Wikipedia

Fármaco antiviral

medicamento para tratar infeccións virais
(Redirección desde «Medicamento antiviral»)
«Antiviral» redirixe aquí. Para outros usos, véxase Antiviral (homónimos).

Os fármacos antivirais, medicamentos antivirais ou, simplemente, antivirais son unha clase de medicamentos usados para tratar infeccións virais.[1] A maioría dos antivirais actúan sobre virus específicos, mentres que os antivirais de amplo espectro son efectivos contra unha ampla gama de virus.[2] Os fármacos antivirais son unha clase de antimicrobianos, un termo máis amplo que abrangue a antibióticos (tamén chamados antibacterianos), antifúnxicos e fármacos antiparasitarios,[3] ou fármacos antivirais baseados en anticorpos monoclonais.[4] A maioría dos antivirais son considerados relativamente inofensivos para o hóspede e, polo tanto, poden usarse como tratamento de infeccións. Deberían distinguirse dos viricidas, que non son medicamentos senón que desactivan e destrúen directamente partículas de virus, e que se aplican fóra do corpo ou na súa superficie como desinfectantes e antisépticos. Algunhas plantas producen viricidas naturais como o eucalipto e a árbore australiana Gaudium laevigatum.[5]

Fármacos antirretrovirais para o VIH.

Usos médicos

editar

A maioría dos fármacos antivirais agora dispoñibles están sendo deseñados para tratar as infeccións por VIH, virus herpes, os virus da hepatite B e C e virus gripe A e B.[6]

Os virus usan as células hóspedes para se replicar e isto fai que sexa difícil atopar dianas para os fármacos que interferirían co virus sen ademais danar as células do organismo hóspede. Ademais, a principal dificultade no desenvolvemento de vacinas e fármacos antivirais débese á variación viral.[7]

A aparición dos antivirais é produto da ampliación dos nosos coñecementos sobre a xenética molecular e a función molecular dos organismos, o que permitiu aos investigadores biomédicos comprender a estrutura e función dos virus, así como aos grandes avances nas técnicas para atopar novos medicmentos e a presión exercida sobre a profesión médica para atopar un tratamento para a infección por VIH, causante da síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).[8]

Os primeiros antivirais experimentais desenvolvéronse na década de 1960, principalmente para tratar os virus herpes, e descubríronse usando os métodos tradicionais de ensaio e erro.[9] O que se facía era crear cultivos de células e infectábanse co virus a estudar. Despois introducíanse nos cultivos celulares compostos químicos que se pensaba que poderían inhibir a actividade viral e observábase se o nivel do virus nos cultivos aumentaba ou diminuía. Os compostos químicos que parecían ter un efecto seleccionábanse para un estudo máis detallado.[10][11]

Este era un procedemento ao chou que levaba moito tempo, e ao non haber daquela un bo coñecemento de como funcionaba o virus estudado, non era moi eficiente para descubrir antivirais efectivos que tivesen poucos efectos adversos. Só na década de 1980, cando a secuencia xenética completa de moitos virus empezou a desvelarse, os investigadores comezaron a aprender como funcionaban os virus en detalle, e exactamente que compostos químicos era necesarios para frustrar os seus respectivos ciclos.[12]

Deseño de fármacos antivirais

editar

Dianas dos antivirais

editar

A idea xeral que subxace no deseño dos fármacos antivirais modernos é identificar proteínas virais ou partes de proteínas, que poden ser inutilizadas.[11][13] Estas "dianas" xeralmente deberían ser o máis diferentes que sexa posible de calquera proteína ou parte de proteína humana, para reducir así a probabilidade de que se produzan efectos adversos ou toxicidade.[8] As dianas deberían tamén ser comúns a moitas cepas dun mesmo virus, ou incluso a diferentes especies de virus da mesma familia, para que un só fármaco teña unha ampla efectividade. Por exemplo, un investigador podería tomar como obxectivo un encima esencial sintetizado polo virus pero non polo paciente, que sexa común ás distintas cepas, e ver que se pode facer para interferir con esta operación.

Unha vez que se identifican as dianas, poden seleccionarse os candidatos a fármacos, entre fármacos xa coñecidos que teñen os efectos apropiados ou deseñarse un novo candidato a nivel molecular cun programa de deseño asistido por computadora.

As proteínas diana poden ser manufacturadas no laboratorio para testar con tratamentos candidatos inserindo o xene que sintetiza a proteína diana en bacterias ou outro tipo de células. Despois, cultívanse as células para a produción en masa da proteína, a cal despois pode ser exposta a varios tratamentos candidatos e avaliada con tecnoloxías de "cribado rápido".

Estratexias segundo a etapa do ciclo vital do virus

editar

Os virus constan dun xenoma, que pode ser de ADN ou de ARN, e ás veces dalgúns encimas almacenados nunha cápsula feita de proteínas (chamada cápside), e ás veces cubertos por unha envoltura lipídica. Os virus non poden reproducirse por si mesmos e para propagarse teñen que facer que a maqueinaria da célula hóspede produza copias súas, orixinando a seguinte xeración de virus.

Os investigadores que traballan nas estratexias de "deseño racional de fármacos" para desenvolver antivirais trataron de atacar os virus en todos as etapas dos seus ciclos vitais. Algunhas especies de cogomelos conteñen moitos compostos antivirais con efectos sinérxicos similares.[14] Os compostos illados dos corpos frutíferos e de filtrados de varios cogomelos teñen actividades antivirais de amplo espectro, pero conseguir a produción e dispoñibilidades de ditos compostos como antiviral de primeira liña está aínda lonxe das nosas posibilidades.[15]

Os ciclos vitais dos virus varían en detalles precisos dependendo do tipo de virus, mais todos comparten un padrón xeral:

  1. Adhesión á célula hóspede.
  2. Liberación dos xenes virais e posiblemente encimas na célula hóspede.
  3. Replicación de compoñentes virais usando a maquinaria da célula hóspede.
  4. Ensamblaxe dos compoñentes virais en partíclas virais completas.
  5. Liberación das partículas virais para infectar novas células hóspede.

Antes da entrada na célula

editar

Unha estratexia antiviral é interferir coa capacidade do virus de infliltrarse dentro da célula diana. Para facelo, o virus debe pasar por unha serie de pasos, comezando pola unión a unha molécula "receptora" específica da superficie da célula hóspede e terminando coa perda da cuberta do virus (decapsidación) dentro da célula e a liberación do seu contido. Os virus que teñen unha envoltura lipídica deben tamén fusionar a envoltura coa membrana da célula diana ou cunha vesícula que os transporta á célula antes de que perdan a cuberta.

Esta etapa da replicación viral pode ser inhibida de dúas maneiras:

  1. Usando axentes imitadores da proteína asociada ao virus que se unen aos receptores celulares que utiliza o virus. Isto pode incluír anticorpos anti-idiotípicos para a proteína asociada ao virus, ligandos naturais do receptor e anticorpos anti-receptor.
  2. Usando axentes que imitan o receptor celular e se unen directamene á proteína asociada ao virus. Isto inclúe anticorpos anti-proteína asociada ao virus, anticorpos anti-idiotípicos para o receptor ou receptor estraño e imitadores sintéticos do receptor.

Esta estratexia de deseño de fármacos pode ser moi cara, e como o proceso de xerar anticorpos anti-idiotípicos é parcialmente de ensaio e erro, pode ser un proceso relativamene lento ata que se consiga producir unha molécula axeitada.

Inhibidor da entrada
editar

Unha etapa inicial da infección viral é a entrada viral, que ocorre cando o virus se adhire á superficie da célula e entra nela. Desenvolvéronse varios fármacos "inhibidores da entrada" ou "bloqueantes da entrada" para loitar contra o VIH, virus que ataca principalmente un tipo específico de linfocito chamado "célula T axudante", e identifica estas células por medio dos receptores da superficie da célula T chamados CD4 e CCR5. Os intentos de interferir coa unión do VIH co receptor CD4 non conseguiron parar a entrada do VIH nas células T axudantes, pero continúa a investigación para tratar de impedir a unión do VIH co receptor CCR5.

O VIH infecta as células fusionándose coa súa membrana, o cal require a participación de dous mecanismos celulares diferentes: o CD4 e un receptor de quimiocina (que son distintos dependendo do tipo celular). As estratexias para bloquear esta fusión virus-célula son prometedoras para impedir a entrada do virus. Polo menos un destes inhibidores da entrada —un péptido biomimético chamado Enfuvirtide, ou o medicamento co nome comercial Fuzeon— recibiron a aprobación da FDA nos Estados Unidos e estiveron en uso durante certo tempo. Potencialmente, un dos beneficios do uso dun axente inhibidor ou bloqueante da entrada efectivo é que non só podería previr o espallamento do virus dentro dun individuo infectado, senón tamén o espallamento da infección desde a persoa infectada a outros individuos.

Unha posible vantaxe da estratexia terapéutica de bloquear a entrada viral (oposta á estratexia dominante actualmente de inhibir os encimas virais) é que pode ser máis difícil que o virus desenvolva resistencia a esta terapia en comparación con que o virus mute ou faga evolucionar os seus encimas.

Inhibidores da decapsidación
editar

Tamén se investigaron os inhibidores da decapsidación.[16][17]

A amantadina e a rimantadina introducíronse para combater a gripe. Estes axentes actúan sobre a penetración e decapsidación do virus.[18]

O Pleconaril funciona contra os rinovirus, causantes da catarreira común, ao bloquear un peto na superficie do virus que controla o proceso de decapsidación. Este peto é similar na maioría das cepas de rinovirus e enterovirus, que causan diarrea, meninxite, conxuntivite e encefalite.[19]

Algúns científicos están tratando de conseguir unha vacina contra os rinovirus causantes das catarreiras. As vacinas que combinan ducias de variedades de rinovirus demostraron ser efectivas na estimulación da fomación de anticorpos antiviais en ratos e monos en 2016.[20]

Os rinovirus son a causa máis común das catarreiras; outros virus como o virus respiratorio sincicial, o virus da parainfluenza e os adenovirus poden causalas tamén.[21] Os rinovirus tamén exacerban os ataques de asma. Aínda que os rinovirus teñen moitas variedades, non cambian no mesmo grao en que o fai o virus da gripe. Unha mestura de 50 tipos de rinovirus inactivados debería poder estimular a formación de anticorpos neutralizantes contra todos eles nalgún grao.[22]

Durante a síntese viral

editar

Unha segunda estratexia é afectar o proceso de síntese dos compoñentes dos virus fillos unha vez que o virus chegou á célula.

Transcrición inversa
editar

Unha maneira de facer isto é desenvolver análogos dun nucleótido ou nucleósido similares aos compoñentes do ADN e ARN, pero que desactivan os encimas que sintetizan o ARN ou ADN unha vez que se incorpora dito análogo. Esta estratexia está normalmente máis asociada coa inhibición da transcriptase inversa (que copia o ARN formando ADN) que coa inhibición da transcriptase "normal" (ARN polimerase que transcribe o ADN a ARN).

O primeiro antiviral que tivo éxito, o aciclovir, é un análogo de nucleósido, que é efectivo contra as infeccións de virus herpes. O primeiro fármaco antiviral que se aprobou para o tratamento contra o VIH, a zidovudina (AZT), é tamén un análogo de nucleósido.

O maior coñecemento que temos da acción da transcriptase inversa tivo como resultado a obtención de mellores análogos de nucleósidos para tratar as infeccións por VIH. Un deses fármacos, a lamivudina, foi aprobado para tratar as infeccións polo virus da hepatite B, que tamén usa a transcriptase inversa como parte do seu proceso de replicación. Tamén se desenvolveron inhibidores que non se parecen a nucleósidos pero que tamén poden bloquear a transcriptase inversa.

Outra diana que foi considerada para os antivirais contra o VIH foi a RNase H, a cal é un compoñente da transcriptase inversa que corta o ADN sintetizado separándoo do ARN viral orixinal.

Integrase
editar

Outra diana posible é o encima integrase, que insire o ADN sintetizado polos retrovirus no xenoma da célula hóspede. Exemplos de inhibidores da integrase son raltegravir, elvitegravir e dolutegravir.

Transcrición
editar

Unha vez que o xenoma do virus está operativo na célula hóspede, xera moléculas de ARN mensaxeiro (ARNm) que dirixen a síntese de proteínas virais. A produción de ARNm iníciase por medio de proteínas chamadas factores de transcrición. Varios antivirais están deseñándose agora para bloquear a unión dos factores de transcrición ao ADN viral.

Tradución/antisentido
editar

A xenómica non só axudou a atopar dianas para moitos antivirais, senón que proporcionou as bases para desenvolver un tipo completamente novo de fármacos baseados en moléculas "antisentido". Estes son segmentos de ADN ou ARN que se deseñan como moléculas complementarias de seccións esenciais dos xenomas virais, e a unión destes segmentos antisistema a estas seccións diana bloquea o funcionamento deses xenomas. Un fármaco antisentido fosforotioato chamado fomivirsen utilizouse para tratar infeccións oculares oportunistas en pacientes de SIDA causadas por citomegalovirus, e están desenvolvéndose outros antivirais antisistema. Un tipo estrutural antisistema que demostrou ser especialmente valioso en investigación é o dos morfolinos antisentido.

Os oligos morfolino utilizáronse experimentalmente para suprimir moitos tipos virais:

Tradución/ribocimas
editar

Outra técnica antiviral inspirada pola xenómica é o uso dun conxunto de fármacos baseado nos ribocimas, que son encimas que cortan o ARN ou ADN viral en sitios seleccionados. No seu funcionamento natural os ribocimas utilízanse como parte da secuencia de produción de virus, pero estes ribocimas sintéticos están deseñados para cortar o ARN ou o ADN en sitios que os deixan inutilizados.

Suxeriuse o uso dun antiviral ribocima para tratar a hepatite C,[28] e estanse desenvolvendo os antivirais ribocimas para tratar o VIH.[29] Unha variación interesante desta idea é o uso de células modificadas xeneticamente que poden producir ribocimas creados a medida. Isto forma parte dun traballo máis amplo para crear células modificadas xeneticamente que se poden inxectar nun hóspede para atacar patóxenos xerando proteínas especializadas que bloquean a replicación viral en varias fases do ciclo vital do virus.

Procesamento e actuación sobre proteínas
editar

Tamén é posible a interferencia coas modificacións postraducionais ou afectar a proteínas virais na célula.[30]

Inhibidores da protease

editar

Algúns virus conteñen un encima denominado protease que corta cadeas de proteínas virais para que poidan ensamblarse na súa configuración final. O VIH contén unha protease, e así realizouse unha investigación considerable para atopar "inhibidores da protease" para atacar o VIH nesa fase do seu ciclo vital.[31] Os inhibidores da protease están dispoñibles desde a década de 1990 e demostraron ser efectivos, aínda que poden ter efectos adversos pouco comúns, por exemplo causar a acumulación de graxa en lugares pouco habituais.[32] Están desenvolvéndose agora novos inhibidores da protease mellorados.

Os inhibidores da protease tamén existen na natureza. Illouse un inhibidor da protease do cogomelo shiitake (Lentinus edodes).[33] A súa presenza pode explicar a actividade antiviral observada no fungo shiitake in vitro.[34]

Actuación sobre a hélice do ARN bicatenario longo
editar

A maioría dos virus producen hélices de ARN bicatenario longo durante a transcrición e replicación. En contraste, as células de mamíferos non infectadas xeralmente producen hélices de ARN bicatenario longo de menos de 24 pares de bases durante a transcrición. Un grupo de fármacos antivirais experimentais chamado DRACO (do inglés double-stranded RNA activated caspase oligomerizer ou oligomerizador de caspase activado por ARN bicatenario) foi desenvolvido inicialmente no Instituto de Tecnoloxía de Massachusetts (MIT). En cultivo celular, DRACO ten unha eficacia de amplo espectro contra moitos virus infecciosos, incluíndo o flavivirus do dengue, os arenavirus Amapari e Tacaribe, o bunyavirus Guama, o virus da gripe H1N1 e os rinovirus, e atopouse ademais que é efectivo contra a gipe in vivo en ratos recentemente desleitados. Informouse que inducen unha apoptose rápida selectivamente en células de mamíferos infectadas por virus, mentres que deixan intactas as células non infectadas.[35] DRACO efectúa a morte celular por medio dun dos últimos pasos na vía apoptotica, na cal os complexos que conteñen moléculas de sinalización da apoptose intracelular se unen simultaneamente a múltiples procaspases. As procaspases transactívanse por medio do corte, activan caspases adicionais na fervenza de reaccións, e cortan diversas proteínas celulares, matando dese modo a célula.[Cómpre referencia]

Ensamblaxe

editar

A rifampicina actúa na fase de ensamblaxe.[36]

Fase de liberación

editar

A etapa final do ciclo vital dos virus é a liberación dos virus fillos completos da célula hóspede, e este paso foi tamén utilizado polos desenvolvedores de fármacos antivirais. Dous fármacos denominados zanamivir (Relenza) e oseltamivir (Tamiflu), que se introduciron no mercado para tratar a gripe, impiden a liberación de partículas virais ao bloquearen unha molécula chamada neuraminidase que se atopa na superficie dos virus da gripe, e tamén parece ser constante nunha ampla variedade de cepas da gripe.

Estimulación do sistema inmunitario

editar

Hai unha segunda clase de tácticas de loita contra virus que, en lugar de atacar os virus directamente, favorecen que os ataque o sistema inmunitario do corpo. Algúns antivirais deste tipo non están enfocados a un patóxeno específico, senón que estimulan o sistema inmunitario para atacar toda unha variedade de patóxenos.

Uns dos fármacos máis coñecidos desta clase so os interferóns, que inhiben a síntese viral en células infectadas e que son produtos naturais do sistema inmunitario.[37] Unha forma de interferón humano chamanda interferón alfa forma parte do tratamento estándar das hepatites B e C,[38] e están a investigarse outros interferóns como tratamentos de varias doenzas.

Un enfoque máis específico é sintetizar anticorpos, que son proteínas que se poden unir a un patóxeno e marcalo para ser atacado por outros elementos do sistema inmunitario. Unha vez que os investigadores identifican unha determinada diana sobre un patóxeno, poden sintetizar grandes cantidades de anticorpos monoclonais idénticos para que se liguen a esa diana. Hai un fármaco monoclonal xa no mercado para axudar a loitar contra o virus respiratorio sincicial en meniños,[39] e tamén se usan anticorpos purificados de individuos infectados para o tratamento da hepatite B.[40]

Resistencia a fármacos antivirais

editar

A resistencia a antivirais pode definirse como a diminución da susceptibilidade a un fármaco antiviral causado por cambios nos xenotipos virais. En casos de resistencia a antivirais, os fármacos presentan unha diminución ou ausencia de efectividade contra o virus diana.[41] Este problema inevitable é o principal atranco nas terapias antivirais, xa que se desenvolveu en case todos oa antimicrobianos específicos e efectivos, incluíndo os axentes antivirais.[42]

A vacinación contra virus como os da gripe é unha boa forma de prevención de doenzas víricas.[41] Porén, as vacinas son preventivas e xeralmente non se usan unha vez que o paciente foi infectado por un virus. Adicionalmente, a dispoñibilidade destas vacinas pode estar limitada por cuestións financeiras ou locais, o que impide a efectividade da chamada inmunidade "de rabaño" ou comunitaria, o que fai que sexa necesario usar antivirais.[41]

Un exemplo de resistencia é o dos antivirais da gripe. Por exemplo, nos Estados Unidos, a FDA aprobou tres fármacos antivirais contra a neuraminidase do virus chamados oseltamivir (Tamiflu), zanamivir (Relenza) e peramivir (Rapivab).[41] A resistencia aos antivirais contra a gripe adoita ser o resultado de cambios nas proteínas neuraminidase e hemaglutinina da superficie viral. Actualmente, os inhibidores da neuraminidase son os que se prescriben máis frecuentemente porque son efectivos tanto contra a gripe A coma a B. Porén, prodúcese resistencia antiviral se mutacións na proteína neuraminidase impiden a unión do inhibidor da neuraminidase.[43] Isto observouse na mutación H257Y, que foi a responsable da resistencia ao oseltamivir de cepas H1N1 en 2009.[41] A incapacidade dos inhibidores da neuraminidase de unirse ao virus permitía a esta cepa mutada do virus espallarse debido á selección natural. Ademais, un estudo publicado en 2009 en Nature Biotechnology salientou a necesidade de suplementar o almacenamento de reserva de oseltamivir con fármacos antivirais adicionais, como zanamivir. Isto estaba baseado na avaliación de efectividade supoñendo que a neuraminidadse da cepa de 2009 de H1N1 de "gripe porcina" adquirise a mutación (His274Tyr) de resistencia ao oseltamivir, que se está actualmente espallando en cepas estacionais de H1N1.[44]

Orixe da resistencia antiviral

editar

A constitución xenética dos virus está cambiando constantemente, o que pode causar que un virus se faga resistente aos tratamentos hoxe dispoñibles.[45] Os virus poden facerse resistentes por mecanismos espontáneos ou intermitentes durante o curso dun tratamento antiviral.[41] Os pacientes inmunocomprometidos, con máis frecuencia que os inmunocompetentes, hospitalizados por pneumonía teñen un alto risco de desenvolver resistencia ao oseltamivir durante o tratamento.[41] Se outra persoa estivo exposta ao virus da gripe, se recibe oseltamivir como "profilaxe post-exposición" ten un maior risco de resistencia.[46]

Os mecanismos do desenvolvemento de resistencia antiviral dependen do tipo de virus. Os virus de ARN como o da hepatite C e gripe A teñen altas taxas de erro durante a replicación do seu xenoma porque as ARN polimerases carecen da actividade de corrección de probas.[47] Os virus de ARN teñen tamén tamaños de xenoma pequenos que son normalmente de menos de 30 kb, e teñen unha alta frecuencia de mutación.[48] Os virus de ADN, como o HPV e os herpesvirus, utilizan a maquinaria de replicación da célula, o cal lles dá capacidades de corrección de probas durante a replicación. Os virus de ADN teñen menor tendencia ao erro e son xeralmente menos diversos e teñen unha evolución máis lenta que os virus de ARN.[47] En ambos os casos, a probabilidade de mutacións é exacerbada pola velocidade á cal se reproducen os virus, o cal lles proporciona máis oportunidades para que ocorran as mutacións en replicacións sucesivas. Durante o transcurso dunha infección prodúcense miles de millóns de virus cada día, e con cada replicación hai unha nova oportunidade para que aparezan mutacións que lles dean resistencia.[49]

No corpo poden estar presentes á vez moitas cepas dun mesmo virus, e algunhas delas conteñen mutacións que poden causar resistencia a antivirais.[42] Este efecto, chamado modelo de cuasiespecies, ten como resultado unha inmensa variación en calquera mostra dun virus, e dá a oportunidade á selección natural de favorecer a cepa viral coa maior fitness cada vez que o virus se espalle a un novo hóspede.[50] A recombinación, que é a unión de dúas variantes virais diferentes, e a reordenación ou o intercambio de segmentos xénicos virais entre virus na mesma célula, tamén exercen un papel na resistencia, especialmente na gripe.[48]

A resistencia antiviral observouse en antivirais contra o herpes, VIH, hepatite B e C e gripe, pero é unha posibilidade para todos os virus.[42]

Detección da resistencia a antivirais

editar

A vixilancia nacional e internacional realízase polas axencias de cada país. Por exemplo nos stados Unidos a CDC determina a efectividade dos fármacos antivirais aprobados actualmente pola FDA,[41] e esta información utilízase para facer recomendacións sobre o suso de medicamentos antivirais contra a gripe. A OMS recomenda ademais investigacións epidemiolóxicas en profundidade para controlar a posible transmisión de virus resistentes e impedir unha futura progresión.[51] Os novos medicamentos e a mellora das técnicas de detección da resistencia a antivirais permiten establecer estratexias para combater a inevitable aparición de resistencias.[52]

Opcións de tratamento de patóxenos resistentes a antivirais

editar

Se un virus non se elimina do corpo durante un tratamento con antivirais, o tratamento crea un colo de botella na poboación viral que selecciona a prol da resistencia, e hai unha posibilidade de que a cepa resistente poida repoboar o hóspede.[53] Os mecanismos de tratamento viral deben ter en conta a selección de virus resistentes.

O método máis comunmente usado para tatar virus rsistentes é unha terapia de combianción, que usa varios antivirais no mesmo tratamento. Pénsase que isto diminúe a probabilidade de que unha mutación poida causar resistencia antiviral, xa que os antivirais no cóctel de medicinas afectan diferentes etapas do ciclo vital viral.[54] Isto utilízase frecuentemente en retrovirus como o VIH, pero varios estudos demostraron tamén a súa efectividade contra a gripe A.[55] Os virus poden tamén cribarse para a resistencia a fármacos antes de comezar o tratamento. Isto minimiza a exposición a antivirais innecesarios e asegura que se vai usar unha medicación efectiva. Isto pode mellorar o resultado no paciente e pode axudar a detectar novas mutacións de resistencia durante o cribado de rutina dos mutantes xa coñecidos.[53] Con todo, isto non se aplica xeneralizadamente polo momento nos centros de atención sanitaria.

Antivirais de acción directa

editar

O termo antiviral de acción directa (DDA polas súas siglas en inglés de direct-acting antiviral) foi desde hai tempo asociado coa combinación de fármacos antivirais usados para tratar a hepatite C. Son máis efectivos que os vellos tratamentos como a ribavirina (que actúa en parte indirectamente) e o interferón (de acción indirecta). Os fámacos antivirais de acción directa contra a hepatite C adminístranse por vía oral como pílulas dutante de 8 a 12 semanas.[56] O tratamento depende do tipo ou tipos (xenotipos) de virus da hepatite C que estea(n) causando a infección.[57] Tantodurante coma ao final do tratamento, utilízanse análises de sangue para facer un seguimento da efectividade do tratamento e da curación.[56]

Entre as combinacións de antivirais de acción directa utilizadas están as seguintes:[58]

  • Harvoni (sofosbuvir e ledipasvir)
  • Epclusa (sofosbuvir e velpatasvir)
  • Vosevi (sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir)
  • Zepatier (elbasvir e grazoprevir)
  • Mavyret (glecaprevir e pibrentasvir)

Nos Estados Unidos a FDA aprobou os antivirais de acción directa baseándose nun resultado substitutivo chamado resposta virolóxica sostida (RVS).[59] A RVS acádase nun paciente cando o virus de ARN da hepatite C permanece indetectable por 12–24 semanas despois de rematado o tratamento.[60][61] Xa sexa polo uso de antivirais de acción directa ou de réximes máis vellos baseados no interferón, a RVS está asociada cunha mellora da saúde final e un descenso significativo da mortalidade.[62][63][64] Porén, para aqueles pacientes que teñen xa unha doenza hepática avanzada (como o carcinoma hepatocelular), os beneficios de acadar a RVS poden ser menos pronunciados, pero aínda substanciais.[64]

Malia ter as súas raíces na investigación sobre a hepatite C, o termo "antiviral de acción directa" está sendo utilizado nun sentido máis amplo incluíndo outros fármacos antivirais cunha diana viral directa como o aciclovir (contra o virus herpes simplex), letermovir (contra o citomegalovirus), ou a AZT (contra o virus da inmunodeficiencia humana). Neste contexto serve para distinguir estes fármacos dos que teñen un mecanismos de acción indirecto como os moduladores inmunitarios como o interferón alfa. Esta diferenza é de especial relevancia para o desenvolvemento de posibles mutacións que dan resistencia aos fármacos.[65]

Notas

editar
  1. ↑ Antiviral Agents. 2012. PMID 31643973. 
  2. ↑ Rossignol JF (2014). "Nitazoxanide: a first-in-class broad-spectrum antiviral agent". Antiviral Res. 110: 94–103. PMC 7113776. PMID 25108173. doi:10.1016/j.antiviral.2014.07.014. 
  3. ↑ Rick Daniels; Leslie H. Nicoll. "Pharmacology – Nursing Management". Contemporary Medical-Surgical Nursing. Cengage Learning, 2011. p. 397. 
  4. ↑ Ko K, Tekoah Y, Rudd PM, Harvey DJ, Dwek RA, Spitsin S, Hanlon CA, Rupprecht C, Dietzschold B, Golovkin M, Koprowski H (2003). "Function and glycosylation of plant-derived antiviral monoclonal antibody". PNAS 100 (13): 8013–18. Bibcode:2003PNAS..100.8013K. PMC 164704. PMID 12799460. doi:10.1073/pnas.0832472100. 
  5. ↑ Schnitzler, P; Schön, K; Reichling, J (2001). "Antiviral activity of Australian tea tree oil and eucalyptus oil against herpes simplex virus in cell culture". Die Pharmazie 56 (4): 343–47. PMID 11338678. 
  6. ↑ Kausar S, Said Khan F, Ishaq Mujeeb Ur Rehman M, Akram M, Riaz M, Rasool G, Hamid Khan A, Saleem I, Shamim S, Malik A (2021). "A review: Mechanism of action of antiviral drugs". International Journal of Immunopathology and Pharmacology 35: 20587384211002621. PMC 7975490. PMID 33726557. doi:10.1177/20587384211002621. 
  7. ↑ Yin H, Jiang N, Shi W, Chi X, Liu S, Chen JL, Wang S (febreiro de 2021). "Development and Effects of Influenza Antiviral Drugs". Molecules (Basel, Suíza) 26 (4): 810. PMC 7913928. PMID 33557246. doi:10.3390/molecules26040810. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Bule, Mohammed; Khan, Fazlullah; Niaz, Kamal (2019-06-06). "Antivirals: Past, Present and Future". Recent Advances in Animal Virology. pp. 425–446. ISBN 978-981-13-9072-2. PMC 7120554. doi:10.1007/978-981-13-9073-9_22. 
  9. ↑ Bryan-Marrugo, O. L.; Ramos-Jiménez, J.; Barrera-Saldaña, H.; Rojas-Martínez, A.; Vidaltamayo, R.; Rivas-Estilla, A. M. (2015-07-01). "History and progress of antiviral drugs: From acyclovir to direct-acting antiviral agents (DAAs) for Hepatitis C". Medicina Universitaria (en inglés) 17 (68): 165–174. ISSN 1665-5796. doi:10.1016/j.rmu.2015.05.003. 
  10. ↑ Wu, Gaochan; Zhao, Tong; Kang, Dongwei; Zhang, Jian; Song, Yuning; Namasivayam, Vigneshwaran; Kongsted, Jacob; Pannecouque, Christophe; De Clercq, Erik; Poongavanam, Vasanthanathan; Liu, Xinyong; Zhan, Peng (2019-11-14). "Overview of Recent Strategic Advances in Medicinal Chemistry". Journal of Medicinal Chemistry (en inglés) 62 (21): 9375–9414. ISSN 0022-2623. PMID 31050421. doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00359. 
  11. ↑ 11,0 11,1 Xu, Shujing; Ding, Dang; Zhang, Xujie; Sun, Lin; Kang, Dongwei; Huang, Boshi; Liu, Xinyong; Zhan, Peng (2022-01-27). "Newly Emerging Strategies in Antiviral Drug Discovery: Dedicated to Prof. Dr. Erik De Clercq on Occasion of His 80th Anniversary". Molecules 27 (3): 850. ISSN 1420-3049. PMC 8839652. PMID 35164129. doi:10.3390/molecules27030850. 
  12. ↑ Bobrowski T, Melo-Filho CC, Korn D, Alves VM, Popov KI, Auerbach S, Schmitt C, Moorman NJ, Muratov EN, Tropsha A (setembro de 2020). "Learning from history: do not flatten the curve of antiviral research!". Drug Discovery Today 25 (9): 1604–1613. PMC 7361119. PMID 32679173. doi:10.1016/j.drudis.2020.07.008. 
  13. ↑ "A History of Antivirals: Mechanisms, Classes, and Subtypes". 2022. Consultado o 7 de xaneiro de 2024. 
  14. ↑ Lindequist, Ulrike; Niedermeyer, Timo H. J.; Jülich, Wolf-Dieter (2005). "The Pharmacological Potential of Mushrooms". Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2 (3): 285–99. PMC 1193547. PMID 16136207. doi:10.1093/ecam/neh107. 
  15. ↑ Pradeep, Prabin; Manju, Vidya; Ahsan, Mohammad Feraz (2019). Agrawal, Dinesh Chandra; Dhanasekaran, Muralikrishnan, eds. Antiviral Potency of Mushroom Constituents. Medicinal Mushrooms: Recent Progress in Research and Development (en inglés) (Springer Singapore). pp. 275–97. ISBN 978-981-13-6382-5. doi:10.1007/978-981-13-6382-5_10. 
  16. ↑ Bishop NE (1998). "Examination of potential inhibitors of hepatitis A virus uncoating". Intervirology 41 (6): 261–71. PMID 10325536. doi:10.1159/000024948. 
  17. ↑ Almela MJ, González ME, Carrasco L (maio de 1991). "Inhibitors of poliovirus uncoating efficiently block the early membrane permeabilization induced by virus particles". J. Virol. 65 (5): 2572–77. PMC 240614. PMID 1850030. doi:10.1128/JVI.65.5.2572-2577.1991. 
  18. ↑ Beringer, Paul; Troy, David A.; Remington, Joseph P. (2006). Remington, the science and practice of pharmacy. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. p. 1419. ISBN 978-0-7817-4673-1. 
  19. ↑ Daniel C. Pevear; Tina M. Tull; Martin E. Seipel (1999). "Activity of Pleconaril against Enteroviruses". Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43 (9): 2109–2115. PMC 89431. PMID 10471549. doi:10.1128/AAC.43.9.2109. 
  20. ↑ Lee, S.; Nguyen, M.; Currier, M. (2016). "A polyvalent inactivated rhinovirus vaccine is broadly immunogenic in rhesus macaques". Nature Communications. 
  21. ↑ "Common Cold Causes: Rhinoviruses and More". Arquivado dende o orixinal o 8 de xaneiro de 2022. Consultado o 8 de xaneiro de 2022. 
  22. ↑ Tang, Roderick; Moore, Martin (2017). "Development of polyvalent inactivated rhinovirus vaccine". 
  23. ↑ Stein DA, Skilling DE, Iversen PL, Smith AW (2001). "Inhibition of Vesivirus infections in mammalian tissue culture with antisense morpholino oligomers". Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11 (5): 317–25. PMID 11763348. doi:10.1089/108729001753231696. 
  24. ↑ Deas, T. S.; Binduga-Gajewska, I.; Tilgner, M.; Ren, P.; Stein, D. A.; Moulton, H. M.; Iversen, P. L.; Kauffman, E. B.; Kramer, L. D.; Shi, P. -Y. (2005). "Inhibition of Flavivirus Infections by Antisense Oligomers Specifically Suppressing Viral Translation and RNA Replication". Journal of Virology 79 (8): 4599–4609. PMC 1069577. PMID 15795246. doi:10.1128/JVI.79.8.4599-4609.2005. 
  25. ↑ Kinney, R. M.; Huang, C. Y.-H.; Rose, B. C.; Kroeker, A. D.; Dreher, T. W.; Iversen, P. L.; Stein, D. A. (2005). "Inhibition of Dengue Virus Serotypes 1 to 4 in Vero Cell Cultures with Morpholino Oligomers". J. Virol. 79 (8): 5116–28. PMC 1069583. PMID 15795296. doi:10.1128/JVI.79.8.5116-5128.2005. 
  26. ↑ McCaffrey AP, Meuse L, Karimi M, Contag CH, Kay MA (2003). "A potent and specific morpholino antisense inhibitor of hepatitis C translation in mice". Hepatology 38 (2): 503–08. PMID 12883495. doi:10.1053/jhep.2003.50330. 
  27. ↑ Neuman, B. W.; Stein, D. A.; Kroeker, A. D.; Paulino, A. D.; Moulton, H. M.; Iversen, P. L.; Buchmeier, M. J. (xuño de 2004). "Antisense Morpholino-Oligomers Directed against the 5' End of the Genome Inhibit Coronavirus Proliferation and Growth†". J. Virol. 78 (11): 5891–99. PMC 415795. PMID 15140987. doi:10.1128/JVI.78.11.5891-5899.2004. 
  28. ↑ Ryu KJ, Lee SW (2003). "Identification of the most accessible sites to ribozymes on the hepatitis C virus internal ribosome entry site". J. Biochem. Mol. Biol. 36 (6): 538–44. PMID 14659071. doi:10.5483/BMBRep.2003.36.6.538. 
  29. ↑ Bai J, Rossi J, Akkina R (marzo de 2001). "Multivalent anti-CCR ribozymes for stem cell-based HIV type 1 gene therapy". AIDS Res. Hum. Retroviruses 17 (5): 385–99. PMID 11282007. doi:10.1089/088922201750102427. 
  30. ↑ Alarcón B, González ME, Carrasco L (1988). "Megalomycin C, a macrolide antibiotic that blocks protein glycosylation and shows antiviral activity". FEBS Lett 231 (1): 207–11. PMID 2834223. doi:10.1016/0014-5793(88)80732-4. 
  31. ↑ Anderson J, Schiffer C, Lee SK, Swanstrom R (2009). "Viral Protease Inhibitors". Antiviral Strategies. Handbook of Experimental Pharmacology 189. pp. 85–110. ISBN 978-3-540-79085-3. PMC 7120715. PMID 19048198. doi:10.1007/978-3-540-79086-0_4. 
  32. ↑ Flint, O. P.; Noor, M. A.; Hruz, P. W.; Hylemon, P. B.; Yarasheski, K.; Kotler, D. P.; Parker, R. A.; Bellamine, A. (2009). "The Role of Protease Inhibitors in the Pathogenesis of HIV-Associated Lipodystrophy: Cellular Mechanisms and Clinical Implications". Toxicol Pathol 37 (1): 65–77. PMC 3170409. PMID 19171928. doi:10.1177/0192623308327119. 
  33. ↑ Odani S, Tominaga K, Kondou S (1999). "The inhibitory properties and primary structure of a novel serine proteinase inhibitor from the fruiting body of the basidiomycete, Lentinus edodes". European Journal of Biochemistry 262 (3): 915–23. PMID 10411656. doi:10.1046/j.1432-1327.1999.00463.x. 
  34. ↑ Suzuki H, Okubo A, Yamazaki S, Suzuki K, Mitsuya H, Toda S (1989). "Inhibition of the infectivity and cytopathic effect of human immunodeficiency virus by water-soluble lignin in an extract of the culture medium of Lentinus edodes mycelia (LEM)". Biochemical and Biophysical Research Communications 160 (1): 367–73. PMID 2469420. doi:10.1016/0006-291X(89)91665-3. 
  35. ↑ Rider TH, Zook CE, Boettcher TL, Wick ST, Pancoast JS, Zusman BD (2011). "Broad-spectrum antiviral therapeutics". PLOS ONE 6 (7): e22572. Bibcode:2011PLoSO...622572R. PMC 3144912. PMID 21818340. doi:10.1371/journal.pone.0022572. 
  36. ↑ Sodeik B; Griffiths G; Ericsson M; Moss B; Doms RW (1994). "Assembly of vaccinia virus: effects of rifampin on the intracellular distribution of viral protein p65". J. Virol. 68 (2): 1103–14. PMC 236549. PMID 8289340. doi:10.1128/JVI.68.2.1103-1114.1994. 
  37. ↑ Samuel CE (outubro de 2001). "Antiviral Actions of Interferons". Clin. Microbiol. Rev. 14 (4): 778–809. PMC 89003. PMID 11585785. doi:10.1128/CMR.14.4.778-809.2001. 
  38. ↑ Burra P (2009). "Hepatitis C". Semin. Liver Dis. 29 (1): 53–65. PMID 19235659. doi:10.1055/s-0029-1192055. 
  39. ↑ Nokes JD, Cane PA (decembro de 2008). "New strategies for control of respiratory syncytial virus infection". Curr. Opin. Infect. Dis. 21 (6): 639–43. PMID 18978532. doi:10.1097/QCO.0b013e3283184245. 
  40. ↑ Akay S, Karasu Z (novembro de 2008). "Hepatitis B immune globulin and HBV-related liver transplantation". Expert Opin Biol Ther (Submitted manuscript) 8 (11): 1815–22. PMID 18847315. doi:10.1517/14712598.8.11.1815. Arquivado dende o orixinal o 3 de outubro de 2021. Consultado o 31 de outbro de 2018. 
  41. ↑ 41,0 41,1 41,2 41,3 41,4 41,5 41,6 41,7 "Influenza Antiviral Drug Resistance| Seasonal Influenza (Flu)". CDC. 2018-10-25. 
  42. ↑ 42,0 42,1 42,2 Pillay, D; Zambon, M (1998). "Antiviral Drug Resistance". BMJ 317 (7159): 660–62. PMC 1113839. PMID 9728000. doi:10.1136/bmj.317.7159.660. 
  43. ↑ Moss, Ronald; Davey, Richard; Steigbigel, Roy; Fang, Fang (xuño de 2010). "Targeting pandemic influenza: a primer on influenza antivirals and drug resistance". Journal of Antimicrobial Chemotherapy 65 (6): 1086–93. PMID 20375034. doi:10.1093/jac/dkq100. Consultado o 30 de outubro de 2018. 
  44. ↑ Soundararajan, V; Tharakaraman, K; Raman, R; Raguram, S; Shriver, Z; Sasisekharan, V; Sasisekharan, R (xuño de 2009). "Extrapolating from sequence--the 2009 H1N1 'swine' influenza virus.". Nature Biotechnology 27 (6): 510–13. PMID 19513050. doi:10.1038/nbt0609-510. 
  45. ↑ Nijhuis, M; van Maarseveen, NM; Boucher, CA (2009). "Antiviral Resistance and Impact on Viral Replication Capacity: Evolution of Viruses Under Antiviral Pressure Occurs in Three Phases". Antiviral Strategies. Handbook of Experimental Pharmacology 189. pp. 299–320. ISBN 978-3-540-79085-3. PMID 19048205. doi:10.1007/978-3-540-79086-0_11. 
  46. ↑ "WHO | Antiviral use and the risk of drug resistance". www.who.int. Arquivado dende o orixinal o 1 de setembro de 2014. 
  47. ↑ 47,0 47,1 Lodish, H; Berk, A; Zipursky, S (2000). Molecular Cell Biology: Viruses – Structure, Function, and Uses. Nova York, Nova York: W. H. Freeman and Company. Consultado o 1 de decembro de 2018. 
  48. ↑ 48,0 48,1 Racaniello, Vincent (10 de maio de 2009). "The error-prone ways of RNA synthesis". Virology Blog. Consultado o 1 de decembro de 2018. 
  49. ↑ Thebaud, G; Chadeouf, J; Morelli, M; McCauley, J; Haydon, D (2010). "The relationship between mutation frequency and replication strategy in positive sense single-stranded RNA viruses". Proc. Biol. Sci. 277 (1682): 809–17. PMC 2842737. PMID 19906671. doi:10.1098/rspb.2009.1247. 
  50. ↑ "Viruses are models for embracing diversity". Nature Microbiology 3 (4): 389. 2018. PMID 29588540. doi:10.1038/s41564-018-0145-3. 
  51. ↑ Hayden, FG; de Jong, MD (1 de xaneiro de 2011). "Emerging influenza antiviral resistance threats.". The Journal of Infectious Diseases 203 (1): 6–10. PMC 3086431. PMID 21148489. doi:10.1093/infdis/jiq012. 
  52. ↑ Kimberlin, DW; Whitley, RJ (marzo de 1996). "Antiviral resistance: mechanisms, clinical significance, and future implications.". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 37 (3): 403–21. PMID 9182098. doi:10.1093/jac/37.3.403. 
  53. ↑ 53,0 53,1 Irwin, K; Renzette, N; Kowalik, T; Jensen, J (2016). "Antiviral drug resistance as an adaptive process". Virus Evolution 2 (1): vew014. PMC 5499642. PMID 28694997. doi:10.1093/ve/vew014. 
  54. ↑ Moscona, A (2009). "Global transmission of oseltamivir-resistant influenza". New England Journal of Medicine 360 (10): 953–56. PMID 19258250. doi:10.1056/NEJMp0900648. 
  55. ↑ Strasfeld, L; Chou, S (2010). "Antiviral Drug Resistance: Mechanisms and Clinical Implications". Infectious Disease Clinics of North America 24 (2): 413–37. PMC 2871161. PMID 20466277. doi:10.1016/j.idc.2010.01.001. 
  56. ↑ 56,0 56,1 "Overview-Hepatitis C". National Health Service, UK. 21 de xuño de 2018. 
  57. ↑ González-Grande R, Jiménez-Pérez M, González Arjona C, Mostazo Torres J (xaneiro de 2016). "New approaches in the treatment of hepatitis C". World Journal of Gastroenterology 22 (4): 1421–32. PMC 4721977. PMID 26819511. doi:10.3748/wjg.v22.i4.1421. 
  58. ↑ Falade-Nwulia O, Suarez-Cuervo C, Nelson DR, Fried MW, Segal JB, Sulkowski MS (maio de 2017). "Oral Direct-Acting Agent Therapy for Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review". Annals of Internal Medicine 166 (9): 637–648. PMC 5486987. PMID 28319996. doi:10.7326/M16-2575. 
  59. ↑ "Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure". Food and Drug Administration. 28 de febreiro de 2022. 
  60. ↑ Smith-Palmer, Jayne; Cerri, Karin; Valentine, William (decembro de 2015). "Achieving sustained virologic response in hepatitis C: a systematic review of the clinical, economic and quality of life benefits". BMC Infectious Diseases 15 (1). PMC 4299677. doi:10.1186/s12879-015-0748-8. 
  61. ↑ Yoshida, Eric M.; Sulkowski, Mark S.; Gane, Edward J.; Herring, Robert W.; Ratziu, Vlad; Ding, Xiao; Wang, Jing; Chuang, Shu‐Min; Ma, Julie; McNally, John; Stamm, Luisa M.; Brainard, Diana M.; Symonds, William T.; McHutchison, John G.; Beavers, Kimberly L.; Jacobson, Ira M.; Reddy, K. Rajender; Lawitz, Eric (xaneiro de 2015). "Concordance of sustained virological response 4, 12, and 24 weeks post‐treatment with sofosbuvir‐containing regimens for hepatitis C virus". Hepatology 61 (1): 41–45. doi:10.1002/hep.27366. 
  62. ↑ Simmons, Bryony; Saleem, Jawaad; Heath, Katherine; Cooke, Graham S.; Hill, Andrew (1 de setembo de 2015). "Long-Term Treatment Outcomes of Patients Infected With Hepatitis C Virus: A Systematic Review and Meta-analysis of the Survival Benefit of Achieving a Sustained Virological Response". Clinical Infectious Diseases 61 (5): 730–740. doi:10.1093/cid/civ396. 
  63. ↑ van der Meer, Adriaan J.; Veldt, Bart J.; Feld, Jordan J.; Wedemeyer, Heiner; Dufour, Jean-François; Lammert, Frank; Duarte-Rojo, Andres; Heathcote, E. Jenny; Manns, Michael P.; Kuske, Lorenz; Zeuzem, Stefan; Hofmann, W. Peter; de Knegt, Robert J.; Hansen, Bettina E.; Janssen, Harry L. A. (26 de decembro de 2012). "Association Between Sustained Virological Response and All-Cause Mortality Among Patients With Chronic Hepatitis C and Advanced Hepatic Fibrosis". JAMA 308 (24): 2584–2593. 
  64. ↑ 64,0 64,1 Backus, Lisa I.; Belperio, Pamela S.; Shahoumian, Troy A.; Mole, Larry A. (febreiro de 2019). "Impact of Sustained Virologic Response with Direct‐Acting Antiviral Treatment on Mortality in Patients with Advanced Liver Disease". Hepatology 69 (2): 487–497. doi:10.1002/hep.29408. 
  65. ↑ Kleandrova VV, Scotti MT, Speck-Planche A (2021). "Indirect-Acting Pan-Antivirals vs. Respiratory Viruses: A Fresh Perspective on Computational Multi-Target Drug Discovery". Current Topics in Medicinal Chemistry 21 (30): 2687–2693. PMID 34636311. doi:10.2174/1568026621666211012110819. 

Véxase tamén

editar

Outros artigos

editar


Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Fármaco_antiviral&oldid=6902519»