Pharmacologie cardiovasculaire

Introduction et données générales

Les maladies cardiovasculaires sont nombreuses, et il existe de multiples interactions
entre les pathologies.
Plusieurs d’entre elles peuvent avoir un ou plusieurs facteurs de risque en commun
(tabac, cholestérol). On retrouve ainsi certaines classes pharmacologiques comme
traitement de pathologies cardiovasculaires différentes.
Exemple des intrications :

Un même médicament peut avoir plusieurs effets :

Les bêtabloqueurs adrénergiques sont antihypertenseurs, anti-ischémiques,
protecteurs myocardiques, antiarythmisants.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sont
antihypertenseurs, anti-ischémiques et vasodilatateurs dans l’insuffisance cardiaque.
Les différentes cibles des médicaments cardiovasculaires sont :
- Des récepteurs (adrénergiques alpha ou beta, récepteurs de l’angiotensine II, de
l’aldostérone, récepteurs GP II b IIIa plaquettaires etc…)
- Des canaux (calciques, potassiques, sodiques)
- Des systèmes de transport ioniques : NaCl, NaK (ATPase Na-K)
- Des enzymes (l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’HMG CoA réductase à
l’origine de la synthèse du cholestérol), la cyclo oxygénase plaquettaire, la
phosphodiestérase, la guanylate
- Des substances endogènes (vitamine K, fibrine, NO)
Les grands domaines de la cardiologie en ce qui concerne la pharmacologie et la
thérapeutique sont les suivants :
1. Hypertension artérielle
2. Insuffisance coronaire et infarctus du myocarde
3. Insuffisance cardiaque
 4. Hyperlipidémies
5. Arythmies
6. Complications thrombotiques artérielles et veineuses

I - Hypertension artérielle
Etat pathologique caractérisé par une augmentation des résistances périphériques
totales en rapport avec une vasoconstriction et un épaississement de la paroi
artériolaire, entrainant une élévation de la pression artérielle systémique.
Selon l’OMS, l’hypertension artérielle est définie comme une pression systolique
supérieure ou égale à 160 mm Hg, et une pression diastolique supérieure ou égale à 95
mm Hg.

Pression systolique Pression diastolique

Normotension <140 mm Hg <90 mm Hg

Hypertension artérielle >160 mm Hg >95 mm Hg

Hypertension limite Entre ces valeurs

I.1- Mécanismes de régulation de la pression artérielle

La PA est maintenue dans les limites normales grâce aux mécanismes qui contrôlent
les facteurs hémodynamiques tels que :
-Le système nerveux autonome.

-Le système rénine-angiotensine.

-Les facteurs hormonaux.

1. Système nerveux autonome

2. Système rénine – angiotensine

3. Facteurs hormonaux

a. Adrénaline médullo surrénalienne:

• fréquence cardiaque (β1 du cœur).

•Vasoconstriction (α1vasculaires).

b. Facteur atrial natriurétique (NAF):

•Puissant effet diurétique et natriurétique par vasodilatation.

c. Vasopressine (ADH):
•Hormone qui agit au niveau du tubule rénal et provoque l’ouverture de canaux
aquifères permettant la réabsorption d’eau.

• volémie (volume sanguin).

•Puissant effet vasoconstricteur au niveau vasculaire ( RVP).

d. Monoxyde d’azote (NO):

•Vasodilatateur endogène.

4. Système kinine – kallikréine:

–Bradykinine: vasodilatateur.

–Dégradée par la Kininases II = Enzyme de conversion de l’angiotensine.

I.2- Physiopathologie de l’hypertension artérielle

L’HTA peut être soit essentielle (sans cause apparenté) soit secondaire à une
pathologie ou une prise médicamenteuse :
–Sténose de l’artère rénale (hypersécrétion de rénine).
–Phéochromocytome (tumeur sécrétrice de catécholamines).
–Médicamenteuse : oestroprogestatifs, corticoïdes, AINS.
–Autres : consommation excessive de réglisse (glycirrhizine).
Sur le plan physiopathologique il peut y avoir augmentation de la résistance
périphérique vasculaire et/ou du débit sanguin (secondaire à une augmentation de la
volémie).
Facteurs de risques associés à l’HTA :
- tabac, dyslipidémie (athérosclérose), obésité et diabète de type II.
- Age > 45 ans pour les hommes et >55 ans pour les femmes.
- Sédentarité, obésité abdominale
- Régime alimentaire à base de graisse, sel et alcool
- ATCD familiaux
- Atteinte d’un organe cible : rein (insuffisance rénale), cœurs et vaisseaux
(insuffisance cardiaque), cerveau (AVC).

La prise en charge :

Mesures hygiéno diététiques :

Selon les recommandations de l’ESH 2007, les mesures hygieno- dietetiques doivent
etre mises en place chez tout patient, y compris chez les patients ayant une PA
normale haute et présentant d’autres facteurs de risque.
Adaptation de la ration alimentaire
– Moins de sodium : moins de 5 g/j de NaCl en évitant de resaler les aliments et
d’utiliser des aliments industriels ainsi que les eaux riches en sodium (Eau de Vichy).
– Limiter l’alcool : selon une méta-analyse de 1999, une consommation faible a
modérée serait associée à une mortalité moindre par rapport aux non buveurs.
Cependant, il existe une relation linéaire entre la consommation d’alcool et prévalence
de l’hypertension artérielle. De plus, le risque d’accident vasculaire cérébral est élevé
lors d’une consommation alcoolique élevée. Enfin, l’alcool réduit l’efficacité des
antihypertenseurs. Ainsi, il est recommande pour un homme de ne pas consommer plus
de 20 a 30 g d’éthanol par jour et pour une femme plus de 10 a 20 g d’éthanol par jour.
– Autres mesures diététiques : consommer des aliments riches en fruits et légumes,
plus de poisson et réduire l’apport de graisses saturées et de cholestérol.
Arrêt du tabac
– C’est la mesure d’hygiène de vie la plus efficace pour prévenir les pathologies
cardiovasculaires (y compris accidents vasculaire cérébral et infarctus du myocarde).
Contrôle des facteurs de risque
– Réduction pondérale : IMC < 25 kg/m2 (une méta-analyse de 2003 a montre que la
perte de poids de 5,1 kg diminue la
PAS de 4,4 mmHg et la PAD de 3,6 mmHg).
– Traitement d’une éventuelle dyslipidémie.
– Pratique régulière d’une activité physique : à noter que la réduction de la pression
artérielle est plus marquée chez les hypertendus que chez les normotendus. Prendre
garde à ne pas faire d’efforts physiques trop violents.

I.3- Médicaments
1. Les diurétiques
1.1 Introduction et généralités
Les traitements diurétiques augmentent l’élimination urinaire de sodium en agissant à
différents niveaux de la surface luminale (pôle urinaire) des cellules du tubule rénal. Cet
effet a pour conséquence la diminution de la volémie et de la surcharge sodique de
l’organisme. Cette propriété est mise à profit dans le traitement de l’hypertension
artérielle et de l’insuffisance cardiaque.
On distingue trois catégories principales de diurétiques en fonction des sites d’action au
niveau du tubule rénal :
• Ceux qui inhibent la réabsorption du sodium au niveau de la branche ascendante de
l’anse de Henlé (diurétiques de l’anse) : ils inhibent le co-transport Na+, K+ et Cl-. La
natriurèse induite est très importante, puisque la réabsorption à ce niveau l’est aussi. Ils
sont principalement représentés par le furosémide (Lasilix*) et le bumétanide
(Burinex*).
• Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal : les
thiazides et apparentés. Exemple : l’hydrochlorothiazide (mis sur le marché en 1957)
• Ceux qui inhibent la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné distal et
surtout du tube collecteur (diurétiques distaux). Certains de ceux-ci sont des inhibiteurs
compétitifs de l’aldostérone. L’amplitude de leur effet dépendra donc du niveau de
concentration plasmatique de l’aldostérone.
1.2 Mécanisme d’action
Les diurétiques diminuent la pression artérielle essentiellement en réduisant les
réserves de sodium de l’organisme. Au début, les diurétiques réduisent la pression
artérielle en réduisant le volume sanguin et le débit cardiaque. Les résistances
périphériques peuvent augmenter. Après 6 - 8 semaines, le débit cardiaque revient à la
normale tandis que les résistances vasculaires périphériques diminuent. On pense que
le sodium contribue à la résistance vasculaire en augmentant le tonus vasoconstricteur
artériolaire et la réactivité vasculaire à l’action des différentes substances endogènes
vasoconstrictrices comme l’angiotensine II, les catécholamines, l’endothéline etc…
Cette hyperréactivité pourrait être secondaire à la surcharge calcique induite par la
surcharge sodique intracellulaire chronique. Ces effets sont annulés ou inversés par les
diurétiques ou la restriction sodée.
Il existe chez l’insuffisant cardiaque une altération de la capacité du rein à éliminer le
sodium, d’où une rétention hydro-sodée. Celle ci s’accentue lorsqu’en plus aux stades
avancés de la maladie, le système rénine angiotensine aldostérone est stimulé pour
maintenir la pression artérielle. La rétention hydro-sodée chez l’insuffisant cardiaque
induit une augmentation des pressions de remplissage ventriculaire gauche à l’origine
d’une augmentation du travail cardiaque et d’une réduction de la perfusion des couches
sous-endocardiques (responsable d’une ischémie préjudiciable à leur niveau) et expose
à l’œdème pulmonaire.

1.3 Propriétés pharmacologiques des différentes classes de diurétiques

1.3.1 Diurétiques de l’anse de Henlé : furosémide (lasilix*), bumétanide (burinex*)
Ce sont des dérivés sulfamidés
Propriétés pharmacocinétiques
Ils sont rapidement résorbés par voie orale et atteignent la lumière tubulaire rénale soit
par filtration glomérulaire soit par sécrétion tubulaire. Des substances comme
l’indométacine (et d’une manière générale les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
AINS) réduisent leur sécrétion tubulaire et donc l’effet diurétique pour une dose donnée.
Propriétés pharmacodynamiques
Ces médicaments inhibent le co-transport du NaCl dans la branche ascendante de
Henlé.
Leur effet natriurétique est très important et de courte durée, de quelques heures
seulement.
L’inhibition du transport actif du NaCl provoque une augmentation associée de
l’excrétion de Mg++ et de Ca++. Cette action est de grande utilité dans le traitement
aigu des hypercalcémies.
Les diurétiques thiazidiques ont l’effet inverse et diminuent l’excrétion urinaire de
calcium.
Les diurétiques de l’anse augmentent le flux sanguin rénal et provoquent une
redistribution du débit sanguin à l’intérieur du cortex rénal. Ces effets n’ont pas de
relation directe avec l’action diurétique mais semblent impliquer le système rénine
angiotensine et les bradykinines vasodilatatrices.

Effets indésirables
— Hypovolémie, déshydratation extracellulaire, insuffisance rénale fonctionnelle
directement en rapport avec un effet diurétique trop important favorisé par une
réduction des apports hydriques (vertiges, hypotension orthostatique)
— Hyponatrémie dite de dilution
— Hypokaliémie :
L’inhibition de la réabsorption de sodium au niveau de l’anse de Henlé augmente de
façon considérable la quantité de Na arrivant dans le tube contourné distal et stimule sa
réabsorption à ce niveau en l’échange d’une excrétion de potassium et d’ions H+.
Ces diurétiques exposent ainsi à l’alcalose métabolique hypokaliémique. Lorsque
l’hypokaliémie est importante, elle expose à des troubles graves du rythme cardiaque.
— L’hypomagnésémie est une autre conséquence prévisible de l’effet des diurétiques
de l’anse.
— L’ototoxicité est un effet indésirable bien décrit des diurétiques de l’anse. Elle est
proportionnelle à la dose administrée et habituellement (mais pas toujours) réversible.
Cette complication s’observe en cas d’utilisation de fortes doses chez des patients
insuffisants rénaux ou qui reçoivent aussi d’autres produits ototoxiques (en pratique
antibiotiques aminosides).
— Réactions d’hypersensibilité :
Néphropathie interstitielle aiguë allergique. Le furosémide et le bumétanide sont des
dérivés sulfamidés exposant au risque allergique chez les patients sensibilisés à
d’autres sulfamides (diurétiques thiazidiques, antibiotiques).
Usage et précautions d’emploi
Indications thérapeutiques
Insuffisance cardiaques chronique, œdème aigu pulmonaire, hypercalcémie.
Interaction et association
Réduction de l’effet diurétique avec les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens)
Inhibition de l’excrétion du lithium (compétition avec la réabsorption du sodium au
niveau du tube contourné distal) ototoxicité en cas d’utilisation de fortes doses
associées à d’autres substances ototoxiques (aminosides).

1.3.2 Diurétiques thiazidiques

Les diurétiques thiazidiques inhibent le transport du NaCl au niveau du tube contourné
distal.
Initialement, ces substances sont nées des efforts pour synthétiser des inhibiteurs plus
puissants de l’anhydrase carbonique. Cependant, l’effet diurétique est nettement
dissocié de la capacité d’inhibition de l’anydrase carbonique. Ils induisent des courbes
de relation dose-effet diurétique parallèles en fonction de la puissance de chacun d’eux
mais avec un effet maximal identique.
Parmi ceux commercialisés en France : Hydrochlorothiazide (Esidrex*),
Bendrofluméthiazide (Naturine*), Hydrofluméthiazide (léodrine*).
Certains sont des composés analogues : la chlortalidone (Hygroton), la metolazone
(non commercialisée en France), l’indapamide (Fludex*).
Tous ont en commun un groupement sulfamidé non substitué.

Propriétés pharmacocinétiques
Tous les thiazides sont résorbés lorsqu’ils sont administrés par voie orale, mais
présentent des différences dans leur métabolisme. Tous sont sécrétés par le système
sécrétoire des acides organiques et entrent en compétition avec la sécrétion de l’acide
urique. Pour être actifs, ils doivent parvenir au pôle urinaire des cellules du tube
contourné distal du néphron.
Propriétés pharmacodynamiques
Les thiazides inhibent le cotransport NaCl au niveau du tube contourné distal (face
endoluminale des cellules du tube contourné distal). Ils n’inhibent pas la réabsorption
du calcium, cette dernière étant modulée par l’hormone parathyroïdienne (PTH).
Cependant, l’inhibition de la réabsorption du NaCl au niveau du tube contourné distal
induit une stimulation relative de la réabsorption du calcium. L’effet global est une
diurèse chloro- sodée avec une diminution de l’excrétion du calcium.

Effets indésirables
Hypovolémie et insuffisance rénale fonctionnelle en cas de surdosage et insuffisance
d’apport hydrique : sensation de faiblesse, hypotension orthostatique, signes cutanés
de déshydratation.

Déplétion potassique et alcalose métabolique : risque d’hypokaliémie

Diminution de la tolérance aux glucides : cet effet provient d’une diminution de la
libération d’insuline par les ilots de Langherans du pancréas et / ou d’une réduction de
l’utilisation périphérique du glucose. Une hyperglycémie et une glycosurie peuvent ainsi
survenir chez les patients prédisposés diabétiques ou pré-diabétiques.
Hyperuricémie : les taux sanguins d’acide urique augmentent habituellement chez les
patients traités par thiazidiques mais sans qu’un traitement spécifique soit nécessaire.
Une crise de goutte peut être déclenchée chez les patients ayant présenté de tels
antécédents.
Hyponatrémie : elle entraine des troubles de vigilance. Une hyponatrémie de dilution
peut s’observer en cas de réduction de la capacité de dilution du rein ou en cas de
libération prolongée d’hormone antidiurétique (vasopressine). Une polydipsie et une
déplétion en potassium peuvent jouer un rôle important dans la constitution de
l’hyponatrémie.
Réactions allergiques : des exanthèmes cutanés surviennent occasionnellement. Des
réactions allergiques graves sont rares mais peuvent induire une anémie hémolytique,
une thrombocytopénie, une pancréatite aiguë, un ictère choléstatique. De part la nature
chimique, il existe un risque d’allergie croisée avec les autres composés sulfamidés.
Usage et précautions d’emploi
Les diurétiques sont contre indiqués chez la femme enceinte, pour éviter l’hypovolémie.
Les diurétiques sont susceptibles d’induire plus facilement une déshydratation extra
cellulaire chez les sujets âgés en cas de réduction des apports hydriques ou de
diarrhée (gastroentérite).
Les diurétiques thiazidiques perdent de leur efficacité en cas d’insuffisance rénale
(clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min). Dans ce cas seuls les diurétiques de
l’anse gardent une efficacité et pourront être utilisés.
Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, hypercalciurie, diabète insipide
néphrogénique.

1.3.3 Diurétiques distaux

(Appelés également épargneurs potassiques)
Cette classe de diurétiques comporte les diurétiques anti-aldostérones et les
diurétiques dont le site d’action est distal mais indépendant de l’aldostérone. Ces
diurétiques inhibent le transport de Na+ au niveau du tube collecteur du néphron.
Les diurétiques anti-aldostérones sont représentés par la spironolactone (Aldactone*) et
le canrénoate de potassium (Soludactone*).
Les autres diurétiques distaux sont l’amiloride (Modamide*), le triamtérène
(Cycloteriam*).
Propriétés pharmacocinétiques
Les anti-aldostérones sont des stéroïdes de synthèse et doivent se fixer au récepteur
cytoplasmique des minéralocorticoides et empêchent la migration du complexe formé
avec le récepteur vers le noyau dans la cellule cible. Leur forte liposolubilité leur permet
cette diffusion intracellulaire.
Le triamtérène est métabolisé dans le foie mais l’excrétion rénale est une voie majeure
d’élimination pour la forme active et les métabolites.
L’amiloride est excrété inchangé dans l’urine.
Propriétés pharmacodynamiques
Le tube contourné distal et les canaux collecteurs assurent l’homéostasie potassique.
La sécrétion de potassium et d’ions H+ est couplée à la réabsorption de Na+ et
stimulée par l’aldostérone.
Les antagonistes de l’aldostérone diminuent la composante de sécrétion couplée à la
sécrétion de Na+ et inhibent les effets directs de l’aldostérone sur les mouvements de
K+.
Les diurétiques distaux inhibent ainsi la sécrétion potassique et d’ions H+ par les tubes
distaux et collecteurs.
L’amplitude de l’effet natriurétique des anti-aldostérones dépend du niveau de sécrétion
d’aldostérone par la corticosurrénale. Dans tous les cas, l’amplitude de l’effet
natriurétique des diurétiques distaux est inférieure à celle obtenue avec les diurétiques
thiazidiques et de l’anse de Henlé.
Effets indésirables
Les diurétiques distaux inhibent les systèmes de sécrétion des ions K+ et H+. Utilisés
seuls, Ils exposent ainsi à l’acidose métabolique hyperkaliémique, surtout en cas
d’insuffisance rénale qui représente une contre-indication à leur emploi. Utilisés en
association avec les diurétiques thiazidiques, les effets sur la sécrétion potassique se
neutralisent. Cependant, en raison des variations de biodisponibilité des composants de
certaines formes à dosage fixe, les effets indésirables liés aux thiazides peuvent
prédominer. Les anti-aldostérones étant des stéroïdes de synthèse peuvent induire des
troubles endocriniens : gynécomastie, impuissance.
Quelques rares cas d’insuffisance rénale aigue ont été observés avec l’association
triamtérène - indométacine (AINS).
Usage et précautions d’emploi
Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque.

Ils sont utilisés rarement seuls mais surtout en association avec les diurétiques
thiazidiques.
Comparaison des propriétés des différentes classes de diurétiques
— Les diurétiques de l’anse sont ceux qui peuvent induire la plus grande élimination
sodée.
— Les diurétiques de l’anse et les thiazides augmentent l’élimination de potassium
— Les diurétiques distaux à l’inverse bloquent cet échange, donc diminuent l’élimination
potassique d’ou risque d’hyperkaliémie
— Les excrétions de calcium sont augmentées par les diurétiques de l’anse et
diminuées par les thiazidiques
Les diurétiques peuvent être associés entre eux :
Thiazidiques et diurétiques distaux (de telles associations sont commercialisées)
Diurétiques de l’anse de Henlé et diurétiques anti-aldostérone (dans l’insuffisance
cardiaque)