Farmacocinética

Gráfico que mostra unha cinética de Michaelis-Menten da relación encima e substrato: un dos parámetros estudados na farmacocinética, na que o substrato é un fármaco.

A farmacocinética é a rama da farmacoloxía que estuda os procesos aos que é sometido un fármaco durante o seu paso polo organismo. Trata de dilucidar que lle ocorre a un fármaco desde o momento en que é administrado ata a súa total eliminación do corpo.

Para isto, desenvolvéronse diferentes modelos que simplifican os numerosos procesos que teñen lugar entre o organismo e o fármaco. Aínda que o modelo policompartimental é o máis próximo á realidade, a complicación que supón fixo que os máis usados sexan os modelos monocompartimental e bicompartimental. Desde ese prisma, o estudo detallado das sucesivas etapas polas que pasa o fármaco no organismo, desígnanse co acrónimo LADME, que son as siglas de:

• Liberación do produto activo,
• Absorción do produto,
• Distribución polo organismo,
• Metabolismo ou inactivación, ao ser recoñecido polo organismo como unha substancia estraña, e
• Excreción do fármaco ou os residuos que queden do mesmo.

Estas distintas fases, implican a utilización e manexo de conceptos básicos para comprender a dinámica instaurada. Así, as propiedades das substancias que actúan como excipientes, as características das membranas biolóxicas e a forma en que as substancias poden atravesalas, ou as características das reaccións encimáticas que inactivan o fármaco, son de necesario coñemento para a correcta comprensión da cinética do fármaco.

Todos estes conceptos pódense representar por medio de fórmulas matemáticas que teñen a súa correspondente representación gráfica. Desta maneira pódense saber tanto as características dunha molécula coma a maneira en que se comportará determinado fármaco coñecendo algunhas das súas características básicas. Así, o coñecemento do pKa, a súa biodispoñibilidade ou hidrosolubilidade, orientan sobre a súa capacidade de absorción ou distribución no organismo.

As gráficas resultantes do estudo dun fármaco teñen valor trascendental en aplicacións na industria (cálculos de bioequivalencia no deseño de fármacos xenéricos, por exemplo) ou na aplicación clínica dos conceptos farmacocinéticos. A farmacocinética clínica proporciona abundantes pautas de actuación para o correcto uso dos fármacos, procurando o máximo de efectividade e utilidade para os profesionais da medicina humana e veterinaria.

Modelos farmacocinéticos

O resultado final das transformacións que sofre un fármaco no organismo e as regras que as rexen, depende da suma de múltiples factores habitualmente relacionados entre si. Co obxectivo de simplificar o estudo deseñáronse modelos de funcionamento baseados fundamentalmente na consideración do organismo como formado por compartimentos relacionados entre si. Conceptualmente, a proposta máis simple é a consideración homoxénea do organismo, coa existencia dun só compartimento. Este modelo monocompartimental presupón que as concentracións plasmáticas do fármaco son fiel reflexo das concentracións noutros fluídos ou tecidos, e que a eliminación do fármaco é directamente proporcional aos niveis no organismo do fármaco (cinética de primeiro grao).

Hipótese do transcurso monocompartimental.

Porén, non sempre estes presupostos recollen cunha fidelidade aproximada o que ocorre realmente no organismo. Por exemplo, non todos os tecidos presentan a mesma irrigación sanguínea, polo que nuns a distribución do fármaco será máis lenta que noutros. Ademais, existen algúns tecidos (como por exemplo o tecido do cerebro) que presentan unha verdadeira barreira que se opón á chegada dos fármacos, que será saltada con maior ou menor facilidade dependendo das características do fármaco. De modo que, mantendo os outros condicionantes de proporcionalidade entre os distintos tecidos e da velocidade de eliminación, o organismo poderíase comportar como dous compartimentos: un ao que podemos chamar compartimento central que presenta unha velocidade de distribución máis elevada e constituído polos órganos e sistemas máis intensamente irrigados e un compartimento periférico constituído polos órganos menos irrigados, quedando algúns tecidos como o cerebro nunha posición variable segundo a facilidade que presente o fármaco para atravesar a barreira que o separa do sangue.

Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cal dos compartimentos se produce a eliminación. O máis frecuente é que a eliminación se produza no compartimento central, xa que o fígado e os riles son órganos moi ben irrigados. Porén, pode darse a situación de que a eliminación se realice desde o compartimento periférico ou mesmo desde ambos. Obtemos así polo menos tres variedades de modelo bicompartimental, que malia todo segue sen explicarnos todas as posibilidades que se poden dar.

A realidade de que algúns dos encimas responsables do metabolismo poden saturarse, ou da presenza dun mecanismo de eliminación activo independente da concentración do fármaco no plasma, son factores que impiden a aplicación do anterior modelo. Ademais, a situación real é que cada tecido presenta as súas propias características de distribución e que ningunha delas é estritamente lineal. Se chamamos Vd_F ao volume de distribución do fármaco no organismo e Vd_T ao volume de distribución do fármaco nun tecido dado, o primeiro virá dado pola ecuación que teña en conta todos os tecidos que actúen de forma diferente, é dicir:

$Vd_{F}=Vd_{T1}+Vd_{T2}+Vd_{T3}+...+Vd_{Tn}\,$

Preséntase así un modelo policompartimental, de numerosas curvas que precisaría complicadas ecuacións para a obtención dunha curva global. De feito, existen complicados programas informáticos para dar resposta a isto. Resposta que de todas formas non é aínda a realidade debido á dificultade previa de encontrar os verdadeiros valores de distribución do fármaco, dado que incluso o propio concepto de volume de distribución é un concepto relativo que ofrece só un reflexo da realidade. Por tanto, a elección do modelo vai depender de cal sexa o que ofrece o menor rango de erro en función do tipo de fármaco implicado.

Modelo monocompartimental

Coñécese como farmacocinética lineal porque ao representarmos graficamente a relación dos distintos factores implicados (dose, concentracións no plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) a representación gráfica é unha recta ou unha aproximación a ela. É moi útil para fármacos que se distribúen con rapidez desde o plasma a outros fluídos e tecidos.

O cambio de concentración respecto ao tempo vén dado por $C=C_{inicial}\times e^{-k_{el}\times t}$ que representando lnC fronte ao tempo dá lugar a unha recta.

Modelos policompartimentais

Gráficas de absorción e eliminación nun modelo de farmacocinética non lineal.

Ao representarmos graficamente a relación entre os distintos factores, a imaxe resultante é unha curva, polo que é necesario calcular determinadas áreas baixo esa curva para achar os resultados das interrelacións presentadas. Por iso, estes modelos reciben tamén o nome de farmacocinética non lineal, e baséase de forma moi importante na cinética de Michaelis-Menten. Os factores de non linealidade dunha reacción serían, entre outros, os seguintes:

• Absorción polifásica: a absorción do fármaco segue polo menos dous picos de máxima intensidade, co que mediatiza a linealidade da súa chegada ao plasma.
• A natureza do fármaco distingue claramente entre tecidos de alta e baixa irrigación.
• Saturación encimática: en fármacos nos que a súa eliminación é dependente da súa biotransformación, ao aumentar a dose, os encimas responsables do seu metabolismo satúranse e a concentración plasmática do fármaco aumenta desproporcionalmente, polo que a súa depuración deixa de ser constante.
• Indución ou inhibición encimática: Algúns fármacos teñen a capacidade de inhibir ou estimular o seu propio metabolismo, nunha reacción de retroalimentación. Tal é o caso da fluvoxamina, fluoxetina e fenitoína. Ao administrar maiores doses destes medicamentos, as concentracións plasmáticas de fármaco sen metabolizar aumentan e o tempo medio de eliminación aumenta co tempo. Por esa razón, para fármacos con farmacocinética non lineal, cómpre axustar a posoloxía ou réxime en casos de incrementar a dose.
• O ril establece mecanismos activos de eliminación para algúns fármacos, independentes dos niveis de concentración plasmática.

Por tanto, a non linealidade pode vir determinada por razóns que afectan toda a secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo e eliminación.

Biodispoñibilidade

A efectos prácticos, defínese a biodispoñibilidade dun fármaco como a fracción do mesmo que alcanza a circulación sistémica do paciente. Ou dito doutro xeito, a porcentaxe de fármaco que aparece en plasma. Desde este prisma, a administración dun fármaco por vía intravenosa presentaría a maior biodispoñibilidade posible, polo que se considera a unidade (ou o 100%). A partir de aquí, a biodispoñibilidade calcúlase comparando a vía de administración a estudar con respecto á vía intravenosa («biodispoñibilidade absoluta») ou a un valor estándar doutras presentacións do fármaco en estudo («biodispoñibilidade relativa»).

$B_{A}={\frac {[ABC]_{P}.D_{IV}}{[ABC]_{IV}.D_{P}}}$ ${\mathit {B}}_{R}={\frac {[ABC]_{A}.dose_{B}}{[ABC]_{B}.dose_{A}}}$

Coñecida a biodispoñibilidade dun fármaco, poderemos calcular que modificacións hai que realizar na súa posoloxía para alcanzar os niveis sanguíneos desexados. A biodispoñibilidade é, pois, unha razón matemática individual para cada fármaco que actúa sobre a dose administrada. Por medio da fórmula $De=B.Da\,$ (en onde De é a dose eficaz, B a biodispoñibilidade e Da a dose administrada) podemos calcular a cantidade de fármaco en plasma que realmente ten capacidade para realizar o seu efecto.

Así, se temos un fármaco cuxa biodispoñibilidade é de 0,8 (ou do 80%) e adminístrase unha dose de 100 mg, a ecuación resolveríase:

De = 0,8 x 100 mg = 80 mg

É dicir, dos 100 mg administrados, son realmente 80 mg os que teñen a capacidade para realizar o seu efecto farmacolóxico.

Diferentes formas de comprimidos, os cales supoñen diferentes comportamentos farmacocinéticos despois da súa administración.

Este concepto depende doutra serie de factores inherentes a cada fármaco, como son:

• Forma galénica
• Forma química
• Vía de administración
• Estabilidade
• Metabolización

Estes conceptos poden cuantificarse matematicamente e á súa vez ser integrados para obter unha ecuación matemática dos mesmos:

$De=Q.Da.B\,$

,

onde Q sería a constante de pureza do fármaco.

$Va={\frac {Da.B.Q}{\tau }}$

sendo $Va$ a velocidade de administración do fármaco e $\tau$ a constante que representa a velocidade á que o fármaco absorbido alcanza a circulación sistémica.

Finalmente, pola ecuación de Henderson-Hasselbalch, e sabendo o $pKa\,$ do fármaco (pH ao cal presenta equilibrio entre as súas moléculas ionizadas e non ionizadas), podemos calcular a cantidade de fármaco non ionizado, e, por tanto, a cantidade de fármaco obxecto de absorción:

$pH=pKa+log{\frac {B}{A}}$

Cando dous fármacos teñen a mesma biodispoñibilidade dise que son equivalentes biolóxicos ou bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia é importante porque na actualidade é a vara de medir para a autorización dos medicamentos xenéricos en numerosos países.

O acrónimo LADME

Unha vez que o fármaco entra en contacto co organismo, ocorren varias fases que se coñecen co acrónimo LADME, que significa:

• Liberación da substancia activa,
• Absorción de dita substancia por parte do organismo,
• Distribución polo plasma e os diferentes tecidos,
• Metabolización, é dicir, inactivación dunha substancia xenobiótica e, finalmente,
• Excreción ou eliminación da substancia ou dos produtos do seu metabolismo.

Porén, moitos manuais engloban a primeira fase dentro da segunda, xa que en numerosas ocasións se administra o fármaco en forma de principio activo, co que esta fase non existe. Outros falan dunha fase que engloba a distribución, metabolización e excreción, que sería a «fase de disposición». Finalmente tamén hai autores que inclúen o aspecto toxicolóxico de cada fármaco no que se coñecería como ADME-Tox ou ADMET.

Cada unha das fases está suxeita ás interaccións físico-químicas entre fármaco e organismo, que se poden expresar de forma matemática. A farmacocinética apóiase, por tanto, en ecuacións matemáticas que permiten predicir o comportamento do fármaco, e que explican, dunha forma preferente, a relación que existe entre as concentracións plasmáticas e o tempo transcorrido desde a administración.

Liberación

A liberación é o primeiro paso do proceso no que o medicamento entra no corpo e libera o contido do principio activo administrado. O fármaco debe separarse do vehículo ou do excipiente co que se fabricou, e para algúns autores comprende tres pasos: desintegración, disgregación e disolución. Faise unha especial referencia á ionización das moléculas do fármaco como factor limitante da absorción, debido ás propiedades das membranas celulares que dificultan o paso ao seu través de moléculas ionizadas. A recomendación de mastigar os comprimidos realizada por moitos profesionais débese, precisamente, a facilitar esta fase, en concreto a disgregación.

En todo caso, cómpre lembrar que as características dos excipientes teñen un papel fundamental, xa que teñen como unha das súas funcións a de crear o ambiente adecuado para que o fármaco se absorba correctamente. Por iso os medicamentos coa mesma dose, pero de distintas marcas comerciais poden ter distinta bioequivalencia, é dicir, alcanzan concentracións plasmáticas distintas, e, xa que logo, efectos terapéuticos diferentes.

Disolución

Nunha situación típica, ao inxerirmos un comprimido este pasa polo esófago ata o estómago. Como o estómago ten un ambiente acuoso, é o primeiro lugar onde se disolverá o comprimido. A velocidade de disolución é un elemento clave no control da duración do efecto do fármaco, e por iso, diferentes formas do mesmo medicamento poden ter os mesmos ingredientes activos, pero difiren na velocidade de disolución. Se se administra un fármaco nunha forma galénica que non é rapidamente disolta, o fármaco hase absorber máis gradualmente no tempo, polo que a súa acción terá unha duración máis longa. A consecuencia é unha mellora na súa complianza, conseguindo que non sexa necesario tomar o medicamento tan a miúdo. Ademais, unha forma de liberación lenta manterá concentracións en rangos terapéuticos aceptables por un período máis duradeiro a diferenza das presentacións de liberación rápida, que teñen picos de concentracións plasmáticas máis pronunciados.

A velocidade de disolución descríbese pola ecuación de Noyes-Whitney:

${\frac {dW}{dt}}={\frac {DA(C_{s}-C)}{L}}$

onde:

• ${\frac {dW}{dt}}$ é a velocidade de disolución.
• A é a área superficial do sólido.
• C é a concentración do sólido no medio de disolución principal.
• $C_{s}$ é a concentración do sólido na capa de difusión que rodea ao sólido.
• D é o coeficiente de difusión.
• L é o grosor da capa de difusión.

Debido a que as solucións xa están nun estado disolto, non teñen necesidade de pasar por unha etapa de disolución antes de que comece a súa absorción.

Ionización

As membranas celulares presentan unha resistencia ao paso de moléculas ionizadas superior á que presentan ás substancias non ionizadas e liposolubles. Este feito é importante sobre todo con substancias que son anfotericamente débiles. O pH ácido do estómago e a posterior alcalinización que se produce no intestino, modifican os graos de ionización de ácidos e bases febles, dependendo do pKa de cada substancia. O pKa é o pH ao que unha substancia presenta un equilibrio entre as moléculas ionizadas e as non ionizadas, e para o seu cálculo é importante considerar a ecuación de Henderson-Hasselbalch.

Absorción

A absorción significa atravesar algún tipo de barreira, diferente segundo a vía de administración usada, pero que en último termo pode reducirse ao paso de barreiras celulares. Isto significa que a interacción da molécula cunha membrana biolóxica, onde as características fisicoquímicas, tanto do fármaco coma da membrana, determinarán o resultado do proceso.

Membranas biolóxicas

Esquema dunha membrana celular.

É imprescindible coñecer a estrutura da membrana citoplasmática debido á súa estreita e importante relación coa farmacocinética, que implica o paso dos fármacos a través das membranas. A membrana citoplasmática consiste nunha capa bimolecular de lípidos, con moléculas de proteínas intercaladas, que adquire un espesor de 75 a 80 Å (ángstroms).

Os fosfolípidos son responsables das características de permeabilidade da membrana e son tamén elos importantes na cadea anabólica de numerosas substancias de defensa (prostaglandinas, leucotrienos,...). Supoñen aproximadamente un 40% a 45% dos compoñentes da membrana.

Pola súa parte, as proteínas constitúen arredor do 50% dos constituíntes das membranas, e danlle a rixidez estrutural necesaria. Ademais, compórtanse como o punto de inicio das reaccións da célula ás moléculas que chegan ata a membrana (receptores), metabolízanas (encimas), transportan moléculas en contra do gradiente de concentración a ambos os lados da membrana (bombas), ou crean canles por onde poden pasar estas moléculas (proteínas canle).

Finalmente, podémonos encontrar entre un 7% e un 10% de hidratos de carbono (formando glicolípidos e glicoproteínas) que actúan como moduladores das proteínas receptoras.

O receptor celular é o punto último da viaxe do fármaco destinado a conseguir un efecto sobre o organismo humano. Do estudo das complexas interrelacións entre ambos encárgase outra disciplina da farmacoloxía: a farmacodinámica.

Vías de administración

Evolución das concentracións no plasma dun fármaco en 96 horas despois da súa administración oral cada 24 horas. Nótese que a área baixo a curva (AUC, area under the curve) no estado estacionario é igual a AUC_∞ despois da primeira dose.

As barreiras que ten que atravesar e as características da absorción de cada substancia veñen determinadas por cal fora a vía pola que chegou esta a entrar en contacto co organismo, é dicir, de cal sexa a vía de administración. Aquí tratarase só un breve resumo das diferentes vías de administración, coas características especiais en cada caso en canto á absorción.

A vía oral é a vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, non todos os produtos poden adaptarse para o seu uso por esta vía. Na vía oral o fármaco chega ao organismo habitualmente despois da deglución. Unha vez no estómago, sométese ás características dos zumes gástricos, que pola súa acidez favorecen moito a ionización do fármaco, o que fai que a absorción sexa difícil. Malia todo, non son escasos os fármacos que se absorben a nivel da mucosa gástrica: os moi liposolubles, como o alcohol ou ácidos débiles como os salicilatos ou os barbitúricos que presentan menores niveis de ionización a pH baixo. Cando chega o fármaco ao intestino delgado cambia o pH luminal e favorécese bastante a absorción pasiva. De feito, practicamente todos os fármacos, menos os ácidos e bases fortes, absórbense a este nivel. Ademais, na mucosa intestinal hai numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción en contra de gradiente, aínda que dificilmente se logran niveis plasmáticos suficientes para que sexan efectivos. Esta falta de absorción para algúns fármacos aprovéitase para utilizalos a nivel local (como a neomicina ou os laxantes). Igualmente, pola súa similitude estrutural, utilízase este efecto para administrar fármacos que non atravesen a pel e que actúen a nivel local, constituíndo o que se coñece como vía dérmica ou vía tópica.

A vía parenteral ofrece indubidables vantaxas sobre a vía oral: permite o seu uso en pacientes que non poden ou non deben deglutir, permite o uso de substancias polipeptídicas e outras que se inactivan polos zumes gastrointestinais e evitan o primeiro paso hepático. Porén, precisa de instrumental para a súa realización e presenta inconvenientes como a infección local, tromboflebite, neuralxias, necroses dérmicas etc. Desde o punto de vista farmacodinámico, a principal vantaxe é a facilidade para axustar a dose eficaz, xa que a biodispoñibilidade se considera do 100% na maioría dos casos.

Respecto á vía respiratoria o seu interese fundamental é que brinda a posibilidade da utilización de substancias en estado gasoso (case exclusivamente oxíxeno ou anestésicos xerais). A absorción segue as leis do intercambio de gases a nivel alveolar e ten a vantaxe de ter unha gran superficie de absorción.

Características da absorción

Cómpre ter presente a existencia dunha serie de factores que modifican a absorción, que son:

1. Solubilidade: a absorción do fármaco é máis rápida cando está en solución acuosa que cando está en solución oleosa, e, á súa vez, ambas son máis rápidas que a que presentaría en forma sólida.
2. Cinética de disolución da forma farmacéutica do medicamento. Da mesma depende a velocidade e a magnitude da absorción do principio activo.
3. Concentración do fármaco: a maior concentración, maior absorción.
4. Circulación no sitio de absorción: a maior circulación, maior absorción.
5. Superficie de absorción: a maior superficie, maior absorción.

Tendo en conta estes factores, os mecanismos polos cales, independentemente da vía usada, se produce a absorción son os seguintes:

Absorción pasiva ou difusión pasiva

Mecanismos de absorción.

O paso da substancia implicada prodúcese sen gasto de enerxía, a favor de gradientes de concentración. Pode producirse a través da membrana propiamente dita ou a través de certas proteínas que forman poros.

• Difusión simple: depende do tamaño das moléculas, e pode realizarse a través da bicapa lipídica da membrana ou a través dos poros acuosos constituídos polas proteínas inseridas na mesma. As substancias non ionizadas teñen maior facilidade para a mesma, seguindo a lei de Fick, pola cal

$Fluxo={\frac {(C_{M}-C_{m}).S.P}{E}}$

onde C representa as concentracións a ambos os lados da membrana, S é a área de interacción, P o coeficiente de permeabilidade e E o espesor da membrana. Ecuación da que se deduce que as substancias tenden a ionizarse cando o medio mostra un pH contrario á súa natureza.

• Difusión facilitada: débese á presenza dun gradiente a ambos os lados da membrana para outras moléculas que teñen a propiedade de unirse ao fármaco e arrastralo na súa migración. Son as moléculas facilitadoras, e inclúense dentro da difusión pasiva debido a que non consomen enerxía no seu paso. Porén, a diferenza da difusión simple, este mecanismo é saturable, ao depender do número de moléculas facilitadoras.

Absorción activa ou transporte activo

O paso da substancia implica un gasto enerxético en forma de moléculas de ATP. Permite a absorción contra gradente e depende tamén das moléculas facilitadoras, que nesta ocasión non migran en función dun gradiente, senón grazas ao gasto enerxético. Por tanto, é un mecanismo tamén saturable. Realízase mediante as proteínas bomba da membrana (casete de unión ao ATP), tendo especial transcendencia a MDR1 (do inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que exporta un gran número de fármacos e é o factor clave da resistencia das células cancerosas aos quimioterápicos.

A endocitose é un mecanismo propio dalgunhas células polo que mediante a formación de vesículas orixinadas a partir da membrana citoplásmica, introducen no seu interior substancias procedentes do exterior da célula. É un mecanismo que consome gran cantidade de enerxía, pero ten a vantaxe de introducir grandes cantidades de material no interior celular.

Distribución

A distribución dos fármacos pode definirse, entre outras formas, como a chegada e disposición dun fármaco nos diferentes tecidos do organismo. É un proceso moi importante, dado que, segundo a súa natureza, cada tecido pode recibir cantidades diferentes do fármaco, o cal, ademais, pasará alí períodos de tempo variables.

Á hora de falar da distribución, haberá que ter en conta os conceptos sobre compartimentación do organismo vistos no apartado de Modelos farmacocinéticos.

Factores que afectan a distribución

Son múltiples, pero seguindo a Pascuzzo, os máis importantes son os tres seguintes: os volumes físicos do organismo, a taxa de extracción e a unión a proteínas plasmáticas ou dos tecidos.

Volumes físicos do organismo

Este concepto está relacionado coa multicompartimentalización. Considerando os fármacos como solutos, os distintos tecidos con especificidade do organismo van actuar como os solventes nos que se acumularán as diferentes concentracións do fármaco. Así, dependendo da natureza química deste, haberá unha especial predisposición das substancias liposolubles pola graxa corporal ou das hidrosolubles polo líquido extracelular. Este volume de distribución (Vd) dun fármaco no organismo é tan só aparente, porque conceptualmente se trataría do volume necesario para conter de forma homoxénea en todo o organismo unha cantidade determinada de fármaco, que vén dada polo nivel da concentración do mesmo no plasma. Desde o punto de vista físico o Vd está determinado pola seguinte fórmula: $Vd={\frac {Ab}{Cp}}\,$ onde $Ab$ é a cantidade total de fármaco no corpo e $Cp$ a concentración plasmática do mesmo.

Como se pode coñecer a $Ab$, que é equivalente á dose de fármaco administrada, a fórmula indícanos que a relación existente entre $Vd$ e a $Cp$ é unha relación de proporcionalidade inversa, é dicir, que a maior $Cp$ menor $Vd$ e viceversa. Ou o que é o mesmo, que os factores que aumenten a $Cp$ diminuirán o valor do $Vd$. Isto indica a importancia do coñecemento das concentracións plasmáticas do fármaco e dos factores que as modifican.

Aplicando a esta fórmula os conceptos mencionados no apartado da biodispoñibilidade, pódese calcular a cantidade de fármaco a administrar para conseguir unha determinada concentración de fármaco no organismo (dose de carga):

$Dc={\frac {Vd.Cp}{Da.B}}$

Este concepto ten interese clínico, porque por veces necesitamos alcanzar unha determinada concentración de fármaco que sabemos é a óptima para que realice os seus efectos no organismo.

Taxa de extracción

Refírese á proporción do fármaco que é retirado da circulación por cada órgano, unha vez que o fluxo sanguíneo o fixo pasar a través de dito órgano. Este novo concepto integra outros anteriores, xa que a taxa de extracción vai depender de distintos factores:

• Características do fármaco, entre elas o seu pKa.
• Redistribución nos tecidos: nalgúns fármacos prodúcese unha distribución rápida e intensa en determinados tecidos, ata chegar ao equilibrio coa concentración plasmática. Porén, outros tecidos máis lentos continúan retirando fármaco do plasma, de modo que a concentración no primeiro tecido queda por riba da plasmática e, por tanto, sae fármaco do tecido cara ao plasma. Este fenómeno segue producíndose durante un tempo ata alcanzar o equilibrio definitivo. Obtéñense, por tanto, dúas concentracións do fármaco no tecido máis sensible: unha inicial máis elevada e outra posterior consecuencia da redistribución nos tecidos.
• Diferencial de concentración cos tecidos.
• Superficie de intercambio.
• Presenza de barreiras naturais. Son obstáculos á difusión similares aos atopados na absorción. As máis interesantes son:
  • Permeabilidade dos leitos capilares, que non é igual en todos os tecidos.
  • Barreira hematoencefálica: está localizada entre o plasma sanguíneo dos vasos cerebrais e o espazo extracelular do encéfalo. Dificulta a chegada de fármacos ao mesmo.
  • Barreira placentaria: na muller preñada, evita a chegada de gran cantidade de fármacos ao feto, que poderían ser tóxicos para el.

Unión a proteínas plasmáticas

Algúns fármacos teñen a capacidade de unirse a distintos tipos de proteínas que circulan polo plasma sanguíneo. Isto é de grande importancia dado que só poderá pasar aos tecidos o fármaco que se encontra diluído no plasma. Desta maneira a unión do fármaco ás proteínas plasmáticas actúa como un reservorio do mesmo dentro do organismo e diminúe as concentracións finais nos tecidos. A unión de fármacos e proteínas é pouco específica e xeralmente lábil e reversible, normalmente a través de enlaces iónicos, pontes de hidróxeno, forzas de Van der Waals e, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Isto implica que un fármaco pode ser desprazado da súa unión á proteína por outra substancia (que pode ser outro fármaco) e que en todo caso, a unión está suxeita a saturación. Tamén, existe un equilibrio entre o fármaco libre no plasma e o unido a proteínas, polo que a proporción de fármaco unido a estas é estable, independentemente da súa cantidade total no plasma.

Por estudos realizados in vitro en condicións ideais sabemos que o equilibrio entre a concentración plasmática e nos tecidos do fármaco só se ve alterada de forma significativa con índices de fixación a proteínas plasmáticas superiores ao 90%. A partir destes niveis prodúcese un "secuestro" do fármaco que diminúe a súa presenza nos tecidos por debaixo do 50% do total. Isto é importante á hora de considerar as interaccións farmacolóxicas: un fármaco cun índice de fixación a proteínas plasmáticas inferior ao 90%, se é desprazado da súa unión coas proteínas por outro fármaco non vai aumentar significativamente a súa presenza nos tecidos. Pero, ao contrario, con índices de unión a proteínas plasmáticas superiores ao 95%, pequenos desprazamentos poden orixinar importantes modificacións da concentración nos tecidos e, por tanto, maior risco de toxicidade por exceso do seu efecto nos tecidos.

Das proteínas plasmáticas quizais as de máis interese sexan as albuminas, pola súa cantidade e capacidade para unirse a outras substancias. Outras proteínas de interese son as glicoproteínas, as lipoproteínas e en menor medida as globulinas.

As situaciones clínicas que supoñan unha modificación dos niveis de proteínas plasmáticas (por exemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renais) poden ter transcendencia no efecto e toxicidade dun fármaco que presente índices de unión a proteínas plasmáticas superiores ao 90% (ou 0,9).

Metabolismo ou biotransformación

Artigos principais: Metabolismo, Citocromo P450 e CYP3A4.

Moitos fármacos son transformados no organismo debido á acción de encimas. Esta transformación, destinada a contrarrestar o posible efecto prexudicial dunha substancia estraña ao organismo, é o concepto básico do metabolismo xenobiótico, ao seren os fármacos as substancias xenobióticas por excelencia.

Diagrama do metabolismo hepático de fase I e II.

A transformación pode consistir na degradación (oxidación, redución ou hidrólise), onde o fármaco perde parte da súa estrutura, ou na síntese de novas substancias co fármaco como parte da nova molécula (conxugación). A oxidación realízase fundamentalmente polos isoencimas do citocromo P450 no que se coñece como metabolismo de fase I. A conxugación é a fase fundamental do metabolismo de fase II, e pode existir unha terceira fase ou metabolismo de fase III, característica dos organismos pluricelulares.

Nos humanos e na maioría dos mamíferos, o metabolismo dos fármacos realízase fundamentalmente a nivel do fígado. Como resultado da biotransformación obtéñense novas substancias que reciben o nome de metabolitos. Os metabolitos poden manter a capacidade do fármaco orixinal para exercer os seus efectos, ou ben poden tela diminuída, aumentada ou mesmo cambiar os seus efectos por outros distintos. Por isto fálase de metabolitos activos ou inactivos. Incluso, en ocasións o fármaco non presenta actividade farmacolóxica ningunha, e é algún dos seus metabolitos o que realmente exerce a súa actividade. Fálase neste caso de profármacos, e un exemplo claro son algunhas estatinas (simvastatina e lovastatina). Evidentemente, os profármacos dependen do bo funcionamento do metabolismo para poder exercer de forma axeitada os seus efectos.

Ás veces os propios fármacos ou algúns dos seus metabolitos poden modificar a capacidade metabólica dos encimas, aumentando ou diminuíndo a súa actividade. Esta indución ou inhibición encimática supón unha melloría ou empeoramento da depuración dos fármacos, e, en consecuencia, un posible aumento da súa toxicidade ou ben unha diminución do seu efecto. Este fenómeno é de gran transcendencia para algúns isoencimas do citocromo P450, e son obxecto dunha continua investigación para determinar os seus sbustratos e os seus indutores ou inhibidores.

A dotación encimática está determinada de forma xenética, e existen diferentes niveis de actividade en función do xenotipo. Un exemplo son os acetiladores lentos: persoas que posúen unha carga encimática con menor capacidade para a metilación, polo que nelas son máis frecuentes as interaccións e os casos de reacción adversa ao fármaco. Estes son case o 90% da poboación xaponesa, mentres que entre os europeos ou os africanos están equilibrados cos acetiladores rápidos. Outros exemplos poden ser os metiladores rápidos, intermedios ou lentos.

A farmacocinética estuda os mecanismos por medio dos cales se producen estas transformacións, os tecidos en que ocorre, a velocidade destes procesos e os efectos dos propios fármacos e os seus metabolitos sobre os procesos encimáticos. A modo de exemplo, véxase o diagrama do metabolismo hepático dos fármacos.

Excreción

Identificación do fluxo renal ao longo do nefrón.

Os fármacos son eliminados do organismo inalterados (moléculas da fracción libre) ou modificados como metabolitos a través de distintas vías. O ril é o principal órgano excretor, aínda que existen outros, como o fígado, a pel, os pulmóns ou estruturas glandulares, como as glándulas salivares e lacrimais. Estes órganos ou estruturas utilizan vías determinadas para expulsar o fármaco do corpo, que reciben o nome de vías de eliminación:

• Urina,
• Lágrimas,
• Suor
• Saliva
• Respiración
• Leite materno
• Feces
• Bile

No que respecta ao ril, os fármacos son excretados por filtración glomerular e por secreción tubular activa seguindo os mesmos pasos e mecanismos dos produtos do metabolismo intermedio. Así, os fármacos que se filtran polo glomérulo sofren tamén os procesos de reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular só se eliminan os fármacos ou os metabolitos non ligados ás proteínas plasmáticas (fracción libre), e moitos outros (como os ácidos orgánicos) son segregados activamente. Nos túbulos proximal e distal as formas non ionizadas de ácidos ou bases débiles son reabsorbidas pasiva e activamente. Cando o fluído tubular se fai máis alcalino, os ácidos débiles excrétanse máis doadamente e isto diminúe a reabsorción pasiva. O inverso ocorre coas bases débiles. Por iso nalgunhas intoxicacións pode incrementarse a eliminación do fármaco tóxico, alcalinizando a urina e forzando a diurese.

Noutras ocasións os fármacos son eliminados na bile coa que chegan ata o intestino. Alí únense á fracción non absorbida do fármaco e elimínanse coas feces ou ben poden sufrir un novo proceso de absorción e ser eliminados finalmente polo ril.

As outras vías teñen pouca transcendencia, agás para fármacos moi concretos, como a vía respiratoria para o alcohol ou os gases anestésicos, aínda que no caso do leite materno é especialmente importante. O neonato presenta aínda certa inmaturidade do seu fígado ou riles e é máis sensible aos efectos tóxicos do fármaco. Por iso hai que coñecer que fármacos poden eliminarse a través do leite materno para evitalos.

Parámetros farmacocinéticos da excreción

A farmacocinética estuda a forma e velocidade de depuración dos fármacos e os seus metabolitos polos distintos órganos excretores, en relación coas concentracións plasmáticas do fármaco. Para iso precisa da definición operativa dalgúns conceptos relativos á excreción.

Semivida

A semivida plasmática ou semivida de eliminación é o tempo necesario para eliminar o 50% do fármaco do organismo. Ou ben, o tempo que tarda a concentración plasmática do fármaco en reducirse á metade dos seus niveis máximos.

Aclaramento

Ao medir a concentración plasmática dun fármaco antes de pasar por un órgano (sangue arterial) e despois de ter pasado por el (sangue venoso) se se encontra unha diferenza de concentracións pódese deducir que o órgano eliminou unha parte do fármaco, aclarando a concentración do mesmo. Desde esta óptica, considérase o aclaramento como o volume plasmático libre totalmente de fármaco por unidade de tempo, polo que se mide en unidades de volume por unidades de tempo. O aclaramento, pode determinarse duna forma global («aclaramento sistémico») ou de forma individualizada para cada vía (aclaramento hepático, renal etc.). A ecuación que recolle este concepto sería:

$CL_{o}=Q\cdot {\frac {(C_{A}-C_{V})}{C_{A}}}$

onde $CL_{o}$ é o aclaramento do órgano, $C_{A}$ a concentración plasmática en sangue arterial, $C_{V}$ a concentración plasmática en sangre venoso e $Q$ o fluxo sanguíneo do órgano.

Cada órgano ten os seus propios condicionantes para o aclaramento, en función do seu mecanismo de acción para realizar a depuración. O «aclaramento renal» está determinado por factores como o grao de unión a proteínas plasmáticas do fármaco (só se filtra o fármaco libre), saturación dos transportadores (a secreción activa depende de proteínas transportadoras, que son saturables), ou o número de nefróns funcionantes (de aí a importancia de situacións como a insuficiencia renal).

No fígado, o «aclaramento hepático» é froito do metabolismo e, por tanto, está determinado polos factores que alteran o mesmo así como pola cantidade de hepatocitos funcionantes, o que xustifica a importancia clínica da insuficiencia hepática.

Estado de equilibrio

O estado de equilibrio ou concentración estable é aquel na que as achegas plasmáticas do fármaco se equilibran coa eliminación do mesmo. En tratamentos prolongados é fundamental o seu cálculo para decidir o período entre doses e a cantidade de fármaco en cada unha delas.

Outros parámetros

Outros parámetros de interese e xa mencionados son a biodispoñibilidade ou o volume aparente de distribución.

Farmacocinética clínica

Gráfica básica para valorar as implicacións terapéuticas da farmacocinética.

A farmacocinética clínica trata da aplicación directa nos pacientes dos coñecementos farmacocinéticos do fármaco en cuestión e das características da poboación á que pertence (ou pode adscribirse) un determinado paciente.

Grazas á farmacocinética clínica, por exemplo, relanzouse o emprego da ciclosporina como tratamento inmunosupresor para posibilitar o transplante de órganos sólidos (como o ril), dado que tras demostrarse inicialmente as súas propiedades terapéuticas descartouse practicamente o seu uso pola nefrotoxicidade que provocaba en numerosos pacientes. Unha vez que se comprobou que se podía individualizar a posoloxía da ciclosporina analizando as concentracións plasmáticas de cada paciente (monitorización farmacocinética), a seguridade deste fármaco posibilitou gran cantidade de transplantes.

Clinicamente, a monitorización adoita realizarse por medio da determinación das concentracións plasmáticas, xa que adoita ser a determinación máis accesible e fiable das dispoñibles. Os principais criterios para determinar as concentracións plasmáticas dun fármaco son:

• Intervalo terapéutico estreito (intervalo entre as concentracións tóxica e terapéutica)
• Alta toxicidade
• Elevado risco vital.

Algúns fármacos nos que se recomenda a monitorización farmacocinética son:

Fármacos con indicación de monitorización.
Antiepilépticos + Fenitoína + Carbamazepina + Ácido valproico + Lamotrigina + Etosuximida + Fenobarbital + Primidona	Medicamentos cardioactivos + Digoxina + Lidocaína	Medicamentos inmunosupresores + Ciclosporina + Tacrolimus + Sirolimus + Everolimus + Micofenolato	Medicamentos antibióticos + Xentamicina + Tobramicina + Amikacina + Vancomicina
Medicamentos broncodilatadores + Teofilina	Medicamentos citostáticos + Metotrexato + 5-Fluorouracilo + Irinotecan	* Medicamentos antivirais (contra o VIH) + Efavirenz + Tenofovir + Ritonavir	Factores de coagulación + Factor VIII, + Factor IX, + Factor VIIa, + Factor XI

Un dos grupos farmacolóxicos que máis se desenvolveu en relación ás aplicaciones clínicas da farmacocinética é o dos antibióticos, especialmente os aminoglicósidos e os glicopéptidos. Dentro do primeiro grupo, moitos traballos con fármacos como a amikacina, xentamicina e tobramicina demostraron unha clara relación farmacocinética/farmacodinámica, conseguindo optimizar os réximes de dosificación. Isto foi particularmente notable en pacientes críticos ou nas chamadas poboacións especiais (pacientes con insuficiencia renal, con características fisiopatolóxicas que alteran parámetros farmacocinéticos destes fármacos, anciáns, nenos, neonatos etc...). Dentro do segundo grupo, a vancomicina segue sendo obxecto de axustes de esquemas de dosificación en canto á cuantificación das concentracións séricas, especialmente no tempo previo a unha próxima administración (val), aínda que en ocasións tamén adoita ser útil a concentración que se obtén unha hora despois de finalizada a infusión intravenosa dunha hora de duración (pico).

Véxase tamén

Outros artigos

• Cinética encimática
• Farmacodinámica
• Farmacometría
• Interacción farmacolóxica
• Farmacia
• Bioequivalencia

Bibliografía

• Alberts et al, Introducción a la Biología Celular, páx. 375-376, 2.ª edición, Ed. Médica Panamericana
• Alberts et al, Biología Molecular de la célula, páx. 595, 4.ª edición, Ed. Omega
• Armijo JA. 2003. Farmacocinética: Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, Farmacología Humana, 4.ª edición. Masson. Barcelona. pp: 51-79.
• Balani SK, Miwa GT, Gan LS, Wu JT, Lee FW., Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection, Curr Top Med Chem. 2005;5(11):1033-8.
• Beal, S.; Sheiner L.B. "The NONMEM System". The American Statistician 34: 118–9. (1980). doi:10.2307/2684123.
• Cooper, La célula, pág 470-471, 2.ª edición, Ed. Marbán
• Covey TR, Lee ED, Henion JD "High-speed liquid chromatography/tandem mass spectrometry for the determination of drugs in biological samples". Anal. Chem. 58: 2453–60. (October 1986). doi:10.1021/ac00125a022. PMID 3789400.
• Covey TR, JB Crowther, EA Dewey, JD Henion "Thermospray liquid chromatography/mass spectrometry determination of drugs and their metabolites in biological fluids". Anal. Chem. 57 (2): 474–81. (Febreiro 1985). doi:10.1021/ac50001a036. PMID 3977076.
• Danielson P (2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Curr Drug Metab 3 (6): 561-97. PMID 12369887.
• Davies K (1995). "Oxidative stress: the paradox of aerobic life". Biochem Soc Symp 61: 1-31. PMID 8660387.
• Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4.ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4
• Galvão T, Mohn W, de Lorenzo V (2005). "Exploring the microbial biodegradation and biotransformation gene pool". Trends Biotechnol 23 (10): 497-506. PMID 16125262.
• Hsieh Y, Korfmacher WA "Increasing speed and throughput when using HPLC-MS/MS systems for drug metabolism and pharmacokinetic screening". Current Drug Metabolism 7 (5): 479–89. (Xuño de 2006). PMID 16787157. Dispoñible en [4]^{[Ligazón morta]}
• Janssen D, Dinkla I, Poelarends G, Terpstra P (2005). "Bacterial degradation of xenobiotic compounds: evolution and distribution of novel enzyme activities". Environ Microbiol 7 (12): 1868-82. PMID 16309386.
• Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN 0-7295-3664-5.
• King C, Rios G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-glucuronosyltransferases". Curr Drug Metab 1 (2): 143-61. PMID 11465080.
• Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer. "Farmacocinética clínica: Conceptos y Aplicaciones"
• Pharmacokinetics. (2006). En Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. Dispoñible en [5] Última visita 11 de decembro de 2008,
• Sheehan D, Meade G, Foley V, Dowd C (2001). "Structure, function and evolution of glutathione transferases: implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily". Biochem J 360 (Pt 1): 1-16. PMID 11695986.
• Sheiner, L.B.; Beal, S.L., Rosenberg, B. Marathe, V.V. "Forecasting Individual Pharmacokinetics". Clin. Pharmacol. Ther. 26: 294–305. (1979). PMID 466923.
• Sheiner, L.B.; Rosenberg, B., Marathe, V.V. "Estimation of Population Characteristics of Pharmacokinetic Parameters from Routine Clinical Data". J. Pharmacokin. Biopharm. 5: 445–79. 1.997 doi:10.1007/BF01061728.
• Sies H (1997). "Oxidative stress: oxidants and antioxidants". Exp Physiol 82 (2): 291-5. PMID 9129943.
• Singh SS., Preclinical pharmacokinetics: an approach towards safer and efficacious drugs, Curr Drug Metab. 2006 Feb;7(2):165-82.
• Testa B, Krämer S (2006). "The biochemistry of drug metabolism--an introduction: part 1. Principles and overview". Chem Biodivers 3 (10): 1053-101. PMID 17193224.
• Tetko IV, Bruneau P, Mewes HW, Rohrer DC, Poda GI., Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions?, Drug Discov Today. 2006 Aug;11(15-16):700-7, pre-print Arquivado 12 de setembro de 2013 en Wayback Machine..
• Tu B, Weissman J (2004). "Oxidative protein folding in eukaryotes: mechanisms and consequences". J Cell Biol 164 (3): 341-6. PMID 14757749.
• Vertuani S, Angusti A, Manfredini S (2004). "The antioxidants and pro-antioxidants network: an overview". Curr Pharm Des 10 (14): 1677-94. PMID 15134565.

Ligazóns externas

• http://www.pharmer.com Arquivado 19 de decembro de 2021 en Wayback Machine. Pharmaceutical
• http://www.pkwiki.com
• https://web.archive.org/web/20070304050519/http://vam.anest.ufl.edu/demos/onecompbolus.html
• http://www.thermo.com/pkpd Arquivado 24 de xullo de 2008 en Wayback Machine.
• http://www.biokinetica.pl
• http://www.biokinetica.pl/farmakokinetyka.pdf
• https://web.archive.org/web/20070308150244/http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/Demo/scriptFrame.html