Cours 1 Pharmaaco VFR

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Effets des propriétés

physicochimiques des médicaments sur
leurs propriétés ADME
Pr Véronique Gilard
1 veroniue.ilardoteauunivtlse3.fr
Devenir du médicament dans l'organisme : ADME et pharmacocinétique
o Introduction
o Obstacles à l'exposition aux médicaments dans les
systèmes vivants o Effets des propriétés physicochimiques des médicaments sur leur A
propriétés o
Transporteurs o
Métabolisme (C. Coudret) o Liaison
aux protéines plasmatiques o
Pharmacocinétique
Devenir du médicament dans l'organisme : ADME et pharmacocinétique
o Introduction
o Obstacles à l'exposition aux médicaments dans les
systèmes vivants o Effets des propriétés physicochimiques des médicaments sur leur A
propriétés
Règles (Lipinski…)
Lipophilie
pKa
Solubilité
Perméabilité
o Transporteurs o
Métabolisme (Anne Robert) o Liaison
aux protéines plasmatiques o
Pharmacocinétique
Règles
o La méthode la plus rapide pour évaluer les propriétés médicamenteuses

d’un composé est d’appliquer des
« règles ». o Des règles peuvent être appliquées pour évaluer rapidement si
les propriétés structurelles d’un composé sont telles qu’il a une plus grande
probabilité d’être bien absorbé après une administration orale.
o Ces lignes directrices ne sont pas absolues, mais elles peuvent être assez
efficace et efficient.
o Les plus connues sont celles de Lipinski, mais il en existe d’autres.
4
Règles Lipinski
o Règles de Lipinski ou « règle des 5 » (1997) Une
absorption élevée et un passage transmembranaire sont probables si le composé a : • ≤ 5 donneurs de

liaisons H (exprimés
comme la somme de tous les OH et NH) • MW ≤ 500
• logP ≤ 5 •
≤10 accepteurs de liaisons H (exprimés comme la somme de tous les N et Os)
Les substrats pour transporteurs biologiques sont des exceptions à la règle
5
Règles Lipinski
o Les règles sont basées sur une logique physicochimique solide. ≤5 donneurs
de liaisons H / ≤10 accepteurs de liaisons H • Les
liaisons hydrogène augmentent la solubilité dans l'eau et doivent être rompues
pour que le composé pénètre dans et à travers la membrane bicouche lipidique.
Ainsi, un nombre croissant de liaisons hydrogène réduit la perméation membranaire par
diffusion passive. MW ≤ 500
• Le poids moléculaire (PM) est lié à la taille de la molécule. Lorsque la taille

moléculaire augmente, une cavité plus grande doit se former dans l'eau afin de
solubiliser le composé, et la solubilité diminue. L'augmentation du PM réduit la
concentration du composé à la surface de l'épithélium intestinal, réduisant ainsi
l'absorption. L'augmentation de la taille empêche également la diffusion passive à
travers les chaînes latérales aliphatiques étroitement serrées de la membrane bicouc
6
Règles Lipinski
logP ≤ 5
• L’augmentation de Log P diminue également la solubilité aqueuse, ce qui réduit

absorption.
Les substrats pour transporteurs biologiques sont des exceptions à la règle

• Les transporteurs membranaires peuvent soit améliorer soit réduire l'absorption des
composés, soit par transport actif, soit par efflux. Ainsi, les transporteurs peuvent
avoir un impact important sur l'augmentation ou la diminution de l'absorption.
7
Règles Lipinski
ou Doxorubicine
PM 543
logP 1,3
HBD (donneurs de liaisons hydrogène)
7 HBA (accepteurs de liaisons hydrogène) 12
8
Règles Lipinski
ou Doxorubicine
PM 543 PAS OK
logP 1,3 OK
HBD (donneurs de liaisons hydrogène) 7 NON
OK HBA (accepteurs de liaisons hydrogène) 12 NON OK
Très faible absorption orale → administration IV
9
Règles Lipinski
o Projet de découverte de médicaments
Le composé le plus actif a

Plomb : activité 2 mM til une bonne absorption
orale ?
PM 369
activité 1 nM
log P 5,7
HBD0 PM 591
HBA 3 logP 7,3
HBD 1
HBA 6
10
Règles Lipinski
o Projet de découverte de médicaments
Le composé le plus actif at

Plomb : activité 2 mM il une bonne absorption
orale ? NON
PM 369 OK
logP 5,7 PAS OK activité 1 nM
HBD 0 OK PM 591 PAS OK
HBA 3 OK logP 7,3 PAS OK
HBD 1 OK
Bonne absorption orale HBA 6 OK
11
Lipophilie
1 Définition
La lipophilie est la tendance d'un composé à se diviser en un composé non polaire.
matrice lipidique versus matrice aqueuse.
La lipophilie d'un composé est généralement estimée à l'aide de Log P à partir de
partage octanol/eau.
Log P : Log du coefficient de partage du composé entre une phase organique (par
exemple, l'octanol) et une phase aqueuse (par exemple, un tampon) à un pH où
toutes les molécules du composé sont sous forme neutre.
Log P = log([Composéorganique]/[Composéaqueux]
• Si [Composéorganique] > [Composéaqueux] → P>1 →logP>0 → le composé est lipophile

• Si [Composéorganique] < [Composéaqueux] → P<1 →logP<0 → le composé est hydrophile
12
Lipophilie
Les valeurs optimales pour l’absorption gastrointestinale par perméabilité par

diffusion passive après administration orale doivent avoir un Log P modéré (plage 0–3
• Les composés avec un Log P plus faible sont plus polaires et ont une bicouche lipidique plus pauvre
perméabilité
• Les composés avec un Log P plus élevé sont plus apolaires et ont une mauvaise conductivité aqueuse.
solubilité
13
Lipophilie
o La plupart des composés sont ionisables, ce qui affecte la lipophilie

→ Log D
o Log D : Log du coefficient de distribution du composé entre une phase organique (par
exemple, l'octanol) et une phase aqueuse (par exemple, un tampon) à un pH (x)
spécifié (souvent 7,4). Une partie des molécules du composé peut être sous forme
ionique et une partie peut être sous forme neutre.
Log DpHx= log([Composéorganique]/[Composéaqueux])
o La fraction de la population moléculaire qui est ionisée dépend du pH de la solution

aqueuse, du pKa du composé et du fait que le composé soit un acide ou une base.
14
Lipophilie
o Si le composé est acide : le rapport molécules neutres/anions diminue avec

l'augmentation du pH > log D
diminue avec l'augmentation du pH
o Si le composé est basique, le rapport molécules neutres/cation augmente avec
l'augmentation du pH > log D
augmente avec l'augmentation du pH. o
Pour un acide :
relation exacte : log D = log P + log [1 / (1 + 10pHpKA)]
approximation lorsque le composé est largement ionisé, c'estàdire pH
pKA> 1 → log D ≈ log P + pKA
– pH o Pour une base :
relation exacte : log D = log P + log [1 / (1 + 10pKA
pH)] approximation lorsque le composé est largement ionisé, c'està
dire pKApH> 1 → log D ≈
log P pKA + pH o Lorsque le composé est largement non ionisé : log D ≈ log P
15
Lipophilie
journal D7.4
Caractéristiques Propriétés in vivo
<1 Haute solubilité Absorption orale et pénétration cérébrale

Faible perméabilité membranaire par diffusion défavorable
passive Clairance rénale élevée en raison de la polarité élevée
Métabolisme lent
1à3 OPTIMALE Absorption orale et pénétration cérébrale

Solubilité modérée favorables
Perméabilité membranaire modérée par diffusion
passive
Métabolisme lent
3à5 Faible solubilité L'absorption orale est variable

Perméabilité élevée de la membrane de Biodisponibilité orale modérée à faible
diffusion passive
Métabolisme modéré à élevé
>5 Faible solubilité Absorption orale défavorable et variable

Perméabilité élevée de la membrane de
diffusion passive
Métabolisme élevé
16
Lipophilie
2 Méthodes
In silico
• Base de données : MedChem Database, valeurs Log P pour 61 000
composés • Outils logiciels ou sites Web pour la prédiction des propriétés (CLog P,
(PrologP, PrologD, ChemDraw)
Prédictions raisonnablement fiables. Peu coûteuses, rapides et très
accessibles, pas besoin de matériel composé
à analyser. Expérimental
17
Lipophilie
• HPLC (phase inverse) ▪ Le
temps de rétention augmente à mesure que le composé a une affinité plus élevée pour la matière organique
phase stationnaire que la phase aqueuse.
18
Lipophilie
• Méthode du flacon agité
▪ Méthode de référence qui consiste à dissoudre une partie du soluté en question dans un volume d'octanol
et d'eau, puis à mesurer la concentration du soluté dans chaque solvant.
▪ prend du temps (1 à 3 jours d'agitation) → cher
19
Lipophilie
• Méthode du flacon agité à échelle réduite
▪ Les plaques à 96 puits sont remplies de 0,5 ml de tampon aqueux et de 0,5 ml d'octanol pour former
la configuration du flacon à secousses
▪ Une aliquote est obtenue à partir de chacune des phases et est analysée, généralement par
HPLC, pour déterminer la concentration du composé dans chaque phase.
20
Lipophilie
• Méthode pHmétrique ▪
Le titrage est une méthode courante pour déterminer le pKa. Il peut également être utilisé pour
déterminer la lipophilie.
▪ Le composé d'essai est d'abord titré par l'ajout d'équivalents connus d'acide ou
base pour produire une courbe de titrage.
▪ Le titrage est ensuite répété en présence d'octanol. ▪ On obtient un
décalage de la courbe de titrage, dû à la séparation du composé à tester en octanol. À partir du décalage
de la courbe, la lipophilie est calculée.
21
pKa
1 Définition
L'ionisabilité d'un composé est indiquée par le pKa. La grande
majorité des médicaments contiennent des groupes ionisables. La plupart sont basiques.
Quelques rappels
• pKA = logKA
Pour un acide AH + H2O = A + H3O+ pKA = log ([A ] [H3O+ ] / [AH]) • Lorsque le pH ,
concentration plus élevée en AH et concentration plus faible en A • Plus le pKA est faible , plus l'acide
faible est fort, c'estàdire plus grande est la tendance à former du A. Pour une base BH + + H2O = B + H3O + +
pKA = log ([B] [H3O+ ] /
[BH+ ]) • Lorsque le pH , concentration plus faible en B et concentration plus élevée en BH+ •
Plus le pKA est faible, plus la base faible est faible, c'estàdire plus faible est la tendance.
pour former BH+
22
pKa
L'équation HendersonHasselbach est une relation utile pour les médicaments
découverte •
Pour les acides :
• pH = pKA + log ([A ]/[AH]) avec [AH]/[A ] = 10(pKApH) • Pour
les bases :
• pH = pKA + log ([B]/[BH+ ]) avec [BH+ ]/[B] = 10(pKApH) Ces
relations permettent de calculer la concentration des espèces ioniques et neutres à n'importe quel pH, si le
pKa est connu. Lorsque le pH est égal au pKa, la concentration des espèces ioniques et neutres en
solution est égale .
23
pKa
2 Effets du pKa
Parce que le pKa détermine le degré d’ionisation, il a un effet majeur sur la solubilité et la
perméabilité.
Les molécules ionisées sont plus solubles dans les milieux aqueux que les molécules
neutres car elles sont plus polaires. La solubilité est déterminée à la fois par la solubilité
intrinsèque de la molécule neutre et par la solubilité de l'espèce ionisée, qui est beaucoup
plus grande.
A l'inverse, les molécules ionisées sont moins perméables que les molécules neutres . Les
molécules neutres sont beaucoup plus lipophiles que les molécules ionisées et sont
considérées comme la forme dominante qui pénètre par diffusion passive. Les composés
hautement perméables ont souvent une
faible solubilité et vice versa
> Compromis en chimie médicinale
Ex : composé acide de pKa 5 : perméabilité  et solubilité 
lorsque le pH 
24
pKa
Les médicaments basiques ont tendance à traverser la barrière hématoencéphalique, tandis que les médicaments acides
les médicaments ne le font généralement pas
SNC : système nerveux central
médicament anti
antipsychotique
inflammatoire non stéroïdien
Exemple de l'effet du pKa sur l'activité. La CI50 diminue à mesure que le pKa
diminué (acidité croissante).
• IC50 (demiinhibition maximale)
concentration) : mesure de la puissance
d'une substance à inhiber une fonction biologique
ou biochimique spécifique.
• Concentration nécessaire pour inhiber de moitié un

processus biologique . • Plus
elle est faible, plus le composé est actif.
25
pKa
3 Méthodes
In silico
• Base de données : MedChem Database, valeurs de pKa pour 14 000
composés • Outils logiciels ou sites Web pour la prédiction des
propriétés Prédictions fiables. Peu coûteuses, rapides et très accessibles, pas
besoin de disposer du matériel composé à doser. Calcul des tautomères et
indication du pKa correspondant au centre ionisable.
26
pKa
3 Méthodes
Expérimental •
pHmétrique
▪ Titrage potentiométrique. La méthode « de référence ». Longue (0,5 à 2
h par composé), faible sensibilité (> 5 mM)
27
pKa
3 Méthodes
Expérimental
• Électrophorèse capillaire
▪ Une mesure de pKa à haut débit est disponible à l'aide d'un capillaire
électrophorèse (12 composés/h), bonne sensibilité (100µM<C<300µM)
L'électrophorèse capillaire est une technique analytique qui sépare les ions en fonction de leur
mobilité électrophorétique à l'aide d'une tension appliquée.
28
pKa
3 Méthodes
Expérimental •
Électrophorèse capillaire
▪ Le composé est dissous dans un tampon aqueux, plusieurs essais sont
réalisés en utilisant des phases mobiles à différents pH (2 à 12). Lorsque
la proportion de molécules ionisées diminue, la mobilité effective (temps
de migration) est raccourcie.
anesthésie locale
▪ Automatisation possible (plaque 96 puits)
29
Solubilité
1Définition
La solubilité est la concentration maximale dissoute dans une solution donnée
conditions
La solubilité est déterminée par de nombreux facteurs :
• Structure du composé (c'estàdire lipophilie, taille, pKa, point de fusion)
• État physique du composé solide (amorphe, cristallin, polymorphe)
forme)
• Solvant (et cosolvant) •
Composants de la solution (par exemple, sels, ions, protéines, lipides,
tensioactifs) • pH • Température
30
Solubilité
o Les problèmes de solubilité peuvent s’intensifier lors de la découverte car les

caractéristiques moléculaires nécessaires à une forte liaison à la protéine cible
peuvent être néfastes pour la solubilité.
o Par exemple, les structures lipophiles peuvent sembler être les meilleures
pistes disponibles.
MAIS
o Les composés insolubles ont tendance à avoir :

Absorption incomplète → faible biodisponibilité orale
Solubilité insuffisante pour administration IV
Résultats erratiques dans les tests physicochimiques et biologiques
Problèmes dans la phase de développement (formulations coûteuses, longue période de
développement)
Problèmes chez les patients (administration fréquente de doses élevées)
31
Solubilité
o Dans la découverte de médicaments, la solubilité et la perméabilité sont importantes pour
une bonne absorption orale
Classe I → Classe idéale pour l'absorption orale.

Classe II → La formulation est utilisée pour améliorer la solubilité.
Classe III → Stratégies de
promédicaments. Classe IV → Le développement de cette classe de composés peut être r
cher.
32
Solubilité
2 Stratégies pour améliorer la solubilité
Les chimistes médicinaux ont la capacité de modifier la solubilité en modifiant la
structure, qui affecte ces propriétés physicochimiques.
a) Modification de la structure •
Ajouter un groupe ionisable (amine ou acide carboxylique)
33
Solubilité
• Réduire Log P
• Ajouter une liaison hydrogène
L’introduction d’un groupe

hydroxyle dans la molécule
a augmenté la solubilité et
la biodisponibilité orale.
34
Solubilité
• Ajouter un groupe polaire
plus polaire
plus polaire
plus polaire et
ionisable
35
Solubilité
• Réduire le poids moléculaire
• Substitution hors plan
L'introduction de substitutions hors plan perturbe

l'empilement cristallin et augmente la solubilité.
• Construire un promédicament
Le groupe phosphate augmente

considérablement la solubilité, ce qui le rend
beaucoup plus facile à formuler pour le
dosage clinique.
L'hydrolyse enzymatique dans l'intestin
libère la phénytoïne pour absorption.
36
Solubilité
b) Forme de sel
Les formes de sel sont sélectionnées pour modifier les propriétés physicochimiques ( taux de
dissolution, cristallinité, hygroscopicité, etc.) et les propriétés mécaniques (dureté, élasticité, etc.)
conduisant à une biodisponibilité, une stabilité et une fabricabilité accrues
Environ 70 % des contreions utilisés dans les

médicaments commerciaux sont des anions et 30 %
sont des cations.
Méglumine Trométhamine (=Tris)

Solubilité
Effet d'une forme saline sur l'absorption orale et la biodisponibilité
L'absorption de l' acide libre paminosalicylique (PAS) était incomplète.

Seulement 77 % de la dose a été absorbée en raison de la faible solubilité et de la
faible vitesse de dissolution. Cependant, l'absorption des sels (Na, K et Ca) a été
complète et plus rapide.
38
Solubilité
3 Méthodes
Méthodes de calcul
• A l'équilibre, la solubilité totale d'un monoacide est S = [AH] + [A ] et celle de
une monobase est S = [BH+ ] + [B].
• La solubilité totale d'un composé ionisable sera donc donnée par les relations S = S0 (1 +
10pHpKA) pour un acide et S = S0 (1 + 10pKApH) pour une base avec S0 la solubilité
de la forme neutre ou solubilité intrinsèque. S est exprimé en g.mL1 .
• La solubilité intrinsèque peut être estimée à l’aide de l’équation de Yalkowsky.

Log S = 0,8−Log P−0,01(MP−25) ▪
Coefficient de partage octanol/eau, MP=point de fusion en degrés centigrades. La
solubilité est en mol.L 1 In silico .
• Plusieurs logiciels de solubilité sont disponibles dans le commerce. Les ensembles

d'entraînement et de validation de ces algorithmes utilisent des valeurs de solubilité à
l'équilibre (thermodynamique) issues de la littérature.
39
Solubilité
3 Méthodes
Expérimental
L'intensité de la lumière
diffusée est mesurée
l'intensité de la
lumière transmise à
travers l'échantillon est mesurée
Que sont la solubilité cinétique et la solubilité thermodynamique ?
Dans la découverte de médicaments, les bibliothèques chimiques sont généralement

constituées de composés dissous dans du DMSO.
Dans les méthodes de mesure de solubilité cinétique , le composé dans le DMSO sera
ajouté à un tampon aqueux et il n'y aura pas d'équilibre entre le composé dissous et sa
forme solide.
40
Solubilité
En revanche, dans la phase précoce du développement d’un médicament, la solubilité thermodynamique
doit être mesurée.
L'ajout d'un solvant aqueux se fait directement sur le composé solide et un équilibre s'établit entre le
composé dissous et sa forme solide puisque la forme solide est en excès. De plus, des temps d'agitation
longs (2472h) sont utilisés pour atteindre l'équilibre.
La solubilité thermodynamique change avec la forme cristalline du solide.

Par exemple, une forme amorphe sera plus soluble qu'une forme cristalline → intérêt de la mesurer
lorsque la forme cristalline du candidatmédicament a été caractérisée (ce qui n'est pas le cas au moment
de la découverte de médicaments où les produits sont généralement des solides amorphes).
41
Solubilité
• La solubilité cinétique est la plus appropriée pour la découverte de médicaments pour les raisons suivantes
Raisons :
▪ Seulement 1 à 2 mg de composé sont consommés
▪ Au départ, les composés sont dissous dans le DMSO, ce qui annule les différences dans la forme
solide entre les composés
▪ Un seul jour est nécessaire pour l'analyse (conformément à la prise de décision rapide en matière
de découverte)
▪ Dans de nombreuses entreprises, des solutions de composés DMSO de 10 à 20 mM sont déjà

disponibles dans le laboratoire de criblage ou le dépôt de composés de l'entreprise, ce qui minimise
le travail de préparation des échantillons.
▪ Guider la modification des structures pour optimiser la solubilité.
42
Solubilité
Méthodes de solubilité cinétique •

Méthode de solubilité cinétique UV
directe ▪ Automatisation possible
(robots) ▪ mesure de la solubilité à différents pH pour simuler les conditions
physiologiques et d'analyse : pH 1 (estomac), 6,5 (intestin grêle), 7,4 (pH neutre
dans le sang, les tissus et les tampons d'analyse biologique) et 8 (gros intestin).
43
Solubilité
• Méthode de solubilité cinétique néphélométrique ▪
La méthode néphélométrique mesure la précipitation d’un composé après qu’il ait atteint sa
concentration maximale en solution.
▪ Le précipité dans le puits provenant du composé non dissous disperse la lumière.

Les « comptages » de lumière diffusée sont représentés en fonction de la concentration du puits.
44
Solubilité
• Méthode de solubilité turbidimétrique in vitro ▪ La
méthode turbidimétrique mesure également la précipitation d’un composé à partir d’une
solution lorsqu’il dépasse sa solubilité.
▪ Lorsque la concentration dépasse la solubilité du composé, un précipité se forme et la

turbidité disperse la lumière et réduit la transmission (620–820 nm) à travers la cuvette.
▪ La transmission de la lumière est représentée en fonction du composé, de la concentration

et le point de retournement est la solubilité du composé.
45
Solubilité
Méthodes de solubilité thermodynamique
• Méthode de solubilité thermodynamique en flacon agité à l'équilibre
▪ Méthode de référence
▪ Composé dans un flacon + solvant/le flacon est ensuite agité pendant 24 à 72
heures à une température contrôlée (25°C–37°C)/le matériau non dissous est
séparé par filtration. Le composé dissous dans le surnageant est dilué en
conséquence et mesuré par LC/UV/MS.
46
Perméabilité
1 Définition
La perméabilité est la vitesse de passage du médicament à travers un milieu biologique.
barrière membranaire.
Il s’agit d’un processus nécessaire à l’absorption dans l’intestin, au passage à travers

les barrières hématoorganiques, à la pénétration dans les cellules contenant la cible
thérapeutique et à l’élimination par le foie et les reins.
La prédiction de la perméabilité in vitro peut aider à la prédiction et à l’interprétation des

résultats de pharmacocinétique in vivo.
47
Perméabilité
On estime que 95 % des médicaments commerciaux sont principalement
absorbé dans le tube digestif par diffusion passive
Autres mécanismes de perméation membranaire : captation active,
endocytose, efflux et diffusion paracellulaire
Passif Actif Paracellulaire

Endocytose
Diffusion Transport diffusion
Efflux
Membrane cellulaire
Différentes membranes peuvent avoir des perméabilités différentes pour un composé.

Ces différences sont causées par des différences dans le mélange lipidique
membranaire (diffusion passive), l’expression du transporteur membranaire
(transport actif) ou l’étanchéité des jonctions entre les cellules (paracellulaire).
48
Perméabilité
a) Diffusion passive
• Un composé se déplace par mouvement brownien de la phase aqueuse à travers la membrane

bicouche lipidique cellulaire vers la phase aqueuse de l'autre côté. • Le composé doit d'abord
traverser la membrane bicouche lipidique luminale (apicale), puis traverser le cytoplasme et sortir de la
cellule par la membrane abluminale (basolatérale). • La diffusion passive est entraînée par un
gradient de concentration, avec le mouvement
net des molécules de la zone de concentration la plus élevée vers la zone de concentration la plus
faible.
• La perméabilité est beaucoup plus élevée pour les molécules plus lipophiles que pour les
molécules polaires en raison du passage à travers la bicouche lipidique très apolaire.
49
Perméabilité
• Les molécules neutres sont beaucoup plus perméables que leurs formes chargées
(anioniques ou cationiques). Pour cette raison, le pH et le pKa jouent un rôle important
dans la diffusion passive.
• La diffusion passive à travers une membrane est affectée par le pH de la solution et le

pKa du composé. Dans cette expérience de perméabilité membranaire artificielle
parallèle, les composés acides, basiques et neutres ont une perméabilité différente à
différentes valeurs de pH.
50
Perméabilité
b) Perméabilité à absorption active
• Le composé se lie à une protéine transmembranaire
et se déplace à travers la membrane. Le transport
actif nécessite de l'énergie, généralement deux ATP
pour chaque molécule transportée.
• Le transport actif se produit souvent contre le gradient de
concentration. c) Endocytose
Perméabilité • Les composés peuvent

être engloutis par la membrane, traverser la cellule dans la vésicule
et être libérés de l'autre côté.
d) Perméabilité d'efflux
• Le composé se lie à un transporteur d'efflux • La P
glycoprotéine (Pgp) et la protéine de résistance au cancer du sein
(BCRP) sont des transporteurs d'efflux bien connus. e)
Perméabilité
paracellulaire • composés polaires,

petits (MW < 180 Da). • perméabilité entre les cellules
épithéliales à travers 51 « minerais » de taille aroximatel 8A
Perméabilité
f) Perméabilité combinée
Transport par absorption
Le terme transport par absorption est souvent utilisé pour
désigner le flux de composés de la lumière gastro
intestinale vers la circulation sanguine
le transport par absorption est le résultat de :

▪ diffusion passive, qui est pilotée par le gradient de Lumen
concentration et les effets du pH
▪ le transport actif, qui est déterminé par l'affinité pour

le transporteur ▪ la perméabilité Sang
paracellulaire, qui est déterminée par la taille, la
polarité et le gradient de concentration.
Transport sécrétoire
le terme transport sécrétoire est souvent utilisé pour Lumen
désigner le flux composé en direction de la lumière
gastrointestinale.
Le transport sécrétoire est le résultat d'une diffusion

passive et d'un efflux.
52
Perméabilité
o Le flux d'un composé est affecté par la concentration. Par exemple, après
administration orale, la concentration d'un composé dans le tractus gastrointestinal
peut être si élevée que les transporteurs sont saturés et le gradient de concentration
élevé entraîne une diffusion passive.
o Ainsi, la diffusion passive devient la principale voie de diffusion des composés

absorption.
o En revanche, au niveau de la BHE, la concentration circulante du médicament est
beaucoup plus faible et n’est généralement pas proche de la concentration
saturante du transporteur.
53
Perméabilité
2 Stratégies de modification de la structure de perméabilité
Plusieurs stratégies pour améliorer la perméabilité : •

Remplacer le groupe ionisable par un groupe non
ionisable ▪ COOH→CH2OH / COOH →
COOCH3 • Augmenter
la lipophilie ▪ CH2NHCH3 → CH2N(CH3 )2
• Remplacement isostérique des groupes polaires
▪ Les isostères sont des groupes contenant le même nombre d'atomes et la même valence
électrons.
▪ SH, NH2 et CH3 sont des isostères de OH/S, NH, CH2 sont des isostères
de O • Réduire la
polarité ▪ F →Cl, CF3
→ CH3 • Réduire les liaisons
hydrogène ▪ OCH3 → CH3
54
Perméabilité
3 Méthodes
In silico
• Plusieurs logiciels pour la perméabilité in vitro et in vivo sont disponibles dans le
commerce.
Expérimental •
Méthode de la couche cellulaire pour la
perméabilité (Caco2) ▪ Ce test modélise la barrière de perméabilité de la couche
composés rencontrés dans l'intestin grêle.
▪ Caco2 est la lignée cellulaire la plus connue pour ce test, il s'agit d'une lignée cellulaire
immortelle de carcinome du côlon humain. (culture cellulaire ≈ 21 jours)
▪ De par sa morphologie et ses propriétés, cette lignée cellulaire offre la possibilité d'étudier
→
divers mécanismes de perméabilité. (captation active, diffusion passive, efflux, paracellulaire)
▪ Méthode coûteuse, débit moyen
55
Perméabilité
• Méthode de la couche cellulaire pour la perméabilité
(Caco2) ▪ Plusieurs expériences de perméabilité différentes peuvent être réalisées avec cette méth
technique.
▪ L'expérience la plus simple consiste à placer le composé d'essai dans le tampon du côté apical
(A) de la couche cellulaire. Le tampon sans composé d'essai est placé du côté basolatéral (B).
Le composé d'essai diffuse du compartiment apical à travers les cellules et dans le
compartiment basolatéral. Des aliquotes des deux compartiments sont prélevées à des
moments précis sur une période de 1 à 2 heures. ▪ La concentration dans chaque compartiment
est mesurée à l'aide de techniques de HPLC ou de
chromatographie liquide/spectrométrie de masse (LC/MS), et le taux de perméation est calculé.
→ PAB
Si PAB = PBA, la perméabilité se produit par diffusion

passive (et/ou perméation paracellulaire).
Si PAB ≠ PBA, la perméabilité implique un
transporteur.
Papp <2×106cm/s : Faible perméabilité

2×106<Papp <20×106 cm/s Perméabilité modérée
Papp >20×106 cm/s Haute perméabilité 56
Perméabilité
• Essai de perméabilité de membrane artificielle (PAMPA)
▪ Il réduit le coût et augmente le rendement des tests de perméabilité. ▪ Au lieu d'une
barrière constituée de cellules vivantes, la barrière PAMPA est constituée de
phospholipides (par exemple, la phosphatidylcholine, la lécithine d'œuf) solubilisés
dans un hydrocarbure à longue chaîne (par exemple, le dodécane).
▪ méthode peu coûteuse, à haut rendement
P<5.106 cm.s 1 :Faible perméabilité 1

5.106<P<7.106 cm.s : Modéré
P>7.106 cm.s 1 : Haut
▪ La concentration du composé dans les puits est quantifiée à l'aide d'un instrument LC/
MS, LC/ultraviolet (UV) ou d'un lecteur de plaques UV. ▪ La méthode
mesure uniquement la diffusion passive
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Effets des propriétés

Devenir du médicament dans l'organisme : ADME et pharmacocinétique

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absorption élevée et un passage transmembranaire sont probables si le composé a : • ≤ 5 donneurs de

• Le poids moléculaire (PM) est lié à la taille de la molécule. Lorsque la taille

• L’augmentation de Log P diminue également la solubilité aqueuse, ce qui réduit

Les substrats pour transporteurs biologiques sont des exceptions à la règle

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o Projet de découverte de médicaments

Le composé le plus actif a­

o Projet de découverte de médicaments

Le composé le plus actif a­t­

• Si [Composéorganique] > [Composéaqueux] → P>1 →logP>0 → le composé est lipophile

Les valeurs optimales pour l’absorption gastro­intestinale par perméabilité par

o La plupart des composés sont ionisables, ce qui affecte la lipophilie

Log DpHx= log([Composéorganique]/[Composéaqueux])

o La fraction de la population moléculaire qui est ionisée dépend du pH de la solution

o Si le composé est acide : le rapport molécules neutres/anions diminue avec

<1 Haute solubilité Absorption orale et pénétration cérébrale

1à3 OPTIMALE Absorption orale et pénétration cérébrale

3à5 Faible solubilité L'absorption orale est variable

>5 Faible solubilité Absorption orale défavorable et variable

▪ prend du temps (1 à 3 jours d'agitation) → cher

pour former BH+

les médicaments ne le font généralement pas

SNC : système nerveux central

• Concentration nécessaire pour inhiber de moitié un

▪ Automatisation possible (plaque 96 puits)

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o Les composés insolubles ont tendance à avoir :

Classe I → Classe idéale pour l'absorption orale.

• Ajouter une liaison hydrogène

L’introduction d’un groupe

• Substitution hors plan

L'introduction de substitutions hors plan perturbe

Le groupe phosphate augmente

Environ 70 % des contre­ions utilisés dans les

Méglumine Trométhamine (=Tris)

L'absorption de l' acide libre p­amino­salicylique (PAS) était incomplète.

• La solubilité intrinsèque peut être estimée à l’aide de l’équation de Yalkowsky.

• Plusieurs logiciels de solubilité sont disponibles dans le commerce. Les ensembles

Que sont la solubilité cinétique et la solubilité thermodynamique ?

Dans la découverte de médicaments, les bibliothèques chimiques sont généralement

La solubilité thermodynamique change avec la forme cristalline du solide.

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Le transport sécrétoire est le résultat d'une diffusion

Papp <2×106cm/s : Faible perméabilité

P<5.106 cm.s 1 :Faible perméabilité 1