EPPI Membranaire

Une solution de production d’eau pour

préparations injectables (EPPI)
écologique & économique ?
SOMMAIRE
1 A propos de Veolia Water STI

2 Introduction

3 EPPI - Eau Pour Préparations Injectables

4 Évolution de la réglementation

5 Choix technologiques

6 Comparatif filière membranaire vs distillation

7 Modèle Orion

8 Conclusion

2
À PROPOS DE 8
VEOLIA WATER STI agences en France

+ 350
collaborateurs
Veolia Water STI (Solutions & Technologies pour l’Industrie) est spécialisé
depuis plus de 40 ans dans le traitement des eaux pour les industriels et
les laboratoires. Partenaire de tous vos défis, nous vous accompagnons + 30
aussi bien dans la conception et l’ingénierie de stations de traitement ans d’expérience
des eaux de grande capacité que dans la fourniture de produits, services
et consommables pour vos besoins en eau du quotidien. 61 M€
de chiffre d’affaires
NOUS PROPOSONS À NOS CLIENTS
DES SOLUTIONS AUDACIEUSES, + 7 000
PERFORMANTES ET DURABLES POUR clients
TOUTES LES ÉTAPES DU CYCLE DE L’EAU :
» traitement et valorisation des effluents ;
+23 500
installations en
» production d’eau de process ; France
» reuse des eaux industrielles.

ISYS - NOTRE ÉQUIPE DÉDIÉE À LA PHARMA

Commercial & Technique En France

20 collaborateurs 2 agences

Vente d’équipements pour la production Vente d’équipements pour les eaux d’utilité
d’eau ultra pure destinée à la fabrication de et les eaux résiduaires, ainsi que pour les
médicaments, d’injectables et de cosmétiques. applications de « re-use ».

3
INTRODUCTION
INTRODUCTION
Ce «Guide de l’eau pour
préparations injectables (EPPI)
par voie membranaire» est une
ressource essentielle pour choisir
la méthode de production la plus
fiable, convenable, à un coût
abordable, qui respecte à la fois
votre budget et l’environnement.

DÉFIS : QUALITÉ DE L’EAU ET SOLUTIONS : COMMENT

ENVIRONNEMENT POUVONS-NOUS VOUS AIDER ?

Nos solutions sont conçues conformément aux

directives GAMP, cGMP, ISPE et FDA et répondent
aux spécifications des principales Pharmacopées
mondiales, notamment l’USP et la Ph Eur.
Performances conformes aux normes en
matière de qualité et de quantité d’eau traitée

Notre présence mondiale en matière de services

permet d’offrir localement des formules
de maintenance prédictive et préventive
personnalisées pour atténuer les risques liés à
votre production.
Un fonctionnement fiable et constant

Nous avons développé une gamme de

solutions pour répondre à des objectifs
environnementaux spécifiques et améliorer
l’efficacité de votre production.
Des exigences strictes pour contrôler et limiter
l’impact environnemental

4
EAU POUR PRÉPARATIONS
INJECTABLES
L’EPPI correspond à la qualité d’eau la plus
élevée dans le milieu pharmaceutique.
Elle est décrite et réglementée selon les
pharmacopées des différents pays. En ce
qui concerne l’Europe, il faut se référer à la
monographie 0169 révisée.

Les utilisations de l’EPPI sont les suivantes :

» fabrication de produits parentéraux et

de certains produits ophtalmiques et
d’inhalation;
» finition des ingrédients pharmaceutiques
actifs (IPA) de qualité parentérale.

EXIGENCES DES PHARMACOPÉES POUR L’EPPI

Les autorités nationales et internationales ont établi des normes de qualité de l’EPPI réglementées. Les
principales autorités sont les suivantes : Pharmacopée des États-Unis (USP), Pharmacopée européenne
(Ph Eur), Pharmacopée japonaise (JP).

Ph Eur USP JP

Conductivité µS/cm < 1.1 (20°C) < 1.3 (25°C) < 2.1 (25°C)

Bactéries cfu/100 ml < 10 < 10 < 10

mg/l
COT < 0.5 mg/l < 500 ppb < 0.5 mg/l
ppb

Endotoxines I.U/ml < 0.25 < 0.25 < 0.25

5
ÉVOLUTION DE
LA RÉGLEMENTATION
Historiquement, la distillation a été la méthode privilégiée pour produire l’EPPI dans l’industrie
pharmaceutique, même si les Pharmacopées Américaines et Japonaises avaient autorisé des
alternatives depuis de nombreuses années.

L’évolution de la réglementation depuis avril 2017, avec l’autorisation donnée par la Pharmacopée
Européenne à une technologie autre que la distillation, a offert à l’industrie pharmaceutique un choix
plus diversifié dans ses solutions de production d’EPPI.

AVANT » En Europe, la distillation était le seul procédé autorisé pour produire de

AVRIL l’EPPI alors que la voie membranaire était acceptée dans la Pharmacopée
2017 Américaine depuis 1974. En 2002, l’EDQM(1) a autorisé l’EHPU(2), avec les
mêmes caractéristiques que l’EPPI mais produite par voie membranaire.
» En parallèle, de nombreux laboratoires européens ont prouvé avec l’EHPU
que les critères de conductivité, de bactérie, d’endotoxines et de TOC
obtenus étaient très inférieurs aux critères de référence des monographies
(stables et reproductibles dans le temps).

AVRIL
La révision de la monographie sur l’EPPI autorise la production de l’eau
2017 pour préparations injectables en Europe par distillation ou par un procédé
de purification, telle que l’osmose inverse couplée à une deuxième barrière
membranaire adaptée.

DEPUIS
L’annexe 1 des bonnes pratiques de fabrication (BPF) sur les produits stériles
AVRIL (EMA) a été révisée. Elle insiste sur :
2017 » La construction, l’installation, la mise en service et les qualifications
des équipements visant à limiter le développement bactérien et des
endotoxines (absence de zones mortes, draînabilité…).
» Le suivi de l’installation (filtres) et le monitoring (TOC…).
» La conformité de l’eau à la monographie.
» La turbulence et la surveillance du débit.
» L’EPPI doit être produite, stockée, distribuée de manière à minimiser le
risque bactérien (exemple par circulation constante à 70°C).
» La notion de stérilisation filtre évent cuve a disparu mais les tests
d’intégrité et de prévention de la condensation sont recommandés.
» Si la désinfection chimique est choisie, le rinçage et le contrôle bactérien et
des endotoxines avant redémarrage de l’installation sont recommandés.

1
EDQM : Direction européenne de la qualité du médicament & soins de santé
2
EHPU : Eau hautement purifiée
6
CHOIX
TECHNOLOGIQUES
Par distillation ou par technologie membranaire ?
Pour répondre à cette question, de nombreux
paramètres doivent être pris en compte, tels que
la qualification des quantités et les températures
d’utilisation et le coût des utilités.

LES TECHNOLOGIES DE
PRODUCTION

» La distillation assure à travers un processus

de changement d’état (vaporisation),
l’élimination des impuretés dans l’eau et
permet d’atteindre des seuils très faibles en
bactériologie et en endotoxines, tels que
requis pour l’EPPI.

» Les systèmes basés sur l’osmose permettent

l’obtention d’EPPI par l’ajout de technologies
telles que l’électrodéionisation et LE STOCKAGE
l’ultrafiltration. L’ultrafiltration représente & LA DISTRIBUTION
une deuxième barrière qui réduit le taux
d’endotoxines et de bactéries en sortie du
» Indépendamment des techniques de production,
producteur, toujours en vue d’obtenir une
le stockage et la distribution doivent être étudiés
EPPI conforme.
avec soin de manière à minimiser le risque de
développement bactériologique et également
afin de faciliter les étapes de désinfection.

» L’avantage avec la distillation réside dans

le maintien de l’eau distillée produite
dans une cuve et donc dans une boucle à
température élevée, ce qui permet de limiter le
BON À SAVOIR ! développement bactérien.

La durée de vie des membranes présentes » Les boucles d’eau, alimentées par des
dans un osmoseur dépend de nombreux technologies de production où l’osmose est au
facteurs, tels que la qualité de l’eau cœur du système, fonctionnent à température
alimentant le système, la maintenance ambiante. Ces systèmes nécessitent des
et le nettoyage nécessaires. En moyenne, désinfections thermiques régulières de manière
les membranes ont une durée de vie de à contrôler le développement bactérien.
minimum 3 ans.
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LES COÛTS / LES RISQUES

» La sélection d’une technologie de

production d’EPPI est fonction du montant
de l’investissement qui peut être consacré
au projet et du risque que l’on est prêt à
assumer. Il s’agit donc d’un équilibre entre les
coûts et les risques. La Distillation Multi Effet
(MED) est sur ce plan très fiable, notamment
en comparaison avec la technologie de
Distillation par Compression de Vapeur (VCD),
car elle ne possède aucun équipement en
mouvement. Le risque de panne est réduit.

AVANTAGES LIÉS À
L’EPPI PRODUITE PAR
VOIE MEMBRANAIRE

Ultra fiable
Obtention d’une EPPI avec un
excellent niveau de qualité
minérale et bactériologique,
dans le respect des SURMONTER ET ANTICIPER
Pharmacopées. LES RISQUES

» Quel que soit le système de distillation

considéré, celui-ci doit être conçu par une
En faveur de société expérimentée. Il devra respecter dans
l’environnement sa conception les recommandations directives
Niveaux de consommation pharmaceutiques, être correctement mis en
en eau et énergie service et qualifié, et par la suite être suivi et
remarquablement réduits, sans faire l’objet d’une maintenance appliquée.
parler de l’empreinte carbone
plus faible. » Pour les systèmes à base d’osmose inverse,
une attention particulière sera à prêter
aux membranes. Il est ainsi nécessaire de
désinfecter régulièrement les membranes
Economique en utilisant de l’eau à température élevée
Coûts d’investissement réduits et de mesurer le carbone organique total
et encombrement très faible à différents endroits du processus de
production, et bien entendu de mesurer la
conductivité. La possibilité d’effectuer des
tests bactériologiques rapides ne doit pas être
omise.
8
COMPARATIF FILIÈRE
MEMBRANAIRE vs DISTILLATION
Les comparaisons sont basées sur le vécu de nos clients concernant la production de l’EPPI. Les
résultats suivants exposent les avantages des solutions membranaires en termes d’investissement,
d’emplacement, de consommation énergétique et en eau par rapport aux procédés de distillation.

PRODUCTION D’EPPI PAR DISTILLATION

Stockage / Stockage /
Production EPU Production EPPI Distribution EPPI
Distribution EPU

PRODUCTION D’EPPI PAR VOIE

MEMBRANAIRE Pour le schéma type de production
d’EPPI par distillation, il va falloir tout
d’abord produire de l’eau purifiée
via un producteur RO-CDI ou RO à
double passe. Cette eau purifiée sera
ensuite stockée dans une cuve puis
envoyée via un skid de distribution
et une boucle au distillateur qui lui-
même stockera l’EPPI dans une cuve
traditionnellement à chaud. Cette
eau sera ensuite distribuée via un skid
départ de boucle et une boucle. Ce
Production EPPI Stockage Distribution EPPI schéma est relativement long mais
fonctionne toujours efficacement.

Quant à l’EPPI par voie membranaire,

le processus est beaucoup plus simple
car le nombre d’équipements est
divisé par deux.

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COMPARATIF FILIÈRE
EMPREINTE AU SOL

IMPLANTATION
VOIE DISTILLATION
BON À SAVOIR !

Le gain moyen en surface au

sol est de 30 à 50% avec la voie
membranaire.

IMPLANTATION
VOIE MEMBRANAIRE

120 m² de surface pour cette filière classique

En terme d’emprise au sol, on observe

qu’il y a des équipements communs
dans les 2 cas avec notamment la
présence d’un prétraitement pour l’eau
potable.

En revanche, pour la Distillation, il

faut ajouter un producteur d’EPU ainsi
qu’une cuve et un skid double pour
distribuer l’EPU vers le distillateur.
80 m² de surface pour cette filière
10
APPROCHE OPEX
FILIÈRE 2 M³/H
Contrairement à un système de distillation classique où
l’on passe par une étape de montée en température de
l’eau de 20°C à 100°C (soit 331 KJ/Kg d’eau), puis de l’état BON À SAVOIR !
d’eau à l’état de vapeur (environ 2260 KJ/Kg d’eau), la
production d’EPPI par voie membranaire à froid fonctionne Une consommation
sans aucun apport de chaleur. énergétique
On constate aussi que si l’on doit produire de l’EPPI
et en eau
chaude par voie membranaire, ce qui nécessite de 13 fois moindre !
chauffer, derrière le producteur, l’eau à 85°C (température
couramment acceptée), on économise la chaleur latente
(de vaporisation (les 2260 KJ/Kg d’eau)). On reste donc moins énergivore qu’avec un système de
distillation classique. Dans les deux cas, il y a besoin d’un refroidissement à l’eau glacée mais là
encore, celui du procédé membranaire est bien moins important car il s’agit seulement de maintenir
une eau en dessous de 20°C pour éviter tout développement bactérien.

EPPI membranaire EPPI par distillation

Nombre J 350 350

Heures 16 16

Conso horaire kW électrique 7 2.5

KWh année 39 200 14 000

Coût électricité 5 880.00 € 2 100.00 €

Coût vapeur 35.72 € 101 050.00 €

Consommation eau glacée KWh 9 800 73 497

Coût Eau glacée 3 714.20 € 27 854.40 €

Bilan utilités annuel 9 629.92 € 131 004.40 €

CES DIFFÉRENTES COMPARAISONS SE BASENT SUR LES CARACTÉRISTIQUES DE NOTRE

SOLUTION MEMBRANAIRE ORION.

11
MODÈLE ORION

La solution Orion existe depuis une AVANTAGES

vingtaine d’années chez Veolia, et elle
n’a cessé d’évoluer. Sa dernière version, Économies et respect de l’environnement
l’Orion MK3, permet de répondre à la » Réduction des coûts énergétiques et des
législation en cours et propose à l’industrie consommations d’eau
pharmaceutique la production de l’EPPI à » Gains de matières premières lors des phases de
froid par voie membranaire. recyclage
» Optimisation des rejets
CHIFFRES CLÉS Grande flexibilité des débits de production
» Le système comprend, en standard, une » Débits allant de 0,5 jusqu’à 20 m3/h
Osmose Inverse (OI) à passe unique ou à
double passe, un dégazage membranaire Monitoring et contrôle optimisé
pour éliminer principalement le dioxyde » Portail sécurisé HUBGRADE (données de
de carbone dissous, ainsi qu’une électro- production en temps réel, traçabilité complète)
déionisation en continu permettant
d’obtenir une conductivité plus de dix Normes de qualité d’eau requises par les
fois inférieure à 1,0 µS/cm au point Pharmacopées Américaine et Européenne et
d’utilisation. réglementations telles que : FDA, USP, cGMP,
» Désinfection régulière à 80°C GAMP et ISPE
» Carbosoft TTS : l’adoucisseur est aussi
sanitisable à 80°C Conformité microbiologique & performances
» Mesure de TOC en ligne régulières grâce au prétraitement, à l’osmose
» Membrane d’ultrafiltration pour assurer inverse, à la membrane de dégazage, au système
l’élimination des endotoxines. d’électrodéionisation continu et au module
d’ultrafiltration, couplés à une désinfection à 80°C.
12
CONCLUSION
Le technologie membranaire est devenue
une véritable solution de production d’eau
hautement purifiée à faible teneur en
endotoxines, conformément aux spécifications
de l’EPPI. La force principale de la technologie
membranaire est que cela fonctionne sans
produit chimique, avec une consommation en
eau et d’énergie relativement faible.

De plus, un système de production d’eau pure

existant peut être transformé en installation
de production d’EPPI, sans nécessiter des coûts
d’investissement importants.
Enfin, l’encombrement de la technologie
membranaire est très limité, et est donc idéal
pour s’intégrer dans des espaces restreints.

AVANTAGES LIÉES À LA TECHNOLOGIE MEMBRANAIRE

Emprise au sol réduite Solution écologique Solution économique

Le gain moyen en surface au Une consommation L’investissement est

sol est de 30 à 50 % énergétique 13 fois moindre divisé par 2

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 Ressourcer le monde

Veolia Water Technologies

L’Aquarène - 1 place Montgolfier - 94417 Saint-Maurice Cedex - France
tél. +(33) 01 45 11 55 55
www.veoliawatertechnologies.fr