Huntingtine

HTT
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB Identifiants PDB 3IO6, 3IOU, 3LRH, 4FE8, 4FEB, 4FEC, 4FED, 2LD0, 2LD2, 3IO4, 3IOR, 3IOT, 3IOV, 3IOW, 4RAV
Identifiants
Aliases	HTT, Huntingtine, HD gene, Huntington disease gene
IDs externes	OMIM: 613004 MGI: 96067 HomoloGene: 1593 GeneCards: HTT
Position du gène (Homme) Chr. Chromosome 4 humain Locus 4p16.3 Début 3,041,363 bp Fin 3,243,957 bp
Position du gène (Souris) Chr. Chromosome 5 (souris) Locus 5 B2|5 17.92 cM Début 34,919,084 bp Fin 35,069,878 bp
Expression génétique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans nerf sural body of pancreas epithelium of colon granulocyte stromal cell of endometrium tendon calcanéen ventricular zone muscle de la cuisse skin of leg skin of abdomen Fortement exprimé dans Ileal epithelium Cortex périrhinal Cortex entorhinal Rostral migratory stream CA3 field lactiferous gland corps mamillaires colliculus supérieur gyrus précentral Cellule de Paneth Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire profilin binding dynactin binding transmembrane transporter binding p53 binding transcription factor binding liaison protéique beta-tubulin binding identical protein binding dynein intermediate chain binding liaison de kinase heat shock protein binding Composant cellulaire late endosome appareil de Golgi nucléoplasme autophagosome réticulum endoplasmique centriole membrane d'une vésicule cytoplasmique dendrite cytosol axone noyau cytoplasme corps d'inclusion perinuclear region of cytoplasm complexe macromoléculaire cytosol présynaptique cytosol postsynaptique Processus biologique développement d'un organe animal retrograde vesicle-mediated transport, Golgi to endoplasmic reticulum Golgi organization vesicle transport along microtubule negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway establishment of mitotic spindle orientation positive regulation of cilium assembly positive regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate-sensitive calcium-release channel activity apoptose vocal learning positive regulation of lipophagy positive regulation of autophagy of mitochondrion positive regulation of aggrephagy regulation of phosphoprotein phosphatase activity protein destabilization positive regulation of apoptotic process regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade regulation of cAMP-dependent protein kinase activity Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 3064 15194 Ensembl ENSG00000197386 ENSMUSG00000029104 UniProt P42858 P42859 RefSeq (mRNA) NM_002111 NM_001388492 NM_010414 RefSeq (protéine) NP_002102 NP_034544 Localisation (UCSC) Chr 4: 3.04 – 3.24 Mb Chr 5: 34.92 – 35.07 Mb Publication PubMed
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La huntingtine est une protéine essentielle au fonctionnement normal du corps humain.

Le gène de la protéine (appelé huntingtin gene, HTT gene ou HD gene (pour Huntington disease gene) est retrouvé sur le chromosome 4 humain en position 4p16.3. Aucune similarité avec une autre séquence de protéine n’a été trouvée.

Elle comprend 3 144 acides aminés et a un poids d’environ 350 kDa. Dans sa partie N-terminale, le nombre de glutamines peut varier de 6 à 36 pour une protéine qui aura encore des fonctions normales. Si le nombre de glutamines dépasse 36, la protéine change de conformation et provoque le développement de la maladie de Huntington.

Cette maladie neurodégénérative est une affection génétique à transmission autosomique dominante. Elle est caractérisée par une perte de neurones du striatum et affectant les fonctions motrices et cognitives de la personne atteinte. La mort survient en moyenne 15 à 20 ans après les premiers symptômes de la maladie. Bien qu’on puisse l’observer dans les noyaux, la huntingtine est majoritairement cytoplasmique, associée à des structures vésiculaires et aux microtubules. En fait, elle est associée à différentes protéines pouvant jouer un rôle dans le transport intracellulaire.

Historique

La huntingtine a été découverte en mars 1993, bien que le gène ait été localisé en novembre 1983.

Fonctions

C’est principalement l’étude de la maladie qui a permis aux chercheurs d’identifier certaines fonctions de la protéine. Une des principales fonctions observées est sa propriété anti apoptotique.

La huntingtine intervient dans le transport de vésicules contenant un facteur neurotrophique, le « brain-derived neurotrophic factor » (BDNF ou facteur neurotrophique dérivé du cerveau). Le BDNF est un facteur essentiel à la survie de cellules nerveuses. Pour transporter la vésicule contenant le BDNF, la huntingtine interagit avec la protéine HAP1 « Huntingtin-associated protein 1 » qui elle est associée au complexe dynéine-dynactine. Ce complexe est responsable du transport de vésicules le long des microtubules de la cellule. La huntingtine augmente la vitesse de transport de la vésicule et réduit la mort par apoptose des neurones. L’association du récepteur inositol (1,4,5)-trisphosphate, un canal à calcium intracellulaire, avec la protéine HAP1 et la protéine huntingtine joue un rôle important dans la signalisation neuronale par le calcium. La huntingtine aurait aussi un effet sur la caspase-3, protéase de la cascade des caspases : elle se fixe à la caspase-3 activée et entraîne son inhibition avec pour conséquence un blocage de l'apoptose. De plus, la fonction antiapoptotique de la protéine peut venir de la séquestration de la protéine HIP-1, cette dernière menant à l’apoptose grâce à son domaine inducteur de mort.

La huntingtine est une protéine régulatrice de fer dans les noyaux et les organites qui entourent le noyau.

Huntingtine anormale

Une anomalie de la huntingtine est la principale cause de la maladie de Huntington. C’est une répétition du trinucléotide CAG au niveau du gène qui engendre la forme mutée de la protéine. On appellera donc cette protéine la huntingtine polyglutamique ou polyQ.

Normalement, la huntingtine possède entre 6 et 36 glutamines. La protéine modifiée peut contenir de 37 à 155 glutamines. Celles-ci étant des molécules polaires, elles vont causer l’agrégation de la protéine en créant des ponts hydrogène. Cette agrégation va entraver les fonctions normales de la protéine. En situation pathologique, l’association huntingtine/HAP1/dynactine est altérée ce qui provoquera un détachement de la dynéine aux microtubules, donc une mauvaise conduction des vésicules contenant le BDNF. C’est ce qui va causer la grande vulnérabilité des neurones, notamment striataux. Un autre des effets néfastes de la huntingtine polyQ dans l’organisme, est le clivage protéolytique de la protéine, conduisant à la production de fragments aminoterminaux qui sont transportés dans le noyau et qui forment des agrégats induisant la mort neuronale. Chez les personnes atteintes de la maladie, la huntingtine normale est aussi clivée. De plus, la huntingtine mutée, pourrait avoir des effets sur le niveau d’expression de certains gènes, incluant des gènes de récepteurs à des neurotransmetteurs et des protéines de signalisation intracellulaire. Ainsi, les protéines mutées ne reçoivent plus de messages de survie et le neurone meurt.

Plus l’expansion glutamique est grande, plus la maladie est précoce. Les protéines HAP1 et HIP1 sont retrouvées seulement dans le cerveau. C’est ce qui pourrait expliquer que la maladie affecte seulement les cellules nerveuses même si la huntingtine est présente dans toutes les cellules du corps.

En 2016, une équipe du Grenoble-Institut des neurosciences met en évidence que la huntingtine joue un rôle important au cours du développement cérébral. Elle suggère que « des anomalies seraient présentes dans le cerveau des patients atteints de la maladie de Huntington bien avant l’apparition de leurs premiers symptômes ».