFG<70 mL/min/1,73 m2, la posologie à
5 mg/kg/jour produisait une faible exposition, d’où la nécessité d’augmenter la dose pour at-
teindre la cible prophylactique et curative. En cas du DFG entre 70 et 200 mL/min/1,73m2, une
augmentation à 15 ou 20 mg/kg permettrait d’atteindre 37% de patients dans la cible prophy-
lactique dans et 46% dans l’intervalle curatif, contre 67% et 9% respectivement à la dose re-
commandée (10 mg/kg GCV IV/jour). Pour les enfants ayant un DFG≥200 mL/min/1,73m2,
comme la dose recommandée était encore insuffisante, il serait nécessaire de passer à 15
mg/kg/jour pour le traitement préventif et à 20-25 mg/kg/jour pour un traitement curatif.

Figure 20 récapitulative du tableau de Franck et al. [33], montre que dans l’étude de
Jorga (noté 32 et 40 ici), avec une dose de 10 mg/k/j, les enfants ont des expositions entre 20 et
40 mg/L.h. Ceci est en accord avec notre proposition d’administrer 15 à 20 mg/kg/j en IV pour
une cible prophylactique chez les patients ayant un DFG estimé entre 70 et 200 mL/min/1,73
m². L’algorithme de Pescovitz n’a pas été testé dans notre population.

96
Figure 20. AUC0-24h observée par étude après une administration IV du GCV chez l’enfant [33].
Même si toutes ces études se réfèrent à des cibles prophylactiques, nombreux patients
dans notre population étaient sous ganciclovir pour un traitement d’une virémie ou maladie à
CMV, pour lequel les cibles proposées dans la littérature sont beaucoup plus hautes (AUC0-12h
= [40-60] mg/L.h). Avec les doses reçues, nombreux patients étaient sous-dosés. Nous avons
décidé de réaliser une étude pharmacocinétique – pharmacodynamique afin de voir si les cibles
d’exposition reportés dans la littérature étaient applicables à notre population. ■

97
 Chapître 6. Travail personnel n°2

1. Objectifs de l’étude

Ce travail a été mené pour l’objectif :

• De modéliser les charges virales du CMV chez le sujet pédiatrique transplanté de

CSH à l’aide d’un modèle non-linéaire à effets mixtes ;
• D’expliquer la (les) variabilité(s) interindividuelle(s) par des covariables sur les pa-
ramètres concernant la cinétique virale.

2. Méthodes

2.1. Design de l’étude : patients et traitement

Cette étude prospective a été réalisée en parallèle de la précédente étude PK publiée,

dans le cadre de l'essai OPTIMOME, approuvée par le comité d'éthique de l'hôpital Necker
Enfants-Malades et enregistrée sur www.clinicaltrials.gov (NCT02539407). Tous les en-
fants transplantés de CSH âgés de <18 ans, avec un poids corporel de >2,5 kg, recevant du
GCV (sous forme IV ou orale) pour une infection à CMV ont été inclus. En plus de données
pour l'analyse PK (sexe, âge, poids corporel (PC), taille (HT), surface corporelle (BSA),
créatininémie, indication thérapeutique du GCV, admission en unité de soins intensifs), l’in-
formation sur les médicaments concomitants, la sérologie à CMV avant la greffe du couple
donneur-receveur, et le nombre de lymphocytes (LYM) a également été enregistrée.

2.2. Administration de traitements et prélèvements sanguins

Comme présenté dans l’étude de PK de population, le GCV et le vGCV étaient ad-

ministrés deux fois par jour pour la majorité des cas, mais peut-être parfois toutes les 6, 8 ou
24 heures en fonction du contexte clinique. Les charges virales étaient contrôlées de façon
généralement hebdomadaire. Pour rappel, les concentrations plasmatiques du GCV ont été
mesurées à l'aide de la LCMS, avec un intervalle de calibration entre [0,05 - 16] µg/mL (cf.
Error! Reference source not found.). Les charges virales ont été dosées dans le sang total, en
copies d'ADN/mL, en utilisant la PCR avec le kit CMV R-gene, avec une LLOQ de 500 (2,7
log) génomes par ml de sang total.

98
 2.3. Modélisation PK/PD de population

Les données ont été analysées à l'aide du logiciel de modélisation non linéaire à effets
mixtes Monolix 2020R1 (version 2020R1, https://lixoft.com). Les paramètres ont été esti-
més en calculant l'estimateur du maximum de vraisemblance des paramètres à l'aide de l'al-
gorithme espérance-maximisation par approximation stochastique (SAEM) combiné à une
procédure de Markov Chain Monte Carlo (MCMC). Le nombre de chaînes MCMC a été fixé
à 5 pour toutes les estimations. L'ensemble de données a été divisé en deux parties, l’une
composée de deux tiers de données pour construire le modèle, qui serait ensuite validé avec
les données restantes. Enfin, toutes les données ont été analysées simultanément. La PK
individuelle, précédemment évaluée à partir du modèle PK de population, a été incorporée
dans le modèle PK/PD en termes d'AUC0-24h.

2.4. Construction du modèle structural

Pour décrire la cinétique virale, un modèle à effet indirect (turnover) a été testé. Tous
les paramètres sont présentés dans le Tableau 14. Des modèles proportionnels, additifs et
combinés ont été étudiés pour décrire la variabilité résiduelle. La variabilité interindividuelle
(IIV) a été définie par un modèle exponentiel. Une IIV sur les paramètres serait significative
si son inclusion permettait de diminuer la fonction objectif (OFV) ≥ 3,84 unités (test χ2,
p=0,05). Une construction ascendante descendant a été réalisée pour déterminer les cova-
riables significatives.

Tableau 14. Paramètres du modèle PK/PD.

Processus Paramètre Unité

Production de kin Constante (d’ordre 0) de production de copies.mL-1 sang total.j-1
charge virale charge virale
Élimination de kout Constante (d’ordre 1) d’élimination de j-1
charge virale charge virale
Effet inhibiteur iGCV Effet thérapeutique du GCV sans unité
iFOS Effet thérapeutique du FOS sans unité
Implication PK AUC50 Aire sous la courbe produisant un effet à mg.h.L-1
50% de l’effet maximal
h Exposant de l’AUC selon l’équation de Hill sans unité

2.5. Évaluation du modèle

Le modèle a été construit sur 2/3 des données et validées sur le tiers restant grâce à
des estimateurs de biais et de précision. Si le modèle se valide toutes les données ont ensuite
99
été modélisées simultanément. Des graphiques diagnostics et des pc-VPC ont permis d’éva-
luer le modèle construit.

3. Résultats

3.1. Population d’étude

Au total, 51 patients ont été inclus, avec 553 charges virales sanguines. Tous les
enfants provenaient de l'unité d'immuno-hématologie pédiatrique (UIH) pour la greffe de
CSH. Le Tableau 15 résume les caractéristiques des patients. Trente-quatre (34) sujets ont
été inclus pour construire le modèle, suivi d'un processus de validation avec 17 enfants res-
tants.

Tableau 15. Caractéristiques de la population d’étude PD.

Caractéristiques Données de construction L’ensemble de

(Médiane (étendue) où nombre (%)) (n=34) données (n=51)
Sexe (G/F) 16/18 24/27
Âge (an) 3 (1-8) 2 (0-18)
Durée du traitement par FOS (jour) 15,5 (0-228) 18 (0-228)
Durée du traitement par GCV (jour) 36 (12-191) 37 (12-247)
Nombre de lymphocytes (G/L) 0,7 (0-1,7) 0,5 (0-23,1)
Sérologie D/R avant la greffe
D+/R+ 23 (68) 34 (67)
D+/R- 7 (21) 8 (16)
D-/R+ 4 (12) 8 (16)
D-/R- 0 (0) 1 (2)

3.2. Exposition au ganciclovir

Les paramètres PK individuels AUC0-24h, ont été précédemment estimés à partir du

modèle de PK de population du 1er article, au moment du dosage du GCV. L'exposition a
ensuite été estimée pour chaque occasion en utilisant le poids corporel et la fonction rénale
au moment de la quantification de la charge virale CMV. En utilisant une valeur moyenne
par patient pour évaluer la répartition de l'exposition, 2% des patients avaient une AUC0-
24h<20 mg*h/L, 31% avec une AUC moyenne comprise entre 20 et 40 mg*h/L, 41% entre
40 et 60 mg*h/L, 14% entre 60 et 80 mg*h/L, 6% entre 80 et 120 mg*h/L et 4% supérieur à
120 mg*h/L.

100
 3.3. Construction du modèle

Le modèle a été construit en utilisant les données de 34 enfants avec 311 échantillons.
Le logarithme de la charge virale a été modélisé. Un modèle de réponse indirecte ou turnover
a été utilisé pour décrire la cinétique virale, la constante de production (Kin) et d'élimination
du CMV (Kout) ont été estimés. Les activités antivirales GCV et FOS étaient représentées
par un Emax sigmoïde et une relation présent/absent, respectivement. Cent onze (36 %)
charges de CMV inférieures à la LLOQ ont été censurées à gauche pour l'analyse. La varia-
bilité résiduelle était mieux décrite par un modèle à erreur constante. L'ajout de l'effet du
GCV sur le Kin a diminué l'OFV de 74 unités et la variabilité inter-sujet du Kin de 122 à 70
%. L'effet du ganciclovir était de 0,97 pour le ganciclovir et l'effet de la combinaison GCV
+ FOS était de 1, ce qui suggère un très faible ajout de FOS au GCV. L'effet de l'exposition
au GCV au moment de la charge virale ou de l'AUC cumulée depuis le début du traitement,
utilisant une AUC produisant 50 % d'IGCV (AUC50) et/ou un coefficient de Hill, n'était pas
significatif sur la production du CMV. Enfin, l'ajout de l'effet du nombre de lymphocytes
sur le Kout a diminué l'OFV de 18 unités et la variabilité interindividuelle du Kout de 65 à 51
%. Les estimations finales du modèle sont résumées dans le Tableau 16.

Tableau 16. Paramètres du modèle final.

Données de construction Ensemble de données

Paramètre Valeur R.S.E. (%) Valeur R.S.E. (%)

Effets fixes

Kin (copies/mL/jour) 781 33 832 29

Kout (jour-1) 0,0838 34 0,0846 24

βLYM/Kout 1,07 6 1,05 26

IGCV 0,968 5 0,95 2

Variabilités interindividuelles

ωKin 1,02 27 1,02 24

ωKout 0,509 35 0,81 23

Variabilité résiduelle

σconstant 0,872 5 0,819 4

101
 3.4. Évaluation du modèle
Les MPE, RMSE et MAE étaient de -0,3 log copies/mL, 0,89 log copies/mL et 1,10
log copies/mL, respectivement. Ainsi, la construction et la validation des jeux de données
pourraient être modélisées ensemble. Les paramètres PK/PD finaux sont résumés dans le
Tableau 16. Les graphiques d'adéquation du modèle final sont illustrés à la Figure 21, le
modèle semble correctement décrire les données. Les pc-VPC du modèle PK/PD de la po-
pulation finale compare entre les 5e, 50e et 95e centiles prédits pour 1000 simulations et
observations de la charge virale (Figure 22).

Figure 21. Graphiques diagnostics sur l’ensemble des données.

102
 Figure 22. pc-VPC du modèle final.
4. Discussion
Il s'agit de la première étude qui décrit l'évolution dans le temps de la cinétique du
CMV sanguin chez les enfants ayant une greffe de CSH prenant du GCV comme traitement
préventif, en utilisant une approche de population. Un modèle de turnover a été utilisé pour
caractériser la production et l'élimination virale. Le GCV a eu un effet important en inhibant
la production de CMV de 95 %, l'effet de la combinaison GCV + FOS suggère un très faible
ajout de FOS au GCV. L'effet de l'exposition au GCV au moment de la charge virale ou de
l'AUC cumulée depuis le début du traitement, en utilisant une AUC produisant 50 % d'IGCV
(AUC50) et/ou un coefficient de Hill, n'était pas significatif. En effet, dans notre étude, nous
n'avons pas pu mettre en évidence le lien entre l'exposition au GCV et la constante de pro-
duction de CMV.

Nous gardons une petite réserve sur ces conclusions. En effet, nous avons obtenu lors
de la construction du modèle un effet significatif de l’AUC du GCV sur la production du
CMV, à condition de ne l’ajouter que sur les données de ganciclovir seul et pas sur le GCV/
FOS. L’AUC50 était alors d’environ 25 et le coefficient de Hill d’environ 8, cela suggérait
une montée extrêmement rapide et un plateau pour des AUC0-24h de 40 mg*h/L, qui aurait
pu être cohérent avec les précédentes études et une relation présent/absent. L’ajout du FOS
diminuerait l’AUC50, ce qui expliquerait que nous ne trouvions pas cette relation pour les
patients sous GCV et FOS. Cependant ce modèle n’était pas validé lors sur les 17 patients
de la base de validation. Cela peut suggérer qu’il n’y a pas de relation entre la concentration
et l’effet ou que nos données manquaient de puissance pour mettre en évidence cette asso-
ciation.
103
 Le modèle a montré aussi un effet des lymphocytes sur l’élimination virale, ce qui
est cohérent à ce qui est trouvé dans la littérature. En effet, il a été montré que les lympho-
cytes T CD4+ et CD8+ jouent un rôle indispensable dans l’immunité anti-CMV [8,12]. Ils
sont aussi impliqués dans le syndrome du greffon contre l’hôte, pour lequel sont administrés
les immunosuppresseurs et le sérum anti-lymphocytaire. Cette notion anti-lymphocytaire
suggère donc l’inclusion d’un niveau d’immunosuppression dans la modélisation, notam-
ment chez le sujet transplanté.

Nous avons également travaillé sur un modèle plus mécanistique celui de Kepler,
pour lequel nous avons modélisé simultanément les charges virales d’un compartiment de
cellules effectrices d’immunité anti-CMV (appelé E dans Figure 23). Pour cela, nous avons
récupérer les données sur les immunosuppresseurs administrés avec leur date de début et de
fin de traitement et le phénotypage lymphocytaire afin de mieux modéliser les charges vi-
rales. Cependant les graphiques diagnostics obtenus avec ces modèles étaient moins bons
que ceux avec le modèle de turnover simple. De plus, ce modèle nécessitait de fixer de très
nombreux paramètres, nous avons beaucoup travaillé sur ces paramètres à fixer et la valeur
à utiliser mais sans succès.

Figure 23. Modèle des charges virales du CMV proposé par Kepler et al. [81]

Dans notre étude, nous ne trouvions pas de lien entre la concentration et l’efficacité,
et la plupart des enfants avec une exposition inférieure à 40 mg*h/L présentaient une dimi-
nution importante de la charge virale. Ce résultat est en accord avec Zhang et al. [60] et
Launay et al. [65], qui ont rapporté chez l’enfant transplanté d’organes solides une clairance
virale du CMV malgré une AUC0-24h<40 µg*h/mL. En revanche, en prophylaxie universelle,
une AUC0-24h<40 µg*h/mL était associée à un risque élevé de développer une virémie à
CMV [66,67].

104
 Dans notre étude, la recherche d’une résistance aux antiviraux par phénotypage
n’était pas effectuée, ce qui pourrait biaiser l'évaluation de l'effet du médicament. Étant
donné que l'ADN polymérase du CMV (cible antivirale) et la kinase du CMV UL97 (phos-
phorylation du GCV en métabolite actif dans les cellules infectées) sont sensibles aux mu-
tations, une résistance aux médicaments pourrait apparaître, en particulier chez les patients
immunodéprimés traités par le GCV et/ou le FOS à long terme [2,8].

Par ailleurs, nous n’avons pas collecté de données sur la toxicité de la molécule chez
les patients de l’étude, ce qui constitue une perspective à ce travail.

105
5. Article
(à soumettre au Journal of Antiviral Therapy)

106
107
108
109
110
111
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119
 Chapître 7. Discussion générale
A l’aide d’une méthode de pharmacocinétique (PK) de population, nous nous
sommes penchés sur la question de la posologie de ganciclovir à utiliser chez l’enfant. Ce
travail se décompose en 2 parties, l’une sur la PK du ganciclovir dont le but était d’identifier
les paramètres biologiques, physiologiques et pharmacologiques à l’origine de la forte va-
riabilité interindividuelle des concentrations. La seconde était une étude pharmacocinétique
– pharmacodynamique (PK-PD) chez des enfants transplantés de cellules souches hémato-
poïétiques (CSH) où nous avons recherché un lien entre les concentrations/ expositions et
l’efficacité du traitement.

La PK du GCV a pu être décrite grâce à un modèle à 2 compartiments avec absorp-

tion et élimination du premier ordre. Ce type de modélisation compartimentale a été utilisé
dans la plupart des études (voir Pharmacocinétique du ganciclovir). Avec une population
d’enfant d’âge très varié (de 0,01 à 17 ans), le rôle important du poids corporel et de la
clairance de la créatinine (CLCr) a été mis en évidence sur l’élimination du GCV. L’effet
additionnel de l’âge n’a pas été trouvé dans le modèle final, cependant il intervient indirec-
tement dans l’estimation du débit de filtration glomérulaire, selon la formule de Schwartz.
Selon notre démarche de modélisation, nous avons proposé un des schémas posologiques
qui dépendent du poids et de la CLCr, pour atteindre l’AUC préventive (AUC0-24h = [40-60]
mg*h/L) ou l’AUC curative (AUC0-12h = [40-60] mg*h/L). Pour ce faire, les patients ont été
divisés en 3 sous-groupes selon leur fonction rénale (CLCr<70, entre 70 et 200 et >200
mL/min/1,73 m²), et nous avons proposé une dose par kg dans chacun des groupes de façon
à atteindre une AUC préventive et une AUC curative. Notre étude incluait des patients en
réanimation pédiatrique, parmi lesquels certains enfants avaient une hyperclairance ; cette
population n’est habituellement pas représentée dans les études. Les algorithmes d’Asberg
et Villeneuve permettait d’atteindre des AUC0-24h entre 40 et 60 mg*h/L chez 50 à 60% des
enfants de notre population, contrairement aux données rapportées par Jorga et al [52].

La question de l’algorithme, qui doit être utilisé pour calculer les doses à administrer
chez l’enfant, n’est pas résolue. Une première interrogation persiste, tout d’abord, sur l’em-
ploi du poids ou de la surface corporelle (BSA) pour le calcul de doses. En effet, la plupart
des modèles montrent que le poids est la covariable qui explique le mieux la variabilité in-
terindividuelle devant la surface corporelle (BSA). Pourtant, il semble que les algorithmes
utilisant le BSA soient les mieux adapté d’après l’étude comparative de Franck et al [75].
La démarche habituelle en PK de population est d’identifier les covariables significatives et
de les introduire dans l’algorithme de doses à proposer ; il semblerait ainsi plus logique
120
d’avoir un algorithme basé sur le poids. Ceci suggère qu’il est peut-être nécessaire de tester
d’autres relations qu’une relation linéaire sur le poids comme dans notre algorithme ou celui
de Villeneuve [66] ou d’Asberg [71]. L’effet de l’âge en plus du poids ne sort pas dans la
plupart des modèles et la population d’enfants semblent pouvoir être divisés en 3 groupes :
les 0-5 ans, les 6-11 ans et les 12-18 ans. On peut se demander si une relation plus adaptée
sur le poids permettrait de se passer à cet effet de l’âge. Enfin, la CLCr a également très
clairement un rôle dans la détermination de la dose, mais son effet serait également différent
chez les enfants ayant des hyperfiltrations ou des insuffisances rénales et la relation linéaire
ne semble pas être la mieux adaptée. Une méta-analyse de l’ensemble de ces données serait
probablement très utile. Elle permettrait de couvrir l’ensemble des âge, poids et clairance de
créatinine afin de remodéliser ces données et de proposer un schéma satisfaisant pour l’en-
semble des patients.

Notre étude PD est la première à décrire l'évolution de la cinétique virale du CMV

en fonction du temps, chez les enfants ayant une greffe de CSH, prenant du GCV comme
traitement préventif et curatif, en utilisant une approche de population. Un modèle de turno-
ver a été utilisé pour caractériser la production et l'élimination virale. Sur la base du méca-
nisme d'action du ganciclovir/ foscarnet (GCV/FOS) précédemment rapporté [2] et des si-
mulations pharmacodynamiques [76,81], l'activité antivirale a été décrite comme inhibant la
production de la charge virale. Le GCV a un effet important sur la production de CMV ; il
l’inhibe à 95 % (IGCV=0,95). Certains patients étaient sous FOS en plus du GCV, l’inhibition
était alors de 100% suggérant un faible effet supplémentaire du FOS au GCV. Nous avons
testé un effet de l'AUC0-24h au GCV, ou de l'AUC cumulée au moment de la charge virale
CMV depuis le début du traitement, utilisant une AUC produisant 50 % d'IGCV (AUC50)
et/ou un coefficient de Hill, mais cet effet n'était pas significatif. Nous n'avons pu mettre en
évidence le lien entre l'exposition au GCV et la constante de production de CMV ; la plupart
des enfants avec une exposition inférieure à 40 mg*h/L présentaient une diminution impor-
tante de la charge virale. Ce résultat est en accord avec Zhang et al. [60] et Launay et al. [65]
qui ont observé, chez les enfants ayant reçu une greffe d’organes solides, une clairance du
CMV malgré une AUC0-24h<40 µg*h/mL. En revanche, en prophylaxie universelle, un risque
élevé de développer une virémie à CMV est associé à une AUC0-24h<40 µg*h/mL [66,67].

Nous n’avons malheureusement pas étudié le lien entre les concentrations et la toxi-
cité hématologique du GCV. Selon les études, les liens concentrations – toxicité sont con-
tradictoires. Les 2 études suivantes ont suggéré cependant que les expositions au GCV ne
doivent pas être trop élevées. En effet, Wiltshire [89] a suggéré que si l'AUC0-24h dépassait
121
60 mg*h/L, cela correspondrait à une incidence de leucopénie de 20 %, et parallèlement à
une incidence de neutropénie de 50 %. Jorga [52] a rapporté chez l'enfant que la probabilité
de neutropénie diminuait de 10 à 20% et la probabilité d'anémie de 5% à 15% pour une
AUC0-24h prophylactique de 40-60 µg*h/mL et une AUC0-24h curative de 80-120 µg*h/mL.

Le rôle du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) reste encore discutable dans

le traitement basé sur le GCV [95,96,98,100]. Il semble que le paramètre PK qui corrèle le
mieux à l’efficacité et la toxicité du traitement soit l’exposition, mais certaines études met-
tent en avant la concentration maximale ou la concentration résiduelle. Théoriquement, ce
serait la concentration du métabolite triphosphorylé intracellulaire qui est liée directement à
l’efficacité, mais très peu utilisée en manque de méthode de dosage pertinente. Concernant
la zone thérapeutique, une cible d’AUC0-24h entre [40-60] mg*h/L a été proposée pour un
traitement préventif de l’infection à CMV chez l’adulte transplanté d’organes solides [89],
puis extrapolée entre [80-120] mg*h/L pour le traitement curatif à 5 mg/kg/12 heures, quels
que soient l’indication et l’âge du patient. Même si les études sont contradictoires, la ten-
dance serait tout de même de se rapprocher de l’AUC0-24h de [40-60] mg*h/L qui est ressortie
dans quelques études, même s’il semble qu’une AUC inférieure puisse suffire dans les trai-
tements préemptifs. Nous n’avons pas trouvé d’arguments en faveur de l’utilisation d’une
cible curative AUC0-12h = [40-60] mg*h/L ; aucune étude n’ayant montré un bénéfice et 2
études ayant constaté des leucopénies et neutropénies plus fréquentes à cette dose [70,94].

Il nous semble qu’un STP de cette molécule peut se justifier. En effet, la variabilité
interindividuelle des expositions est extrêmement importante, en particulier chez l’en-
fant (Figure 19, Figure 20) ; pour une même dose, les expositions peuvent aller de 1 à 6 fois
la valeur dans d’autres études. Ainsi, dans chaque étude, seul 1/4 voire 1/3 des patients sont
dans l’intervalle thérapeutique souhaité. Ainsi, un STP permettrait d’éviter des sous-exposi-
tions ou des surexpositions importantes. Ce suivi se justifie aussi pour les insuffisants rénaux
chez qui peu de données ont été publiées et pour lesquels la question d’une baisse de la dose
journalière ou d’un espacement de l’administration toutes les 48 heures se pose. ■

122
 BIBLIOGRAPHIE
[1] M.J. Cannon, D.S. Schmid, T.B. Hyde, Review of cytomegalovirus seroprevalence and
demographic characteristics associated with infection, Rev. Med. Virol. 20 (2010) 202–
213. https://doi.org/10.1002/rmv.655.
[2] S. Alain, S. Cotin, S. Hantz, Résistance du Cytomégalovirus aux antiviraux, Virologie.
13 (2009) 215–222. https://doi.org/10.1684/vir.2009.0263.
[3] J.C. Scott, N. Partovi, M.H.H. Ensom, Ganciclovir in solid organ transplant recipients:
is there a role for clinical pharmacokinetic monitoring?, Ther Drug Monit. 26 (2004)
68–77.
[4] S.-Y. Cho, D.-G. Lee, H.-J. Kim, Cytomegalovirus Infections after Hematopoietic Stem
Cell Transplantation: Current Status and Future Immunotherapy, Int J Mol Sci. 20
(2019). https://doi.org/10.3390/ijms20112666.
[5] T.M. Lanzieri, S.C. Dollard, S.R. Bialek, S.D. Grosse, Systematic review of the birth
prevalence of congenital cytomegalovirus infection in developing countries, Int. J. In-
fect. Dis. 22 (2014) 44–48. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.12.010.
[6] J. Johnson, B. Anderson, R.F. Pass, Prevention of maternal and congenital cytomegalo-
virus infection, Clin Obstet Gynecol. 55 (2012) 521–530.
https://doi.org/10.1097/GRF.0b013e3182510b7b.
[7] P. Teira, M. Battiwalla, M. Ramanathan, A.J. Barrett, K.W. Ahn, M. Chen, J.S. Green,
A. Saad, J.H. Antin, B.N. Savani, H.M. Lazarus, M. Seftel, W. Saber, D. Marks, M.
Aljurf, M. Norkin, J.R. Wingard, C.A. Lindemans, M. Boeckh, M.L. Riches, J.J. Auletta,
Early cytomegalovirus reactivation remains associated with increased transplant-related
mortality in the current era: a CIBMTR analysis, Blood. 127 (2016) 2427–2438.
https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-679639.
[8] M.V. Dioverti, R.R. Razonable, Cytomegalovirus, Microbiology Spectrum. 4 (2016).
https://doi.org/10.1128/microbiolspec.DMIH2-0022-2015.
[9] H.E. Farrell, P.G. Stevenson, Cytomegalovirus host entry and spread, J Gen Virol. 100
(2019) 545–553. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001230.
[10] A. Pande, E.R. Dubberke, Cytomegalovirus Infections of the Stem Cell Transplant
Recipient and Hematologic Malignancy Patient, Infect Dis Clin North Am. 33 (2019)
485–500. https://doi.org/10.1016/j.idc.2019.02.008.
[11] C. Lumbreras, O. Manuel, O. Len, I.J.M. ten Berge, D. Sgarabotto, H.H. Hirsch,
Cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients, Clin. Microbiol. Infect.
20 Suppl 7 (2014) 19–26.
[12] S.P.H. van den Berg, I.N. Pardieck, J. Lanfermeijer, D. Sauce, P. Klenerman, D. van
Baarle, R. Arens, The hallmarks of CMV-specific CD8 T-cell differentiation, Med Mi-
crobiol Immunol. 208 (2019) 365–373. https://doi.org/10.1007/s00430-019-00608-7.
[13] E. Acosta, T. Bowlin, J. Brooks, L. Chiang, I. Hussein, D. Kimberlin, L.M. Kauvar,
R. Leavitt, M. Prichard, R. Whitley, Advances in the Development of Therapeutics for
Cytomegalovirus Infections, J Infect Dis. 221 (2020) S32–S44.
https://doi.org/10.1093/infdis/jiz493.
[14] A. Mareri, S. Lasorella, G. Iapadre, M. Maresca, R. Tambucci, G. Nigro, Anti-viral
therapy for congenital cytomegalovirus infection: pharmacokinetics, efficacy and side
effects, J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 29 (2016) 1657–1664.
https://doi.org/10.3109/14767058.2015.1058774.
[15] P. Frange, M. Leruez-Ville, Nouvelles perspectives thérapeutiques dans l’infection
à cytomégalovirus, Revue d’Oncologie Hématologie Pédiatrique. 5 (2017) 56–66.
https://doi.org/10.1016/j.oncohp.2017.04.003.
[16] M. Hakki, Moving Past Ganciclovir and Foscarnet: Advances in CMV Therapy, Curr
Hematol Malig Rep. 15 (2020) 90–102. https://doi.org/10.1007/s11899-020-00557-6.

123
[17] S.-J. Chen, S.-C. Wang, Y.-C. Chen, Antiviral Agents as Therapeutic Strategies
Against Cytomegalovirus Infections, Viruses. 12 (2019).
https://doi.org/10.3390/v12010021.
[18] C. Girmenia, T. Lazzarotto, F. Bonifazi, F. Patriarca, G. Irrera, F. Ciceri, F. Aversa,
F. Citterio, U. Cillo, E. Cozzi, E. Gringeri, F. Baldanti, R. Cavallo, P. Clerici, G. Barosi,
P. Grossi, Assessment and prevention of cytomegalovirus infection in allogeneic hema-
topoietic stem cell transplant and in solid organ transplant: A multidisciplinary consen-
sus conference by the Italian GITMO, SITO, and AMCLI societies, Clin Transplant. 33
(2019) e13666. https://doi.org/10.1111/ctr.13666.
[19] P. Ljungman, R. de la Camara, C. Robin, R. Crocchiolo, H. Einsele, J.A. Hill, P.
Hubacek, D. Navarro, C. Cordonnier, K.N. Ward, 2017 European Conference on Infec-
tions in Leukaemia group, Guidelines for the management of cytomegalovirus infection
in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from
the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7), Lancet Infect Dis.
19 (2019) e260–e272. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30107-0.
[20] G.M. Currie, Pharmacology, Part 2: Introduction to Pharmacokinetics, J Nucl Med
Technol. 46 (2018) 221–230. https://doi.org/10.2967/jnmt.117.199638.
[21] E. Chatelut, Pharmacocinétiques : les fondamentaux, Edimark SAS, 2018.
https://www.edimark.fr/boutique/pharmacocinetique (accessed May 22, 2021).
[22] H. Derendorf, B. Meibohm, Modeling of Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
(PK/PD) Relationships: Concepts and Perspectives, Pharm Res. 16 (1999) 176–185.
https://doi.org/10.1023/A:1011907920641.
[23] J. van den Anker, M.D. Reed, K. Allegaert, G.L. Kearns, Developmental Changes in
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, J Clin Pharmacol. 58 Suppl 10 (2018) S10–
S25. https://doi.org/10.1002/jcph.1284.
[24] H.K. Batchelor, J.F. Marriott, Paediatric pharmacokinetics: key considerations, Br J
Clin Pharmacol. 79 (2015) 395–404. https://doi.org/10.1111/bcp.12267.
[25] A.F. Zuppa, J.S. Barrett, Pharmacokinetics and pharmacodynamics in the critically
ill child, Pediatr Clin North Am. 55 (2008) 735–755, xii.
https://doi.org/10.1016/j.pcl.2008.02.017.
[26] G.L. Kearns, S.M. Abdel-Rahman, S.W. Alander, D.L. Blowey, J.S. Leeder, R.E.
Kauffman, Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in in-
fants and children, N. Engl. J. Med. 349 (2003) 1157–1167.
https://doi.org/10.1056/NEJMra035092.
[27] H. Zhou, Pharmacokinetic strategies in deciphering atypical drug absorption profiles,
J Clin Pharmacol. 43 (2003) 211–227. https://doi.org/10.1177/0091270002250613.
[28] D.R. Mould, R.N. Upton, Basic concepts in population modeling, simulation, and
model-based drug development-part 2: introduction to pharmacokinetic modeling meth-
ods, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2 (2013) e38.
https://doi.org/10.1038/psp.2013.14.
[29] R.N. Upton, D.R. Mould, Basic concepts in population modeling, simulation, and
model-based drug development: part 3-introduction to pharmacodynamic modeling
methods, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 3 (2014) e88.
https://doi.org/10.1038/psp.2013.71.
[30] R.F.W. De Cock, C. Piana, E.H.J. Krekels, M. Danhof, K. Allegaert, C.A.J. Knibbe,
The role of population PK-PD modelling in paediatric clinical research, Eur J Clin Phar-
macol. 67 Suppl 1 (2011) 5–16. https://doi.org/10.1007/s00228-009-0782-9.
[31] Résumé des caractéristiques du produit - CYMEVAN 500 mg, poudre pour solution
à diluer pour perfusion - Base de données publique des médicaments, (n.d.). http://base-
donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?spe-
cid=67147922&typedoc=R (accessed December 17, 2017).

124
[32] Résumé des caractéristiques du produit - ROVALCYTE 50 mg/ml, poudre pour so-
lution buvable - Base de données publique des médicaments, (n.d.). http://base-donnees-
publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60626471&typedoc=R (ac-
cessed June 10, 2018).
[33] B. Franck, J. Autmizguine, P. Marquet, P. Ovetchkine, J.-B. Woillard, Pharmacoki-
netics, pharmacodynamics and therapeutic drug monitoring of valganciclovir and
ganciclovir in transplantation, Clin Pharmacol Ther. (2021).
https://doi.org/10.1002/cpt.2431.
[34] T. Tängdén, P.G. Cojutti, J.A. Roberts, F. Pea, Valganciclovir Pharmacokinetics in
Patients Receiving Oral Prophylaxis Following Kidney Transplantation and Model-
Based Predictions of Optimal Dosing Regimens, Clin Pharmacokinet. 57 (2018) 1399–
1405. https://doi.org/10.1007/s40262-018-0638-5.
[35] Z.Y. Lim, G. Cook, P.R. Johnson, A. Parker, M. Zuckerman, D. Marks, H. Wiltshire,
G.J. Mufti, A. Pagliuca, Results of a phase I/II British Society of Bone Marrow Trans-
plantation study on PCR-based pre-emptive therapy with valganciclovir or ganciclovir
for active CMV infection following alemtuzumab-based reduced intensity allogeneic
stem cell transplantation, Leuk. Res. 33 (2009) 244–249.
https://doi.org/10.1016/j.leukres.2008.07.016.
[36] M. Sugawara, W. Huang, Y.J. Fei, F.H. Leibach, V. Ganapathy, M.E. Ganapathy,
Transport of valganciclovir, a ganciclovir prodrug, via peptide transporters PEPT1 and
PEPT2, J Pharm Sci. 89 (2000) 781–789. https://doi.org/10.1002/(SICI)1520-
6017(200006)89:6<781::AID-JPS10>3.0.CO;2-7.
[37] Hoffmann-La Roche Inc., VALCYTE Labeling-Package Insert, (2020).
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.pro-
cess&ApplNo=022257 (accessed August 18, 2021).
[38] N. Perrottet, O. Manuel, F. Lamoth, J.-P. Venetz, R. Sahli, L.A. Decosterd, T. Buclin,
M. Pascual, P. Meylan, Variable viral clearance despite adequate ganciclovir plasma
levels during valganciclovir treatment for cytomegalovirus disease in D+/R- transplant
recipients, BMC Infect Dis. 10 (2010) 2. https://doi.org/10.1186/1471-2334-10-2.
[39] C. Paya, A. Humar, E. Dominguez, K. Washburn, E. Blumberg, B. Alexander, R.
Freeman, N. Heaton, M.D. Pescovitz, Valganciclovir Solid Organ Transplant Study
Group, Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cyto-
megalovirus disease in solid organ transplant recipients, Am J Transplant. 4 (2004) 611–
620. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2004.00382.x.
[40] S. Lefeuvre, P. Chevalier, C. Charpentier, R. Zekkour, L. Havard, M. Benammar, C.
Amrein, V. Boussaud, A. Lillo-Le Louët, R. Guillemain, E.M. Billaud, Valganciclovir
prophylaxis for cytomegalovirus infection in thoracic transplant patients: retrospective
study of efficacy, safety, and drug exposure, Transpl Infect Dis. 12 (2010) 213–219.
https://doi.org/10.1111/j.1399-3062.2010.00491.x.
[41] H. Wiltshire, S. Hirankarn, C. Farrell, C. Paya, M.D. Pescovitz, A. Humar, E.
Dominguez, K. Washburn, E. Blumberg, B. Alexander, R. Freeman, N. Heaton, Val-
ganciclovir Solid Organ Transplant Study Group, Pharmacokinetic profile of ganciclovir
after its oral administration and from its prodrug, valganciclovir, in solid organ trans-
plant recipients, Clin Pharmacokinet. 44 (2005) 495–507.
https://doi.org/10.2165/00003088-200544050-00003.
[42] O. Manuel, M. Pascual, N. Perrottet, F. Lamoth, J.-P. Venetz, L.A. Decosterd, T.
Buclin, P.R. Meylan, Ganciclovir exposure under a 450 mg daily dosage of valganciclo-
vir for cytomegalovirus prevention in kidney transplantation: a prospective study, Clin
Transplant. 24 (2010) 794–800. https://doi.org/10.1111/j.1399-0012.2009.01205.x.

125
[43] Y. Asano-Mori, Y. Kanda, K. Oshima, T. Watanabe, E. Shoda, T. Motokura, M.
Kurokawa, S. Chiba, Pharmacokinetics of ganciclovir in haematopoietic stem cell trans-
plantation recipients with or without renal impairment, J Antimicrob Chemother. 57
(2006) 1004–1007. https://doi.org/10.1093/jac/dkl089.
[44] A. Caldés, H. Colom, Y. Armendariz, M.J. Garrido, I.F. Troconiz, S. Gil-Vernet, N.
Lloberas, L. Pou, C. Peraire, J.M. Grinyó, Population Pharmacokinetics of Ganciclovir
after Intravenous Ganciclovir and Oral Valganciclovir Administration in Solid Organ
Transplant Patients Infected with Cytomegalovirus, Antimicrob. Agents Chemother. 53
(2009) 4816–4824. https://doi.org/10.1128/AAC.00085-09.
[45] H. Einsele, P. Reusser, M. Bornhäuser, P. Kalhs, G. Ehninger, H. Hebart, Y. Chalan-
don, N. Kröger, B. Hertenstein, F. Rohde, Oral valganciclovir leads to higher exposure
to ganciclovir than intravenous ganciclovir in patients following allogeneic stem cell
transplantation, Blood. 107 (2006) 3002–3008. https://doi.org/10.1182/blood-2005-09-
3786.
[46] B. Chen, S.-S. Hu, W.-B. Rui, H.-M. An, X.-H. Zhai, X.-H. Wang, J.-Q. Lu, K. Shao,
P.-J. Zhou, Population Pharmacokinetics and Bayesian Estimation of the Area Under the
Concentration-Time Curve for Ganciclovir in Adult Chinese Renal Allograft Recipients
After Valganciclovir Administration, J Clin Pharmacol. 61 (2021) 328–338.
https://doi.org/10.1002/jcph.1735.
[47] W.-B. Rui, H.-M. An, K. Shao, X.-H. Zhai, J.-Q. Lu, S.-S. Hu, B. Chen, P.-J. Zhou,
Limited sampling strategy for the estimation of the area under the concentration-time
curve for ganciclovir in Chinese adult renal allograft recipients, Eur J Clin Pharmacol.
75 (2019) 677–686. https://doi.org/10.1007/s00228-018-02613-w.
[48] M.D. Pescovitz, J. Rabkin, R.M. Merion, C.V. Paya, J. Pirsch, R.B. Freeman, J.
O’Grady, C. Robinson, Z. To, K. Wren, L. Banken, W. Buhles, F. Brown, Valganciclo-
vir results in improved oral absorption of ganciclovir in liver transplant recipients, An-
timicrob Agents Chemother. 44 (2000) 2811–2815.
https://doi.org/10.1128/AAC.44.10.2811-2815.2000.
[49] D.J. Winston, L.R. Baden, D.A. Gabriel, C. Emmanouilides, L.M. Shaw, W.R.
Lange, V. Ratanatharathorn, Pharmacokinetics of ganciclovir after oral valganciclovir
versus intravenous ganciclovir in allogeneic stem cell transplant patients with graft-ver-
sus-host disease of the gastrointestinal tract, Biol Blood Marrow Transplant. 12 (2006)
635–640. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2005.12.038.
[50] H.E. Vezina, R.C. Brundage, H.H. Balfour, Population pharmacokinetics of val-
ganciclovir prophylaxis in paediatric and adult solid organ transplant recipients, Br J
Clin Pharmacol. 78 (2014) 343–352. https://doi.org/10.1111/bcp.12343.
[51] W. Vaudry, R. Ettenger, P. Jara, G. Varela-Fascinetto, M.R. Bouw, J. Ives, R.
Walker, Valcyte WV16726 Study Group, Valganciclovir dosing according to body sur-
face area and renal function in pediatric solid organ transplant recipients, Am J Trans-
plant. 9 (2009) 636–643. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2008.02528.x.
[52] K. Jorga, C. Chavanne, N. Frey, T. Lave, V. Lukacova, N. Parrott, R. Peck, B.
Reigner, Bottom-up Meets Top-down: Complementary Physiologically Based Pharma-
cokinetic and Population Pharmacokinetic Modeling for Regulatory Approval of a Dos-
ing Algorithm of Valganciclovir in Very Young Children, Clin. Pharmacol. Ther. 100
(2016) 761–769. https://doi.org/10.1002/cpt.449.
[53] A. Åsberg, A. Bjerre, M. Neely, New algorithm for valganciclovir dosing in pediatric
solid organ transplant recipients, Pediatr Transplant. 18 (2014) 103–111.
https://doi.org/10.1111/petr.12179.
[54] X.J. Zhou, W. Gruber, G. Demmler, R. Jacobs, P. Reuman, S. Adler, M. Shelton, R.
Pass, B. Britt, J.M. Trang, R.J. Whitley, J.P. Sommadossi, Population pharmacokinetics
of ganciclovir in newborns with congenital cytomegalovirus infections. NIAID Collab-
orative Antiviral Study Group, Antimicrob. Agents Chemother. 40 (1996) 2202–2205.
126
[55] S. Li, C. Shu, S. Wu, H. Xu, Y. Wang, Population Pharmacokinetics and Dose Op-
timization of Ganciclovir in Critically Ill Children, Front Pharmacol. 11 (2020) 614164.
https://doi.org/10.3389/fphar.2020.614164.
[56] E.P. Acosta, R.C. Brundage, J.R. King, P.J. Sánchez, S. Sood, V. Agrawal, J.
Homans, R.F. Jacobs, D. Lang, J.R. Romero, J. Griffin, G. Cloud, R. Whitley, D.W.
Kimberlin, National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral
Study Group, Ganciclovir population pharmacokinetics in neonates following intrave-
nous administration of ganciclovir and oral administration of a liquid valganciclovir for-
mulation, Clin. Pharmacol. Ther. 81 (2007) 867–872.
https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100150.
[57] E. Jacqz-Aigrain, M.A. Macher, H. Sauvageon-Marthe, P. Brun, C. Loirat, Pharma-
cokinetics of ganciclovir in renal transplant children, Pediatr Nephrol. 6 (1992) 194–
196. https://doi.org/10.1007/BF00866315.
[58] J.M. Trang, L. Kidd, W. Gruber, G. Storch, G. Demmler, R. Jacobs, W. Dankner, S.
Starr, R. Pass, S. Stagno, Linear single-dose pharmacokinetics of ganciclovir in new-
borns with congenital cytomegalovirus infections. NIAID Collaborative Antiviral Study
Group, Clin. Pharmacol. Ther. 53 (1993) 15–21.
[59] L.M. Frenkel, E.V. Capparelli, W.M. Dankner, J. Xu, I.L. Smith, A. Ballow, M. Cul-
nane, J.S. Read, M. Thompson, K.M. Mohan, A. Shaver, C.A. Robinson, M.J. Stempien,
S.K. Burchett, A.J. Melvin, W. Borkowsky, A. Petru, A. Kovacs, R. Yogev, J. Gold-
smith, E.J. McFarland, S.A. Spector, Oral ganciclovir in children: pharmacokinetics,
safety, tolerance, and antiviral effects. The Pediatric AIDS Clinical Trials Group, J. In-
fect. Dis. 182 (2000) 1616–1624. https://doi.org/10.1086/317600.
[60] D. Zhang, A.-L. Lapeyraque, M. Popon, C. Loirat, E. Jacqz-Aigrain, Pharmacoki-
netics of ganciclovir in pediatric renal transplant recipients, Pediatr. Nephrol. 18 (2003)
943–948. https://doi.org/10.1007/s00467-003-1226-x.
[61] J. Vethamuthu, J. Feber, A. Chretien, D. Lampe, G. Filler, Unexpectedly high inter-
and intrapatient variability of ganciclovir levels in children, Pediatr Transplant. 11
(2007) 301–305. https://doi.org/10.1111/j.1399-3046.2006.00669.x.
[62] M.D. Pescovitz, R.B. Ettenger, C.F. Strife, J.R. Sherbotie, S.E. Thomas, S. McDiar-
mid, S. Bartosh, J. Ives, M.R. Bouw, J. Bucuvalas, Pharmacokinetics of oral valganciclo-
vir solution and intravenous ganciclovir in pediatric renal and liver transplant recipients,
Transpl Infect Dis. 12 (2010) 195–203. https://doi.org/10.1111/j.1399-
3062.2009.00478.x.
[63] W. Zhao, V. Baudouin, D. Zhang, G. Deschênes, C. Le Guellec, E. Jacqz-Aigrain,
Population pharmacokinetics of ganciclovir following administration of valganciclovir
in paediatric renal transplant patients, Clin Pharmacokinet. 48 (2009) 321–328.
https://doi.org/10.2165/00003088-200948050-00004.
[64] S. Luck, A. Lovering, P. Griffiths, M. Sharland, Ganciclovir treatment in children:
evidence of subtherapeutic levels, Int. J. Antimicrob. Agents. 37 (2011) 445–448.
https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2010.11.033.
[65] E. Launay, Y. Théôret, C. Litalien, M. Duval, F. Alvarez, A.-L. Lapeyraque, V. Phan,
D. Larocque, N. Poirier, V. Lamarre, P. Ovetchkine, Pharmacokinetic profile of val-
ganciclovir in pediatric transplant recipients, Pediatr Infect Dis J. 31 (2012) 405–407.
https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3182463a19.
[66] D. Villeneuve, A. Brothers, E. Harvey, M. Kemna, Y. Law, T. Nemeth, S. Gantt,
Valganciclovir dosing using area under the curve calculations in pediatric solid organ
transplant recipients, Pediatric Transplantation. 17 (2012) 80–85.
https://doi.org/10.1111/petr.12030.
[67] O. Peled, M. Berkovitch, E. Rom, E. Bilavsky, Y. Bernfeld, L. Dorfman, A. Pappo,
T. Ziv-Baran, N. Brandriss, A. Bar-Haim, J. Amir, L. Ashkenazi-Hoffnung, Val-

127
 ganciclovir Dosing for Cytomegalovirus Prophylaxis in Pediatric Solid-organ Trans-
plant Recipients: A Prospective Pharmacokinetic Study, Pediatr Infect Dis J. 36 (2017)
745–750. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000001595.
[68] A. Facchin, V. Elie, N. Benyoub, S. Magreault, A. Maisin, T. Storme, W. Zhao, G.
Deschenes, E. Jacqz-Aigrain, Population pharmacokinetics of ganciclovir after val-
ganciclovir in renal transplant children, Antimicrob Agents Chemother. (2019)
AAC.01192-19. https://doi.org/10.1128/AAC.01192-19.
[69] B. Franck, J. Autmizguine, A. Åsberg, Y. Théorêt, P. Marquet, P. Ovetchkine, J.-B.
Woillard, Thoroughly Validated Bayesian Estimator and Limited Sampling Strategy for
Dose Individualization of Ganciclovir and Valganciclovir in Pediatric Transplant Recip-
ients, Clin Pharmacokinet. (2021). https://doi.org/10.1007/s40262-021-01034-w.
[70] K. Jorga, B. Reigner, C. Chavanne, G. Alvaro, N. Frey, Pediatric Dosing of
Ganciclovir and Valganciclovir: How Model-Based Simulations Can Prevent Underex-
posure and Potential Treatment Failure, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 8 (2019)
167–176. https://doi.org/10.1002/psp4.12363.
[71] A. Asberg, A. Humar, H. Rollag, A.G. Jardine, H. Mouas, M.D. Pescovitz, D.
Sgarabotto, M. Tuncer, I.L. Noronha, A. Hartmann, VICTOR Study Group, Oral val-
ganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovi-
rus disease in solid organ transplant recipients, Am J Transplant. 7 (2007) 2106–2113.
https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2007.01910.x.
[72] J.P. Baptista, J.A. Roberts, A.A. Udy, Augmented renal clearance: A real phenome-
non with an uncertain cause, Anaesth Crit Care Pain Med. 38 (2019) 335–336.
https://doi.org/10.1016/j.accpm.2019.03.002.
[73] E. Dhont, T. Van Der Heggen, A. De Jaeger, J. Vande Walle, P. De Paepe, P.A. De
Cock, Augmented renal clearance in pediatric intensive care: are we undertreating our
sickest patients?, Pediatr Nephrol. 35 (2020) 25–39. https://doi.org/10.1007/s00467-
018-4120-2.
[74] A.M. Cook, J. Hatton-Kolpek, Augmented Renal Clearance, Pharmacotherapy. 39
(2019) 346–354. https://doi.org/10.1002/phar.2231.
[75] B. Franck, J.-B. Woillard, Y. Théorêt, H. Bittencourt, E. Demers, A. Briand, P. Mar-
quet, A.-L. Lapeyraque, P. Ovetchkine, J. Autmizguine, Population pharmacokinetics of
ganciclovir and valganciclovir in paediatric solid organ and stem cell transplant recipi-
ents, Br J Clin Pharmacol. (2020). https://doi.org/10.1111/bcp.14719.
[76] J. Rose, V.C. Emery, D. Kumar, A. Asberg, A. Hartmann, A.G. Jardine, A.A. Big-
namini, A. Humar, A.U. Neumann, Novel decay dynamics revealed for virus-mediated
drug activation in cytomegalovirus infection, PLoS Pathog. 13 (2017).
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006299.
[77] T.C. Roberts, D.C. Brennan, R.S. Buller, M. Gaudreault-Keener, M.A. Schnitzler,
K.E. Sternhell, K.A. Garlock, G.G. Singer, G.A. Storch, Quantitative polymerase chain
reaction to predict occurrence of symptomatic cytomegalovirus infection and assess re-
sponse to ganciclovir therapy in renal transplant recipients, J Infect Dis. 178 (1998) 626–
635. https://doi.org/10.1086/515383.
[78] V.C. Emery, A.V. Cope, E.F. Bowen, D. Gor, P.D. Griffiths, The Dynamics of Hu-
man Cytomegalovirus Replication in Vivo, J Exp Med. 190 (1999) 177–182.
[79] V.C. Emery, A.F. Hassan-Walker, A.K. Burroughs, P.D. Griffiths, Human cytomeg-
alovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocom-
promised hosts, J Infect Dis. 185 (2002) 1723–1728. https://doi.org/10.1086/340653.
[80] A. Humar, D. Kumar, G. Boivin, A.M. Caliendo, Cytomegalovirus (CMV) virus load
kinetics to predict recurrent disease in solid-organ transplant patients with CMV disease,
J Infect Dis. 186 (2002) 829–833. https://doi.org/10.1086/342601.

128
[81] G.M. Kepler, H.T. Banks, M. Davidian, E.S. Rosenberg, A Model for HCMV Infec-
tion in Immunosuppressed Patients, Math Comput Model. 49 (2009) 1653–1663.
https://doi.org/10.1016/j.mcm.2008.06.003.
[82] H.C.E. Buyck, P.D. Griffiths, V.C. Emery, Human cytomegalovirus (HCMV) repli-
cation kinetics in stem cell transplant recipients following anti-HCMV therapy, Journal
of Clinical Virology. 49 (2010) 32–36. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2010.06.018.
[83] D.G. Wolf, A. Shimoni, I.B. Resnick, T. Stamminger, A.U. Neumann, S. Chou, T.
Efferth, O. Caplan, J. Rose, A. Nagler, M. Marschall, Human cytomegalovirus kinetics
following institution of artesunate after hematopoietic stem cell transplantation, Antivi-
ral Res. 90 (2011) 183–186. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2011.03.184.
[84] A.U. Neumann, N.P. Lam, H. Dahari, D.R. Gretch, T.E. Wiley, T.J. Layden, A.S.
Perelson, Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha
therapy, Science. 282 (1998) 103–107. https://doi.org/10.1126/science.282.5386.103.
[85] B. Muñoz-Cobo, C. Solano, E. Costa, D. Bravo, M.Á. Clari, I. Benet, M.J. Remigia,
J. Montoro, D. Navarro, Dynamics of Cytomegalovirus (CMV) Plasma DNAemia in
Initial and Recurrent Episodes of Active CMV Infection in the Allogeneic Stem Cell
Transplantation Setting: Implications for Designing Preemptive Antiviral Therapy Strat-
egies, Biology of Blood and Marrow Transplantation. 17 (2011) 1602–1611.
https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2011.08.014.
[86] V.C. Emery, O. Manuel, A. Asberg, X. Pang, D. Kumar, A. Hartmann, J.K. Preik-
saitis, M.D. Pescovitz, H. Rollag, A.G. Jardine, C.G. Gahlemann, A. Humar, Differential
decay kinetics of human cytomegalovirus glycoprotein B genotypes following antiviral
chemotherapy, J Clin Virol. 54 (2012) 56–60. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2012.01.015.
[87] S.F. Atabani, C. Smith, C. Atkinson, R.W. Aldridge, M. Rodriguez-Perálvarez, N.
Rolando, M. Harber, G. Jones, A. O’Riordan, A.K. Burroughs, D. Thorburn, J.
O’Beirne, R.S.B. Milne, V.C. Emery, P.D. Griffiths, Cytomegalovirus replication kinet-
ics in solid organ transplant recipients managed by preemptive therapy, Am J Transplant.
12 (2012) 2457–2464. https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2012.04087.x.
[88] J.A. Fishman, M.T. Doran, S.A. Volpicelli, A.B. Cosimi, J.G. Flood, R.H. Rubin,
Dosing of intravenous ganciclovir for the prophylaxis and treatment of cytomegalovirus
infection in solid organ transplant recipients, Transplantation. 69 (2000) 389–394.
https://doi.org/10.1097/00007890-200002150-00014.
[89] H. Wiltshire, C.V. Paya, M.D. Pescovitz, A. Humar, E. Dominguez, K. Washburn,
E. Blumberg, B. Alexander, R. Freeman, N. Heaton, K.P. Zuideveld, Valganciclovir
Solid Organ Transplant Study Group, Pharmacodynamics of oral ganciclovir and val-
ganciclovir in solid organ transplant recipients, Transplantation. 79 (2005) 1477–1483.
[90] N. Perrottet, C. Csajka, M. Pascual, O. Manuel, F. Lamoth, P. Meylan, J.D. Aubert,
J.P. Venetz, P. Soccal, L.A. Decosterd, J. Biollaz, T. Buclin, Population pharmacokinet-
ics of ganciclovir in solid-organ transplant recipients receiving oral valganciclovir, An-
timicrob. Agents Chemother. 53 (2009) 3017–3023.
https://doi.org/10.1128/AAC.00836-08.
[91] H. Welker, M. Farhan, A. Humar, C. Washington, Ganciclovir pharmacokinetic pa-
rameters do not change when extending valganciclovir cytomegalovirus prophylaxis
from 100 to 200 days, Transplantation. 90 (2010) 1414–1419.
https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182000042.
[92] J.P. Gagermeier, J.D. Rusinak, N.S. Lurain, C.G. Alex, D.F. Dilling, C.H. Wigfield,
R.B. Love, Subtherapeutic ganciclovir (GCV) levels and GCV-resistant cytomegalovi-
rus in lung transplant recipients, Transpl Infect Dis. 16 (2014) 941–950.
https://doi.org/10.1111/tid.12317.
[93] E. Giménez, C. Solano, J. Azanza, P. Amat, D. Navarro, Monitoring of trough
plasma ganciclovir levels and peripheral blood cytomegalovirus (CMV)-specific CD8+
T cells to predict CMV DNAemia clearance in preemptively treated allogeneic stem cell
129
 transplant recipients, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 58 (2014).
https://doi.org/10.1128/AAC.02953-14.
[94] P.-A. Billat, J.-B. Woillard, M. Essig, F.-L. Sauvage, N. Picard, S. Alain, M. Neely,
P. Marquet, F. Saint-Marcoux, Plasma and intracellular exposure to ganciclovir in adult
renal transplant recipients: is there an association with haematological toxicity?, J. An-
timicrob. Chemother. 71 (2016) 484–489. https://doi.org/10.1093/jac/dkv342.
[95] A. Padullés, H. Colom, O. Bestard, E. Melilli, N. Sabé, R. Rigo, J. Niubó, J. Torras,
L. Lladó, N. Manito, A. Caldés, J.M. Cruzado, J.M. Grinyó, N. Lloberas, Contribution
of Population Pharmacokinetics to Dose Optimization of Ganciclovir-Valganciclovir in
Solid-Organ Transplant Patients, Antimicrob. Agents Chemother. 60 (2016) 1992–2002.
https://doi.org/10.1128/AAC.02130-15.
[96] A. Galar, M. Valerio, P. Catalán, X. García-González, A. Burillo, A. Fernández-
Cruz, E. Zataráin, I. Sousa-Casasnovas, F. Anaya, M.L. Rodríguez-Ferrero, P. Muñoz,
E. Bouza, Valganciclovir—Ganciclovir Use and Systematic Therapeutic Drug Monitor-
ing. An Invitation to Antiviral Stewardship, Antibiotics (Basel). 10 (2021) 77.
https://doi.org/10.3390/antibiotics10010077.
[97] A.-G. Märtson, A.E. Edwina, J.G.M. Burgerhof, S.P. Berger, A. de Joode, K. Dam-
man, E.A.M. Verschuuren, H. Blokzijl, M. Bakker, L.F. Span, T.S. van der Werf, D.J.
Touw, M.G.G. Sturkenboom, M. Knoester, J.W.C. Alffenaar, Ganciclovir therapeutic
drug monitoring in transplant recipients, J Antimicrob Chemother. 76 (2021) 2356–
2363. https://doi.org/10.1093/jac/dkab195.
[98] B.M. Ritchie, J.N. Barreto, E.F. Barreto, S.A. Crow, R.A. Dierkhising, P.J. Jannetto,
P.K. Tosh, R.R. Razonable, Relationship of Ganciclovir Therapeutic Drug Monitoring
with Clinical Efficacy and Patient Safety, Antimicrob Agents Chemother. 63 (2019)
e01855-18. https://doi.org/10.1128/AAC.01855-18.
[99] International Council for Harmonisation, ICH E11(R1) step 5 guideline on clinical
investigation of medicinal products in the pediatric population, European Medicines
Agency. (2000). https://www.ema.europa.eu/en/ich-e11r1-step-5-guideline-clinical-in-
vestigation-medicinal-products-pediatric-population (accessed May 9, 2021).
[100] S.A. Ho, M. Slavin, J.A. Roberts, M. Yong, Optimization of Ganciclovir use in al-
logeneic hematopoietic cell transplant recipients - the role of therapeutic drug monitor-
ing, Expert Rev Anti Infect Ther. 19 (2021) 707–718.
https://doi.org/10.1080/14787210.2021.1851193.

130
 RÉSUMÉ

Introduction : La PK-PD du GCV est peu rapportée dans les études pédiatriques, en particulier
chez les patients ayant une transplantation de CSH. Certaines cibles d'exposition ont été propo-
sées chez l'adulte mais restent discutables chez l'enfant. Ainsi, nous avons effectué cette étude
pour l’objectif de : i) modéliser les concentrations du GCV chez l’enfant, ii) décrire les charges
virales sanguines du CMV, en utilisant un modèle non linéaire à effets mixtes, iii) quantifier les
effets thérapeutiques des antiviraux administrés, iv) expliquer la variabilité interindividuelle par
des covariables, telles que l’âge, le poids (BW), la clairance de la créatinine (CLCr).

Matériel et méthodes : Au total, 105 enfants sous GCV ou vGCV, suivis à l'hôpital Necker, ont
été inclus dans l'étude PK. Parmi eux, des enfants transplantés de CSH ont été sélectionnés pour
analyser l'effet antiviral. Des prélèvements sanguins ont été réalisés dans le cadre du bilan d’exa-
mens de routine. Les charges virales ont été évaluées 1 fois par semaine ou plus fréquemment
en fonction du contexte clinique. Toutes les données ont été analysées à l’aide d’une modélisa-
tion non linéaire à effets mixtes.

Résultats : Un modèle à 2 compartiments, avec absorption du 1er ordre pour le vGCV et élimi-
nation du 1er ordre, décrit le mieux les données. L'effet du BW a été représenté avec un modèle
allométrique. La CLCr et l'état critique étaient significativement associés à l'élimination du
GCV. Les doses recommandées étaient adéquates pour le traitement prophylactique. Cependant,
en traitement curatif, la posologie actuellement utilisée pourrait être associée à un risque élevé
de sous-exposition. Les charges virales ont été évaluées à l'aide d'un modèle semi-physiologique
et mécanistique. Le GCV a produit une activité inhibitrice de 95 % sur la production de CMV.
Le FSC a exercé peu d'effet antiviral supplémentaire lorsqu'il était associé au GCV. L'exposition
au GCV n'avait pas d’effet significatif sur les charges virales dans l’intervalle d’AUC étudié.
L’effet du nombre de lymphocytes a été trouvé sur l'élimination virale.

Conclusion : Un taux élevé d’enfants sous-exposés, comparé aux cibles thérapeutiques chez
l’adulte, aux doses actuellement recommandées du GCV, suggèrent un sous-dosage chez l’en-
fant, surtout en traitement curatif. L'adaptation posologique dans la population pédiatrique devra
être réévaluée en fonction du BW et de la CLCr. Concernant la relation concentration-effet chez
l’enfant transplanté de CSH, la clairance virale du CMV a été constatée malgré une AUC 0-24h<40
µg*h/mL du GCV.

Mots clés : pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK-PD) de population, ganciclovir (GCV),

valganciclovir (vGCV), adaptation posologique, CMV, charge virale, greffe de cellules souches
hématopoïétiques (CSH)

131