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URGENCES

2007 Chapitre 9
co-fondateurs

Aplasie fébrile

J.L. BLACHE 1, P. BERGER 2

L
a chimiothérapie reste le traitement de référence dans de nombreux types de
cancer, avec un bénéfice certain sur la survie sans récidive et la survie glo-
bale. La survenue d’une neutropénie représente la toxicité la plus fréquente
rencontrée chez les patients traités pour cancer. L’apparition d’une fièvre chez un
patient neutropénique à la suite d’une chimiothérapie signe le risque de complica-
tions infectieuses potentiellement léthales. Elle a pour conséquences des réhospi-
talisations pour administration de traitements anti-infectieux et altère la qualité de
vie des patients. Des travaux récents permettent de proposer une stratification du
niveau de risque pour mettre en place des prises en charge différenciées (1). Nous
traiterons dans cet exposé des principes du traitement et de la conduite à tenir
dans le cadre des neutropénies de courte durée qui représentent la population de
patients pris en charge sur un mode ambulatoire et susceptibles de se présenter
aux urgences. Les neutropénies de longue durée en hématologie lourde et les
greffes de moelle osseuse ne seront pas envisagées, car ces patients restent hospi-
talisés durant toute leur période de neutropénie dans des secteurs spécialisés.

1. Généralités
1.1. Neutropénie
La neutropénie est définie par un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles
(PNN) circulants < 1,5 giga/l. L’OMS a défini cinq grades, de 0 à 4, pour évaluer la

1. Département anesthésie-réanimation.
2. Unité de pathologies infectieuses et d’infectiovigilance, Institut Paoli-Calmettes, 232, boulevard de
Sainte-Marguerite, 13273 Marseille cedex 09, France.
Correspondance : Tél. : 04 91 22 35 21. Fax : 04 91 22 35 56. E-mail : blachejl@marseille.fnclcc.fr

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Tableau 1 – Critères d’évaluation OMS des toxicités

Évaluation de la neutropénie

Grades OMS Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Nombre des PNN


≥ 2,0 1,5 à 1,9 1,0 à 1,4 0,5 à 0,9 < 0,5
(giga/l)

Évaluation de la mucite

Aucun Érythème, Ulcération, Alimentation


Signes cliniques Douleur
signe desquamation dysphagie impossible

profondeur de la neutropénie (tableau 1). La neutropénie sévère ou aplasie est


déterminée par un nombre de PNN inférieur à 0,5 giga/l et correspond au grade 4
du score de toxicité de l’OMS. Cependant, les patients fébriles ayant un nombre
de PNN inférieur à 1 giga/l (grade 3 de l’OMS), et dont le chiffre risque de baisser à
moins de 0,5 dans les 48 heures suivantes, ont un risque identique. Les patients
ayant moins de 0,1 giga/l de PNN ont un risque infectieux encore plus grand (2).

La neutropénie (profondeur et durée) est le principal facteur de risque de la sur-


venue d’une infection. On distingue les neutropénies de courte durée et les neu-
tropénies de longue durée. Le chiffre de sept jours peut être retenu comme la
valeur-seuil. Dans le cadre du traitement des tumeurs solides et des lymphomes,
la neutropénie induite répond le plus souvent à la définition des neutropénies
courtes. Dans ce contexte, la durée médiane de neutropénie est de quatre jours
à moins de 0,5 giga/l de PNN, et de cinq jours à moins de 1 giga/l de PNN. Le
risque d’infection est d’environ 12 % lorsque le nombre absolu de PNN est infé-
rieur à 1 giga/l durant une semaine, il atteint 28 % si le nombre de PNN est
inférieur à 0,1 giga/l et 100 % si cette neutropénie persiste plus de quatre
semaines (3).

1.2. Facteurs de risque de complications des neutropénies fébriles


Les patients en neutropénie fébrile représentent un groupe hétérogène. Le plus
souvent, sous traitement antibiotique les patients restent stables et deviennent
rapidement apyrétiques jusqu’à la sortie d’aplasie. Mais, dans certains cas, des
complications peuvent survenir. Ces complications peuvent nécessiter une admis-
sion en réanimation : sepsis sévère, choc septique, insuffisance respiratoire
aiguë. Plus souvent, il s’agira de décompensation de comorbidités préexistantes :
cardiorespiratoire, métabolique, rénale ou hépatique. Plus rarement, la neutro-
pénie fébrile pourra être associée à d’autres toxicités de la chimiothérapie :
hémorragie par thrombopénie, insuffisance rénale, cardiaque ou hépato-toxicité.

Un groupe international (MASCC) a développé depuis quelques années un score


prédictif de faible risque de complications des neutropénies fébriles (tableau 2).
Ce score a été prospectivement validé pour identifier les patients à faible risque

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Tableau 2 – Score MASCC

Âge < 60 ans 2

Patient ambulatoire 3

Symptômes associés à l’admission

• aucun ou modérés 5 ou 3
• pas d’hypotension (PAS > 90 mmHg 5
• pas de déshydratation 3

Comorbidité

• pas de BPCO 4
• tumeur solide ou hémopathie sans antécédent d’infection fongique 4

Total 26

Patient à faible risque si score > 20

(risque de survenue de complications < 10 %) avec une bonne sensibilité à


71 %, une spécificité à 68 % pour une VPP à 91 % et une VPN à 36 % (4).
Deux études récentes monocentriques ont étudié la valeur prédictive du MASCC.
Le taux de réhospitalisations dans ces deux études est comparable, respective-
ment 4 et 9 %. Il manque à ce jour une grande étude multicentrique pour vali-
der le score MASCC chez les patients ambulatoires.

1.3. Épidémiologie bactérienne des neutropénies fébriles


Ces 25 dernières années, des bouleversements importants ont été observés
quant à l’écologie microbienne des agents pathogènes responsables de bactérié-
mies chez les patients cancéreux. Les premières études de l’IATG-EORTC objec-
tivaient une prédominance de bacilles Gram-moins. Puis, dans le courant des
années 1990, la situation épidémiologique s’est inversée avec une part plus
importante de bactéries Gram-plus, souvent mise en relation avec le développe-
ment des cathéters centraux. L’utilisation extensive des fluoroquinolones en tant
que prophylaxie a également été incriminée. Plus récemment, on observe à nou-
veau une modification de cette écologie. Les études les plus récentes objectivent
une recrudescence de la proportion de bacilles Gram-moins. Différentes hypo-
thèses sont avancées pouvant expliquer ces nouvelles modifications : diminution
de la prophylaxie par fluoroquinolones, augmentation de la résistance aux fluo-
roquinolones, association des deux (5).

2. Principes de l’antibiothérapie des neutropénies fébriles


La mortalité chez les patients en neutropénie sévère lors d’une septicémie à Gram-
moins peut atteindre 40 %, si l’on tarde à instaurer un traitement empirique.

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Cette information est le rationnel sur lequel l’administration d’antibiotiques à
large spectre, dès l’apparition de la fièvre, a été développé. Toutefois, la composi-
tion spécifique de ce traitement empirique reste toujours controversée. Les recom-
mandations les plus récentes prennent en compte la séparation des patients à
risque faible des autres, pour différencier deux niveaux de traitement (6).

2.1. Antibiothérapie empirique des neutropénies fébriles à risque élevé


La classique association β-lactamine-aminoside a longtemps été considérée
comme la meilleure approche thérapeutique de la neutropénie fébrile grâce à son
large spectre d’action, sa synergie vis-à-vis des bacilles Gram-moins et de sa
potentielle (mais jamais démontrée) habilité à réduire l’émergence de souches
résistantes. Les inconvénients d’un tel schéma sont les suivants : faible activité
contre les staphylocoques et les streptocoques, possible développement de résis-
tances chez les bacilles Gram-moins, et toxicité liée aux aminosides. Un change-
ment clé a été apporté par la démonstration qu’une uréidopénicilline combinée à
un inhibiteur de β-lactamase présentait une bonne couverture grâce à leur activité
anti-Pseudomonas (6). Dans la pratique clinique, aucune association n’a montré
de supériorité par rapport aux autres. Les monothérapies ont commencé à être
envisageables avec l’apparition des antibiotiques à large spectre tels que les
céphalosporines de 3e et 4e génération ayant une activité anti-Pseudomonas (Cef-
tazidime, Cefepime) et les carbapenèmes. Une importante méta-analyse compa-
rant l’efficacité d’une β-lactamine en monothérapie versus l’association
β-lactamine-aminoside n’a montré aucune différence, voire même un avantage en
faveur de la monothérapie (7). Parmi les avantages, on note un taux plus faible
d’effets secondaires mais, surtout, un taux plus faible d’échec et une tendance à
une meilleure survie. En conclusion, ces données suggèrent que la prescription
d’aminosides n’apparaît plus nécessaire chez les patients neutropéniques fébriles
en l’absence d’une situation particulière ou d’une documentation microbiologique
(6, 7, 8). La question de l’administration précoce d’un glycopeptide a fait l’objet
de nombreux débats. Les données récentes n’ont pas démontré d’avantage signi-
ficatif dans la couverture précoce du risque Gram-plus. De plus, l’apparition de
staphylocoques et d’entérocoques résistants aux glycopeptides devrait décourager
l’utilisation de ces antibiotiques en tant que base du traitement empirique. En
revanche, lorsqu’un patient présente des signes d’infection du cathéter, ou des
signes de mucite sévère (tableau 1), l’utilisation de glycopeptides reste recom-
mandée dès l’initiation du traitement (6, 8, 9).

2.2. Antibiothérapie empirique des neutropénies fébriles à risque faible


La possibilité de définir avec des scores validés un groupe à faible risque permet
d’orienter le traitement sous deux aspects : administrer un traitement per os
et/ou possibilité de traiter le patient sur un mode ambulatoire (10). Plusieurs
méta-analyses récentes ont démontré de façon convaincante une efficacité
comparable entre l’administration orale ou intraveineuse dans le traitement des
neutropénies fébriles à risque faible (1). Dans tous les cas, les patients sous

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traitement per os avaient une plus grande incidence d’effets secondaires intesti-
naux, tandis que les autres avaient des problèmes liés à l’utilisation de leur cathé-
ter. L’immense majorité des traitements per os comporte une association de
quinolones, associée à une β-lactamine, le plus souvent Amoxicilline-acide clavu-
lanique (11). Le deuxième aspect de la prise en charge est la possibilité d’admi-
nistrer cette antibiothérapie en ambulatoire à domicile, avec plusieurs avantages
potentiels : diminuer le risque d’infection nosocomiale, améliorer la qualité de
vie. Seuls les patients cliniquement stables peuvent faire l’objet d’une telle prise
en charge. En fait, la possibilité d’administrer le traitement antibiotique à domi-
cile est lié non seulement à des facteurs médicaux, mais surtout à des facteurs
d’environnement social, de la compliance du patient et de sa parfaite compré-
hension de la prise en charge, de la collaboration étroite avec le médecin géné-
raliste et de l’absence de l’éloignement de son domicile par rapport à l’hôpital
(10). On retrouve, dans ces contraintes, la plupart de celles rencontrées pour
l’anesthésie en chirurgie ambulatoire.

3. Conduite à tenir dans le service d’urgence


3.1. Porter le diagnostic de neutropénie fébrile
3.1.1. Interrogatoire
L’interrogatoire retrouve rapidement la notion de cancer en cours de chimiothéra-
pie. Il faut préciser le type de cancer, son histoire clinique récente, le type de chimio-
thérapie et en particulier la date de la dernière chimiothérapie, l’existence d’un
traitement associé de type radiothérapie ou corticothérapie. Cet interrogatoire doit
être facilité par l’accès au dossier cancérologique du patient, dans l’avenir et dans
l’idéal son dossier médical personnalisé. Dans tous les cas, il est essentiel de prendre
rapidement contact avec l’équipe d’oncologie qui a pris le patient en charge.

3.1.2. Fièvre
La fièvre chez le patient neutropénique est définie par une seule détermination
supérieure à 38,3 oC (en pratique 38,5 oC) ou deux déterminations au moins
supérieures ou égales à 38 oC dans un intervalle de 4 heures. La prise de tem-
pérature rectale doit être proscrite en raison du risque local, à la fois infectieux
et hémorragique du fait de la thrombopénie souvent associée. Deux méthodes
de prise de température sont recommandées : température buccale, température
axillaire corrigée (ajout de 0,5 oC) (2, 6).

3.1.3. Bilan biologique


Une formule numération va permettre de porter le diagnostic de neutropénie, de
quantifier sa profondeur selon les grades de l’OMS et de rechercher l’atteinte
des autres lignées médullaires, anémie et surtout thrombopénie. Un dosage de
la créatininémie et des transaminases ASAT, ALAT est indispensable pour
adapter le traitement.

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3.2. Rechercher des signes de gravité


3.2.1. Signes de sepsis sévère
L’existence de signes précoces d’insuffisance circulatoire aiguë représente un élé-
ment majeur des signes de gravité. Si la présence d’un collapsus franc avec des
signes cliniques de bas débit pose peu de problèmes de diagnostic, d’autres situa-
tions se présentent de façon beaucoup plus fruste. On peut observer des modifica-
tions de téguments, en particulier sur les genoux et les coudes, des sueurs froides
avec tachycardie témoignant de la stimulation sympathique ; la chute de la pres-
sion artérielle peut être retardée, on observe alors une pression artérielle différen-
tielle pincée s’accompagnant d’un pouls faible et filant. La chute de la diurèse est
un signe constant très utile pour la surveillance des patients dans les premières
heures. Enfin, les troubles neurologiques peuvent associer agitation, anxiété,
agressivité parfois isolée. La reconnaissance de ces signes est fondamentale du fait
de l‘importance de débuter les premières mesures thérapeutiques le plus tôt possi-
ble. Pour certains, un taux de lactates plasmatiques supérieur à 4 mmoles permet
de dépister un groupe de patients à risque. De même, une gazométrie veineuse
prélevée sur un cathéter central permet de mesurer une SvO2 de base, utile pour la
surveillance des premières heures.

3.2.2. Rechercher un foyer infectieux


D’une façon générale, la recherche d’un foyer infectieux par l’examen clinique
du patient en neutropénie fébrile est difficile car, en l’absence d’une réaction
inflammatoire adéquate, les signes cliniques classiques en dehors de la fièvre
peuvent être minimes ou absents. De ce fait, l’examen doit être méticuleux et
doit prendre en compte tous les symptômes, même minimes (6, 9). Il convient
de rechercher une atteinte pulmonaire par des signes cliniques comme la poly-
pnée ou la diminution de la SpO2. Une radiographie du thorax est systématique-
ment réalisée à l’accueil aux urgences. L’appareil digestif représente un foyer
infectieux fréquent. Une mucite sera ainsi recherchée et évaluée de façon précise
en utilisant la gradation de l’OMS (tableau 1). La présence d’une diarrhée sera
également quantifiée et prise en compte. L’examen attentif de la ligne veineuse
centrale à la recherche de signes inflammatoires ou d’exsudat permettra de
porter la suspicion sur le cathéter veineux central. L’examen clinique attentif de
l’ensemble de la peau, des points de ponction de biopsies éventuelles, des aires
génitales et anales doit être également attentivement réalisé.

3.2.3. Autres signes cliniques de gravité


Ils ne sont pas pris en compte dans le score MASCC, mais ont été décrits dans
des protocoles d’évaluation des différentes stratégies de prise en charge
thérapeutique des patients neutropéniques : aplasie sévère : PNN < 0,1 giga/l
depuis plus d’une semaine, patient déjà traité depuis plusieurs jours à son
domicile, retard de prise en compte de la fièvre supérieur à 24 h, température
> 39 oC avec frissons, diabète insulinodépendant, corticothérapie associée (4).

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Ainsi, à l’issue de cet examen, le patient sera classé en deux catégories, risque
faible ou pas, en utilisant le score MASCC et les autres signes de gravité.

3.3. Réaliser un bilan bactériologique


3.3.1. Hémocultures
La réalisation correcte d’hémocultures doit être considérée comme un standard
permettant d’adapter un traitement efficace en termes d’efficacité et de
toxicité (2). Dans l’idéal, et en dehors des contraintes liées au patient lui-même
comme un mauvais accès veineux, il convient de réaliser un prélèvement veineux
périphérique sur deux flacons aérobie/anaérobie. Ces prélèvements doivent être
répétés au moins une deuxième fois dans un délai de 20 minutes. Ces délais
peuvent être raccourcis en cas d’urgence et, dans ce cas, les sites périphériques
doivent être différents. En cas de suspicion d’infection liée au cathéter, il
convient de réaliser un double prélèvement simultané périphérie et cathéter. Là
encore, au moins deux séries à 20 minutes d’intervalle sont nécessaires.
3.3.2. Autres prélèvements
Il n’y a pas d’indication à réaliser d’autres prélèvements systématiques, en dehors
de signe d’appel. En cas de signes digestifs, des prélèvements locaux seront
réalisés : écouvillonnage de la gorge et du rectum, en présence d’une mucite,
coproculture, en présence d’une diarrhée. Tous les écoulements cutanés seront
également prélevés s’ils existent. Un prélèvement d’urine est indiqué en cas de
présence d’un sondage urinaire ou de signes cliniques évocateurs (6).

3.4. Traitement et orientation du patient


3.4.1. L’antibiothérapie est une urgence
Elle doit être réalisée en prenant en compte les facteurs de risque de
complications (tableau 3). Il est difficile de proposer un traitement par voie orale
exclusif en l’absence de connaissance exhaustive du dossier cancérologique du
patient. Par contre, en l’absence de signes de gravité, une monothérapie
intraveineuse est recommandable qui sera rapidement relayée en 24 h – 48 h par
un traitement per os. Les associations d’antibiotiques seront orientées par la
présence de signes associés :
– en cas de sepsis sévère ou de choc septique, une trithérapie sera prescrite
selon les recommandations de la SFAR/SRLF sur les états septiques graves (12) ;
– en cas d’orientation Gram-plus, une association avec un glycopeptide est
indiquée. Il s’agit de suspicions d’infection sur cathéter de lésions cutanées ou
de mucite sévère ;
– en cas d’orientation Gram-moins, une association avec un aminoside est
recommandée, en particulier devant une pneumonie ou une diarrhée.
3.4.2. Surveillance dans le service d’urgence
Une surveillance étroite de ces patients sera réalisée pendant toute sa présence
dans le service d’urgence. Il s’agit d’une surveillance essentiellement clinique,

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Tableau 3 – Algorithme pour l’antibiothérapie des neutropénies fébriles de courte durée,
d’après (6)

FIEVRE t 38°3 et PN < 0 ,5 giga/l

Risque Faible Risque Elevé

Voie orale possible

Oui Non

Per os Monothérapie IV Association IV

GRAM – GRAM +
Cipro • Carbapenem
+ ou
Amoxi/Clav • C3 G Monothérapie Monothérapie
ou + +
• Ureido-Peni Aminosides Glycopeptides
+ Inhibiteur

avec examens répétés dans les premières heures et mesures régulières de la


pression artérielle et de la Sp02. Dans toute la mesure du possible, les patients
seront dans un box isolé et le personnel s’attachera à prendre des précautions
particulières au niveau de l’hygiène des mains par une utilisation très large de
solutions hydro-alcooliques, le port de masque, de gants et de sur-blouse lors
des soins. En aucun cas ces mesures d’isolement ne doivent limiter la surveillance
clinique répétée de ces patients. L’apparition de signes de sepsis sévère sera
traitée par les mesures habituelles, de façon la plus précoce possible.

3.4.3. Orientation du patient


Dans toute la mesure du possible, le patient doit réintégrer son circuit de prise
en charge oncologique. Si cela n’est pas possible, il doit être orienté dans un
secteur de soins habitué à traiter des patients d’oncologie en neutropénie. Le
secteur de réanimation doit être sollicité pour un transfert en cas d’apparition de
choc septique ou dans un secteur de surveillance continue si l’état devient
instable. Le retour à domicile ne semble pas possible dans ce type de prise en
charge, même si le patient est classé à faible risque, dans la mesure où le dossier
complet du patient n’est pas à disposition. Cette éventualité pourra être

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envisagée dans le cas de figure où l’équipe d’oncologie qui a pris en charge le
patient fait partie des services de l’hôpital du secteur d’urgence où il a été admis,
et cette décision sera prise de façon conjointe.

4. Conclusion
La prise en charge de l’aplasie fébrile après chimiothérapie est en constante
évolution.
Ces dernières années ont été marquées par la validation d’un score prédictif
permettant d’identifier un groupe de patients à faible risque de complications.
Des réponses sont attendues concernant la population des patients ambulatoires
à risque faible : résultats de l’utilisation à large échelle du score prédictif de
complications, efficacité et sécurité des traitements strictement ambulatoires et
développement de l’utilisation de nouvelles molécules par voie orale.

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