Prospective

épigénétique
écologie &évolution

U N E P RO S P E C T I V E D E L’ I N S T I T U T E C O L O G I E E T E N V I RO N N E ME N T N°8 - NOV 2018

SOMMAIRE
Avant-propos P3

I - ÉPIGÉNÉTIQUE EN ÉCOLOGIE ET ÉVOLUTION P7

1. Contexte et enjeux
2. Les actions du Réseau thématique pluridisciplinaire 3E

II - QU’EST-CE QUE L’ÉPIGÉNÉTIQUE ? P 19

1. Histoire et évolution des concepts
2. Héritabilité inclusive et héritabilité des systèmes

III - LES ACTEURS DE L’INFORMATION ÉPIGÉNÉTIQUE :

MÉTHODES ET VERROUS P 25
1. La méthylation de l’ADN
2. Structure de la chromatine et modifications d’histones
3. Les petits ARNs régulateurs
4. La topologie du noyau

IV - ÉPIGÉNÉTIQUE ET DÉVELOPPEMENT P 45

V - HÉRÉDITÉ ÉPIGÉNÉTIQUE EN ÉVOLUTION P 51

VI - INFLUENCE DE L’ENVIRONNEMENT
SUR LES MARQUES ÉPIGÉNÉTIQUES
ET LE FONCTIONNEMENT DES ORGANISMES P 57

VII - ÉPIGÉNÉTIQUE QUANTITATIVE P 61

VIII - ENJEUX SOCIÉTAUX DE L’ÉPIGÉNÉTIQUE P 65

IX - BILANS ET RECOMMANDATIONS P 73

X - CONCLUSIONS P 77

Glossaire P 80
 écologie &évolution
pigénétiqu Coordination :
• Dominique Joly (CNRS)
Paris - Gif-sur-Yvette
• Christoph Grunau (Université
Perpignan via Domitia) - Perpignan

Avec la collaboration de :
• Frédéric Bantignies (CNRS)
Montpellier
• Moussa Benhamed (MdC,
Université Paris-Sud) - Orsay
• Natacha Bies Etheve (Université
Perpignan via Domitia) - Perpignan
• Raphaëlle Chaix (CNRS)
Paris
• Séverine Chambeyron (CNRS)
Montpellier
• Etienne Danchin (CNRS)
Toulouse
• Sarah Fneich (INRA)
Jouy-en-Josas
• Anne Gabory (INRA)
Jouy-en-Josas
• Delphine Gourcilleau (CNRS)
Toulouse
• Estelle Jaligot (CIRAD)

Prospective
Montpellier
• Claudine Junien (INRA)
Jouy-en-Josas
• David Latrasse (INRA)
Orsay
• Francesca Merlin (CNRS)
Paris
• Antonine Nicoglou (Labex « Who
am I » - HPST) - Paris
• Benoit Pujol (CNRS)
Toulouse
• Arnaud Pocheville (Université
Sydney) Sydney - Australie
• Ana Rivero (CNRS)
Montpellier
• Irène Till-Bottraud (CNRS)
Clermont-Ferrand
• Fabrice Vavre (CNRS)
Villeurbanne
• Xavier Vekemans (Université de
Lille - Sciences et Technologies)
Villeneuve d’Ascq
 Prospective

épigénétiqu
AVANT-PROPOS

Pour l’écologie du 21e siècle, comprendre la participation des composantes non-géné-

tiques, autres que celles portées par la séquence de l’ADN proprement dite, à l’héritabilité
des traits phénotypiques constitue un enjeu majeur. Largement acceptée par la plupart des
scientifiques, cette héritabilité non-génétique reste controversée par certains, et parfois
mal comprise, notamment quant à son importance pour l’évolution des organismes et des
espèces. Elle est d’autant plus sujette à controverse qu’elle se décompose en plusieurs
éléments, parmi lesquels l’héritabilité dite « épigénétique » occupe une place prépondé-
rante. L’amélioration des connaissances concernant les mécanismes dans lesquels ces
informations jouent un rôle et le développement de cadres théoriques fondamentaux per-
mettent aujourd’hui de réfléchir sur l’épigénétique dans toute sa complexité, à savoir son
rôle dans la variabilité des phénotypes, son interaction avec l’environnement abiotique,
biotique - y compris dans les interactions sociales, et sa relation avec le génotype.
La prise en compte de l’épigénome et la caractérisation de sa dynamique deviennent ainsi
des approches incontournables dans tous les domaines scientifiques ; ils précisent notre
compréhension des mécanismes de l’hérédité et de l’adaptation. En particulier, l’un des
enjeux majeurs actuels consiste à quantifier l’importance relative de cette information épi-
génétique dans le fonctionnement et les trajectoires évolutives des organismes.
Comme dans d’autres disciplines, l’épigénétique a bénéficié de la disponibilité d’organismes
modèles. Les travaux qui en sont issus montrent que les mécanismes épigénétiques sont
quasi-universels dans le vivant (humain et non-humain) et impliqués dans la quasi-totalité
des processus développementaux et adaptatifs. De nombreux exemples d’effets environ-
nementaux sur l’épigénome ont ainsi été mis en évidence. Aujourd’hui, il est possible, et
il est temps, de replacer non seulement l’ensemble des connaissances obtenues sur ces
systèmes, souvent choisis pour des raisons de simplicité relative et d’accessibilité expéri-
mentale, dans un contexte écologiquement réaliste. Il s’agit aussi de transférer ces connais-
sances vers le monde plus complexe des communautés d’espèces et de leurs interactions. Il
est ainsi nécessaire d’ouvrir le champ d’étude aux espèces d’intérêt écologique et d’intégrer
non seulement les échelles biologiques, dans les relations horizontales entre espèces et
entre les espèces et leur environnement, mais également les échelles temporelles, dans les
relations verticales de transmission d’une génération à l’autre.
L’intégration de l’épigénétique aux concepts et questions fondamentales appréhendées
dans les domaines spécifiques de l’écologie et de l’évolution est nécessaire pour per-
mettre les avancées théoriques indispensables à la compréhension de la complexité des
systèmes biologiques. Elle exige cependant la maîtrise conceptuelle des mécanismes im-
pliqués dans la régulation épigénétique et des techniques expérimentales nécessaires à
leur analyse. Elle nécessite également d’enrichir les notions théoriques de l’épigénétique
et de les confronter aux données de terrain.
La prospective présentée ici résulte des activités du réseau thématique Epigénétique en
écologie et évolution (RTP-3E) initié et soutenu par l’INEE. Elle présente les connaissances
fondamentales et les méthodes dans ce champ disciplinaire en pleine émergence, sur le

3
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

vivant. Elle correspond à un point d’étape de l’état de l’art dans ce domaine et focalise le
propos sur le rôle de l’environnement, pris dans son acceptation la plus large – y compris
les aspects socio-culturels, sur les changements de l’expression des gènes. Au-delà de la
compréhension moléculaire et mécanistique de l’information épigénétique, cette prospec-
tive plaide pour une plus grande prise en compte de la diversité des champs disciplinaires
qui sous-tendent une meilleure compréhension des processus observés. A la croisée de la
biologie, de l’écologie, du développement, du comportement, des interactions sociales, les
avancées, enjeux et verrous du domaine sont également présentés au cours des chapitres
et synthétisés dans une réflexion plus large à la fin du document.
En effet, aux questions terminologiques et conceptuelles soulevées par l’impact théorique
de l’épigénétique dans différentes branches de la biologie s’ajoutent des enjeux médicaux,
éthiques et sociétaux liés au fait que l’environnement (précoce et tardif, naturel mais aussi
social, culturel et émotionnel) et le style de vie des personnes peuvent avoir un impact
important sur les individus et sur leurs descendants via des mécanismes épigénétiques.
Ainsi, l’INEE dans sa mission de répondre aux défis planétaires posés par le changement
global et de promouvoir une recherche aux interfaces entre les grands champs discipli-
naires, Sciences de la Terre, de la Vie, de l’Homme et de la Société, a une position privilé-
giée pour accompagner cette démarche et offrir les conditions d’une recherche originale de
pointe, avec notamment ses dispositifs expérimentaux d’envergure internationale et ses
séries à long terme de populations ou d’organismes. Pour ces raisons, l’objectif de cette
action épigénétique de l’INEE est de rassembler l’expertise existant en France afin de créer
des interactions fortes entre les équipes issues de tous ces champs disciplinaires et de
construire une démarche globale intégrant l’épigénétique.
L’ensemble de ces travaux sera dorénavant porté par le groupement de recherche épigéné-
tique en écologie et évolution (GDR-3E) qui fait suite au RTP-3E avec la constitution de six
groupes thématiques et deux groupes transversaux. Une attention particulière sera portée
aux actions d’animations scientifiques, de formations et d’information vis-à-vis du secteur
académique, mais aussi des scolaires, du grand public et des décideurs.
Au-delà de cette action nationale, la communauté a également pour ambition de posi-
tionner la recherche française au niveau international afin de soutenir et promouvoir de
nouvelles dynamiques scientifiques et être force d’actions dans la caractérisation des
déterminants de la variation épigénétique.

Stéphanie Thiébault Dominique Joly

Directrice de l’Institut écologie Directrice adjointe scientifique de l’Institut
et environnement du CNRS écologie et environnement du CNRS

4
 Prospective

épigénétiqu
I ÉPIGÉNÉTIQUE EN
ÉCOLOGIE ET ÉVOLUTION
Christoph Grunau et Dominique Joly

L’épigénétique, à savoir l’ensemble des modifications héritables étroitement

liées au génome mais sans être basées sur des modifications de séquences
de l’ADN, a émergé ces dernières années comme une discipline incontournable
pour la compréhension des processus biologiques. Les avancées considérables
des techniques de séquençage permettent aujourd’hui l’analyse conjointe des
génomes, épigénomes* et transcriptomes* dans toute leur complexité. Ces
technologies sont devenues accessibles à des équipes qui n’utilisaient pas
couramment la biologie moléculaire classique, donnant ainsi un nouvel élan aux
recherches sur les relations entre gène-environnement-phénotype dans les pro-
cessus d’adaptation et d’évolution. La découverte de l’épigénome, et la caracté-
risation de sa dynamique, oblige à prendre en compte un aspect supplémentaire
dans notre compréhension des modifications phénotypiques d’un organisme et
de ses capacités d’adaptation.
Ce cahier de prospective fait un point sur l’état de l’art dans ce domaine, en
fournissant des exemples concrets et actuels et propose des pistes de re-
cherches pour les années à venir.

Les termes suivis d’une * sont définis dans le glossaire à la fin de ce document. 7

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

I.1 Contexte et enjeux

Parmi les faits marquants de la recherche en typique* ainsi que la vitesse de l’adaptation
biologie ces dernières années, les résultats ou de l’acclimatation sur un nombre réduit de
expérimentaux soutiennent l’existence d’une générations. Pour cela, la quantification de
part d’hérédité non liée à la séquence de l’ADN l’importance de la composante épigénétique
(Danchin et al., 2011 ; Laland et al., 2015 ; de l’hérédité et son maintien dans le temps
Charlesworth et al., 2017). Cette information doivent être déterminées.
non-génétique, en particulier l’information épi-
génétique, est véhiculée par des mécanismes Les modifications épigénétiques sont analy-
induisant des changements dans la fonction des sées en utilisant à la fois des techniques de
gènes et n’impliquant pas de modification de la biologie moléculaire focalisées sur des sé-
séquence d’ADN proprement dite (figure 1.1). quences génétiques candidates restreintes et
Une fois acquis, ces changements peuvent être des approches à l’échelle du génome entier.
transmis au travers des divisions cellulaires et Des méthodes telles que le traitement au
au travers des générations d’organismes pluri- bisulfite* permettent d’étudier la méthylation
cellulaires. L’un des facteurs majeurs pouvant de l’ADN et l’immunoprécipitation de la chro-
influencer l’expression des gènes est l’environ- matine (ChIP)* donne accès aux modifications
nement. Des données récentes suggèrent que des histones* et aux interactions protéine-
des changements environnementaux comme la chromatine. Ces méthodes sont extrêmement
présence de toxines ou l’application de stress puissantes pour caractériser les mécanismes
variés changent l’expression des gènes en de régulation épigénétique et l’importance de
provoquant des modifications des marques l’épigénétique sur l’expression génique et la
épigénétiques qui peuvent se transmettre à biologie cellulaire. Cependant, ces techniques
travers les générations (Klosin et al., 2017). nécessitent aujourd’hui des compétences par-
Ces résultats proviennent de domaines très ticulières en biologie moléculaire et en analyse
divers des sciences biologiques et humaines de données. Elles nécessitent également de
et concernent tous les groupes taxinomiques. bien appréhender la nature des mécanismes
L’environnement devient donc un acteur qui moléculaires en jeu. L’émergence de techno-
influence la trajectoire développementale et logies novatrices devrait permettre d’automa-
micro-évolutive des espèces, entre autres via tiser et de standardiser les analyses, ce qui
des modifications épigénétiques. Cependant, facilitera les recherches sur l’importance des
les mécanismes qui sous-tendent cette héré- facteurs environnementaux, et plus généra-
dité non-génétique restent encore peu connus. lement de l’écologie dans ces processus. En
Un des défis actuels des sciences de l’écolo- collaboration avec leurs collègues biologistes
gie et de l’évolution est d’étudier si et com- moléculaires chargés d’analyser le fonctionne-
ment l’hérédité épigénétique influence les ment des modifications épigénétiques, les éco-
dynamiques écologiques et évolutives des logues et les évolutionnistes auront une place
organismes et des espèces. Il est également importante à jouer dans l’analyse des consé-
essentiel d’étudier quels mécanismes molécu- quences de ces modifications au travers des
laires pourraient permettre à l’environnement générations et aux échelles supra-individuelles
de modifier l’épigénome pour conduire à des que sont celles des espèces.
changements d’expression génique transmis-
sibles et adaptatifs. Un autre défi consiste à Deux éléments marquants ont encouragé la
relier les approches infra-individuelles (physio- communauté française à se structurer pour
logie, neurologie, développement, génétique, répondre aux enjeux scientifiques dans ce do-
etc.) et les approches supra-individuelles (dé- maine. Le premier concerne les prospectives
mographie, écologie, écologie évolutive, écolo- d’Avignon, organisées en octobre 2012 par
gie comportementale, etc.). Dans le contexte l’Institut écologie et environnement du CNRS
du changement global, la composante épigé- (INEE), au cours desquelles de nombreux ate-
nétique pourrait augmenter la plasticité phéno- liers de réflexion ont souligné la nécessité de

8
 Groupe méthyle

ADN

Chromatine
Marque
épigénétique

Histone
Chaînes latérales
Figure 1.1 : Différents
facteurs induisant une
Chromosome
variation de l’expression
des gènes sans variation
de la séquence ADN.

prendre en compte les mécanismes épigéné- mental d’étudier et de documenter finement ce

tiques dans les domaines de l’écologie et de que la prise en compte de l’hérédité non-géné-
l’évolution. Le second fait marquant fait suite à tique, et en particulier sa composante épigé-
ces ateliers, dont les résultats ont incité l’INEE nétique, change dans les modèles écologiques
à déclarer ce thème de recherche comme ac- et évolutifs. Il est impossible d’analyser de
tion prioritaire, avec le souhait de favoriser la telles questions par de simples raisonnements
structuration d’un réseau de chercheurs tra- verbaux. Ces modèles devront notamment
vaillant dans ce domaine. Une première ren- répondre à des questions comme « Quelles
contre, organisée les 3 et 4 décembre 2013 sont les conséquences de la prise en compte
à Gif-sur-Yvette, a rassemblé 80 personnes de l’hérédité épigénétique sur les dynamiques
provenant de 48 laboratoires français. Les écologiques et évolutives ? » ; « Est-ce que les
exposés se sont naturellement divisés en trois trajectoires de ces dynamiques et/ou la nature
groupes thématiques relatifs au dialogue entre des équilibres prédits par les modèles d’évolu-
génome et épigénome, à la variation épigéné- tion incluant l’hérédité épigénétique diffèreront
tique sous-jacente à la variation phénotypique fondamentalement de ceux qui sont prédits par
dans les populations (figures 1.2 et 1.3), et aux des modèles ne prenant en compte que l’héré-
effets transgénérationnels. Suite à cette ren- dité génétique ? ».
contre, la communauté s’est structurée sous
la forme d’un réseau thématique pluridiscipli- Ces considérations théoriques doivent abou-
naire « Épigénétique en écologie et évolution » tir à des hypothèses qui devront être testées
(RTP-3E) soutenu par l’INEE. Les actions du expérimentalement. Plus généralement, d’im-
RTP sont détaillées dans le chapitre suivant. portants défis de modélisation sont anticipés,
L’objectif était de capitaliser sur l’expertise au vu de la complexité et de la diversité des
française reconnue dans le domaine afin d’irri- mécanismes induits par l’hérédité épigéné-
guer les intérêts croissants et les demandes tique. Cet objectif impliquera une démarche
de plus en plus importantes de collègues peu interdisciplinaire avec les mathématiques et
expérimentés. l’informatique, dans un contexte de biologie
Des actions de formation et de transfert d’exper- des systèmes* où génome, épigénome, et
tise ont identifié un besoin important de mise en autres supports de l’héritabilité constituent un
relation d’« épigénéticiens » et de mathémati- système en interaction avec l’environnement
ciens/statisticiens pour favoriser les échanges pour produire des variantes phénotypiques
entre théoriciens et empiristes afin de formali- (Cosseau et al., 2016).
ser les théories en épigénétique et évolution. Il sera également nécessaire développer de
En effet, les plus grands défis dans le domaine nouveaux concepts en évolution pour intégrer
de l’épigénétique en écologie et évolution sont l’héritabilité épigénétique dans l’étude des pro-
sans nul doute d’ordre théorique. Il est fonda- cessus en écologie et évolution. Plusieurs nou-

9
 veaux concepts de ce type ont déjà été propo- vaillant pas nécessairement sur des espèces
sés, comme par exemple la notion d’hérédité modèles mais ayant un intérêt écologique plus
inclusive* intégrant toutes les composantes avéré. C’est le cas de recherches dont les thé-
de l’hérédité afin de mieux estimer le véritable matiques sont éloignées de la génétique molé-
potentiel évolutif des populations (Danchin et culaire pure et dont le niveau d’appréhension
Wagner, 2010 ; Danchin et al., 2011). du vivant se situe au-delà de l’individu dans
son fonctionnement propre. Cette ouverture
La prise en compte de nouvelles formes d’héré- implique le développement de deux approches
dité non génétique a aussi fait émerger un vif complémentaires : (1) le transfert de savoirs
débat au sein de la communauté des philo- acquis sur les espèces modèles vers les es-
sophes de la biologie. C’est dans ce cadre que pèces non modèles, tout en estimant les limites
plusieurs conceptions de l’hérédité inclusive* d’un tel parallèle, (2) le transfert des connais-
ont été proposées (Pigliucci et Muller, 2010 ; sances obtenues en matière d’omiques* sur
Helanterä et Uller, 2010), toutes visant à re- les systèmes modèles vers le monde com-
mettre en cause la vision d’une hérédité sur de plexe de l’écologie, et ceci tant au niveau des
seules bases génétiques et à inclure au sein techniques moléculaires (par exemple pour la
du concept d’hérédité les mécanismes de trans- préparation des échantillons, l’extraction de la
mission non génétiques pouvant avoir un impact chromatine, etc.) que du stockage et de l’ana-
important sur le processus évolutif. lyse des données (pérennisation des données
de séquences et outils bioinformatiques).
Les enjeux technologiques concernent essen-
tiellement l’acquisition de données géno- Dans ce contexte, il est crucial de continuer à
miques, épigénomiques et phénotypiques pour documenter des études de cas montrant l’im-
un grand nombre d’individus. Ceci implique le portance de l’hérédité non-génétique afin de
décryptage de l’encodage des marques épi- pouvoir répondre à des questions telles que :
génomiques par des analyses moléculaires « De quelle manière et avec quelle ampleur les
et traitements bioinformatiques spécifiques. parts de l’hérédité génétique et non-génétique
Les technologies de séquençage à haut débit varient-elles selon les traits, les populations ou
ont rendu possible l’analyse de très grands les espèces ? » ; « Si le poids relatif de l’héri-
volumes d’échantillons simultanément et tabilité génétique et non-génétique varie entre
ceci aux niveaux génomique, épigénomique et les populations au sein d’une même espèce ou
transcriptomique globaux. Ces techniques sont entre espèces, quelles sont les pressions sélec-
devenues accessibles à des équipes ne tra- tives liées à cette variation et quelles sont les

Figure 1.2 : La couleur

des yeux : un exemple de
variation phénotypique
liée à la relation gène-
environnement-phénotype.

10
 Figure 1.3 : Fruit du palmier
à huile : la quantité d’huile
est fonction des marques
épigénétiques.

conséquences sur la vitesse d’adaptation face liens entre cette communauté et celles des
à des changements de l’environnement ? ». chercheurs des domaines de la biologie molé-
Bien que la communauté des chercheurs en culaire, du développement et de la reproduc-
épigénétique partage les concepts, les tech- tion, devront également être renforcés afin de
nologies et les questions fondamentales, faciliter les transferts de savoir et de savoir-
elle est confrontée aux difficultés liées à la faire.
multiplicité des modèles biologiques dont les
connaissances scientifiques sont souvent
très sommaires. Ceci nécessite la mise au
point d’approches expérimentales spécifiques
et différentes les unes des autres. La maîtrise
et la standardisation d’un éventail de tech-
niques expérimentales sont par conséquent
un des enjeux majeurs de ce domaine. Des

RÉFÉRENCES
Charlesworth D, Barton NH, Charlesworth B. 2017. The sources Laland KN, Uller T, Feldman MW, Sterelny K, Muller GB, Moczek
of adaptive variation. Proc Biol Sci 284. A, Jablonka E, Odling-Smee J. 2015. The extended evolutionary
synthesis: its structure, assumptions and predictions. Proc Biol
Cosseau C, Wolkenhauer O, Padalino G, Geyer KK, Hoffmann Sci 282:2015-1019.
KF, Grunau C. 2017. (Epi)genetic Inheritance in Schistosoma
mansoni: A Systems Approach. Trends Parasitol 33:285-294. Pigliucci M, Müller GB. 2010. Evolution - The Extended
Synthesis. The MIT Press, Cambridge, Massachusetts, London,
Danchin E, Wagner RH. 2010. Inclusive heritability: combining England.
genetic and nongenetic information to study animal culture.
Oikos 119:210-218.

Danchin E, Charmantier A, Champagne FA, Mesoudi A, Pujol B.

2011. Beyond DNA: integrating inclusive inheritance into an
extended theory of evolution. Nature Reviews Genetics 12:475-
486.

Klosin, A., Casas, E., Hidalgo-Carcedo, C., Vavouri, T. and Lehner,

B. 2017. Transgenerational transmission of environmental
information in C. elegans. Science, 356, 320-323

Helanterä H, Uller T. 2010. The price equation and extended

inheritance. Philosophy and Theory in Biology 2 (201306):1-17.

11
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

I.2 Les actions du Réseau thématique pluridisciplinaire 3E

Le CNRS-INEE a créé (2014-2018) le Réseau thématique pluridisciplinaire épigénétique en éco-

logie et évolution (RTP-3E) afin d’identifier la communauté scientifique active dans ce domaine
en privilégiant une vision fonctionnelle et évolutive de l’épigénétique dans le contexte de l’adap-
tation, des interactions complexes entres les organismes et leur environnement, et également
en considérant les trajectoires évolutives aux différentes échelles temporelles. Une démarche
résolument pluridisciplinaire a été privilégiée impliquant des chercheurs en biologie, écologie,
développement, biologie moléculaire, mais aussi en sciences humaines (en particulier en histoire
et philosophie de la biologie), donnant une profondeur historique et temporelle au RTP pour mieux
accompagner le développement des concepts théoriques. La richesse de cette approche s’est
traduite par une grande diversité d’actions et un renforcement conceptuel et méthodologique de
l’expertise.

Le RTP-3E est animé par un comité de pilogage gie et en évolution ? ». Cette école s’est déroulée
composé de Dominique Joly (CNRS, coordina- au centre du CAES de Saint-Pierre d’Oléron sur 5
trice du RTP-3E auprès de l’INEE), Christoph jours (du 18 au 22 mai 2015) et a reçu un appui
Grunau (responsable scientifique, Univ. Per- financier complémentaire de diverses structures
pignan, IHPE, Perpignan), Pierre Capy (Univer- (Labex TULIP, Labex BASC, Labex ECOFECT, INRA
sité Paris-Sud, EGCE, Gif-sur-Yvette), Etienne et sponsors). Plus de 40 personnes (du CNRS
Danchin (CNRS, EDB, Toulouse), Antony Herrel et de ses partenaires, universités, CIRAD, IRD
(CNRS, MECADEV, Brunoy), Lluis Quintana-Mur- et autres) ont participé à l’école. Les question-
ci (CNRS, Institut Pasteur, Paris), Fabrice Roux naires d’évaluation en ligne et anonymes distri-
(CNRS, LIPM, Toulouse), Cristina Vieira (Univer- bués en fin d’école nous ont permis de confirmer
sité UCBL, LBBE, Lyon), Clémentine Vitte (CNRS, la large satisfaction des participants, et d’être
GQE, Gif-sur-Yvette), Maud Tenaillon (CNRS, confortés dans l’adéquation de la démarche par
GQE, Gif-sur-Yvette), Stéphane Maury (Univer- rapport aux attentes.
sité d’Orléans, LBLGC, Orléans), Francesca Mer- Après avoir sollicité l’ensemble des membres
lin (CNRS, IHPST, Paris). Le comité de pilotage du RTP-3E, le comité de pilotage a identifié un
a permis d’associer des expertises couvrant un besoin important pour soutenir la formation
large spectre de champs thématiques, de mo- mutuelle des personnels ainsi que l’échange
dèles biologiques et de savoir-faire. de savoirs et savoir-faire concernant les dif-
Avec le soutien du CNRS et de ses partenaires férentes techniques employées pour les ana-
académiques et privés, les principales actions lyses en épigénétique. Le comité a donc décidé
du RTP-3E ont permis (1) de structurer la com- de lancer un programme de mobilité RTP-3E.
munauté, (2) de créer des liens forts entre labo- Dix bourses de mobilité ont été décernées en
ratoires, (3) d’identifier des noyaux de compé- moins de deux semaines après publications
tences pour assurer les besoins en formations, de l’appel d’offre. Ces bourses permettent à
(4) de promouvoir des collaborations actives, toutes catégories de personnels membres du
et (5) d’être présent sur la scène nationale et RTP-3E (chercheur/enseignants-chercheur, in-
internationale, y compris dans ses interactions génieur et technicien, doctorant ou post-docto-
avec la société civile. Ces interactions ont béné- rant) d’être accueillies au sein d’un laboratoire
ficié de financements locaux pour accompagner partenaire du RTP-3E pour bénéficier d’une pé-
les projets dans l’esprit du développement de riode de formation et d’échanges techniques et
l’interdisciplinarité, de déposer des projets de méthodologiques. Renouvelées annuellement,
recherche aux niveaux national et européen et ces bourses ont permis de consolider l’appren-
de créer des ouvertures pour des recrutements tissage en interne dans ce domaine et de facili-
au niveau post-doc et thèse. ter l’élaboration de programmes de recherches
Au-delà de colloques scientifiques, le RTP-3E a or- et de dépôts de projets scientifiques auprès
ganisé au printemps 2015, une école thématique des agences de financement avec des consor-
intitulée « Quel rôle pour l’épigénétique en écolo- tiums experts.

12
 Très rapidement et pour augmenter la visibilité des publications mondiales dans le domaine 3E
du RTP, une identité graphique a été créée (logo) (hors cancérologie) proviennent de la recherche
ainsi qu’un site web (http://rtp-3e.wix.com/rt3e) en France et 18 % de ces publications françaises
et une liste de diffusion (3e@univ-perp.fr) ras- sont issues de membres du RTP-3E. Ce dernier
semblant les participants aux différentes évène- a donc joué sans conteste un rôle d’incubateur
ments organisés par le RTP. Toutes les actions du dépassant largement le niveau national. À noter
RTP y sont recensées ainsi que des informations qu’actuellement environ trois quart des membres
spécifiques à destination des membres du RTP CNRS appartiennent à l’INEE et un quart à l’INSB
mais également des informations plus générales (Institut des sciences biologiques du CNRS).
sur l’épigénétique à destination d’une plus large En se basant sur cette analyse bibliographique
communauté. Une analyse rapide des données simple, il semble réaliste d’estimer à environ 500
sur PubMed montre que l’activité de publication le nombre de membres potentiels actifs dans ce
augmente de façon exponentielle depuis les domaine en France.
années 2000 (figure 1.4). Actuellement, 8 %

Figure 1.4 : nombre

de publications par an
600 concernant le domaine 3E
(source : PubMed).

450
nombre de publications

300

150

0
1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

2009

2011

2013

2015

2017

année

Le RTP a été présent ou a contribué à organiser Il a également participé à un certain nombre

plusieurs manifestations scientifiques (figure d’ouvrages, notamment un article de diffusion
1.5). Il a été présent dans un grand nombre grand public dans le livre multi-auteurs L’adapta-
d’évènements au plan national comme au plan tion au changement climatique (CNRS Editions,
international, souvent sous forme de workshops versions française et anglaise) ainsi que 3 vo-
ou journées thématiques. Il a touché un public va- lumes spéciaux à venir, préparés conjointement
rié : académique, lors des congrès en écologie ou pour Functional Ecology pour les articles théo-
en bioinformatique ainsi que lors de workshops, riques et/ou conceptuels ainsi que Methods in
le grand public avec la presse écrite ou audiovi- Ecology and Evolution et Genes pour les articles
suelle et lors du Forum du CNRS, et également le méthodologiques.
politique lors des journées parlementaires. Ces actions de formations et de transfert d’ex-

13
 pertise ont permis d’identifier un besoin impor- la droite ligne de l’esprit et des activités du RTP-
tant de mise en relation d’épigénéticiens et de 3E. Le projet de GDR-3E n’est pas simplement de
mathématiciens/statisticiens pour favoriser les poursuivre les actions du RTP-3E, mais a comme
échanges entre théoriciens et empiristes afin de ambition de renforcer l’intégration des domaines
formaliser les théories en épigénétique et évolu- scientifiques concernés (biologie moléculaire,
tion. Trois workshops consacrés à ce sujet ont physiologie, écologie, évolution, statistiques,
été organisés durant la période de décembre bioinformatique, sciences humaines), sur divers
2015 au printemps 2016. De plus, le RTP-3E par- organismes (animaux, humains, plantes…), et à
tage avec le groupement de recherche plasticité différentes échelles biologiques (organisme, po-
phénotypique (GDR Plas-Phen) un certain nombre pulation, communauté). L’objectif est d’élargir et
de thématiques communes concernant la plasti- de consolider la communauté dans ce domaine
cité phénotypique, ses mécanismes moléculaires en forte évolution, de rassembler des expertises
et son rôle pour l’adaptation et l’évolution des complémentaires indispensables pour appréhen-
espèces. Ainsi, la collaboration entre le RTP-3E et der les nouveaux développements conceptuels et
le GDR Plas-Phen a permis d’organiser un sympo- théoriques, ainsi que de renouveler l’offre de for-
sium intitulé « Evolutionary ecology of non gene- mation et d’animation scientifique, et finalement
tic inheritance and epigenetics » à la conférence de donner à la communauté 3E française une
internationale d’écologie organisée par la Société meilleure visibilité sur la scène internationale.
Française d’Ecologie (SFE) à Marseille du 24 au Ainsi, les moyens d’information et de communica-
28 Octobre 2016. Cet évènement a permis de tion mis en œuvre jusqu’à présent sont appelés
rassembler des personnalités de renommée in- à être diversifiés, et seront renforcés prochaine-
ternationale (Kevin Laland, University St Andrew ment par un groupe de travail dédié à la commu-
UK, Frank Johannes, Munich et d’autres) et de nication, dont la première action sera d’obtenir
stimuler un débat et des échanges autour de un nom de domaine dédié. Le groupe alimentera
l’hérédité non-génétique. de façon régulière une chronique scientifique
À l’issue de la période de fonctionnement du « grand public », sous la forme d’un blog ainsi
RTP-3E, réseau émergent volontairement limité que d’un compte Twitter, grâce aux travaux de
dans le temps, le comité de pilotage a décidé de la communauté 3E ; il assurera également une
Figure 1.5 : Calendriers déposer une demande de création de GDR dans veille scientifique issue de la communauté inter-
des principales activités et
manifestations scientifiques
du RTP-3E.

2013 2014 2015

CONGRES FONDATEUR DU RTP-3E LA TÊTE AU CARRÉ - FRANCE INTER ECOLE THÉMATIQUE « ECO-EVO-EPIGEN »
• 3 & 4 décembre 2013, Gif-sur-Yvette • 1 octobre 2014, Paris • 12-22 mai 2015, Saint-Pierre Oléron
• 80 participants • Disponible en podcast • 40 participants
• Keynote : Dr. Eva Jablonka (Tel Aviv)
WORKSHOP « HOW CAN WE AUDITION PUBLIQUE
REDEFINE INHERITANCE BEYOND DE L’OFFICE PARLEMENTAIRE
THE GENE-CENTERED APPROACH? » • 16 juin 2015 : Vidéo disponible.
• 2 & 3 octobre 2014, Paris Audition publique d’évaluation des choix
• 40 participants scientifiques et technologiques sur
« Épigénétique : une nouvelle logique
FORUM CNRS « LES FONDAMENTALES » du vivant ? » suite à la saisine sur « Les
• 11 octobre 2014, Grenoble enjeux et perspectives de l’épigénétique »
• À écouter sur la Wikiradio du CNRS

CONGRES BES-SFE WORKSHOP « MATHEMATICAL MODELS

• 9-12 décembre 2014, Lille IN ECOLOGY AND EVOLUTION »
• « Table ronde » avec GDR Génétique • 8-10 juillet 2015, Collège de France, Paris
Quantitative et le groupe thématique
« Hérédité non génétique » de la SFE2 JOBIM 2015 CLERMONT-FERRAND
en collaboration avec le RTP-3E • 6-9 juillet 2015

WORKSHOP EPIGENETICS & MATHEMACTIS

• 28-31 octobre 2015, Berlin

14
 nationale, dans tous les champs scientifiques l’échelle physique et chimique à l’échelle sociale
concernés par le domaine. en passant par le moléculaire et le cellulaire.
À l’avenir, la communauté 3E souhaite créer et L’épigénétique n’est donc qu’un des nombreux
renforcer les interfaces entre les communau- domaines dans lesquels la question de l’iden-
tés de chercheurs relevant des laboratoires tité est étudiée, alors que l’épigénétique est
de l’INEE et celles de l’INSB dans le domaine au cœur même des actions de la communauté
3E. L’objectif est de conforter les approches, 3E. De plus, l’ouverture aux sciences humaines
méthodes et expertises entre instituts du CNRS et sociales au sein du LabEx n’a pas la même
mais également entre les différentes structures ampleur que celle présente ici. Si le LabEx « Who
et réseaux du monde académique et des ac- Am I? » inclut une équipe de recherche com-
teurs sociaux au-delà des différentes initiatives prenant quelques chercheurs en psychanalyse,
déjà soutenues par le CNRS. Par exemple, un en éthique et en philosophie des sciences qui
domaine de recherche que la communauté 3E sont surtout occupés par le projet de publication
compte développer est l’épigénétique des popu- d’une Encyclopédie de l’identité, la communauté
lations humaines naturelles ou exposées à des 3E inclut en son sein un éventail plus large de
contraintes environnementales, sans aborder les collègues de ce domaine comprenant l’histoire
thématiques d’intérêt médical, déjà traitées dans et la philosophie des sciences, la sociologie
les labex « Epigen Med » et l’Institut thématique des sciences, le droit et l’éthique appliquée. En
multi-organismes « épigénétique et cancer » particulier, la communauté 3E souhaite renfor-
pour donner quelques exemples. La commu- cer les approches concernant « Epigénétique et
nauté 3E créera également des liens entre les Société », en analysant les conséquences socié-
mondes des sciences humaines et sociales et tales des recherches récentes en épigénétique
des sciences de la vie. Cependant, cette commu- (plus particulièrement, dans les domaines de la
nauté 3E se distingue notamment, et de manière santé humaine, et donc en termes de respon-
nette, d’autres groupes de recherche à cette in- sabilité collective et de politiques publiques). Il
terface tels que le LabEx « Who Am I? ». En effet, s’agit d’une question qui a aussi comme objectif
comme le nom de ce LabEx l’indique, ce dernier de réfléchir à la nécessité d’une approche inter-
s’est structuré autour d’une question centrale disciplinaire en épigénétique et aux conditions
qui est celle des déterminants de l’identité de mêmes de cette interdisciplinarité.

2016 2017 2018

EPIPRINTEMPS : RENCONTRE ATELIER PROSPECTIVES INEE FORMATION CNRS « EPIGENETICS FOR

ENTRE MODÉLISATEURS ET EMPIRICIENS • 22-24 février 2017, Bordeaux BREEDERS »
EN ÉPIGÉNÉTIQUE • 22-26 juin, Perpignan
• 23-24 mars 2016, Institut Pasteur, Paris ESEB SYMPOSIUM
• 20-25 août 2017, Groningen ECOLE THÉMATIQUE FIELDEPIGEN
• 25-29 juin, Perpignan
STATISTIQUE ET EPIGÉNOMIQUE RÉUNION CONJOINTE DE RTP-3E ET DU
• Groupe de travail « Outils et analyse GDR PLAS-PHEN ISSUES SPÉCIALES
de la méthylation de l’ADN » • 16-17 octobre 2017, Montpellier • Funct Ecol, Methods in Mol Biol,
Genes
CEMEB EPIGENETICS WORKSHOP
• 4 avril 2016, Montpellier II JOINT CONGRESS EVOLUTION
SYMPOSIUM
SYMPOSIUM SFE2 • 19 août 2018, Montpellier
• octobre 24 2016, Marseille

PROGRAMME DE MOBILITÉ 2016

15
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

D’ores et déjà, la communauté 3E a tissé des Au niveau international, la communauté 3E a déjà

liens forts avec le GDR Plas-Phen ; de nombreux été accueillie avec enthousiasme par nos colla-
membres sont associés aux deux structures, borateurs européens proches et a participé à
avec des questionnements parfois chevauchants divers évènements avec les collègues étrangers.
mais sans jamais être identiques. Une fusion des Ces interactions seront poursuivies tout en privi-
deux réseaux a été brièvement envisagée mais légiant la consolidation du réseau national avant
refusée par la majorité des membres à cause d’engager des démarches de structuration plus
des objectifs et sujets de recherche différents formelle au niveau européen type Groupement
(par exemple la notion de plasticité trans-géné- de recherche international (GDRI) ou European
rationnelle dans le domaine 3E) pour favoriser Society for Evolutionary Biology (ESEB) Special
plutôt la collaboration. De fortes synergies sont Topic Network.
également attendues avec des équipes qui se Pour conclure, la communauté 3E a une réelle
sont regroupées autour d’un projet en Epigé- singularité thématique permettant de rassembler
nétique des plantes (EpiPlants). Le défi majeur les acteurs scientifiques de domaines différents
identifié par ces équipes est de caractériser les tels que la biologie moléculaire, les sciences
bases moléculaires des mécanismes épigéné- sociales et économiques et l’écologie et évolu-
tiques chez les plantes pour extraire des signi- tion, pour étudier de façon critique le rôle de l’épi-
fications biologiques. Les contours des projets génétique dans le contexte écosystémique et
EpiPlants et 3E sont différents : ils structurent évolutif du changement global. D’ores et déjà de
les deux communautés autour d’approches et nombreuses interactions et actions sont prévues
d’enjeux spécifiques. Une fusion a été discutée avec les partenaires de ces différentes initiatives
mais n’est pas souhaitée pour l’heure, ce qui qui étudient de près ou de loin l’épigénétique afin
n’empêche pas que de fortes interactions sont de favoriser l’interdisciplinarité et la position de
déjà envisagées par les porteurs de projets et les leadership de la recherche française dans un
comités de pilotage. domaine émergent au niveau international.

16
17
 Prospective

épigénétiqu
II QU’EST-CE QUE
L’ÉPIGÉNÉTIQUE ?
Francesca Merlin, Antonine Nicoglou, Christoph Grunau et Etienne Danchin

II.1 Histoire et évolution des concepts

L’épigénétique constitue un nouveau domaine de la biologie qui s’est développé progressivement
depuis les années 1940-50 jusqu’à aujourd’hui. Elle recouvre différentes questions de recherche
liées au développement, à l’origine de la variation héréditaire ou à son rôle dans le processus
évolutif. Les termes utilisés étant souvent sources de confusion, un éclairage historique s’impose.

L’épigénétique fait l’objet de nombreuses dis- Le terme « épigénétique » (en anglais epigene-
cussions à la fois chez les biologistes mais tics), avec d’autres termes apparentés (dont
aussi chez les théoriciens et historiens de epigenotype et epigenetic landscape), furent
la discipline (Morange 2002 et 2013, Haigh introduits pour la première fois en biologie à
2004, Felsenfeld 2014, Noble 2015, Deich- la fin des années 1930 par Conrad Wadding-
mann 2016, Nicoglou et Merlin 2017). Une ton (1939). Il désignait alors l’ensemble des
analyse historique souligne l’évolution des processus causaux qui, au cours du développe-
concepts et les implications en termes d’ap- ment, participent à la construction progressive
proche scientifique. du phénotype à partir du génotype. Le terme

19

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

« épigénétique » a par la suite continué d’être tridimensionnelle de la chromatine, les chan-

utilisé en biologie en rapport avec l’étude de la gements chromatiniens post-traductionnels,
différenciation cellulaire et du développement l’activité des petits ARNs, etc.).
(Nanney 1958, Holliday et Pugh 1975, Riggs
1975). A partir des années 1980 de nouveaux Les biologistes s’intéressant à l’évolution ont,
programmes de recherche sont apparus, por- quant à eux, cherché à préciser les mécanismes
tant sur la contribution des facteurs épigéné- évolutifs en s’appuyant sur ces études d’épigé-
tiques, en plus des gènes, à la variation des nétique moléculaire. Mais les problèmes qu’ils
traits et à leur évolution (Jablonka et Lamm ont formulés ne concernent pas directement le
2011, Danchin et al., 2011). processus développemental mais plutôt la pos-
sibilité d’une variation héréditaire épigénétique
Pour Waddington, Nanney, Riggs et Holliday, et son impact sur l’évolution, dépassant ainsi
l’épigénétique impliquait principalement l’étude l’idée classique selon laquelle hérédité et évolu-
des facteurs à l’origine des différences dans tion reposeraient sur des variations uniquement
l’expression des gènes au cours du développe- génétiques. À partir des années 1990, le courant
ment. Un des premiers mécanismes identifiés de la biologie évolutive du développement (aussi
est celui de la méthylation de l’ADN, dont Riggs appelée l’évo-dévo) a cherché à rendre compte
et Holliday avaient fait l’hypothèse, de manière de l’importance du processus développemental
indépendante, au milieu des années 1970. La pour expliquer l’évolution. L’épigénétique est de-
méthylation de l’ADN reste aujourd’hui le méca- venue une voie de recherche prometteuse dans
Tableau 2.1 : Les
différentes conceptions nisme épigénétique le plus étudié par les biolo- ce cadre. Plus récemment, à partir des années
de l’épigénétique, leurs gistes, bien que d’autres mécanismes molécu- 2000, certains biologistes ont voulu réformer la
définitions, leurs champs
de recherche et le
laires, qualifiés d’ « épigénétiques », ont depuis Synthèse moderne de l’évolution formulée dans
problème qu’elles visent été identifiés (les modifications chimiques des les années 1940 et qui entendait rassembler
à résoudre (d’après
histones, les changements de la structure les données de la génétique mendélienne et du
Nicoglou et Merlin,
2017).

Conception Définition Champs de recherche Problème

W-épi Les mécanismes causaux • Génétique classique et Développement

(l’épigénétique selon Waddington) impliqués dans le développement embryologie expérimentales (au niveau de l’organisme)
Années 1930-40 par lesquels les gènes produisent • Biologie du développement
des effets phénotypiques

N-épi Systèmes intégratifs auxiliaires • Génétique chimique Développement

(l’épigénétique selon Nanney) régulant l’expression des (moléculaire) et biologie (au niveau de la cellule)
Années 1950-60 potentialités génétiques du développement

RH-épi Les changements héritables, par • Génétique et épigénétique Développement

(l’épigénétique selon mitose et/ou méiose, de la fonction moléculaire (au niveau moléculaire)
Riggs et Holliday) des gènes qui ne peuvent pas être
Années 1970 à 1990-2000 expliqués par des changements de
& la séquence d’ADN

M-épi Toute modification de la chromatine

(l’épigénétique moléculaire) ayant un impact sur l’expression
Années 2000-2010 des gènes, que cette modification
soit héritable ou pas

ED-épi Les mécanismes développe- • Génétique du L’origine de la variation

(l’épigénétique selon l’évo-dévo) mentaux (au dessus du niveau développement phénotypique et l’interac-
Années 1990-2010 de la séquence d’ADN) qui sont • Biologie évolutive du tion entre développement
à l’origine du phénotype et de développement (évo-dévo) et évolution
ses modifications au cours de • Biologie des systèmes
l’évolution

ES-épi Mélange de N-épi & ED-épi • Biologie évolutive du L’origine de la variation

(l’épigénétique selon Focalisation sur l’hérédité développement (évo-dévo) phénotypique et l’évolution
la Synthèse Etendue) épigénétique transgénérationnelle • Biologie de l’évolution vers une synthèse évolu-
Années 2000-2010 • Biologie des systèmes tionnaire étendue

20
darwinisme, en proposant l’idée d’une Synthèse qués par des changements de la séquence
étendue qui prendrait en compte les mécanismes d’ADN. Mais on y trouve aussi une autre défini-
de variation et d’hérédité non génétiques. C’est tion, assez semblable, mais qui fait référence
dans ce cadre que se sont développées les re- aux changements héritables de l’expression
cherches sur l’hérédité épigénétique transgéné- des gènes, et non pas à leur fonction. Bien que
rationnelle (Tableau 2.1). très proches, ces deux définitions de l’épigé-
nétique diffèrent, et cela non seulement d’un
Tous ces programmes de recherches et les point de vue verbal mais aussi et surtout quant
nombreuses conceptions de l’épigénétique qui aux pratiques théoriques et expérimentales
leurs sont associées continuent de coexister qu’elles impliquent respectivement. Parler de
aujourd’hui. Dès lors, la notion d’épigénétique la fonction des gènes amène plutôt les cher-
est désormais à la source de confusions, d’au- cheurs à focaliser leur attention sur les change-
tant plus que sont apparus tout un ensemble ments au niveau des protéines produites, alors
de termes dérivés comme « épigénome », qu’un intérêt pour l’expression des gènes les
« épiallèle », « épimutation », etc. qui peuvent, là conduit à prendre en compte et à observer ce
encore, prendre différentes acceptations selon qui se passe au niveau des transcrits d’ARN.
les domaines où ils sont employés ou le type
de question posée. Il va sans dire que l’enjeu Une telle hétérogénéité de l’épigénétique et
de ces différences n’est pas un simple débat des termes qui lui sont associés peut poser
sémantique. La façon de définir les termes d’un problème. En effet, lorsque les biologistes
problème peut avoir un impact significatif, et ont l’impression d’avoir un vocabulaire com-
même décisif, sur les modèles théoriques et les mun car ils utilisent les mêmes mots, leurs
pratiques expérimentales mis en œuvre pour le définitions diffèrent souvent. Cela représente
résoudre, voire tout simplement sur la capacité une difficulté majeure dans une perspective
d’échanger entre chercheurs de la communauté d’échange et d’intégration des connaissances
des biologistes (écologues, biologistes molé- entre biologistes, car certains peuvent vouloir
culaires et du développement, évolutionnistes, tenter de faire des rapprochements en vue
neurologues) voulant travailler ensemble sur d’établir des programmes de recherche com-
des phénomènes épigénétiques. muns autour de l’épigénétique (par exemple
impliquant écologie et biologie du développe-
Qui plus est, au sein d’un même champ de ment ou encore biologie moléculaire et biologie
recherche peuvent coexister des façons diffé- de l’évolution). Néanmoins, faut-il pour autant
rentes, non équivalentes, de concevoir l’épigé- souhaiter parvenir à une définition unique et
nétique. Par exemple, en épigénétique molé- unifiée de l’épigénétique ? L’apport d’une telle
culaire, on retrouve la définition de Riggs et définition n’est pas évident si l’on considère,
de Holliday selon laquelle l’épigénétique est comme ce fut le cas avec le « gène », que sous
l’étude des changements héritables de la fonc- le terme « épigénétique » se trouvent en fait
tion des gènes qui ne peuvent pas être expli- des réalités biologiques bien différentes.

21
 II.2 Héritabilité inclusive et héritabilité des systèmes

La participation des composantes non-génétiques (i.e., autres que la séquence de l’ADN ou de

l’ARN) à l’héritabilité des traits phénotypiques est aujourd’hui largement acceptée. Cependant,
cette héritabilité non-génétique reste controversée, et parfois mal comprise, notamment quant à
son importance pour l’évolution des organismes et des espèces. La décomposition de cette héri-
tabilité est brièvement passée en revue ici.

Le fait que l’environnement peut avoir un impact La décomposition de la variance phénotypique

important sur le phénotype, c’est-à-dire l’en- dans une population peut permettre en théorie
semble des caractères observables d’un indivi- d’identifier les différentes sources de variance
du, est une constatation très ancienne, mais qui héritables et non-héritables et de quantifier la
n’a que récemment été conceptualisé sous la part de la variance du phénotype qui est trans-
forme de l’équation GxE, qui traduit les interac- mise à la génération suivante. Cette décomposi-
tions entre les gènes (G) et l’environnement (E). tion est essentielle pour déterminer l’importance
Ce concept, formalisé en 1972 par Bowman, respective de sources de variation dans la sélec-
et largement utilisé pour décrire les proces- tion naturelle et l’évolution. Pour incorporer les
sus d’adaptation, considère que le phénotype sources de variances phénotypiques qui ne sont
est le résultat des seules interactions entre le ni d’origine génétiques, ni environnementales, de
génotype, c’est-à-dire l’ensemble des caracté- nouveaux modèles incorporant les formes d’héré-
ristiques génétiques d’un individu, et l’environ- dité non-génétique ont émergé. Différents termes
nement. Or, de plus en plus d’études montrent sont utilisés par divers auteurs pour décrire cette
que l’histoire de vie d’un individu influence son conception élargie de l’hérédité et de l’évolution,
propre phénotype ainsi que celui de sa descen- que ce soit une théorie « inclusive » de l’évolution
dance. La capacité d’un individu à transmettre ou bien une synthèse moderne « étendue ». Les
son expérience environnementale de façon domaines scientifiques ayant fait émerger ces
transgénérationnelle peut être avantageuse questionnements concernent l’hérédité cultu-
car elle peut permettre aux parents de trans- relle, l’hérédité écologique en relation avec les
mettre à leur progéniture une meilleure capacité phénomènes d’empreinte comportementale de
d’adaptation. Toutefois, cet impact transgénéra- l’habitat ou de construction de niche, les effets
tionel de l’environnement sur le phénotype n’est parentaux comme la transmission d’anticorps,
pas forcément adaptatif. Divers facteurs envi- d’hormones ou de ressources. Dans le cadre de
ronnementaux comme la malnutrition, le tabac, ces prospectives, nous nous focalisons sur la
la pollution, divers composés organiques sont transmission des marques épigénétiques.
incriminés face à l’augmentation des maladies
liées à des facteurs environnementaux (cancer, Jusqu’à récemment, les composantes géné-
asthme, allergies, maladies cardiovasculaires, tiques et épigénétiques de l’hérédité étaient
désordres métaboliques, infertilité). La trans- souvent perçues comme opposées. Pour récon-
mission d’un caractère à la génération suivante cilier la notion initiale du concept GxE§ P (le
passe par les cellules germinales à partir des- phénotype) avec les données récentes liées aux
quelles les gamètes puis l’embryon vont se processus épigénétiques, il est proposé de rem-
former. L’information épigénétique constitue placer le G par « système d’héritabilité » (Cos-
un des meilleurs candidats pour expliquer la seau et al., 2017). Dans ce cadre, le « système »
transmission des effets de l’environnement aux est composé de plusieurs éléments : le géno-
générations suivantes. Toutefois, si l’informa- type, l’épigénotype, le compartiment cytoplas-
tion génétique est transmise assez fidèlement, mique mais aussi les microorganismes. Tous
l’héritabilité de l’information épigénétique est ces éléments du système d’héritabilité intera-
limitée car il existe un effacement de cette infor- gissent avec l’environnement, et produisent des
mation dans les étapes précoces de la gameto- phénotypes différents. Les éléments de ce sys-
genèse et de l’embryogenèse. tème peuvent être définis par leur composition

22
moléculaire ainsi que la séquence ADN, comme héritable et être importante pour les questions
support d’informations génétiques et épigéné- d’adaptation.
tiques, telles les marques chromatiniennes qui Pour comprendre comment les espèces peuvent
modifient l’accès à l’ADN. Cependant, ce n’est parfois s’adapter rapidement à des environne-
pas le système lui-même qui génère le phéno- ments changeants, il suffit de définir (1) les
type, mais le processus développemental qui unités ou les éléments qui sont en interaction, Figure 2.2 : Résultats
produit un trait phénotypique particulier, en et (2) les types d’interactions qui les lient. Les d’une étude sur l’effet
transgénérationnel d’un
fonction du temps et en interaction avec l’envi- conséquences majeures de cette approche sys- pesticide sur l’huitre
ronnement. Dans chacun de ces processus, les témique de l’héritabilité sont que si l’on veut creuse Crassostrea gigas
qui ont montré que ce
variations génétiques et épigénétiques peuvent comprendre l’héritabilité d’un caractère particu-
polluant avait un impact sur
changer et entraîner des variations éphémères, lier, tous les éléments de ce système doivent l’information épigénétique
fluctuantes ou stables. Dans ce dernier cas, être analysés de manière exhaustive, à la même (la méthylation de l’ADN)
de la descendance des
la variation phénotypique peut alors devenir échelle et idéalement sur la durée. individus exposés.

Environnement Hyperméthylation de l’ADN

parental pollué chez la descendance

RÉFÉRENCES
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23
 Prospective

épigénétiqu
III LES ACTEURS DE
L’INFORMATION ÉPIGÉNÉTIQUE :
MÉTHODES ET VERROUS
Christoph Grunau, Natacha Bies Ethève, Frédéric Bantignies, Severine Chambeyron, David Latrasse
et Moussa Benhamed

L’information épigénétique est stockée dans au moins quatre porteurs d’information : la méthy-
lation et l’hydroxy-méthylation de l’ADN, les protéines associées à la structure chromatinienne
et les modifications post-traductionnelles des histones, les ARNs non codants, et la localisation
de l’ADN dans le noyau interphasique. Pour chacune de ces composantes, sont passées en revue
les données les plus récentes dans le domaine et les enjeux principaux qu’il reste à développer.

III.1 La méthylation de l’ADN

La méthylation de l’ADN est une caractéristique Hotchkiss, le 5-méthyl-cytosine (5mC) est une
fondamentale et commune à la plupart des gé- des marques épigénétiques les plus étudiées.
nomes. Parce qu’elle reste neutre vis-à-vis de la En règle générale, on trouve le 5mC dans le dinu-
traduction du code génétique, les organismes cléotide CpG (’p’ pour la fonction phosphodies-
« l’utilisent » pour apporter une information addi- ter qui lie la cytosine (C) et la guanine (G)). Chez
tionnelle, l’information épigénétique. l’Homme, environ 70 % des CpG sont méthylés et
le taux global de la méthylation est de l’ordre de
Chez les eucaryotes, la méthylation a lieu princi- 1 % (% 5mC dans l’ADN total). Cependant ce taux
palement en position 5 de l’anneau pyrimidique de méthylation peut être supérieur ou inférieur,
des cytosines. Découverte en 1948 par Rollin voire absent dans d’autres espèces (figure 3.1).

25

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

14 Figure 3.1 :

% cytosines méthylées
Pourcentage global de
cytosines méthylées
dans les génomes de
différents organismes.
8

4
2,3

0,03

Arabidopsis Physarum Mus Escherichia Drosophila

thaliana polycephalum musculus coli melanogaster

Au niveau des cellules embryonnaires, la mé- en réprimant l’expression des éléments transpo-
thylation des cytosines peut aussi se faire dans sables. Elle pourrait aussi participer à la stabili-
d’autres contextes, tels que CHG ou CHH (avec sation de l’expression des gènes et favoriser la
H pour tout désoxyribonucléotide sauf le G). variabilité par un contrôle des processus d’épis-
Ces derniers types de méthylations sont très sage alternatif*. La méthylation pourrait aussi
présents chez les végétaux. En plus des cyto- réduire le bruit transcriptionnel, à savoir une
sines, les adénines peuvent également être transcription aberrante en dehors des gènes. À
des supports de méthylation. Cette marque noter que même chez les vertébrés, les effets de
épigénétique initialement observée chez les la méthylation sur l’expression des gènes ne sont
bactéries, est aussi présente en faible propor- pas forcément liés directement à la présence ou
tion chez les eucaryotes (Iyer et al., 2016). à l’absence de 5mC sur le promoteur du gène,
Chez les vertébrés, la méthylation de l’ADN est mais peuvent avoir un effet à une distance de
présente dans les corps des gènes et les élé- quelques 10 à 100 kilobases. Enfin, la méthyla-
ments transposables*. Les régions promotrices tion de l’ADN joue aussi un rôle important dans
des gènes, généralement riches en CpG (« îlots le mécanisme d’empreinte parentale qui permet
CpG ») sont dépourvues de méthylation et leur une expression différentielle de certains gènes,
hyper-méthylation provoque un arrêt de la trans- en fonction du parent transmetteur. Une centaine
cription. Cependant, la fonction de la 5mC n’a de gènes humains seraient soumise à cette régu-
pas encore été très bien définie pour beaucoup lation. Enfin, chez les mammifères placentaires
d’espèces et joue certainement des rôles diffé- (dont l’embryon se développe dans un placenta),
rents selon les clades phylogénétiques (figures la méthylation de l’ADN joue également un rôle
3.2 et 3.3). La méthylation de l’ADN des trans- déterminant dans le phénomène d’inactivation
posons a un rôle dans la défense du génome d’un chromosome X chez la femelle (figure 3.3).

Figure 3.2 : Comparaison

des phénotypes de
plantes sauvages
d’Arabidopsis thaliana
avec une lignée mutée
dans le gène MET1
qui code une cytosine
méthyltransférase.

Figure 3.3 : L’allèle AGOUTI VIABLE YELLOW (Avy) est connu

pour son état épigénétique instable et partiellement héritable,
produisant une grande variabilité dans les phénotypes
de souris isogéniques. Dans l’allèle Avy, une particule A
intracisternale insérée (IAP) agit comme un élément de
contrôle qui dérégule l’expression d’agouti par la transcription
du Long terminal repeat LTR de l’IAP ; l’état phénotypique est
lié à la méthylation de CpG du LTR.
26
 La méthylation des cytosines est catalysée par est de maintenir la méthylation de l’ADN et la
les ADN méthyltransférases (DNMT), des en- fonction de la DNMT3 est une méthylation de
zymes qui sont capables de transférer un grou- novo. Contrairement à ce que son nom suggère,
pement méthyle à partir du substrat la S-adé- la DNMT2 n’est probablement pas responsable
nosyl-L-méthionine (SAM) à une cytosine pour d’une méthylation de l’ADN, mais est nécessaire
donner du 5-méthyl-cytosine (figure 3.4). Cinq pour la méthylation des ARNs et est impliquée
DNMTs sont présentes chez les mammifères : dans l’héritabilité de l’information épigénétique à
DNMT1, DNMT2 (ou TRDMT1 pour tRNA aspar- travers des générations méiotiques. La méthyla-
tic acid methyltransferase 1) et trois DNMT3 tion des adénines est, elle, assurée par des N6
(DNMT3a, DNMT3b et DNMT3L). Les DNMTs 1 A-MTases (Iyer et al., 2016). Il est important de
et 3 possèdent deux domaines : un domaine de préciser qu’il existe des liens, des inter-connec-
régulation N-terminal et un domaine catalytique tions, entre la méthylation de l’ADN et les modifi-
présent au niveau C-terminal de la protéine. Si cations des histones. Dnmt1 et Dnmt3a sont par
le domaine C-terminal est identique entre ces exemple capables de lier la méthyltransférase
DNMTs, la structure du domaine de régulation N- SUV39H1 qui méthyle l’histone H3 au niveau de
terminal est, quant à elle, très différente notam- la lysine 9 (H3K9), ce qui a en général pour effet
ment au niveau de la taille. Le rôle de la DNMT1 d’inhiber la transcription (Fuks et al., 2003).

Figure 3.4 : Représentation

schématique de la méthylation
de l’ADN hémiméthylé par l’ADN
méthyltransférase DNMT1 après la
réplication de l’ADN. S-adénosyl-L-
méthionine (SAM) le donneur de
groupement CH3 est transformé en
s-adénosylhomocystéine (SAH).

Les mécanismes de méthylation de novo sont un cas particulier de régulation des marques
assez peu connus chez les mammifères, mais épigénétiques de l’ADN par des ARNs.
de nombreux travaux réalisés chez les plantes La méthylation de l’ADN est réversible et peut
ont permis de mettre en évidence un méca- être éliminée par l’intervention d’enzymes de la
nisme spécifique impliquant des ARNs guides famille TET, qui hydroxylent les méthylcytosines,
(hcsiARN). Deux complexes polymérases par- ou par l’action d’enzymes de la famille TDG qui
ticuliers (POL IV et POL V), qui possèdent des enlèvent la cytosine méthylée et la remplacent
sous unités uniques aux plantes, sont impliqués par une cytosine non méthylée.
dans ce mécanisme baptisé RdDM (RNA direc- De nombreux mécanismes liés à la méthylation
ted DNA Méthylation) (Onodera et al., 20015 ; restent à être identifiés et l’analyse des effets
Herr et al., 2005 ; Pontier et al., 2005). Le pre- des méthylations représente aussi un enjeu
mier de ces complexes POL IV permet la pro- scientifique d’importance. Au cours des der-
duction de longs ARNs non codants (lncARN), nières années, des méthodes basées sur le sé-
molécules clés qui permettent de guider par quençage génomique permettent de connaître
l’intermédiaire du complexe POL V la méthyla- la méthylation de chaque cytosine dans une sé-
tion séquence spécifique de l’ADN (Pontier et al., quence donnée. La mise au point de la méthode
2005 ; Li et al., 2006). Ce mécanisme montre au bisulfite a permis d’obtenir les profils de mé-

27
 thylation d’une molécule d’ADN unique à la réso- compréhension de la variabilité épigénétique au
lution d’un nucléotide. En l’associant aux tech- sein des populations naturelles. Le défi pour la
niques de séquençage massive (Whole Genome communauté est de développer des méthodes
Bisulfite Sequencing - WGBS), on obtient des pro- robustes, potentiellement automatisables et
fils de méthylation sur l’ensemble du génome bon marché, permettant l’épiséquençage et
d’un individu, ou même dans des populations l’épigénotypage afin de pouvoir analyser les
entières (epiGBS). Les coûts associés représen- patrons de méthylation dans un grand nombre
tent, cependant, un verrou pour avancer dans la d’échantillons.

III.2 Structure de la chromatine et modifications d’histones

Dans les cellules eucaryotes, le matériel géné- fragment d’ADN, de 146 paires de bases chez
tique est organisé en une structure complexe les eucaryotes, s’enroule environ deux fois au-
constituée d’ADN et de protéines qui sont tour d’un octamer d’histones (composés de 4
empaquetés et compactés dans un comparti- histones cores H2A, H2B, H3 et H4 s’associant
ment spécialisé dont le volume est restreint : en deux dimères H2A-H2B et H3-H4) pour for-
le noyau. Cette structure a été baptisée chro- mer le nucléosome. Le nucléosome est consi-
matine par W. Flemming en 1882, en raison de déré comme l’unité de base de la chromatine.
son affinité pour les colorants. Dans chaque Chez l’homme, la chromatine permet ainsi l’en-
cellule environ deux mètres d’ADN se logent roulement de deux mètres de molécules d’ADN
dans un noyau de quelques micromètres de dia- dans un noyau d’environ 10 micromètres de dia-
mètre. Malgré cet énorme degré de compaction, mètre. Les chromosomes se trouvent donc sous
l’ADN doit être rapidement accessible afin de la forme d’une fibre de chromatine, et la den-
permettre son interaction avec les machineries sité en nucléosomes, leur positionnement, leurs
protéiques régulant les fonctions de la chroma- modifications, ainsi que les repliements spéci-
tine et l’expression des gènes. Chez tous les fiques de la fibre jouent un rôle important dans
eucaryotes, l’ADN n’est pas nu dans le noyau les différents processus moléculaires associés
des cellules, mais enroulé autour de protéines à l’ADN, comme la transcription, la réplication, la
basiques très conservées, appelées histones*, réparation, ou encore la condensation des chro-
pour former la chromatine. Plus précisément, un mosomes lors de la mitose.

Les modifications d’histones

Au sein des nucléosomes, les histones su- structure cristallographique du nucléosome

bissent des modifications post-traduction- décrite en 1997 (Luger et al., 1997) a révélé
nelles, dites « modifications épigénétiques », des extrémités N-terminales sortantes du nu-
qui contribuent à divers mécanismes de régu- cléosome, en particulier pour les deux histones
lation au niveau de la chromatine. En effet, la H3 et H4 (figure 3.5).

28
 A N-ter N-ter
Figure 3.5 :
Le nucléosome est l’unité
fondamentale de la chromatine.

A. Illustration adaptée de la
structure cristallographique (Luger
et al., 1997). Les flèches indiquent
36
H3 H3 les lysines cibles pour les marques
principales de l’hétérochromatine
(H3K9me3), de l’euchromatine
active (H3K4me3, H3K36me3) et
l’euchromatine réprimée par le
système Polycomb (H3K27me3).

H4 H4 B. Lysine portant la tri-méthylation

(Kme3) ou l’acétylation (Kac).

H2B
H2B
H2A H2A
B
Lysine (K) e-N-trimethyl-Lysine (Kme3) e-N-Acetyl-Lysine (Kac)
charge positive conserve la charge positive charge neutralisée

N N C N
C C g C e
N+
C C C C e
N+ C
C C C e
N
C
O C a b C d C O C C C O C C C C
C
O

Ces queues d’histones sont très peu organi- de la triméthylation ; un bromodomaine pour
sées, mais elles sont riches en acides aminés
basiques, notamment des lysines. Exposées
les lysines acétylées). En outre, ces acteurs
chromatiniens agissent rarement seuls mais
C
à l’extérieur des nucléosomes, ces résidus sous forme de complexes multiprotéiques, ce
qui contribue à la très grande spécificité de
Figure 1: Le nucléosome est l’unité fondamentale
lysines sont la cible de nombreuses modifica- de la chromatine.
tions épigénétiques, comme des acétylations ces réactions. Cette notion de writers, readers,
A. Illustration adaptée de la structure
et des méthylations (mono, di ou tri). Ces
crystallographique (Luger et al, Nature 1997.
erasers caractérise la plupart des mécanismes
Les flèches indiquent
modifications les lysines
sont déposées cibles
par des pour trouvés
enzymes les marques
au niveauprincipales
des nucléosomesde pour per-
l’hétérochromatine
spécialisées (les(H3K9me3), de l’euchromatine
writers) puis reconnues par active une
mettre d’établir (H3K4me3, H3K36me3)
fonction épigénétique par-
et l’euchromatine réprimée par le système Polycomb (H3K27me3). B. Lysine
d’autres facteurs chromatiniens (les readers). ticulière (figure 3.6 - Gardner et al., 2011).
portant En
la fonction du contexte cellulaire ou de l’induc-
tri-méthylation (Kme3) ou l’acétylation (Kac).
tion d’une voie de signalisation particulière, les
marques épigénétiques déposées peuvent être
retirées par d’autres enzymes (les erasers) et
remplacées ou non par d’autres writers. Les
writers et les erasers d’acétylations sont appe-
lés respectivement histone acétyle transférase
(abrégé HAT) et histone désacétylase (HDAC),
ceux des méthylations sont nommés respec-
tivement lysine méthyltransférase (KMT) et Figure 1
lysine déméthylase (KDM). Quant aux readers,
ils lisent une marque spécifique grâce à des
domaines protéiques particuliers (par exemple,
un chromodomaine pour la reconnaissance

29
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

Writer Eraser Reader

Figure 3.6 :
Notion de writer, eraser
and reader.
Ces facteurs agissent
sous forme de complexe
multiprotéique engendrant
une très grande spécificité des
mécanismes épigénitiques. Les
readers permettent d’interpréter
les marques et apportent des
fonctions particulières à la Histone acetyl-transferases (HAT) Specific factors
chromatine, par exemple, le
remodelage de la chromatine Lysine methyl-transferases (KMT) in macromolecular complexes
et la phosphorylation de l’ARN
polymérase II pour l’activation
de la transcription, ou bien la Histone deacetylases (HDAC)
compaction et l’inhibition de
l’ARN polymérase II pour la
Lysine demethylases (KDM)
répression.

Les signatures chromatiniennes

de l’hétérochromatine

Au sein des noyaux eucaryotes, on distingue deux autres domaines d’hétérochromatine, d’autres
grands types de chromatine : l’euchromatine et KMTs telles que G9a et SETDB1 peuvent réa-
l’hétérochromatine. Au départ considérés selon liser cette fonction. La marque H3K9me3 est
Figure
un critère de 2: Notion
densité endemicroscopie
“Writer, eraser
électro-and spécifiquement
reader”. reconnue par le facteur HP1
Ces facteurs agissent sous forme de complexe multiprotéique engendrant une
nique (zones claires pour l’euchromatine et fon- (Heterochromatin Protein 1), une protéine très
très grande spécificité des mécanismes épigénitiques. Les readers permettent
cées pour l’hétérochromatine), ces deux types conservée chez les eucaryotes excepté chez la
d’interpréter les marques et apportent des fonctions particulières à la chromatine,
de chromatine possèdent des propriétés géno- levure du boulanger. Du fait de ses propriétés
par exemple, le remodelage de la chromatine et la phosphorylation de l’ARN
miquespolymerase
particulières, ainsi que des marques et d’oligomérisation
II pour l’activation de la transcription, ou bien laetcompaction
d’association
et avec diffé-
des mécanismes épigénétiques qui les caracté- rents
l’inhibition de l’ARN polymerase II pour la répression. facteurs cellulaires, HP-1 contribue à la
risent (Ho et al., 2014). L’hétérochromatine, qui structure compacte de l’hétérochromatine et
représente plus de 50 % du génome humain, est coordonne les activités multiples au niveau de
la forme la plus compacte de la chromatine dans celle-ci, comme la répression transcriptionnelle,
les noyaux. Pauvre en gènes et très peu active la réplication et la cohésion des centromères
d’un point de vue transcriptionnel, elle renferme au moment de la mitose. Au niveau de l’hété-
de larges portions de séquences répétées si- rochromatine, on trouve également la marque
tuées à proximité des centromères et télomères. H4K20me3 déposée par la KMT SUV4-20H1/2
Eparpillées le long des chromosomes, on trouve (Saksouk et al., 2015).
également des zones un peu plus petites d’hété-
rochromatine (de l’ordre de 1 Mb mais pouvant
aller jusqu’à 5 Mb) renfermant des séquences La chromatine active
répétées. Ces portions d’hétérochromatine sont de l’euchromatine
souvent retrouvées à la périphérie du noyau, et
elles correspondent à des Lamina-Associated L’euchromatine, qui renferme la plupart de nos
Domains (LADs). Par rapport à l’euchromatine, gènes, est, elle, beaucoup moins compacte
les histones de l’hétérochromatine sont hypoa- que l’hétérochromatine. On dit qu’elle est plus
cétylées. La marque épigénétique très caracté- ouverte, induisant un état de la chromatine plus
ristique de l’hétérochromatine est la di- ou tri-mé- compatible aux mécanismes moléculaires de la
thylation de la lysine 9 sur l’histone H3, notée transcription ou de la réplication. Au niveau de
H3K9me2 ou H3K9me3. Chez les mammifères, l’euchromatine, on trouve un large ensemble de
l’enzyme responsable du dépôt de cette marque, marques chromatiniennes. Certaines seront as-
au moins au niveau de l’hétérochromatine péri- sociées à l’état actif des gènes, d’autres à l’état
centromérique, est la KMT SUV39H1/2. Sur les réprimé ou silencieux, d’autres encore à un état

30
 de pause, c’est-à-dire des gènes qui se préparent permettent la lecture fonctionnelle du génome.
à une activation future. Ainsi, suivant les besoins Le long du génome, on trouve donc de petits do-
en gènes actifs dans les différentes cellules ou maines de chromatine active, représentant sou-
tissus d’un organisme, les marques épigéné- vent des clusters de gènes actifs, une organi-
tiques représentent de véritables étiquettes et sation qui facilite leur co-régulation (figure 3.7).

ChIP-seq
H3K4me3

0
H3K36me3

0
H3K27me3

0
PC

BX-C vv v

Figure 3.7 : Alternance de domaines épigénétiques actifs et réprimés dans l’euchromatine.

L’exemple correspond à 2 Mb (12-14Mb) du bras chromosomique 3R de drosophile,
incluant les gènes hox du complexe bithorax (BX-C). Profils d’immunoprécipitation de
la chromatine (ChIP-seq) montrant la distribution des marques H3K4me3, H3K36me3,
H3K27me3 et la protéine Polycomb (PC) chez des embryons tardifs (14-16h) de drosophile
(données modENCODE). Les domaines actifs (rectangles rouges/H3K4me3/H3K36me3)
sont en général de petite taille, ils contiennent notamment de nombreux gènes de ménage
Figure 3: Alternance de domaines épigénétiques actifs et réprimés dans
indispensables à la fonction de toute cellule. Les domaines réprimés (rectangles bleus/
H3K27me3/PC ou noirs/Void/Null/sans marque spécifique) sont en général plus larges. Ils
l’euchromatine.
contiennent des gènes qui seront activés à des moments et/ou des endroits spécifiques au
L’exemple correspond à 2 Mb (12-14Mb) du bras chromosomique 3R de
cours du développement de l’individu. Les coordonnées génomiques et les gènes de cette
région sont indiqués à la suite des profils.
drosophile, incluant les gènes hox du complexe bithorax (BX-C). Profils
d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) montrant la distribution des
marques H3K4me3, H3K36me3, H3K27me3 et la protéine Polycomb (PC)
chezchromatine
Cette des embryons est de tardifs (14-16h) de
loin la chromatine la drosophile
se retrouvent(données modENCODE).
dans l’ARN mature) par rapport
Les accessible
plus domainesetactifs (rectangles
la plus hétérogène, rouges/H3K4me3/H3K36me3)
avec aux introns (qui correspondentsontaux
en séquences
général
de petite
une taille,
multitude ils contiennent
de facteurs notamment
de transcription et de nombreux
ADN « gènes
exclus de l’ARN de La
mature). ménage »
localisation
indispensables à la fonction de toute cellule. Les domaines réprimés
chromatiniens qui s’y fixent et une pléthore de cette marque épigénétique H3K36me3 est
(rectangles bleus/H3K27me3/PC ou noirs/Void/Null/sans marque spécifique)
de marques histones qui la caractérisent, ainsi liée à une plus forte densité des nucléo-
sont en général
notamment plus larges.
les méthylations sur Ils
lescontiennent
lysines des dans
somes gènes les qui seront
exons activés
(Schwartz et al.,à 2009).
des
moments et/ou des endroits spécifiques au cours du développement deles enhan-
4, 36, 79 de l’histone H3 et des acétylations Les éléments régulateurs tels que
sur plusieursLes
l’individu. lysines des queues N-terminales
coordonnées génomiques et lesdes
cers gènes
gènes deactifs
cettepossèdent
région sontégalement
des histones H3 et H4. De manière plus pré- leur propre signature épigénétique, à savoir
indiqués à la suite des profils.
cise, on trouve systématiquement la marque un enrichissement d’H3K4me1 et H3K27ac
H3K4me3 au niveau des promoteurs des (Heintzman et al., 2007). De manière intéres-
gènes actifs (Heintzman et al., 2007 ; Mikkel- sante, la localisation très spécifique de ces
sen et al., 2007). Dans le corps du gène, on marques épigénétiques peut même faciliter
trouvera plutôt la marque H3K36me3 jusqu’au l’annotation du génome et permettre la décou-
signal de terminaison de la transcription, avec verte de nouveaux ARNs non-codants, promo-
un enrichissement plus important au niveau teurs et enhancers (Heintzman et al., 2007 ;
des exons (c’est-à-dire des séquences ADN qui Mikkelsen et al., 2007).

31
 Les marques actives de méthylation sont dé- de Trithorax, dépose la marque H3K4me3 pour
posées par les protéines à domaine SET du l’activation d’un sous-groupe de gènes, incluant
groupe Trithorax. Initialement découvertes chez les gènes HOX qui sont également cibles de
la drosophile, les protéines MLL (Mixed-Lineage Polycomb. Enfin, SET1-COMPASS assure cette
Leukemia) des complexes COMPASS sont leurs fonction au niveau des autres gènes actifs,
homologues chez les mammifères. On trouve notamment les gènes de ménage (figure 3.8 -
les complexes MLL3/4-COMPASS pour la dépo- Schuettengruber et al., 2017).
sition d’H3K4me1 au niveau des enhancers,
facilitant le recrutement d’autres activateurs Ces marques épigénétiques peuvent entraîner
comme les HATs CBP/p300 pour l’acétylation le recrutement de protéines de remodelage de
H3K27ac de ces éléments. MLL2-COMPASS la chromatine pour permettre des déplacements
assure le dépôt de la marque H3K4me3 au de nucléosomes et rendre la chromatine encore
niveau des gènes bivalents, qui sont des cibles plus accessible aux facteurs de transcription
des facteurs Polycomb (voir ci-dessous), tandis et favoriser la processivité de la machinerie de
que MLL1-COMPASS, l’homologue mammifère transcription (Hu et Tee, 2017).

Figure 3.8 : Fonction des complexes

Polycomb et Trithorax/MLL/SET- COMPASS
sur la chromatine.

A. Activation des gènes via les complexes

A
MLL3/4 MLL2
COMPASS. Ces complexes contiennent H3K4me3
différentes sous-unités leur conférant une COMPASS H3K4me1 COMPASS
très grande spécificité. Ils peuvent contenir
ou s’associer à des KDMs comme UTX/
JMJD3 pour effacer la marque de répression
H3K27me3.

B. Les deux complexes Polycomb TSS

canoniques mammifères sont représentés. H3K27ac H3K27me3
Plusieurs combinaisons de facteurs sont Gènes bivalents
trouvées en fonction du type cellulaire. Un Enhancers
Enhancer en ‘pause’
premier modèle implique le complexe core actifs pour une activation future
PRC2 qui dépose la marque H3K27me3
qui est reconnue par la protéine à
chromodomain Polycomb/CBX du complexe
PRC1, provoquant la compaction de la MLL1 SET1A/B
chromatine. Chez les mammifères, un COMPASS H3K4me3 COMPASS H3K4me3
modèle alternatif implique un variant de
PRC1 contenant l’ubiquitin ligase RING1B.
Ce variant, plus efficace pour déposer la
marque H2AK119ub. PRC2, à l’aide de
protéines accessoires, est capable de lire
cette marque, représentant un système TSS TSS
de double writer-reader qui peut conduire
au renforcement des effets associés à
Activation d’un sous-groupe
ces complexes. Pour plus de détails, voir Activation des gènes
de gènes
Schuettengruber et al., 2017. non cible de Polycomb
incluant les gènes HOX

B PRC2
RBBP
EZH2
4/7 H3K27me3

EED SUZ12

CBX
PHC 2/4/6-8
1-3
H2AK119ub
PCGF
RING1A/B Répression des gènes
2/4 via
PRC1 la compaction de la chromatine

32
La chromatine réprimée
de l’euchromatine

On distingue deux types de chromatine répri- Void ou Null, possède des gènes importants
mée le long du génome, formant le plus souvent qui sont exprimés de manière très spécifique
d’assez larges domaines, isolés des domaines dans les tissus au cours du développement.
actifs de l’euchromatine (Ho et al., 2014). Le Les mécanismes épigénétiques sous-jacents à
premier fait intervenir la marque de répression cette chromatine réprimée sont cependant peu
H3K27me3, caractéristique du système des connus. Elle apparaît enrichie en histone linker
protéines du groupe Polycomb. Ce système H1, impliquée dans la compaction de la chro-
est composé de deux complexes majeurs, Po- matine. Elle est également enrichie en LADs et
lycomb Repressive Complex 1 et 2, respective- possède la marque H3K27me2. Bien que PRC2
ment PRC1 et PRC2. PRC2 est le complexe qui ne soit pas retrouvé dans ces régions, il est pro-
contient la KMT Enhancer of Zeste (E(Z) chez posé qu’H3K27me2 soit produit par des asso-
la drosophile et EZH2 chez l’homme). Ce wri- ciations labiles de PRC2/E(Z) et du complexe
ter à domaine SET est l’unique dépositaire de contenant UTX, l’eraser spécifique de la méthy-
la marque H3K27me3 dans le génome. PRC1 lation sur H3K27 (Lee et al., 2015).
contient la protéine éponyme Polycomb chez la En conclusion, les mécanismes épigénétiques
drosophile (CBX chez les mammifères), qui pos- sont au cœur de la fonction du génome au
sède un chromodomaine capable de reconnaître cours du développement de n’importe quel or-
spécifiquement cette marque répressive (figure ganisme vivant. Dans ce contexte, H3K4me3 et
3.8). La répression dépendante de Polycomb H3K27me3 apparaissent comme deux marques
est un processus complexe, conduisant à l’inhi- chromatiniennes majeures, qui expliquent un
bition de la machinerie transcriptionnelle et la grand nombre d’états transcriptionnels des
compaction de la chromatine (Bantignies et Ca- gènes, à savoir actifs, réprimés ou en pause
valli, 2011). Les protéines du groupe Polycomb dans l’attente d’une activation future. Associées
régulent des gènes spécifiques de voies de dif- à des données transcriptomiques, la connais-
férenciation et de développement. En général, sance de leur distribution génomique représente
ces gènes sont maintenus stablement répri- une piste importante pour la compréhension de
més par le système Polycomb dans les cellules variations épigénétiques au sein de larges popu-
où ils n’ont pas de fonction (par exemple, un lations d’individus d’une même espèce, ou en-
gène homéotique postérieur dans des tissus/ core contribuer à l’annotation des génomes de
organes antérieurs ; un gène de différenciation nouvelles espèces. Enfin, la marque H3K27me3
neuronale dans des cellules musculaires ou semble également importante pour le maintien
fibroblastes…). des états géniques à travers la méiose et sur
Les domaines bivalents liés à l’activité des plusieurs générations, pouvant potentiellement
groupes Polycomb et Trithorax représentent jouer un rôle dans l’hérédité et du coup dans
un cas particulier de la régulation épigéné- l’évolution des espèces (Ciabrelli et al., 2017 ;
tique. En effet, ces domaines possèdent à la Zenk et al., 2017).
fois la marque active H3K4me3 et la marque
répressive H3K27me3, indiquant une co-exis-
tence des deux systèmes à certains endroits
du génome. On retrouve notamment ces deux
marques au niveau des gènes de différencia-
tion et de développement dans les cellules plu-
ripotentes et les cellules progénitrices. Dans
ce cas, les gènes sont mis en pause pour être
activés ou réprimés ultérieurement suivant les
signaux de différenciation.
Le deuxième type de chromatine réprimée est
moins bien caractérisé que la chromatine du sys-
tème Polycomb, mais représente jusqu’à 50 %
du génome (en considérant les séquences non-
répétées) (Filion et al., 2010 ; Ho et al., 2014).
Cette chromatine, également appelée Black,

33
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

III.3 Les petits ARNs régulateurs

Il existe un ensemble d’éléments régulateurs Les petits ARNs agissent notamment en contrô-
des processus épigénétiques dont la décou- lant la méthylation de l’ADN et l’assemblage de
verte a profondément modifié notre vision sur la chromatine. Ces voies de régulation, bien que
le contrôle de l’expression des gènes. Ces élé- différentes, impliquent toutes des petits ARNs
ments sont soit des séquences d’ADN régula- de 20 à 30 nucléotides chargés par des pro-
trices localisées parfois à grande distance des téines effectrices de la famille Argonaute. Le
gènes, soit des petites molécules d’ARNs régu- complexe petit ARN/protéine Argonaute cible
lateurs. Ces petits ARNs sont impliqués dans l’ARN messager ou l’ADN complémentaire à la
des mécanismes réprimant l’expression des séquence du petit ARN et la protéine effectrice
gènes et constituent des voies de régulation uni- induira soit le clivage de l’ARN, soit la répres-
verselles chez les eucaryotes. Ces voies jouent sion de sa traduction ou celle de la transcription
un rôle majeur dans un grand nombre de pro- du gène correspondant.
cessus biologiques tels que le développement, En fonction des organismes, différents méca-
la réponse aux stress, le maintien de la stabilité nismes d’action ont pour le moment été décrits.
des génomes, l’architecture des chromosomes Deux cas particuliers observés chez la droso-
et la répression des virus. phile et chez les végétaux sont présentés ici.

La biogénèse des petits ARNs et leur implication

dans la répression des éléments transposables

Chez la drosophile il existe trois classes de pe- matiques sont riches en séquences d’ETs.
tits ARNs régulateurs : Dans ces régions, les séquences d’ETs ont ac-
• Les miARNs (microARNs), cumulé de nombreuses mutations les rendant
• Les siARNs (small interfering ARNs), incapables de transposer et donc de se dépla-
• Les piARNs (Piwi-interacting ARNs). cer dans le génome. L’analyse des données
Alors que les voies des miARNs et des siARNs de séquençage des piARNs présents dans les
sont maintenant bien documentées, le mode ovaires de drosophile a révélé que les piARNs
d’action des piARNs découverts plus récem- pouvaient présenter des séquences complé-
ment, en 2001, reste encore largement inconnu. mentaires deux à deux sur leurs 10 premiers
Ce chapitre résume les connaissances acquises nucléotides. Cette caractéristique permet la
sur le rôle des piARNs dans la répression trans- production de piARNs appelés boucle « ping-
criptionnelle et le dépôt de marques épigéné- pong ». Dans cette boucle, un piARN induit la
tiques répressives sur les séquences répétées coupure d’un transcrit précurseur de piARNs,
que sont les éléments transposables (ETs). contribuant ainsi à la production d’un autre
Pour rappel, les éléments transposables sont piARN (figure 3.9).
présents dans tous les génomes (ils représen-
tent 45 % du génome humain) et peuvent être Les protéines effectrices de la sous-famille
à l’origine de dérégulation des cellules, comme Argonaute appelées PIWI, présentes dans les
dans les cas de cancer, si leur activité n’est pas tissus reproducteurs, chargent les piARNs.
contrôlée. Chez les drosophiles, ils peuvent être Chez la drosophile il existe trois protéines Argo-
aussi des vecteurs extra chromosomiques de naute de la sous-famille PIWI : Aubergine (Aub),
l’hérédité épigénétique transgénérationnelle. Argonaute 3 (Ago3) et Piwi. Aub et Ago3 sont
L’étude des relations entre les piARNs et les des protéines cytoplasmiques exprimées dans
ETs est donc très importante à documenter. les cellules germinales et qui participent à la
Les piARNs, longs de 23 à 30 nucléotides, déri- production des piARNs via la boucle d’amplifi-
vent de la dégradation de transcrits produits cation ping-pong. Plus précisément, les piARNs
par des régions hétérochromatiques appelées chargés par la protéine Ago3 ciblent le transcrit
« clusters de piARNs ». Ces régions hétérochro- long des clusters de piARNs principalement

34
 composé de séquences complémentaires des logie de séquence avec le piARN, puis une
éléments transposables et induisent la coupure histone méthyl-transférase (Egg/SetDB1) est
et le chargement par Aub des piARNs antisens recrutée afin de triméthyler la lysine 9 de l’his-
des ETs. Dans le cytoplasme des cellules ger- tone H3 (H3K9me3) et former une chromatine
minales, la coupure du précurseur de piARN par répressive. Enfin, la protéine hétérochromati-
une endonucléase appelée Zucchini (Zuc) induit nienne 1A (HP1a), qui reconnaît les marques
la formation de nouveaux piARNs qui vont être de méthylation de l’histone H3 va consolider
chargés par la protéine Piwi. Cette protéine, une et induire l’hétérochromatinisation des sé-
fois chargée, va se localiser dans le noyau. quences d’ETs. Cependant, les mécanismes
Le complexe Aub/piARN réprime les ETs au par lesquels ces complexes peuvent induire
niveau post-transcriptionnel par clivage, alors des modifications épigénétiques sont encore
que le complexe Piwi-piARN, localisé dans le énigmatiques. Il est important de noter que le
noyau, réprime les ETs au niveau transcription- dépôt de ces marques épigénétiques, médié
nel via la méthylation sur la lysine 9 de l’his- par des petits ARNs régulateurs, peut affecter
tone H3 (H3K9me3). l’expression des gènes qui flanquent les sé-
Le modèle actuel pour le dépôt de marques quences des ETs. Ces données suggèrent que,
épigénétiques sur les séquences des ETs est via le dépôt de marques épigénétiques, les
le suivant : le complexe Piwi/piARN identifie petits ARNs régulateurs jouent un rôle majeur
les transcrits naissants des ETs par homo- dans l’expression des gènes.

Figure 3.9 : Biogenèse et rôle des piARNs dans

la lignée germinale chez la drosophile. La biogénèse
des piARNs par la boucle d’amplification ping-pong
induit la répression post-transcriptionnelle des éléments
transposables. Les piARNs chargés par la protéine Piwi
vont induire la répression transcriptionnelle Chambre à oeuf
des éléments transposables.

cellules Ovocyte cellules

nouricières folliculaires

Noyau Pi Cytoplasme
HP1 wi
piRNA cluster H3K9me3
transcription TE

Nuage
export
import

Ago3 Zuc u Piwi

transcrit A

piRNA cluster

u Aub boucle Ago3

A

ping-pong

u Aub

ET ARNm

La biogénèse des piARNs par la boucle d’amplification ping-pong induit

la répression post-transcriptionnelle des éléments transposables. 35
Les piARNs chargés par la proteine Piwi vont induire la répression
transcriptionnelle des éléments transposables.
 Biogénèse des hcsiARNs de plantes et leur implication
dans la répression de la transcription
Chez les végétaux, une classe particulière de plexe POL IV et le complexe POL V qui sont uni-
petits ARNs, les hcsiARNs, est impliquée dans quement présents chez les végétaux (Pontier et
le contrôle de la méthylation de novo de l’ADN al., 2005). Ces deux complexes se différencient
par la voie dite du RdDM (RNA-directed DNA principalement par leurs grandes sous unités
methylation). Ce mécanisme est principalement NRPD1 pour POL IV et NRPE1 pour POL V.
impliqué dans le silencing de transposons (ETs), La voie du RdDM est initiée par de longs trans-
mais aussi, dans certains cas, dans la régula- crits produits par le complexe Pol IV qui sont
tion du développement et la réponse à certaines pris en charge par RDR2, une ARN polymérase
contraintes. Cette voie, initialement décrite en dépendante de l’ARN, qui permet la production
2009 chez Arabidopsis thaliana, implique deux de brins d’ARNs complémentaires et la libéra-
nouveaux complexes de polymérases, le com- tion de longs duplex d’ARNs (figure 3.10).

Figure 3.10 : Biogenèse et rôle

des hcsiARNs chez les plantes. La
biogénèse des hcsiARNs est initiée
par la production de lnc (long ARN Noyau
non codant) par la polymérase IV,
2 AG
RDR2 permet ensuite la synthèse DRM 5l
O4 SPT
des brins complémentaires, DCL3
fragmente les doubles brins d’ARN IV V
POL POL
M

qui seront ensuite pris en charge transcription transcription

par AGO4. L’un des deux brins est
lnc
dégradé et l’association AGO4/
hcsiARN est recrutée par les RDR2
plateformes à AGO présentes au Cytoplasme
niveau du complexe polymérase
V. Cette interaction permet le DCL3
recrutement de DRM2 qui va AGO4
méthyler l’ADN.

La biogénèse des hcsiARNs est initiée par la production de lnc (long ARN non codant)
Les longsparduplex d’ARNs sont
la polymérase alors
IV, RDR2 pris ensuite
permet en ticuliers, permettent
la synthèse des brinsentre autres de réprimer
complémentaires, DCL3
charge par fragmente
DCL3, uneles enzyme
doublesde brins
la famille
d’ARNdes la transcription
qui seront ensuite prisdes ETs et par
en charge donc, de limiter
AGO4. L’un desles
Dicer, qui coupe
deux brinsetest
libère des duplex
dégradé de petits
et l’association transpositions
AGO4/hcsiARN de ces par
est recrutée éléments. Cela assure
les plateformes à AGO
ARNs de 20 à 25 nucléotides. Ces petits frag- ainsi une certaine
présentes au niveau du complexe polymérase V. stabilité et donc une certaine
ments d’ARN double Cette interaction
brin permet
interagissent le recrutement
ensuite dedu
intégrité DRM2 qui vaUne
génome. méthyler l’ADN. dans le
participation
avec la protéine ARGONAUTE 4 (AGO 4), l’une contrôle de gènes impliqués dans le dévelop-
des 10 protéines Argonautes présentes chez pement ou dans la réponse à des stress envi-
Arabidopsis thaliana. Cette association s’accom- ronnementaux a aussi été démontrée. Enfin ce
pagne par la dégradation de l’un des brins du mécanisme peut aussi être activé, après inté-
duplex. Les hcsiARN ainsi associés à AGO4 sont gration dans le génome de fragments d’ADN
ensuite recrutés avec le complexe POL V, via la exogènes ou après des infections virales afin, là
plateforme AGO hook des protéines NRPE1 et encore, de protéger l’intégrité du génome.
SPT5like, qui est un facteur d’élongation de la
transcription, et permet le recrutement d’ADN
méthylases qui méthylent de manière très spé-
cifique les cytosines de l’ADN (Lahmy et al.,
2016). Les effets de ces méthylations ciblées,
contrôlées par la production de petits ARNs par-

36
Les petits ARNs et l’hérédité épigénétique
transgénérationnelle

Certaines marques épigénétiques sont suscep- appariement entre les loci paramutateur et para-
tibles d’être transmises à la descendance. La muté, mais seulement le transfert des piARNs
transmission transgénérationnelle de marques maternels via le cytoplasme de l’ovocyte.
matérialisées par la méthylation de l’ADN est
très documentée chez les plantes. Chez les Une autre étude a montré que la quantité de
mammifères, l’étude du phénomène est beau- piARNs produits lors de l’ovogenèse augmente
coup plus complexe et fait encore l’objet de avec l’âge de la mouche (Grentzinger et al., 2012).
controverses, même si de nombreuses études Plus une drosophile est âgée, plus la quantité de
rapportent que des modifications épigéné- piARNs accumulée dans le cytoplasme de l’ovo-
tiques, influencées par l’environnement (stress, cyte augmente. Cette augmentation permet d’ac-
alimentation), affectent l’expression des gènes croître le pool de piARNs déposé dans l’embryon.
au travers des générations. Cette augmentation se traduit par une meilleure
Par exemple, il a été montré que la malnutrition capacité à réprimer un élément transposable, ap-
constituait un stress important pour notre orga- pelé élément I, dans la lignée germinale femelle
nisme. Ce dernier répond en élevant le niveau cir- de la descendance. Une fois acquise, cette capa-
culant d’hormones de stress. Des études épidé- cité à réprimer se transmet au travers des géné-
miologiques réalisées dans une petite ville située rations. Elle ne dépend que de la quantité des
au-delà du cercle polaire en Suède, montrent que piARNs présents dans l’embryon qui seront sus-
les habitants sont plus susceptibles de déve- ceptibles d’amorcer la boucle ping-pong essen-
lopper un diabète ou des maladies cardiovas- tielle à la production de nouveaux piARNs dans la
culaires si leurs ancêtres ont subi des déséqui- lignée germinale.
libres nutritionnels. De nombreux exemples de ce Chez les plantes, il a été montré que la méthyla-
type existent, mais les mécanismes moléculaires tion de l’ADN est majoritairement maintenue au
de cette transmission restent à élucider. cours de la reproduction, en partie par les méca-
nismes dits de maintenance, mais aussi par la
Deux exemples pris chez la drosophile illustrent voie RdDM. Cette caractéristique permet, entre
la façon dont les petits ARNs régulateurs in- autres, la transmission éventuelle de marques
fluencent la régulation épigénétique à travers épigénétiques mises en place au cours de la vie
les générations. de la plante.
Le premier cas rapporté en 2012 correspond Il a, par exemple, été montré l’acquisition d’une
à un phénomène de paramutation (de Vans- tolérance aux pathogènes associée à une cer-
say et al., 2012). La paramutation correspond taine dé-méthylation de l’ADN. La dé-méthylation
à une interaction entre deux allèles conduisant et la résistance ainsi acquises, peuvent ensuite,
à la modification héritable d’un des allèles dans de nombreux exemples, être transmises à
par l’autre, sans modification de la séquence la descendance (Baulcombe et Dean, 2014). De
nucléique de l’allèle modifié. L’allèle paramuté même, il a été observé que des plantes mutées
conserve ensuite les propriétés épigénétiques dans des gènes codant des protéines impliquées
ainsi acquises au travers des générations et dans la voie RdDM qui assure la méthylation de
devient à son tour paramutateur. Ainsi, il a été novo de l’ADN, sont souvent altérées dans leur
montré, chez la drosophile, qu’un locus A est ca- capacité à transmettre à leur descendance une
pable d’induire la répression en trans d’un locus résistance acquise à différents stress environne-
B inséré ailleurs dans le génome. Le locus A est mentaux, tels que la sécheresse, la chaleur ou le
capable de conférer, par simple transmission cy- froid (Rasmann et al., 2012). Un exemple précis
toplasmique, ses capacités répressives à un lo- est celui de plantes d’Arabidopsis déficientes en
cus homologue A’ qui était précédemment inca- protéines NRPE1 (la grande sous unité du com-
pable d’établir la répression en trans du locus B. plexe de la polymérase V) qui est impliquée dans
La paramutation du locus A’ est corrélée avec la la voie RdDM. Ces plantes ont un ADN hypo-mé-
capacité de cet « allèle » à produire des piARNs. thylé et présentent une plus grande résistance à
Cette capacité nouvelle à produire des piARNs différents pathogènes. Cependant, contrairement
est stable au travers des générations (n > 30) et à des plantes sauvages, ces plantes sont inca-
l’« allèle » paramuté devient à son tour paramu- pables de transmettre la résistance acquise à
tateur. Cette paramutation ne nécessite pas un leur descendance (Lopez Sanchez et al., 2016).

37
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

Ovaire - Génération N Ovaire - Génération N

Piwi Ago3
Piwi
Piwi Ago3
Aub
Aub
Ago3
Aub

Peu de piARNs produits par le locus A BBeaucoup de piARNs produits par le locus A
Figure 3.11 : Les piARNs déposés dans l’embryon ddéposés dans l’embryon
et l’hérédité épigénétique Piwi

transgénérationnelle dans le Piwi Ago3 Piwi Ago3

Aub

modèle drosophile. Aub Aub

Piwi Ago3
Piwi

A gauche : Faible initiation de Aub Aub

la boucle ping-pong induisant

peu de piARNs produits : pas
d’accumulation des piARNs Embryon - Génération N+1 Embryon - Génération N+1
cytoplasmiques. Pas de marques
épigénétiques induites sur la Piwi paramute
chromatine du locus A’. Piwi le locus A’
Piwi Ago3 Piwi Ago3
Aub

À droite : Forte initiation de la Aub

Piwi Ago3
Piwi
Aub

boucle ping-pong induisant une Aub Aub

forte production des piARNs.

Aub initie le ping-pong
Marques épigénétiques induites
sur la chromatine du locus A’. Ovaire - Génération N+1 Ovaire - Génération N+1

Piwi Piwi Ago3

Piwi Ago3
Aub Aub
Ago3
Aub

X locus A’ : locus A’ :
peu de production de piARNs production de piARNs Piw
i
piRNA cluster- piRNA cluster- maternel
séquence élément I séquence élément I

Zuc Ago3 Zuc Piw

Ago3 Piw
i i

Piw
Aub i
Ago3
Ago3 Aub boucle Ago3
Aub boucle
Aub ping-pong
ping-pong
Aub Ago3
maternel
Aub Aub

Faible initiation de la boucle ping-pong peu de piARNs Forte initiation de la boucle ping-pong induisant une forte
produits: pas d’accumulation des piARNs cytoplasmiques. production des piARNs.
Pas de marques épigénétiques induites sur la chromatine Marques épigénétiques induites sur la chromatine
du locus A’. du locus A’.
Récemment enfin, il a aussi été mis en évi- mises à la descendance. Un certain nombre
dence que le degré de méthylation d’un trans- d’observations indiquent que ces différentes
poson NMR19 (Naturally occurring DNA Methy- marques peuvent être, au cours du temps, ren-
lation variation Region 19) varie en fonction forcées par la mise en place de méthylations de
de l’environnement et que cette variation est type CpG, qui seront ensuite conservées par les
héritable et agit sur l’expression du gène PPH mécanismes de maintenance.
codant une Pheophytin Pheophorbide Hydrolase Une exception à la maintenance de la méthyla-
(Hell et al., 2018). Cette observation corres- tion de l’ADN chez les végétaux est cependant
pond à un exemple d’épi-allèle naturel lié à observée dans les noyaux végétatifs des grains
l’environnement. de pollen, pour lesquels la méthylation de l’ADN
Ces exemples montrent que les marques épi- est diminuée principalement au niveau des ETs
génétiques mises en place au cours de la vie (Bond et Baulcombe, 2014). Dans ce cas il est
des plantes, principalement par la voie RdDM suggéré que la déméthylation observée permet la
(contextes CHH et CHG) peuvent être trans- transcription des ETs, ce qui a, entre autres, pour

38
 effet de générer la production de petits ARNs qui En conclusion si l’importance des ARNs régula-
seraient capables de transiter vers les cellules teurs dans l’hérédité épigénétique est clairement
reproductrices et permettraient de renforcer la démontrée dans un certain nombre d’études, la
méthylation des ETs. Un autre exemple de la compréhension fine des processus en jeu est
présence d’une certaine voie de reprogramma- loin d’être résolue. Il est essentiel de mieux com-
tion est celle observée dans des lignées affec- prendre comment ces petits ARNs affectent l’ex-
tées dans les gènes MET1 ou DDM1, dont les pression des gènes et comment l’environnement
produits sont impliqués dans la maintenance affecte leur production. L’interrogation ultime est
de la méthylation de l’ADN principalement dans de reconstituer les mécanismes par lesquels ces
les contextes CpG. Ces lignées présentent une molécules véhiculent des informations permet-
forte dé-méthylation de leur ADN sur au moins 5 tant de modifier l’épigénome sur plusieurs géné-
générations, puis les méthylations de l’ADN se rations et, si ces modifications sont transmises
remettent progressivement en place (Youngson sur un nombre suffisant de générations, pour
et al., 2014). donner prise à la sélection naturelle.

III.4 La topologie du noyau

Pendant longtemps, notre compréhension des Les études menées sur le noyau ont ainsi montré
mécanismes de régulation de l’expression des que l’architecture chromatinienne, c’est-à-dire
gènes s’est appuyée sur une vision linéaire du son organisation en « boucles », « domaines »
génome. Cette vision est actuellement beau- et « territoires » avec des fonctions dédiées,
coup plus complexe et repose sur une dyna- correspond à un facteur structural régulant
mique très active de l’organisation tridimension- l’interaction physique entre les promoteurs et
nelle de la chromatine à l’intérieur du noyau. Les des éléments régulateurs distants (figure 3.12).
techniques modernes d’imagerie permettent Cette architecture chromosomique est établie
de visualiser spécifiquement chaque molécule par l’action des complexes de modification des
d’ADN et apportent un éclairage nouveau sur les histones, de remodelage de la chromatine, des
liens entre la conformation de la chromatine et longs ARNs non-codants et d’un arsenal de pro-
le contrôle de l’expression des gènes. téines médiatrices. Plusieurs études ont montré

Echelle Echelle Echelle

nucléosomique supranucléosomale nucléaire
Figure 3.12 :
Vue globale du
noyau d’une cellule Contact
et de l’organisation intra-domaine
de la chromatine
en domaines,
superdomaines
et territoires
chromosomiques.

Contact
inter-domaine

39
 que chaque chromosome occupe son propre ter- territoires chromosomiques peuvent rester très
ritoire à l’intérieur du noyau, suivant une distri- stables au cours de l’évolution. Par exemple
bution leur permettant d’interagir avec d’autres chez les primates, il a été montré que les chro-
régions génomiques présentant des similarités mosomes humains et les chromosomes corres-
dans leurs états transcriptionnel et épigéné- pondants du gibbon, du chimpanzé et du gorille
tique. Cette organisation chromosomique faci- sont situés à la même position dans les noyaux
lite le regroupement spatial de régions chroma- (Tanabe et al., 2002). L’impact physiologique de
tiniennes en super-domaines qui s’assemblent telles organisations tridimensionnelles suggère
pour donner ce que l’on appelle les territoires qu’il correspond à un évènement biologique sé-
chromosomiques (Cremer et Cremer, 2001). Les lectionné au cours de l’évolution.

Imagerie et séquençage pour

reconstruire la topologie du noyau

La microscopie a été la première approche utilisée miques interagissant les unes avec les autres
pour étudier la conformation des chromosomes chez la levure, les animaux et les plantes. Le
dans différents organismes et types cellulaires principe commun à ce groupe de techniques est
mais cette approche ne permet pas de déter- l’identification de deux ou plusieurs régions géno-
miner l’impact de l’architecture chromosomique miques qui sont suffisamment proches pour être
sur la physiologie cellulaire puisque les données liées de façon croisée à l’aide d’un agent fixateur
produites ne peuvent pas être interprétées au et donc susceptible d’interagir ou par exemple
niveau génomique et transcriptionnel. Pour sur- d’être régulées in vivo par la même protéine.
monter une telle limitation, les techniques déri- L’ensemble de l’ADN génomique ainsi « piégé »
vées du Chromosome Conformation Capture (3C) est fragmenté et séquencé par des approches
ont émergé (figure 3.13), contribuant de façon de séquençage massif. Un traitement bio-infor-
significative à l’identification de régions géno- matique permet de reconstruire les interactions.

A Architecture Traitement chimique pour lier Digestion enzymatique Ligation Purification de l’ADN
chromatinienne les régions d’interactions ou sonication

B C 4C D 5C E ChIA-PET F Hi-C

PCR et Reverse LMA multiplexe Coupure de IP Ajout des adaptateurs Digestion - Digestion Séquençage
séquençage PCR et séquençage l’ADN Ligation PCR - Coupure de l’ADN
Séquençage

Figure 3.13 : Description générale des techniques dérivées du 3C. D. Le 5C permet l’identification simultanée des interactions
A. Initialement, toutes les techniques basées sur le 3C ont pour entre plusieurs régions génomiques.
point commun le principe d’isoler des régions génomiques E. Le ChiA-PET combine l’immunoprécipitation de la chromatine
qui interagissent à l’aide d’un agent fixateur tel que le et des analyses de type 3C pour déterminer des interactions
formaldehyde (points jaunes). Plusieurs interactions spécifiques entre fragments d’ADN reconnus par une protéine d’intérêt qui
et non spécifiques sont obtenues, digérées avec une enzyme est précipitée à l’aide d’un anticorps spécifique. Les fragments
ou soniquées, et finalement liguées et purifiées. Les étapes obtenus sont ensuite purifiés et séquencés.
suivantes diffèrent selon la technique utilisée. F. Le Hi-C est une technique de 3C à l’échelle du génome qui
B. Le 3C utilise les produits de ligation obtenus pour réaliser une permet d’obtenir une information concernant les interactions
PCR et identifier les interactions entre deux fragments d’intérêt. chromosomiques. Des oligonucléotides biotinylés sont incor-
C. Le 4C combine le 3C et le séquençage haut débit pour porés pour la purification des fragments interagissant et sont
identifier les contacts entre un locus défini et les régions ensuite amplifiés et séquencés par séquençage haut débit.
interagissant avec lui.

40
Les déterminants conformationnels diffèrent
entre les animaux et les plantes

Chez les animaux, ces approches ont été menées cellulaire invariante qui facilite la formation de
récemment et ont révélé l’existence d’un parti- boucles fonctionnelles cellules-spécifiques, limi-
tionnement des chromosomes en domaines ap- tant ainsi les interactions fonctionnelles pos-
pelés TADs ou Topologically Associated Domains sibles qui pourraient être engagées.
(Sexton et al., 2012). Ces domaines d’environ
1 Mb présentent des fréquences d’interactions L’architecture chromosomique chez la plante
chromatiniennes élevées entre les régions in- Arabidopsis diffère de celle des animaux en par-
ternes au domaine, comparées à des régions ex- ticulier par l’absence de TADs. Cependant, des
ternes au domaine. Les domaines sont séparés régions génomiques similaires ont été trouvées
par des zones frontières caractérisées par un en- chez Arabidopsis telles que les régions frontières
richissement en protéines structurales, tels que délimitant les TADs et caractérisées par la pré-
le répresseur transcriptionnel CTCF (pour CCCTC- sence de gènes fortement exprimés. Il a été pro-
binding factor) et les cohésines, et en gènes for- posé que cette différence d’organisation entre
tement transcrits. Les TADs apparaissent comme Arabidopsis et les génomes animaux soit due à
des organisateurs fonctionnels du génome. Par l’absence prédite de la protéine CTCF et d’autres
exemple, ils correspondent à des sous-unités protéines de même fonction. Ces différences
de réplication avec des cinétiques de réplication d’organisation pourraient également s’expliquer
différentes entre TADs. Ils présentent également par les particularités structurales du génome
des états chromatiniens homogènes enrichis en d’Arabidopsis tels que sa petite taille, son faible
marques répressives, telles que H3K27me3 ou espacement entre les gènes, et la faible pro-
H3K9me3, ou en marques activatrices, telles que portion de régions péricentromériques riches
H3K36me3. Cette signature épigénétique à l’in- en séquences répétées comparées aux régions
térieur des TADs diffère entre les types cellulaires plus distales et plus riches en gènes. Chez Ara-
suggérant un rôle de ces structures dans l’éta- bidopsis, les études récentes indiquent que les
blissement des profils chromatiniens spécifiques interactions chromatiniennes ont lieu à la fois à
à chaque type cellulaire. longue et à courte distances. Les interactions à
longue distance sont importantes pour détermi-
Des mécanismes cellules spécifiques supplé- ner la conformation chromosomique générale et
mentaires permettent également d’établir les ces structures peuvent atteindre 5 Mb en taille.
profils d’expression des gènes à l’intérieur de Cependant, la majorité des interactions longue
chaque TAD : la formation de boucles chromati- distance chez Arabidopsis impliquent des régions
niennes peut exclure des gènes ou des groupes hétérochromatiniennes et peuvent être intra- ou
de gènes de l’influence générale du TAD et/ interchromosomiques. Récemment, des études
ou leur attribuer des séquences régulatrices cytologiques ont montré que ces régions d’hété-
spécifiques, subdivisant ainsi le TAD en sous- rochromatine fortement condensées, appelées
domaines et boucles. De façon intéressante, chromocentres, sont mises en place pendant la
les frontières secondaires de ces sous-struc- photomorphogenèse de la plantule, suggérant
tures sont plus dynamiques et diffèrent entre une dynamique et un rôle fonctionnel pour les
les types cellulaires. Il a ainsi été proposé que interactions chromatiniennes dans ces régions
les TADs fonctionnent comme une structure au cours du développement.

Impact physiologique de la conformation

tridimensionnelle de la chromatine

L’étude des interactions chromatiniennes a ré- les sépare. Ce mécanisme permet aux génomes
vélé que les interactions locales, telles que les complexes de créer des réseaux de régulation,
bouches chromatiniennes, sont l’une des straté- basés sur la proximité spatiale, fonctionnant
gies les plus utilisées par les éléments régula- comme un système intégrateur dynamique et
teurs pour communiquer avec leurs séquences modulable capable d’exprimer plusieurs gènes
cibles quelle que soit la distance génomique qui de façon sélective et coordonnée. Les boucles

41
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

chromatiniennes ont été classées en fonction ments de l’architecture chromatinienne médiée

de leur effet sur la transcription, des éléments par la formation de boucles multiples entre le
génomiques et des protéines impliqués. Chez TSS (Transcription Start Site) de b1 et différentes
les plantes, des boucles intra-chromosomiques régions génomiques situées en amont.
ont été décrites entre l’extrémité 5’ et l’extré-
mité 3’ des gènes transcrits (boucle génique) Chez les plantes, la recherche des différents fac-
et également entre des enhancers et des pro- teurs associés à l’architecture chromatinienne
moteurs. C’est au niveau du locus FLC, codant et l’étude de leurs fonctions a permis d’iden-
un répresseur central de la transition florale, tifier des régulateurs tels que des facteurs de
que la première boucle génique a été décrite transcription, des complexes de remodelage
chez Arabidopsis. Divers facteurs endogènes et ATP dépendant, des ARNs non codants, des
environnementaux, tels que la durée du jour et modifications des histones, la méthylation de
la température, convergent au niveau de ce locus l’ADN, et des complexes répresseurs Polycomb.
et y sont intégrés par de multiples mécanismes
épigénétiques impliquant en particulier des ARNs Les différents travaux menés jusqu’à présent
non codants, assurant ainsi la coordination entre ont permis d’établir une vue générale de l’orga-
une étape développementale clé dans la vie de nisation de la chromatine chez les plantes. Des
la plante et les conditions environnementales les avancées majeures ont été menées chez la
plus favorables à la reproduction. Un niveau de plante modèle diploïde Arabidopsis thaliana qui
régulation additionnel a ainsi été mis en évidence présente un génome de petite taille et compact.
avec la formation d’une boucle génique dont l’ou- L’(in)disponibilité de ressources génomiques
verture apparait comme une étape précoce des est un inconvénient majeur des techniques 4C.
changements épigénétiques qui ont lieu sur ce Avec l’augmentation du nombre de séquences
locus au cours de la vernalisation. génomiques disponibles, en particulier pour les
plantes avec des génomes de plus grande taille,
Le deuxième type de boucle chromatinienne, qui la diversité de l’organisation de la structure chro-
implique un contact physique entre des enhan- matinienne à travers le règne végétal a commen-
cers et leurs promoteurs, a été décrit chez le maïs cé seulement à être explorée. Pour le moment,
au niveau du locus b1, dont le niveau d’expres- des techniques d’observations microscopiques,
sion contrôle la pigmentation par les flavonoïdes plus accessibles mais moins résolutives, pour-
d’une façon tissu-spécifique. Cette différence de raient être plus adaptées aux organismes non-
niveau de pigmentation repose sur des change- modèles (Arican-Goktas et al., 2014).

42
RÉFÉRENCES
Arican-Goktas HD, Ittiprasert W, Bridger JM, Knight M. 2014. Li CF, Pontes O, El-Shami M, Henderson IR, Bernatavichute
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43
 Prospective

épigénétiqu
IV Estelle Jaligot
ÉPIGÉNÉTIQUE
ET DÉVELOPPEMENT

Le patrimoine génétique est essentiellement identique dans chacune des cellules constituant un
organisme pluricellulaire. Cependant, chaque type cellulaire l’exprime différemment en fonction
de son stade de différenciation et de son degré de spécialisation acquis au cours du développe-
ment. Les caractéristiques et les modalités de cette expression différentielle, associées pour
partie à des régulations épigénétiques, distinguent le règne animal du règne végétal. De plus,
elles sont susceptibles de fluctuer en fonction de l’environnement et notamment des situations
de contraintes, générant une variabilité inter-individuelle parfois héritable.

Figure 4.1 :
Représentation
schématique des
correspondances entre
stade de différenciation,
propriétés cellulaires et
niveau de modification
épigénétique d’un
génome.

45

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

Régulations épigénétiques,
différenciation et développement

Le développement d’un organisme animal ou à la machinerie transcriptionnelle (Cantone et

végétal s’accompagne de la mise en œuvre de Fisher, 2013 - cf. page 28).
manière séquentielle et coordonnée, dans le
temps comme dans l’espace, de programmes De tout ceci il ressort que l’expression (et,
d’expression des gènes. Ceux-ci sont spéci- souvent, le statut épigénétique) d’un gène sera
fiques de différentes phases (juvénile/végéta- différent d’un tissu à un autre, voire d’un type
tive puis mature/reproductrice) et/ou de dif- cellulaire à un autre. À cela s’ajoutent des va-
férents organes, tissus voire types cellulaires riations liées au cycle de vie de l’organisme,
(ailes ou pattes, feuilles ou racines...) aux poten- correspondant à la mise en œuvre de nouvelles
tialités distinctes. Cette orchestration précise compétences (passage de la phase immature
de la détermination du « destin cellulaire » est à la phase reproductive) ou leur perte (sénes-
associée à des transitions dynamiques entre cence). De ce fait tout organisme possède de
des statuts épigénétiques activés ou réprimés multiples épigénomes, que ce soit simultané-
affectant successivement les gènes et régions ment dans ses différents tissus ou successi-
du génome impliqués (figure 4.1). vement, pour une même lignée cellulaire entre
plusieurs stades de développement. L’étude
Ainsi, l’état zygotique est-il associé à un taux de certains de ces épigénomes représente
de méthylation de l’ADN quasi nul et à une un défi technique du fait de leurs limitations,
chromatine décondensée sur l’ensemble du qu’elles soient spatiales au sein d’une popu-
génome, qui vont de pair avec son statut toti- lation réduite de cellules, ou temporelles au
potent lui permettant de générer un individu en- cours d’un stade éphémère du cycle de vie.
tier. Au fil des divisions cellulaires permettant Cette hyper-variabilité épigénétique se traduit
la formation de l’embryon puis du jeune indi- pour partie dans des variations du transcrip-
vidu, l’expression des gènes-clés contrôlant le tome qu’il convient donc d’analyser en paral-
maintien de l’état indifférencié/totipotent est lèle des variations épigénétiques, que ce soit
réprimée par les complexes protéiques Poly- au niveau quantitatif (niveau d’expression) ou
comb (initialement décrits chez la drosophile) qualitatif (épissage alternatif des transcrits,
qui induisent la condensation de la chromatine production d’ARNs non codants, activation des
(méthylation en position H3K27, ubiquitiny- éléments transposables). La multiplicité des
lation H2aK119) et agissent de concert avec facteurs influant sur l’épigénome amène donc
des ADN-méthyltransférases. Dans le même le chercheur à revisiter la notion de répétition
temps, l’expression des gènes responsables biologique en fonction des particularités de
de la différenciation et de la spécialisation est chaque question de recherche, afin de déga-
activée par des complexes de type Trithorax, ger les seules variations épigénétiques perti-
induisant la méthylation de la chromatine en nentes tout en se dotant d’un échantillonnage
H3K4 et l’augmentation de son accessibilité suffisant pour s’affranchir du bruit de fond.

Remise à zéro : réinitialisation et dédifférenciation

Au cours des gamétogenèses mâle et fe- l’activation d’enzymes responsables de l’abla-

melle et plus encore lors de la fécondation, tion des groupements modifiés (histone-déacé-
les marques épigénétiques provenant des tylases et -déméthylases) voire des bases de
génomes parentaux sont réinitialisées en l’es- l’ADN ou des protéines histones de la chroma-
pace de quelques divisions cellulaires afin de tine (ADN-glycosylases-lyases ou hydroxylases).
laisser place au programme de développement Chez les organismes animaux, le bon déroule-
du nouvel individu. Au niveau moléculaire, ce ment de la « vague de déméthylation de l’ADN »
phénomène dépend à la fois de l’inhibition des balayant l’ensemble du génome zygotique est
enzymes en charge des modifications épigéné- une condition préalable indispensable à la mise
tiques (ADN-méthyltransférases, histone-acé- en place correcte du programme de développe-
tyltransférases et -méthyltransférases) et de ment de l’individu nouvellement formé. C’est

46
d’ailleurs contre cet impératif de remise à zéro tentes, tout au long de leur vie. L’ensemble de
complète que buttent les tentatives de clonage ces éléments pourrait également expliquer pour-
reproductif appliquées aux organismes animaux, quoi il est relativement aisé de cloner la plupart
car les conditions artificielles ne permettent que des espèces végétales en induisant in vitro la
très difficilement la réinitialisation épigénétique dé-différenciation de cellules somatiques pro-
totale et les anomalies développementales qui venant de fragments de tissus plus ou moins
en découlent sont souvent létales. La transfor- différenciés (Etienne et al., 2016).
mation en cellule tumorale, quant à elle, permet
une dé-différenciation partielle et le retour à une Les populations clonales, qu’elles soient ani-
division cellulaire active. males ou végétales, constituent un outil d’inté-
rêt majeur pour l’étude des régulations épigé-
En revanche, il semblerait que chez les plantes nétiques puisqu’elles permettent de s’affranchir
l’effacement post-fécondation des épigénomes de la variabilité génétique présente dans les
parentaux soit beaucoup moins exhaustif, ce qui descendances sexuées. Elles constituent égale-
laisse à penser qu’il existe chez ces organismes ment un système expérimental idéal pour mani-
une plus grande tolérance à la rémanence des puler la plasticité phénotypique, notamment par
marques épigénétiques lors des étapes de re- l’imposition de stress (voir paragraphe suivant).
programmation. Il est probable que cette carac- Réciproquement, l’utilisation de marqueurs épi-
téristique soit liée à l’absence chez les plantes génétiques comme outils de la conformité phé-
d’une séparation nette entre lignée germinale et notypique des individus issus de clonage est un
lignée somatique, et à leur capacité à générer de enjeu important dans une optique de conserva-
manière continue des cellules méristématiques, tion ex situ des ressources végétales au moyen
au comportement de cellules souches pluripo- de la culture in vitro et de la cryoconservation.

Influence de l’environnement sur le développement :

impact des stress et plasticité phénotypique
A l’intérieur d’un tissu différencié donné, la contraintes (sécheresses, inondations, épi-
transmission mitotique du statut épigénétique démies, pollutions, etc.). Dans cette optique,
d’une séquence donnée s’effectue de manière l’étude des processus épigénétiques, en com-
essentiellement stable et fidèle. Cependant, binaison avec l’analyse des transcriptomes et
la grande sensibilité des mécanismes épigé- protéomes ainsi que le phénotypage, est sus-
nétiques aux conditions environnementales ceptible de nous apporter des informations
fait d’eux une interface permettant de modu- précieuses quant aux mécanismes de régula-
ler les voies de régulations et les processus tion et d’expression des réponses aux stress
biologiques dans lesquels ils interviennent (Richards, 2011).
en fonction des fluctuations de cet environne-
ment. Ces régulations épigénétiques différen- Toutefois, en dépit de la forte augmentation
tielles contribuent potentiellement à la plasti- du nombre des publications consacrées à
cité phénotypique permettant à des individus ces questions, il n’est pas clairement établi
génétiquement semblables de manifester des dans quelle mesure les modifications épigéné-
phénotypes distincts en fonction du milieu. tiques observées sont associées de manière
spécifique à telle ou telle condition, si elles
L’émergence des thématiques de recherche interviennent en tant que causes ou consé-
liées aux changements climatiques et globaux quences de la réponse, ou si au contraire elles
ont attiré l’attention sur l’urgence de mieux se manifestent de manière générique et font
comprendre les mécanismes de réponse partie d’un « bruit de fond » stochastique. Les
(court terme) et d’acclimatation (moyen terme) approches de biologie fonctionnelle ne sont
ou d’adaptation (moyen/long terme) face à pas toujours accessibles, ou pas concluantes,
l’augmentation de fréquence et d’intensité des chez les organismes non modèles pour per-

47
 mettre de trancher entre ces options. Pour ces dispositifs expérimentaux plus informatifs in-
cas de figure (qui représentent la majorité : les cluant à la fois une gradation ou une cinétique
organismes modèles n’étant le plus souvent dans l’établissement du stress, et le suivi de
pas des espèces exploitées par l’homme), il la phase de retour aux conditions normales
est donc a minima nécessaire de définir des (figure 4.2).

Figure 4.2 : Dispositif expérimental d’étude de

modifications épigénétiques liées à l’émergence d’un
nouveau phénotype en condition de stress. demeure néanmoins incontournable pour la prise
On cherche à établir une corrélation entre un changement en compte des effets complexes résultant de
d’état épigénétique (limité dans l’exemple représenté
ici à un locus unique) et l’apparition du phénotype suite l’interaction entre paramètres et l’ancrage des
au passage de l’environnement 1 à l’environnement 2. études au plus près de la réalité biologique.
Dans la plupart des cas, le retour aux conditions initiales
s’accompagnera de la disparition combinée de l’état Si la majorité des changements épigénétiques
épigénétique modifié et du phénotype (partie droite de la répondant aux stress semble avoir vocation à
figure, rangée centrale). Occasionnellement, les altérations
être effacée une fois la contrainte levée ou, au
épigénétiques et le phénotype persisteront au-delà de la
levée des conditions inductrices et il conviendra d’évaluer plus tard, entre les générations sexuées, dans
leur transmission à la descendance sexuée (rangée du bas). certains cas une fraction de ces modifications
Dans un souci de clarté, les autres situations possibles
(pas de changement en réponse au nouvel environnement, est maintenue jusque dans la descendance,
ou absence de corrélation entre modifications ce qui pose la question de leur rôle à plus long
épigénétiques et phénotype) n’ont pas été représentées.
terme dans l’évolution et la spéciation (voir cha-
pitre suivant). La grande difficulté à documen-
Les expérimentations dans les conditions contrô- ter de manière fiable, sur plusieurs générations
lées du laboratoire sont un passage néces- successives, la transmission conjointe d’une
saire afin de distinguer la part des différents modification épigénétique et d’un caractère
paramètres environnementaux et d’acquérir des phénotypique de tolérance ou d’adaptation au
données préliminaires qui pourront permettre stress empêchent pour le moment de conclure
d’entraîner des modèles de simulation. La réali- quant à la généralisation du phénomène d’héri-
sation d’études en conditions de terrain non ou tabilité épigénétique transgénérationnelle. Pour
semi-contrôlées (milieu naturel, enclos/champ...) la même raison, les mécanismes moléculaires

48
gouvernant cette héritabilité inductible et sélec- en sélection animale comme végétale, afin de
tive sont encore largement à élucider. La maî- garantir la sécurité alimentaire future (Mirouze
trise de l’induction et de la stabilisation de cette et Paszkowski, 2011).
composante épigénétique de la plasticité phé-
notypique en réponse aux stress environnemen-
taux constitue bien entendu un enjeu majeur

RÉFÉRENCES
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49
 Prospective

épigénétiqu
V HÉRÉDITÉ ÉPIGÉNÉTIQUE
EN ÉVOLUTION
Arnaud Pocheville

La théorie actuelle de l’évolution par sélection naturelle est basée sur le postulat que la transmis-
sion de l’information est réalisée par voie génétique via les informations portées par la molécule
d’ADN. Il est maintenant clair que l’hérédité épigénétique invite à réviser ce postulat. Ce constat
pose une double question : quelles sont les modalités précises de l’hérédité des caractères non
déterminés par un changement de séquence de l’ADN et quels sont les aménagements théoriques
à proposer pour tenir compte de ces nouveaux mécanismes ?

A
Génération n gènes environnement

caractères

Génération n+1 gènes environnement

caractères

Figure 5.1 : Hérédité

de l’information.
B A : vision classique des
Génération n gènes environnement transferts et expression de
l’information au cours du
développement et entre
caractères générations.
B : Vision prenant
en compte l’hérédité
Génération n+1 gènes environnement épigénétique (ou d’autres
hérédités non-génétiques).

caractères

Pour comprendre certains défis actuels – qu’ils idée qui bouleverse la conception classique
soient institutionnels, sociologiques, ou théo- de la transmission de l’information au cours
riques – il est bon d’examiner d’abord com- des générations, et au travers d’exemples d’en
ment, d’un point de vue historique, l’hérédité comprendre les enjeux évolutifs.
épigénétique en est venue à représenter une

51

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

Comment l’hérédité épigénétique

bouleverse les concepts

Darwin, quand il propose la théorie de l’évolution des populations. Pratiquement dans le même
par la sélection naturelle, a pour but d’expliquer temps, le support de l’information génétique
l’adaptation des organismes à leur milieu de est lui-même identifié à l’ADN, et en particulier,
façon matérialiste, c’est-à-dire sans faire appel à sa séquence.
à des forces surnaturelles ou divines (Darwin L’idée de l’impossibilité de l’hérédité des carac-
1859). Il propose un mécanisme désormais bien tères acquis trouve alors un renfort inattendu,
connu : l’évolution procède par sélection de carac- provenant de la biologie moléculaire. Francis
tères héréditaires qui varient de façon aléatoire. Crick (1958), qui étudie la synthèse des pro-
L’aléat de la variation permet de s’affranchir de téines, fait l’hypothèse que l’information séquen-
l’idée que le vivant est organisé autour d’une fin tielle peut être transmise des acides nucléiques
surnaturelle : c’est la sélection naturelle, et elle (ADN, ARN) vers d’autres acides nucléides et vers
seule, qui modèle les organismes. les protéines, mais pas l’inverse : les protéines
Darwin, comme la plupart de ses contemporains, représentent un point terminal des transferts
n’écarte pas l’idée que des caractères acquis – d’information. Cette hypothèse, bien connue
éventuellement adaptatifs – puissent être trans- sous le nom de « Dogme Central de la biolo-
mis à la descendance. Cependant, cette possibi- gie moléculaire », figure encore en bonne place
lité affaiblit considérablement la prééminence de dans les manuels. De nombreux évolutionnistes
la sélection naturelle pour expliquer l’adaptation modernes identifient, à tort, le Dogme Central à
(Pocheville et Danchin 2017). Weismann (1891), un principe – voire une preuve – de la non-héré-
grand défenseur du Darwinisme, se convainc dité des caractères acquis. Pourtant, le Dogme
quant à lui que l’hérédité des caractères acquis Central concerne uniquement le fonctionnement
est impossible. Pour lui, les déterminants des cellulaire, il est silencieux quant à l’hérédité.
caractères (qui seront appelés quelques années Rien n’empêche que des caractères acquis sous
plus tard les gènes) sont d’une autre nature que forme d’acides nucléiques (ou protéines) soient
les caractères eux-mêmes : les déterminants transmis à la descendance, comme nous l’obser-
peuvent être traduits en caractères, mais pas l’in- vons justement empiriquement.
verse. Il est impossible de traduire un caractère L’hérédité épigénétique, comme nous allons le
acquis en un déterminant (ou gène) pour ensuite voir, complète la vision classique de la théorie de
le transmettre. l’evolution à deux titres : d’abord parce que, d’un
Cette idée de Weismann percole comme pos- point de vue théorique, elle permet de s’interro-
tulat de base de la Synthèse Moderne. Ce ger sur la variation aveugle des caractères en
mouvement théorique fonde, dans la première préalable à leur transmission, ensuite parce que,
moitié du XXe siècle, les éléments de la théo- d’un point de vue empirique, elle remet en ques-
rie de l’évolution telle que nous la connaissons tion l’hégémonie du substrat génétique comme
aujourd’hui. La Synthèse Moderne restreint la seul support de l’information transmise (Jablon-
notion d’hérédité à la génétique mendélienne et ka et Lamb 1995).

Quelques exemples d’hérédité épigénétique

L’hérédité épigénétique est aujourd’hui illus- tions des histones), et des ARN non-codants
trée par de nombreux exemples, tant chez (petits ARNs interférants, micro-ARNs, ARNs
les bactéries, les champignons, que chez intéragissant avec Piwi et fragments d’ARNs
les plantes et les animaux (Jablonka et Raz de transfert). Ces mécanismes peuvent intéra-
2009). Les facteurs environnementaux provo- gir les uns avec les autres dans la production
quant des modifications épigénétiques trans- de la réponse épigénétique.
missibles incluent l’hybridation, le régime Chez la souris, des résultats récents éclairent
alimentaire, les toxiques, les comportements comment certains troubles métaboliques acquis
parentaux et le stress social. Les mécanismes (troubles provoqués par un régime riche en lipides
de transmission de l’information sont divers, et comparables au diabète acquis) sont trans-
incluant des « modifications de liaisons cova- missibles des pères à leurs descendants mâles
lentes » (méthylations de l’ADN et modifica- (figure 5.2 - Chen et al., 2016).

52
 régime gras régime sain

troubles métaboliques troubles métaboliques

ARN
Figure 5.2 : Expérience de Chen
♂ régime gras et al. (2016). Des souris nourries
œuf fécondé avec un régime riche en lipides
développent une obésité et des
parents sains troubles métaboliques. Les troubles
métaboliques sont transmissibles par
la voie mâle, et une fraction des ARNs
de tête de spermatozoïdes d’un mâle
nourri avec un régime riche en lipides
suffit à provoquer une partie des
troubles chez le descendant.

L’injection dans un embryon de parents sains et al. (2006) ont nourri des vers avec une bac-
d’une fraction des ARNs (ARNt de 30 à 34 nu- térie exprimant un ARN interférant double-brin
cléotides de longueur) provenant de têtes de qui silence l’expression d’un gène de la protéine
spermatozoïdes d’un mâle atteint de diabète ac- fluorescente verte (présent chez cette souche
quis suffit à transmettre une partie des troubles de vers). Une fraction significative des descen-
métaboliques (Chen et al., 2016). Ces ARNs dants montre des niveaux d’expressions réduits
pourraient être injectés dans la tête du sperma- de ce gène, et ce, jusqu’à 80 générations. Si la
tozoïdes au cours du transfert du sperme dans réponse physiologique initiale est bien provoquée
l’épididyme (Sharma et al., 2016). Il n’est pas par l’ARN interférant, la transmission transgéné-
clair si cette hérédité épigénétique augmente rationnelle pourrait en revanche être due en par-
l’adaptation des descendants. tie à des modifications de la chromatine (Vasten-
1
houw et al., 2006 ; Gu et al., 2012). Les ARNs
Chez la souris encore, des comportements interférants font partie de l’arsenal de réponse
acquis peuvent être transmis de façon épigéné- de C. elegans aux virus et cette expérience peut
tique. Dias et Ressler (2014) ont conditionné des être interprétée comme illustrant l’hérédité d’une
souris à craindre une odeur (l’acétophénone) en réponse immunitaire.
y associant un choc électrique. Les descendants
de souris conditionnées craignent spontané- Il n’est pas clair, enfin, que toute réponse épigé-
ment cette odeur, sur deux générations. L’infor- nétique adaptative appartienne à un répertoire
mation est transmise par les spermatozoïdes et pré-défini de réponses. Chez la drosophile, Stern
les ovules, et les auteurs montrent que le gène et al. (2012) ont soumis des larves à un stress
codant pour le récepteur à l’acétophénone est en les nourrissant avec un toxique à des concen-
hypométhylé dans les spermatozoïdes des mâles trations normalement léthales, et en plaçant un
conditionnés. L’odorat étant un sens important gène de résistance à ce toxique sous le contrôle
chez la souris, cette expérience illustre un méca- d’un promoteur impliqué dans le développement.
nisme potentiel d’apprentissage d’un danger à Le stress est sévère, car le promoteur n’est pas
l’échelle de la lignée. normalement un régulateur de ce gène de résis-
tance, et son expression – donc aussi la concen-
Un autre exemple, spectaculaire du point de tration du toxique – varie suivant les tissus. Ce-
vue du nombre de générations concernées, est pendant, la survie des larves possédant le gène
trouvé chez Caenorhabditis elegans. Vastenhouw est significativement augmentée (jusqu’à 100 %).

53
 Elle s’accompagne de la suppression du groupe fications développementales sont transmises, de
Polycomb, qui à son tour conduit à la dérépres- façon vraisemblablement épigénétique, sur 1 à
sion des régulateurs du développement et à de 24 générations (voir Braun, 2015, pour des expé-
nouveaux patrons d’expression. Enfin, des modi- riences similaires chez la levure).

Les défis de l’hérédité épigénétique

en biologie évolutive

Les biologistes, aujourd’hui, qu’ils soient molé- l’hérédité épigénétique s’avère adaptative, c’est
cularistes ou évolutionnistes, ne doutent plus de vraisemblablement parce que les gènes qui la
l’hérédité épigénétique. Cette vision contraste permettent, variant de manière aléatoire, ont été
fortement avec celle qui a dominé le siècle der- sélectionnés (Merlin, 2010).
nier. Ce dont nombre de biologistes doutent en- D’autres biologistes, en revanche, considèrent
core, en revanche, c’est si ce type d’hérédité joue que l’hérédité épigénétique (mais aussi les hé-
un réel rôle évolutif. C’est bien légitime : la théo- rédités culturelle, environnementale, etc.) doit
rie de l’évolution actuelle s’est construite, parfois conduire à profondément réformer la théorie
avec douleur, sur un rejet progressif puis total de de l’évolution (Jablonka et Lamb ,2005). Pour
l’hérédité des caractères acquis (Mayr, 1982). eux, des effets transitoires tels qu’un change-
Pour les biologistes évolutionnistes classiques, ment de marques épigénétiques transmissibles
ce sont, in fine, des gènes qui permettent provoqué par un changement environnemental,
l’existence de l’hérédité épigénétique. Ces bio- peuvent malgré tout durablement infléchir la
logistes insistent sur le fait que l’hérédité épi- course évolutive. Certaines marques épigéné-
génétique est labile, et disparaît généralement tiques pourraient aussi être assez stables pour
en quelques générations. Son rôle pourrait être modifier les réponses écologiques et donner
la transmission à la descendance d’informa- prise à la sélection naturelle (Bossdorf et al.,
tion sur les défis sélectifs rencontrés par les 2008), ou encore, inscrire des traces à long
parents (état actuel d’un environnement chan- terme dans le génome en augmentant la muta-
geant, réponse à des parasites, etc). Si, parfois, bilité locale (Jablonka et Lamb, 1995).

L’hérédité épigénétique met ainsi la biologie évolutive

face à plusieurs défis
Un premier défi est théorique : il s’agira d’accor- valeur adaptative et de la stabilité des diverses
der des intuitions si radicalement différentes transmissions épigénétiques. Cela signifie
sur l’opportunité, voire la nécessité, d’un chan- de pouvoir effectuer des études d’une durée
gement théorique majeur en biologie évolutive potentiellement indéterminée (de quelques
(Pocheville, 2018). Cela nécessitera de favoriser générations à une centaine ou plus) et à grain
le dialogue entre des disciplines comme la bio- temporel fin (en testant chaque génération) sur
logie évolutive théorique, la philosophie et l’his- des modèles à temps de génération divers (de
toire des sciences. La question de ce qu’est la la levure au rongeur), dans un contexte actuel
théorie de l’évolution actuelle et la caractérisa- où la pression de publication invite plutôt à
tion de ses changements relèvent en effet d’une abréger les études.
réflexion philosophique et historique, mais qui,
pour porter ses fruits, doit se faire en dialogue
avec la pratique théorique. Il sera possible, sur
ce point, de capitaliser sur une tradition bien
établie en France de dialogue entre biologie et
philosophie de la biologie.
Un second défi est empirique : il s’agira de
continuer à caractériser de plus en plus fine-
ment les mécanismes d’hérédité épigénétique
d’un point de vue évolutif. Cette caractérisation
passe notamment par une estimation fine de la

54
RÉFÉRENCES
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55
 Prospective

épigénétiqu
VI INFLUENCE DE L’ENVIRONNEMENT
SUR LES MARQUES ÉPIGÉNÉTIQUES
ET LE FONCTIONNEMENT
DES ORGANISMES
Sara Fneich, Anne Gabory, Claudine Junien

Le phénotype d’un individu est le résultat d’interactions complexes entre son génotype et son
environnement présent et passé. Dans le domaine de la santé, la détermination des facteurs
concernant les pathologies métaboliques et cardiovasculaires dépendent en partie de la mémo-
risation de l’environnement précoce pouvant induire à long terme une susceptibilité plus grande.

Les maladies non transmissibles telles que le la période de 1000 jours, ont un impact à long
diabète, l’obésité, les maladies cardiovascu- terme sur la santé de l’individu. La période de
laires et les affections respiratoires chroniques, neuf mois de conception et les deux ans qui
sont responsables de 70 % de décès à l’échelle suivent est une période cruciale parce qu’elle
mondiale selon l’Organisation mondiale de la implique la création d’un individu à partir d’une
santé (2015). L’obésité et le diabète consti- cellule fécondée, le zygote. Le zygote se divise
tuent les plus importants facteurs de risque. pour donner des cellules qui se différencient en
Ces maladies résultent d’une association de organes aux fonctions différentes, qui seront
plusieurs facteurs, génétiques, physiologiques, entièrement fonctionnels et qui vont permettre
comportementaux et environnementaux. Les au bébé d’acquérir son autonomie. Toutes ces
études épidémiologiques et les modèles ani- étapes sont gérées par des mécanismes épigé-
maux mettent en évidence la notion des ori- nétiques (figure 6.1). L’épigénétique est l’une
gines développementales de la santé et des des plus importantes découvertes en biologie
maladies (DOHaD pour Developmental Origins of des trente dernières années. Les mécanismes
Health and Disease). Cette hypothèse a été pro- épigénétiques modulent, activent ou inhibent
posée par l’épidémiologiste David Barker après l’expression des gènes à travers des protéines
ses études effectuées sur des cohortes britan- qui structurent l’ADN, sans modifier sa sé-
niques dans les années 1980. Une corrélation quence nucléotidique. Ils regroupent la méthy-
a été mise en évidence entre le poids de nais- lation de l’ADN, les modifications post-traduc-
sance, la pression artérielle à l’âge adulte et la tionnelles des histones, les ARNs non-codant
mortalité due aux maladies cardiovasculaires et la topologie du noyau (voir chapitre 3). Ces
(Barker et al., 1989). marques épigénétiques sont stables, héritables
Des expositions environnementales précoces au cours des divisions cellulaires et sensibles à
lors de la période prénatale et de l’enfance, ou l’environnement (Gabory et al., 2011).

57

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

Période de 1000 jours Adulte

Gamétogenèse Conception Croissance fœtale Période postnatale

Père et Mère Mère Mère Père et Mère

Style de vie et environnement Comportement, fonctions neuronales, réponse au stress,

Obésité, asthme, diabète type II, comportement, métabolisme/appétit, fonctions cardiovasculaires, cancer,
stress, nutrition, fumer, pollution… croissance, infertilité…

Mécanismes épigénétiques  Mémorisation de l’environnement précoce

Figure 6.1 : Implications des mécanismes épigénétiques dans le contexte de la théorie « DOHaD ». Le développement
peut être découpé en quatre fenêtres critiques : la gamétogenèse, le développement préimplantatoire précoce où
se mettent en place les premiers lignages embryonnaires et extra-embryonnaires, la phase de croissance fœtale
et d’organogenèse et la période postnatale où les soins parentaux sont cruciaux et où se font les changements
environnementaux. Au cours de la gamétogenèse, les marques épigénétiques sont effacées dans les cellules
germinales primordiales, puis un épigénome spécifique des gamètes est apposé. L’identité gamétique doit être
effacée au cours du développement précoce. Dans la masse cellulaire interne du blastocyste, qui donnera l’embryon
proprement dit, l’épigénome permet la totipotence. Au cours de la différenciation cellulaire, pendant les phases
d’organogenèse et de croissance fœtale et post-natale, un épigénome spécifique de chaque type cellulaire est apposé,
permettant le patron d’expression et le fonctionnement spécialisé de chaque cellule. L’environnement paternel et/ou
maternel, en fonction de la fenêtre impliquée, peut affecter l’effaçage ou l’apposition de l’épigénome, et influencer la
mise en place des marques spécifiques à chaque type cellulaire. Cela peut modifier le profil d’expression à long terme
et influencer le développement de pathologies (Adaptée de Panchenko et al., 2015).

Le cas de l’obésité

Les mécanismes épigénétiques sont impliqués marques épigénétiques dans le conditionnement

dans le « conditionnement développemental ». du phénotype chez la descendance en impactant
Ce terme a été récemment proposé pour le l’expression des gènes. L’expression des gènes
concept de la DOHaD (Hanson and Gluckman, dopaminergiques et opioïdes hypothalamiques
2014). Le conditionnement développemental a est élevée chez les descendants des mères
été surtout observé dans le cas de l’obésité. obèses (Vucetic et al., 2010). Cette augmenta-
L’ensemble des études montrent que les mères tion d’expression est corrélée à une hypométhyla-
obèses sont susceptibles de transmettre à tion des régions promotrices de ces gènes dans
leurs enfants un risque de développer une obé- l’hypothalamus et le noyau accumbens, deux
sité et ses comorbidités associées (Hochner et régions du cerveau impliquées dans l’équilibre
al., 2012). Chez la souris, l’obésité maternelle de la balance énérgétique et le comportement
montre des effets liés au syndrome métabolique alimentaire. Les descendants ont une préférence
sur la descendance. A court terme, le poids pour une nourriture sucrée et grasse.
fœtal et les fonctions placentaires sont affec- Non seulement l’environnement nutritionnel ma-
tés ainsi que l’expression des gènes métabo- ternel, mais aussi l’environnement paternel pour-
liques et de la machinerie épigénétique placen- raient affecter le phénotype des descendants. La
taire (Panchenko et al., 2015). A long terme, la transmission de l’obésité des pères obèses à la
descendance des mères obèses développe un descendance est réalisée via des microARNs ap-
poids corporel élevé lié à une adiposité accrue. portés par les spermatozoïdes lors de la féconda-
Des altérations du métabolisme glucidique et tion (Grandjean et al., 2015). Plus précisément,
des sécrétions des hormones pourront contri- le miR19b induit chez les descendants des alté-
buer à des cas d’intolérance au glucose et d’in- rations métaboliques qui sont similaires au phé-
sulinorésistance (Williams et al., 2014). notype des pères obèses, telles que l’intolérance
Différents travaux ont illustré l’implication des au glucose et l’insulinorésistance.

58
Le cas des maladies psychosociales

En plus du stress nutritionnel prénatal, d’autres systèmes tels que le système cognitif seront
facteurs comme l’environnement psychosocial et perturbées ce qui entraînera, par conséquent,
l’adversité précoce pourraient être des facteurs des modifications dans le fonctionnement des
déterminants pour l’état de santé psychique et organes. Cependant le lien de causalité directe
physique de l’enfant à un âge adulte. L’adversité entre une marque épigénétique et une pathologie
précoce est généralement définie par l’exposition associée reste encore méconnu. Les recherches
à des maltraitances au cours de l’enfance. Chez sur des cohortes humaines et des modèles ani-
le rat, la mère materne soigneusement ses petits maux actuellement en cours devraient apporter
(préparation du nid, allaitement actif en position des connaissances très importantes pour adap-
arc-boutée, léchage ano-génital… - figure 6.2). Ce ter la réponse thérapeutique à mettre en œuvre
soin est crucial pour la maturité des fonctions pour le traitement de ces maladies.
cérébrales et l’adaptation comportementale vis-
à-vis d’un stress chez les descendants (Hackman
et al., 2010). L’implication de mécanismes épi-
génétiques dans la réponse à ce stress précoce
chez les rats n’a été montrée qu’en 2004 (Weaver Figure 6.2 :
Soins maternels
et al., 2004). Le faible maternage conduit à une chez les rats.
augmentation de la méthylation de l’ADN dans le
promoteur des récepteurs aux glucocorticoïdes
entraînant une diminution de l’expression de ces
gènes dans l’hippocampe. Ces modifications
sont corrélées à des troubles comportementaux
et des altérations endocriniennes en réponse au
stress chez la descendance.
Les études effectuées jusqu’à présent montrent
que les apports nutritionnels, le mode de vie
et l’environnement psychosocial parentaux
semblent affecter l’expression des gènes de la
machinerie épigénétique au cours de la gaméto-
genèse et du développement embryonnaire. Les
marques qui se situent au niveau des gènes clés
du développement, du métabolisme, et d’autres

RÉFÉRENCES
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59
 Prospective

épigénétiqu
VII ÉPIGÉNÉTIQUE
QUANTITATIVE
Delphine Gourcilleau et Benoit Pujol

La valeur adaptive de l’épigénétique est mise en question par de nombreux scientifiques. Le

reproche qui est fait est que la variation génétique n’est jamais dissociée de la variation épigé-
nétique dans un cadre d’étude réaliste – la nature – qui permettrait de quantifier et ainsi d’éva-
luer son rôle dans l’écologie et l’adaptation à l’environnement. Les compétences requises, pour
aborder cette question, en écologie, épigénétique et génétique quantitative, sont disponibles et
mobilisables au sein de la communauté française. Associées à une approche pluridisciplinaire,
des avancées majeures, expérimentales et conceptuelles, sont attendues pour mieux intégrer le
poids relatif de chacune de ces composantes dans la dynamique du vivant.
Figure 7.1 :
Représentation
simplifiée d’une
approche de Matrice de similarité Matrice d’apparentement Décomposition des
décomposition épigénétique génétique effets de l’héritabilité
de l’hérédité génétique et de la
des caractères similarité épigénétique
pour quantifier la sur la variation des
variation génétique caractères
ou épigénétique.

Même forme = similarité génétique Types d’effets :

Même couleur = similarité épigénétique héritabilité avant décomposition
gènes à effets additifs
variants épigénétiques

Similarité des caractères entraînée Relations généalogiques

par le partage ou la transmission (pedigree)
environnementale se répercutant sur la
variation épigénétique

Impact de l’épigénétique dans la vraie vie :

mythe ou potentiel significatif ?

Une partie du monde de la recherche est scep- tion d’une population ou d’une espèce est basée
tique sur le rôle que pourrait jouer la variation épi- sur la variation épigénétique. Pour démontrer un
génétique dans l’écologie et l’adaptation à l’envi- tel phénomène, il faut dans un premier temps
ronnement des populations et des espèces. Ce pouvoir quantifier la variation des caractères
scepticisme s’explique facilement par le fait qu’il adaptatifs qui est associée à la variation épigé-
n’existe aucune preuve empirique quantitative at- nétique en la dissociant de celle causée par la
testant qu’une part non négligeable de l’adapta- variation de l’ADN. Dans un second temps, il faut

61

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

prouver que cette variation épigénétique des ca- d’informations sur un phénomène doit motiver
ractères est associée à un changement de valeur sa recherche et non son ignorance. A ce jour, les
sélective (fitness). Ne pas dissocier la variation preuves expérimentales que l’épigénétique peut
épigénétique de la variation de l’ADN revient à potentiellement être impliquée dans l’adaptation
ne pas tester si les caractères sont déterminés existent. Il ne reste qu’à évaluer ce potentiel et
épigénétiquement. Ne pas conduire ces évalua- quantifier le plus finement possible et dans les
tions de manière quantifiée dans le milieu naturel conditions les plus réalistes possibles, si l’épi-
où les contraintes sont réalistes revient à ne pas génétique joue un rôle significatif. Comme dis-
prendre la mesure du phénomène et à ne pas le cuté dans l’ensemble des chapitres de cette
tester s’il n’est pas négligeable. Il reste donc à prospective, le cadre conceptuel pour de telles
tester si l’épigénétique joue un rôle significatif qui études existe. De plus, fait peu pris en compte,
influence concrètement l’écologie et l’adaptation de nombreuses études de génétique quantitative
à l’environnement des espèces. Il est surprenant montrent que lorsque l’on observe l’adaptation
de s’apercevoir que certains scientifiques assi- d’une population naturelle, cette adaptation n’est
milent le fait de ne pas avoir testé la significa- que très peu souvent, dans un tiers des cas seu-
tivité de l’épigénétique pour l’adaptation avec lement (Gienapp et al., 2007), basée sur la sélec-
le fait qu’elle puisse être négligée. L’absence tion de variation génétique.

Le verrou du manque d’intégration pluridisciplinaire

La raison principale évoquée pour justifier de mentales sont multivariées et plus complexes
l’absence d’intérêt de l’épigénétique pour l’éco- que les conditions de laboratoire. À l’inverse,
logie et l’adaptation aux contraintes environne- les études d’écologie en populations natu-
mentales des populations est que les sources relles prennent bien la mesure de la variation
génétiques et non-génétiques de variation des environnementale qui est la base des modifi-
caractères ne sont pas mesurées simultané- cations épigénétiques. Cependant, et c’est
ment mais sont dissociées. En réalité, elles de là qu’une grande part du débat prend sa
sont souvent étudiées de façon indépendante. source, l’étude de la transmission de l’environ-
Cela est dû au fait que différentes disciplines nement ne prend pas en compte la dimension
ont généralement des objectifs différents. Les moléculaire de l’ADN, dont la variation peut
études de biologie moléculaire cherchent à être confondue avec l’hétérogénéité spatiale
détecter les mécanismes épigénétiques. De et temporelle de l’environnement, et n’identi-
façon très efficace, et afin que la variation épi- fie pas non plus la variation épigénétique mo-
génétique ne soit pas confondue avec la varia- léculaire (Laland et al., 2014). Ce n’est qu’à
tion de l’ADN, elles excluent cette dernière. Les l’interface de ces deux types d’approches qu’il
expériences en laboratoire permettent en effet sera possible de tester l’hypothèse du rôle de
de fixer le fond génétique (ou épigénétique) via l’épigénétique dans l’écologie et l’adaptation
l’utilisation de clones ou de lignées consan- à l’environnement des populations naturelles.
guines (par exemple les lignes consanguines Les variations génétiques et non génétiques
recombinantes épigénétiques, epiRILS pour les (environnementale et/ou épigénétique) des in-
plantes), ce qui donne accès à la variation non dividus sont intimement liées et elles agissent
génétique (Cortijo et al., 2014). C’est ainsi par de manière simultanée sur les phénotypes, ce
exemple qu’il est possible de quantifier la va- qui rend difficile leur séparation et leur quan-
riation épigénétique des caractères (epiQTLs). tification. Dans ces conditions, notre capacité
L’avantage de ces études est aussi leur princi- à comprendre comment la sélection naturelle
pale limite. En milieu contrôlé et en l’absence façonne la diversité des organismes est limi-
d’organismes génétiquement variables, elles tée. Il est devenu ainsi nécessaire de pouvoir
sont pertinentes pour détecter et identifier un mesurer simultanément l’héritabilité génétique
mécanisme mais très peu pour évaluer si ce et la variation épigénétique des populations
mécanisme a la moindre importance dans la (Danchin et al., 2011). C’est dans ce contexte
nature. Les populations naturelles présentent que la génétique quantitative peut servir de
généralement de la variation génétique. De cadre méthodologique pour une intégration
plus dans la nature, les conditions environne- appropriée des diverses disciplines.

62
Solutions envisagées

Des tentatives ont été faites pour permettre effets de matrices multiples et ainsi de démê-
de quantifier simultanément la variation géné- ler les causes génétiques et non génétiques de
tique et épigénétique des caractères (Otto et la variabilité des caractères. De la même façon
al., 1994, Day et Bonduriansk, 2011, Townley et que l’on utilise l’apparentement génétique pour
Ezard, 2013). Cependant, ces méthodes ne sont estimer l’héritabilité des caractères, ce modèle
pas utilisées. C’est très probablement car elles ajoute une matrice de distance épigénétique, qui
ne sont pas forcément adaptées aux données accommode l’instabilité intergénérationnelle des
empiriques existantes, ou qui peuvent être pro- méthylations de l’ADN, pour estimer la similarité
duites en quantité suffisante. Récemment, des entre individus qui est causée par le fait qu’ils
approches de génétique quantitative ont com- partagent les mêmes marques épigénétiques
mencé à inclure de multiples matrices d’effets (qu’il s’agisse de méthylations ou autres). Dans
dans des modèles d’analyses plus fréquemment les années à venir, l’intérêt pour lever ou confir-
utilisés et exploitant des données existantes mer le doute associé à la valeur écologique et
(Stopher et al., 2012, Germain et al., 2016, adaptive de l’épigénétique dans la nature sera
Regan et al., 2017). Ces approches incluent au centre des préoccupations de nombreux
des gammes d’habitats pour tenir compte de la scientifiques. Il l’est déjà dans le cadre du dé-
complexité de l’environnement et du fait que sa bat international sur le besoin de faire évoluer
similarité entre générations peut, pour certains la théorie de l’évolution. Cependant, si la mobi-
groupes d’individus, être confondue avec l’héri- lisation scientifique est au rendez-vous, c’est
tabilité génétique des caractères. Sur la base de certainement en France que l’on trouvera les
ces approches, le modèle d’analyse de génétique compétences en écologie, en épigénétique et en
quantitative a été étendu au traitement de don- génétique quantitative pour mener à bien cette
nées épigénétiques (Thomson et al., 2018). Ce avancée d’« écologie épigénétique » capables
modèle permet de dissocier simultanément des d’engendrer une rupture scientifique majeure.

RÉFÉRENCES
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63
 Prospective

épigénétiqu
VIII
Raphaëlle Chaix
ENJEUX SOCIÉTAUX
DE L’ÉPIGÉNÉTIQUE

« L’homme ne se résume pas à son ADN », « l’épigénétique va changer votre vie », « votre esprit
peut reprogrammer vos gènes » : voici certaines des promesses de l’épigénétique telles qu’on
peut les lire de plus en plus souvent dans les médias. Ce mot est ainsi utilisé de façon croissante
pour vendre cosmétiques, vitamines, ou ouvrages exposant les conduites à tenir pour influer posi-
tivement sur l’expression des gènes. Les comportements alimentaires, le niveau d’exercice phy-
sique, la gestion des émotions, permettraient de reprendre sa vie en main et d’échapper au triste
déterminisme des gènes, voire même transmettre à sa descendance les bénéfices d’une bonne
hygiène de vie.

Ces promesses sont-elles fondées ? L’épigéné- par des idéologies fortes, héritières du débat
tique est-elle synonyme d’une liberté retrouvée entre inné et acquis, entre part des gènes et
allant à l’encontre du « dogme » de la biologie part de l’environnement, qui a traversé tout le XXe
moléculaire selon lequel l’information circule de siècle (Gouyon, 2017). Cerner le rôle exact joué
l’ADN vers les protéines et non l’inverse ? Le par l’épigénome dans la plasticité phénotypique
potentiel exact de ces recherches est incertain. et l’hérédité, et la marge de liberté pour le façon-
Certains chercheurs parlent de révolution, voire ner, sera donc, dans les années à venir, un des
même invoquent un changement de paradigme grands défis des sciences du vivant. Du fait des
(Julien et al., 2016), pendant que d’autres qua- nombreux enjeux sociétaux et environnementaux
lifient ces découvertes de novatrices, en appe- qu’elles soulèvent, ces recherches devront au-
lant à la mesure (Merlin 2016), ou que d’autres tant que possible associer des chercheurs issus
encore soulignent les effets de « mode » dans des sciences humaines, depuis la collecte des
lequel on retrouve « tout et n’importe quoi ». En données jusqu’à la diffusion des connaissances
outre, le champ de l’épigénétique est sous-tendu auprès du grand public.

65

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

Un champ de recherche interdisciplinaire

en développement

L’un des enjeux principaux de ces recherches transgénérationnelle (Heard et Martienssen,

sera donc d’identifier les rapports de causalité 2014 ; Skinner, 2014). Ce recueil de données
entre épigénome et phénotype : est-ce l’épigé- devra prendre en compte la pluralité des envi-
nome qui influence le phénotype ou l’inverse ? ronnements de l’individu (physique, social, éco-
Et quelles sont les influences respectives de nomique, culturel, avec une réflexion à mener
l’environnement et du génome sur l’épigénome sur la quantification de ces informations), ainsi
(figure 8.1) ? Ces relations de causalité pour- que la nature « emboîtée » de ces environne-
ront être élucidées grâce à la constitution de ments : celui de la population, de l’individu
nouveaux jeux de données, notamment les mais aussi le micro-environnement de chaque
suivis longitudinaux de grandes cohortes, si cellule, avec la nécessité d’intégrer des don-
possible sur plusieurs générations (Rakyan nées physiologiques, métaboliques, et multi-
et al., 2011). Ceux-ci permettront en outre tissus. Pour l‘homme, ces recueils de données
de mesurer la part de transmission épigéné- devront dans la mesure du possible s’étendre
tique intergénérationnelle (c’est-à-dire du père aux populations non européennes, afin de cou-
à ses enfants, de la mère à ses enfants, et vrir la diversité biologique et culturelle de notre
de la grand-mère à ses petits-enfants), voire espèce (Fagny et al., 2015).

Figure 8.1 : l’épigénome est façonné

par de nombreux facteurs génétiques et
environnementaux, sans que l’on puisse
à l’heure actuelle estimer avec précision
les parts respectives jouées par les gènes
et par l’environnement (figure copiée
de Kankerkar (2014) Front in cell. and
develop. Bio). alimentation

état psychologique rythmes biologiques

interactions sociales
dulation
mo
odulation
m

agent infectieux

thérapie alternative

gé
nétique substances toxiques

thérapie classique pi
gén tiqu
e
é

drogues

microbiome état socio-économique

exercise
66
L’épigénétique et ses enjeux médicaux

Génération n Figure 8.2 : pluralité des canaux de

transmission pouvant contribuer à
l’hérédité biologique. La part héréditaire
des caractères complexes ne dépend
pas seulement de l’ADN mais
Certaines Niche également de marques épigénétiques
Effets qui peuvent être transmises de
ADN marques écologique
parentaux manière intergénérationnelle. La niche
épigénétiques et culturelle écologique et culturelle tend également
à être transmise entre générations, se
répercutant potentiellement sur les
marques épigénétiques. Des effets
Génération n+1 parentaux (comme par exemple les soins
donnés aux enfants) sont également
transmissibles d’une génération à l’autre
(par des mécanismes génétiques ou
non) et peuvent contribuer à l’hérédité
Hérédité biologique biologique de certains traits.
(traits complexes, susceptibilité aux maladies…)

Les enjeux médicaux de l’épigénétique sont Des mécanismes de programmation développe-

importants. Les maladies complexes sont mentale pourraient être ici à l’œuvre : il s’agit
héritables, c’est-à-dire qu’elles réapparaissent de l’hypothèse de la DOHaD (figure 8.3 et cha-
fréquemment au sein des mêmes lignées fami- pitre 6) selon laquelle le fœtus serait porteur
liales. Pourtant, on peine à identifier les déter- de marques épigénétiques induites par son envi-
minants génétiques de ces maladies (Manolio ronnement précoce, lui permettant d’être adap-
et al., 2009). Il est probable que les facteurs té à son environnement de vie (figure 8.4), un
épigénétiques soient l’une des causes de cette mécanisme adaptatif qui se révèlerait désavan-
héritabilité dite manquante (Furrow et al., 2011) tageux si les conditions environnementales se
notamment via la transmission intergénération- modifient (avec notamment un risque plus élevé
nelle des marques épigénétiques. En outre, les de syndrome métabolique en cas d’apports ali-
parents tendent à transmettre à leurs enfants mentaires accrus) (Gluckman et al., 2007). Ces
leur « niche » écologique et culturelle (Gugliel- effets pourraient être médiés par des marques
mino et al., 1995), ce qui peut réinitier à chaque épigénétiques programmées très tôt dans la vie
génération les mêmes profils épigénétiques, et de l’individu, comme l’a confirmé l’étude d’une
potentiellement les mêmes risques de maladies cohorte d’individus conçus lors de la famine de
complexes (figure 8.2) (Danchin et al., 2011). 1944-45 en Hollande (Heijmans et al., 2008),
De plus, les facteurs épigénétiques pourraient voire à la génération précédente (Pembrey et al.,
être impliqués dans la prévalence croissante 2014). Par ailleurs, la réponse au stress pourrait
des maladies chroniques (78 % des adultes également être sous l’influence d’une program-
de plus de 55 ans sont touchés, www.cdc.gov). mation épigénétique : les individus exposés

Figure 8.3 : Selon l’hypothèse de

la DOHaD (Developmental Origins
of Health and Disease), le fœtus
serait « programmé » lors de son
développement par des processus
épigénétiques, afin d’optimiser son
adaptation à son environnement
futur. Ce processus se révélerait
maladaptif en cas de changement
environnemental et pourrait
expliquer en partie la prévalence
actuelle de certaines maladies
chroniques, et notamment du
syndrome métabolique.

67
 Figure 8.4 :
L’horloge épigénétique.

A) L’épigénome évolue
tout au long de la vie
de l’individu, selon des
dynamiques complexes.
Certains sites se

Âge épigénétique
méthylent de plus en
plus avec les années,
d’autres se déméthylent
de plus en plus. À
partir des profils de
méthylation, il est ainsi
possible de prédire l’âge
de l’individu à environ
4 ans près. Cet âge
prédit est appelé âge
épigénétique.
Âge chronologique
CpG méthylé CpG déméthylé
B) Le rythme de cette horloge épigénétique est variable
selon les individus. Chez certains, l’âge épigénétique
est plus élevé que leur âge chronologique, leur horloge
épigénétique est donc accélérée : ces individus ont un
à un stress de début de vie ou durant leur vie risque accru de maladies chroniques et de mortalité.
pré-natale auraient en niveau de l’hippocampe Une horloge ralentie est associée à une longévité accrue.
des marques épigénétiques spécifiques qui li-
miteraient le rétrocontrôle négatif de l’axe HPA,
un des régulateurs principaux de la réponse au épigénétiques, entraînant des impacts sur
stress (chapitre 6). la cognition mais aussi sur la différentiation
En outre, des travaux récents soulignent les sexuelle et sur la reproduction (Fini et al.,
risques sanitaires liés à l’exposition du fœtus 2017). Cette pollution pourrait donc avoir un
à de nombreux perturbateurs endocriniens coût sociétal très élevé, d’autant plus que
d’origine industrielle, incluant le bisphénol A certains effets délétères pourraient se trans-
(Woodruff et al., 2011). Ces molécules inter- mettre de manière intergénérationnelle via des
fèrent au moment du développement avec marques épigénétiques. Pour autant, la légis-
l’action des hormones, et notamment de lation européenne reste à l’heure actuelle très
l’hormone thyroïdienne, cruciale pour le déve- permissive concernant l’usage de nombreux
loppement du cerveau, via des mécanismes perturbateurs endocriniens.

Evaluer la réversibilité des marques épigénétiques

Un des enjeux sera donc d’établir s’il est possible plus en plus, d’autres se déméthylent de plus
(par quels moyens et dans quelles fenêtres tem- en plus avec les années. L’horloge épigénétique
porelles) de réguler, voire d’effacer, les marques de certains individus est accélérée en comparai-
épigénétiques potentiellement délétères pour la son aux autres, ce qui est associé à un risque
santé de l’individu, notamment dans les cas où accru de maladies chroniques et de mortalité
le fœtus est à risque, par exemple en cas d’expo- (Horvath et Raj, 2018). On ne sait pas encore
sition précoce à une sous nutrition, à l’alcool ou à si cette horloge épigénétique est une cause ou
un stress psychologique sévère (Sittig et Reider, une conséquence du vieillissement. En revanche,
2014). Il sera crucial également de déterminer sa précision et son pouvoir prédictif de l’état de
si ces marques épigénétiques délétères peuvent santé de l’individu offrent la possibilité d’évaluer
être effacées une fois l’individu devenu adulte précisément l’efficacité d’interventions de mode
(Meaney et Szyf, 2005). de vie. Il a ainsi été montré que l’alimentation et
De plus, l’épigénome n’est pas seulement une l’exercice physique pouvaient ralentir cette hor-
cause potentielle de l’état de santé de l’individu ; loge épigénétique (Quach et al., 2017). L’exposi-
il fournit également une mesure particulièrement tion au stress psychologique chronique accélère
prédictive de son état de santé actuel et futur cette horloge (Gassen et al., 2017), tandis qu’une
(figure 8.4). En effet, il évolue au cours de la vie étude préliminaire suggère que la pratique quoti-
de l’individu, c’est ce que l’on appelle l’horloge dienne de techniques de gestion du stress pour-
épigénétique : certains sites se méthylent de rait la ralentir (Chaix et al., 2017).

68
Epigénétique et responsabilités

Les voies thérapeutiques évoquées ci-dessus Des réflexions interdisciplinaires seront néces-
soulignent la potentielle réversibilité de l’épi- saires pour re-contextualiser ces discours.
génome via des approches pharmacologiques D’une part, les facteurs de risque épigéné-
ou des interventions de mode de vie. Cepen- tiques, mis en exergue à l’heure actuelle dans
dant, malgré l’emballement médiatique, ces les médias, tendent à occulter la complexité
études sont encore préliminaires et la part de des mécanismes biologiques réellement impli-
l’épigénome qui peut en effet répondre à ces qués dans le déterminisme du phénotype.
interventions reste à déterminer. Certaines D’autre part, les individus ne sont souvent pas
marques épigénétiques, induites par l’environ- pleinement acteurs de leur alimentation ou de
nement précoce (par exemple par l’alimenta- leur stress et de ce qu’ils transmettent à leurs
tion des parents) semblent être verrouillées enfants : il sera crucial ici de prendre en compte
tout au long de la vie de l’individu. Ainsi de les facteurs socio-économiques, notamment en
nouvelles questions sociétales émergent- lien avec les discriminations socio-économiques
elles, avec un risque de culpabilisation, voire ou raciales. Ainsi, des préconisations simplistes
de stigmatisation des mères et des grand- sur la nécessaire gestion du stress ou de l’ali-
mères qui n’auront pas su optimiser la santé mentation chez les femmes enceintes risquent
de leurs enfants (Richardson et al., 2014). de se révéler stériles si la chaîne de causalité
Les pères commencent également à être vi- n’est pas prise en compte dans son ensemble,
sés par ces discours néolibéraux sur la santé et que les responsabilités, au niveau de la so-
(Hughes, 2014). ciété, ne sont pas identifiées.

De l’épigénétique sociale à la lutte contre le racisme

Figure 8.5 : de
l’épigénétique sociale à
l’embodiement (figure
modifiée à partir de
https://epi.grants.cancer.
gov/epigen.html).

Facteurs socio-culturels, Conditions Épigénome, phénotype

discriminations environnementales et risques de maladies

Il apparaît donc que les facteurs écologiques et tielle aux molécules toxiques, en lien avec des
socio-culturels peuvent s’inscrire via ces méca- lieux d’habitation des populations défavorisées
nismes épigénétiques, dans le biologique, un souvent plus à proximité des zones industrielles
processus que les anglo-saxons dénomment (Olden et al., 2014).
embodiement (figure 8.5). Comme nous l’avons
dit, les discriminations raciales font potentielle- Il y a là un renversement de paradigme pos-
ment partie de ces facteurs : ainsi la susceptibi- sible : au lieu d’une vision des populations
lité plus élevée aux maladies cardio-vasculaires humaines selon laquelle leurs différences biolo-
des Afro-Américains aux Etats-Unis a été mise giques sont déterminées par leur ADN, il appa-
en lien avec une exposition pré-natale accrue au raît que les facteurs écologiques, sociaux, éco-
stress maternel dans cette population compara- nomiques, culturels pourraient, en s’inscrivant
tivement aux autres (Kuzawa et Sweet, 2009). dans le biologique via des mécanismes épigé-
Les disparités en termes de santé pourraient nétiques, être à l’origine de ces différences.
également résulter d’une exposition différen- Ces réflexions s’inscrivent plus généralement

69
 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

dans le cadre de la théorie de la construction de le temps long de l’évolution darwinienne (Laland

niche : les populations humaines construisent et al., 2010), mais se fait également à chaque
leur niche, c’est-à-dire le théâtre écologique naissance, sur le temps court du développe-
dans lequel elles évoluent, et en retour, cette ment, sous l’influence des disparités environne-
niche, avec ses spécificités écologiques et cultu- mentales auxquelles les individus font face. Ces
relles, exerce des pressions évolutives sur les recherches ont donc des implications potentiel-
populations humaines. Les travaux en épigé- lement importantes en termes de disparités de
nétique montrent que ce processus ne se fait santé mais également de lutte contre les inéga-
pas seulement à l’échelle des populations sur lités et le racisme.

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70
71
 Prospective

épigénétiqu
IX BILANS ET
RECOMMANDATIONS
Fabrice Vavre, Ana Rivero, Irène Till-Bottraud et Xavier Vekemans (CoNRS section 29)

Les riches contributions réunies dans ce cahier de prospectives indiquent clairement que l’épigé-
nétique joue un rôle important dans des processus biologiques extrêmement divers et dont les
conséquences (développementales, phénotypiques, écologiques ou évolutives) sont également
très variées, et parfois sujettes à controverse. Les réflexions présentées ci-après identifient les
points sensibles et proposent quelques pistes pour l’avenir.

Les progrès récents concernant la caractérisa- l’environnement, le génotype et l’épigénotype

tion des multiples mécanismes moléculaires et la modification, éventuellement adaptative,
de l’épigénétique (méthylation de l’ADN, modifi- du phénotype.
cations des histones, petits ARN, conformation
de l’ADN dans le noyau...) ont permis d’identi- L’identification des acteurs moléculaires sous-
fier les bases mécanistiques de phénomènes jacents est une avancée remarquable pour
déjà bien étudiés. Il s’agit notamment de la comprendre leur contribution à l’écologie et
plasticité développementale (comment les or- l’évolution des organismes, mais aussi pour
ganismes développent-ils une multitude de cel- comprendre leur propre évolution (e.g. comment
lules spécialisées à partir d’un seul zygote ?) ; évoluent les normes de réaction ? Quels sont
de la plasticité phénotypique (comment des les mécanismes qui sous-tendent la relation
génotypes identiques produisent-ils des phé- environnement-épimutation ?). Ces avancées
notypes différents dans des environnements ont généré des nouvelles découvertes qui ré-
différents ?) ; ou encore des effets parentaux pondent à des questions importantes et dont
(comment le phénotype des parents affecte-t-il les résultats s’intègrent facilement dans un cor-
le phénotype des descendants ?). Ces études pus théorique existant, largement accepté par
commencent à établir des liens solides entre l’ensemble de la communauté scientifique. En

73

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

résumé, nous savons aujourd’hui que (1) les épigénétiques et pour différents niveaux de
épimutations peuvent modifier le phénotype, transmission intergénérationnelle.
(2) l’environnement peut modifier l’épigénotype 3 - Déterminer le degré de contrôle géné-
(3) génotype et épigénotype sont mutuellement tique des épimutations en approfondissant
dépendants (ils forment un système), et (4) les nos connaissances sur le rôle joué par les
épimutations sont en partie héritables. gènes dans l’établissement (et l’efface-
ment) des marques épigénétiques et établir
Cette mise en évidence de la transmission si les marques épigénétiques sont trans-
transgénérationnelle de marques épigéné- mises entre générations indépendamment
tiques a conduit à des propositions fortes et des différences de séquence d’ADN.
controversées. A l’extrême, la possibilité que 4 - Déterminer le caractère adaptatif des
certains traits acquis par modification épigé- épimutations. Il est nécessaire de faire une
nétique puissent être héritables bouleverserait connexion explicite non seulement entre
la science de l’héritabilité telle qu’elle est per- environnement et « épimutation » (c’est là
çue aujourd’hui par la communauté, dans un que l’effort est surtout concentré actuelle-
contexte de génétique classique où la trans- ment) mais aussi entre épimutation et phé-
mission des caractères dépend de la séquence notype, et phénotype et fitness.
ADN. Certaines théories « neo-Lamarkiennes »
ont donc trouvé leur place dans la première Les trois premiers points peuvent s’appuyer
page des journaux et capturé l’imagination du sur les avancées technologiques actuelles en
public car elles ouvriraient la porte à une vision termes de séquençage, et, si le travail est colos-
moins « génocentrique » de l’humain (nos gènes sal, sa faisabilité est plutôt bonne. Il nécessite
ne guideraient pas notre destin, ni celui de nos toutefois de développer de fortes collaborations
descendants). Toutefois, dans la très grande entre biologistes moléculaires et écologues. La
majorité des cas de transmission transgéné- difficulté la plus importante est certainement
rationnelle, le lien direct entre environnement, pour le quatrième point. Il revient à établir des
épimutation et modification adaptative du phé- relations causales entre marques épigénétiques
notype n’a pas encore été démontré. Plus géné- et traits phénotypiques par des études d’asso-
ralement, l’existence de cette hérédité épigé- ciation ou en introduisant des épimutations
nétique (étendue à l’hérédité non-génétique) a ciblées dans un fond génétique stable chez dif-
conduit à des appels à une nouvelle synthèse férents organismes (modèles et non-modèles).
évolutive. Il ne s’agit pas ici de prendre parti, Effectivement, une des difficultés majeures sera
mais de déterminer quels sont les éléments qui de valider de manière fonctionnelle le lien entre
doivent maintenant nous permettre d’avancer marque épigénétique et phénotype. Le déve-
sur la contribution relative de l’héritabilité des loppement d’outils de manipulation ciblée des
marques épigénétiques à l’écologie et l’évolu- marques épigénétiques est probablement cen-
tion des organismes. Plusieurs appels au déve- tral pour y parvenir afin de pouvoir bien séparer
loppement de modèles théoriques ont été lan- les effets génétiques et épigénétiques. L’évolu-
cés dans cette prospective, nous proposons ici tion expérimentale est également une voie pro-
quelques pistes empiriques pour venir enrichir metteuse pour analyser les effets de l’épigéné-
et surtout paramétrer ces développements : tique (et de ses interactions avec les réponses
génétiques) sur la réponse des individus aux
1 - Quantifier pour chaque porteur d’infor- changements environnementaux.
mation épigénétique (cf. chapitre 3) le taux
d’épimutation ainsi que le taux de réversion à Enfin, beaucoup reste à faire pour (1) quantifier
l’échelle individuelle et transgénérationnelle. l’importance de la transmission des marques
Il sera nécessaire de le réaliser sur différents épigénétiques en populations naturelles d’es-
organismes (modèles et non-modèles), mais pèces non-modèles et ses conséquences phéno-
aussi dans différents environnements, stable typiques et adaptatives, (2) trouver le lien causal
ou fluctuant (influence du stress). (et son sens) entre marque épigénétique, phé-
2 - Caractériser le patron d’épimutation notype et caractère adaptatif, (3) déveloper des
(aléatoire, dirigé (comme pour la plasticité outils concernant l’épigénétique quantitative (cf.
par exemple), dépendant ou non de l’environ- chapitre 7) à associer à la génétique quantitative
nement). Là encore, ce travail de fond doit pour démêler les liens forts entre variabilité géné-
être réalisé pour les différents mécanismes tique, épigénétique et environnement.

74
En conclusion, la génétique du début du XXe siècle a montré que des différences phénotypiques
héritables chez les animaux, les plantes et les champignons sont associées à des variants
génétiques, hérités de façon stable et biparentale par héritage mendélien. Le domaine naissant
de l’épigénétique est en train de jouer un rôle clé dans notre compréhension des mécanismes
moléculaires reliant génotype et phénotype, en particulier en ce qui concerne la biologie du
développement et la relation environnement-phénotype. Le transfert transgénérationnel des
modifications épigénétiques et son importance pour l’adaptation des populations reste à éva-
luer tant d’un point de vue théorique qu’empirique. C’est un phénomène intrigant qui fournira
sans aucun doute un terrain fertile de recherche et de discussion scientifique dans les années
à venir.

75
 Prospective

épigénétiqu
X CONCLUSIONS
Dominique Joly et Christoph Grunau

Figure 10.1 : Analyse des

mots les plus fréquents
qui ressortent de cette
prospective.

Le système d’héritabilité qui a été décrit dans principalement sur une vision très moléculaire
ces pages souligne à quel point les effets de de ces mécanismes. Ceci est d’autant plus
l’environnement sont déterminants. Ceux-ci important que les mécanismes épigénétiques
ont été le principal focus de cette prospective dans toute leur diversité peuvent avoir des im-
comme le montre le nuage de mots établi à pacts environnementaux, sociaux, sociétaux et
partir du présent texte (figure 10.1). On y voit économiques importants.
en effet combien les termes « hérédité », « envi-
ronnement », « modifications », « expression » Une grande partie de la diversité des questions
ressortent, au-delà des termes plus descriptifs scientifiques qui sous-tendent les mécanismes
et moléculaires, comme « ADN », « chroma- de l’hérédité épigénétique ont été abordées
tine » ou « méthylation » qui décrivent les as- dans cette prospective, en synthétisant les re-
pects mécanistiques de l’épigénétique. Dans cherches les plus récentes sur les mécanismes
un contexte où l’environnement est souvent moléculaires identifiés ainsi que les processus
instable, et de plus en plus changeant, il est développementaux impliqués. Aujourd’hui, la
crucial de prendre réellement en compte cette recherche doit aussi faire face à des enjeux
approche systémique, et ce d’autant que la ma- sociétaux, en termes environnementaux, de
jorité des chercheurs en épigénétique travaille médecine personnalisée, de santé publique et

77

PROSPECTIVE DE L’INSTITUT ECOLOGIE ET ENVIRONNEMENT DU CNRS

 PROSPECTIVE ÉPIGÉNÉTIQUE

écosystémique, d’impacts socio-économiques accès à des experts en cas de question parti-

qui plaident tous pour une approche résolu- culière, une page web spécifique alimentée de
ment intégrative et interdisciplinaire de ce façon régulière par une chronique scientifique
domaine de recherche en pleine émergence. grand public sous la forme d’un blog ainsi que
C’est vers cet objectif que les activités de la d’un compte Twitter. Une veille scientifique is-
communauté scientifique, au travers du GDR- sue de la communauté internationale sera éga-
3E et des actions qu’il pourra mener, devront lement assurée dans tous les champs scienti-
tendre en renforçant les liens académiques fiques concernés par le domaine.
entre disciplines scientifiques et en renforçant
ceux avec la société. Enfin, les atouts de la communauté française
seront également importants pour interagir
Au-delà des enjeux théoriques, technologiques avec la communauté internationale et dévelop-
et expérimentaux dont la communauté scien- per notamment un réseau de recherche euro-
tifique doit s’emparer, le GDR-3E s’est donné péen. Une telle possibilité a d’ores et déjà reçu
comme premier objectif transverse de renforcer un accueil très favorable de la part des princi-
ses actions sur les interactions avec la société paux experts du domaine.
pour adapter le cadre de l’analyse en sciences
humaines et sociales par des approches liées
à la responsabilité, la reproduction sociale, la
transmission des identités, etc. Que ce soit au
niveau du droit mais également de la sociolo-
gie ou encore des méthodes expérimentales,
la prise en compte de l’épigénétique en santé
humaine pose des questions fondamentales
tant au niveau individuel qu’au niveau popu-
lationnel. C’est dans ce dernier cas que les
reconfigurations semblent les plus complexes
et que les politiques publiques devront être
organisées. Pour autant l’échelle individuelle
posera de nombreuses questions tant en
termes de responsabilité (ex. responsabilité
intrafamiliale) qu’en termes de réalisation de la
recherche (extrapolation des modèles animaux
aux modèles humains).

Le second objectif transverse concerne la com-

munication et la diffusion des connaissances.
Il s’agira de battre en brèche, auprès de la
communauté scientifique comme du grand
public, les idées préconçues qui sont diffusées
sur l’épigénétique et l’évolution. Les articles
scientifiques comme les articles de vulgarisa-
tion pèchent parfois par excès de fantasme
sur le rôle de l’épigénétique dans le dévelop-
pement et l’évolution. Il serait juste de souli-
gner les dangers de certaines interprétations
et donc la pertinence de définir les concepts
et les techniques qui sont en jeu dans cette
question sociale. Différents moyens seront mis
en oeuvre comme des centres régionaux de
compétence dans le domaine 3E permettant
de structurer les forces locales et de donner

78
 GLOSSAIRE

Biologie des systèmes Marques épigénétiques

École de pensée et approche scientifique qui considère les orga- Modifications moléculaires associées à l’ADN qui stockent de l’in-
nismes et leur environnement sous formes d’« éléments » avec des formation épigénétique. Leur nature chimique peut être très diverse
« intéractions » réciproques. Les contours des éléments ainsi que allant de la méthylation de l’ADN aux isoformes d’histones et des
la force des interactions sont définis dans la pratique par l’expéri- ARNs non-codants.
mentateur ou l’observateur, et ils sont empiriquement mesurables.
Leurs relations sont potentiellement décrites par des fonctions Omiques
mathématiques. Ensemble des méthodes de séquençage haut débit de l’ADN, ARN,
protéines et métabolites.
Élément transposable
Séquence d’ADN capable de se déplacer de manière autonome Paramutation
à l’intérieur d’un génome d’un endroit à un autre. Il contribue à la Action d’un allèle d’un gène sur l’autre qui conduit à la ségrégation
plasticité génomique. Leur mobilité est soumise à des contraintes du phénotype qui ne respecte plus les règles mendéliennes. La
épigénétiques. séquence de l’allèle ségrége selon ces règles mais son expression
a changé suite à l’exposition à l’allèle paramutagénique. Bien
Empreinte parentale que les mécanismes spécifiques des paramutations varient d’un
Chez les organismes diploïdes, l’expression d’un gène peut dé- organisme à l’autre, les modifications épigénétiques semblent être
pendre de son origine parentale. Par exemple, seulement l’allèle impliquées systématiquement.
qui est originaire du père peut être exprimé. L’origine parentale est
identifiée par des marques épigénétiques. Phénotype
Introduit par W. Johannsen en 1909 afin de fournir un terme pour
Epi-allèle l’apparence (extérieure) d’un être vivant. Selon lui, les phénotypes
Pour « epigenetic alleles ». Introduit par P. Meyer en 1997 pour ont la qualité d’être des « réalités sur lesquelles on peut relever des
décrire les différences dans l’accessibilité pour certaines protéines mesures ». Johannsen insiste sur le fait que « …de l’apparence elle-
entres allèles (plusieurs formes alternatives du même gène). Au- même aucune conclusion supplémentaire peut être tirée. »
jourd’hui considérés comme des fragments d’ADN identiques ou
très similaires qui portent des marques épigénétiques différentes. Plasticité phénotypique
Capacité d’un organisme à montrer différents phénotypes à
Épigénome partir d’un même génotype en fonction des conditions envi-
Ensemble des marques épigénétiques d’un génome. ronnementales.

Épissage alternatif Traitement au bisulfite

Après transcription, la modification principale subie par l’ARN Technique qui permet de transformer la méthylation de l’ADN,
pré-messager consiste en l’élimination d’une grande partie de difficile à mesurer, en différences de séquence de l’ADN plus faci-
sa séquence (les introns), un processus qu’on appelle l’épissage. lement détectable. L’ADN est purifié et exposé au bisulfite pour
Les autres fragments (les exons) forment l’ARN messager (ARNm) convertir les cytosines non méthylées en uracile. Les cytosines
mature. Cependant, il n’est pas obligatoire que tous les exons d’un méthylées restent intactes. Après amplification par PCR de l’un
gène soient inclus, certains exons sont donc considérés comme de ces brins, les cytosines non méthylées sont remplacées par
« alternatifs ». Ainsi un seul gène peut produire différents ARNm des thymines. Les produits de PCR sont séquencés et compa-
matures et par conséquent, plusieurs isoformes protéiques. rés à la séquence d’origine. Aux positions où il y a une cytosine
dans la séquence d’origine et une thymine dans le produit PCR
Héritabilité issue de la conversion bisulfite, il y avait à l’origine une cytosine
Proportion de la variation phénotypique due à des variations dans non méthylée et la présence de cytosine dans les produits PCR
des facteurs héréditaires. indique la méthylation.

Héridité inclusive Transcription

Variation phénotypique qui est transmise à la génération suivante, C’est la première étape de l’expression des gènes, dans laquelle un
quel que soit le mécanisme de transmission (génétique ou non segment de l’ADN est copié sous forme d’ARN (en particulier l’ARN
génétique). pré-messager) par l’enzyme ARN polymérase.

Histones Transcriptome
Protéines basiques très conservées et étroitement associées à Ensemble des ARNs transcrits à partir de la séquence ADN d’un
l’ADN. Huit protéines histones forment le nucléosome, qui avec individu ou d’une population.
l’ADN associé, constituent l’unité de base d’organisation de la
chromatine. Les histones peuvent montrer des modifications
chimiques qui sont un des porteurs de l’information épigénétique.
On parle également des « isoformes » d’histones.

Immunoprécipitation de la chromatine (ChIP)

Technique qui utilise des anticorps pour capturer les séquences
d’ADN génomique liées à des isoformes d’histones ou des pro-
téines régulatrices spécifiques. Lors d’une expérience de ChIP, les
complexes protéine-ADN sont stabilisés in vivo, immuno-précipités,
purifiés, amplifiés par PCR et éventuellement séquencés de façon
exhaustive à l’échelle du génome (ChIP-seq). La technique permet
d’identifier l’association des régions génomiques à des marques
épigénétiques.

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