TINJAUAN STRUKTUR, FUNGSI, MEKANISME KERJA DAN APLIKASI

KLINIS NEUROTRANSMITTER ASETILKOLIN

TINJAUAN STRUKTUR
Asetilkolin adalah transmitter molekul kecil yang bekerja cepat yang menyebabkan sebagian
besar respon cpat dari system saraf seperti penjalaran sinyal sensorik ke otak dan sinyal motoric
kembali ke otot.
Sintesis asetilkolin terjadi di dalam sitosol terminal saraf, menggunakan enzim kolin
asetiltransferase yang mengkatalisis reaksi berikut :
Asetil-KoA + Kolin Asetilkolin+KoA
Asetilkolin kemudian diinkorporasikan ke dalam partikel kecil terikat membrane yang disebut
!esikel sinaps, dan disimpan didalam !esikel tersebut" perakitan !esikel sinaps berlangsung
menyerupai peristi#a yang diuraikan bgai perakitan !esikel transport.
$elepasan asetilkolin dari !esikel ini ke dalam celah sinaps merupakan tahap yang berikut.
$eristi#a ini terjadi melalui eksositosis, yang melibatan fusi !esikel dengan mebran presinaps.
%alam keadaan istirah, kuanta tunggal &sekitar '(.((( molekul transmitter, mungkin cocok
dengan isi satu !esikel sinaps) akan dilepas secara spontan, menghasilkan potensial endplate
miniature yang keci.l. *ika ujung saraf terdepolarisasi oleh transmisi impuls saraf, proses ini akan
membuka saluran +a
,+
yang sensiti!e terhadap !oltase listrik &saluran +a
,+
sensiti!e-!oltase)
memungkinkan influ- +a
,+
dari ruang sinaps ke dalam terminal saraf. .on +a
,+
ini memainkan
peran esensial di dalam eksositosis yang melepaskan asetilkolin &mengandung kurang lebih ,((
buah !esikel ke dalam ruang sinaps.
Asetilkolin yang dilepas akan berdifusi dengan cepat melintasi celah sinaps ke dalam reseptor di
dalam lipat sambungan. *ika dua molekul asetilkolin berikatan pada sebuah reseptor, reseptor ini
akan mengalami perubahan benutk dengan membuka saluran di dalamnya yang memungkinkan
fluksus kation melintasi membran. Konsekuensi berupa masuknya ion /a
+
akan menimbuknan
depolarisasi membrane otot sehingga terbentuk potensial endplate. Keadaan ini selanjutnya
mendepolarisasi membrane otot di dekatnya, dan potensial aksi terbentuk dan ditransmisikan di
sepanjang serabut saraf, menghasilkan kontraksi otot.
*ika saluran tersebut menutup, asetilkolin akan terurai dan dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase yang mengkatalisis reaksi berikut:
Asetilkolin+0,( Asetat + Kolin
1nzim penting ini terdapat dalam jumlah besar didalam lamina basalis ruang sinaps
Kolin didaur ulang ke dalam terminal saraf melalui suatu mekanisme transport aktif, tempat
protein tersebut dapat kembali digunakan untuk sintesis asetilkolin.
APLIKASI KLINIS NEUROTRANSMITTER ASETILKOLIN
$A%A 2.AS31/.A 45A6.S, A738A/3.98%. 2157SAK 51S1$385 AS13.:K8:./
%A/ 21/475A/4. *72:A0/;A
Sejumlah penelitian elektrofisiologi &misal, elektromiografi) menunjukkan bah#a
abnormalitas dalam miastenia gra!is terjadi pada motor endplate, bukan membran presinaps.
9ahkan, pada kondisi ini, jumlah asetilkolin yang dibebaskan pun tampak normal. Sebaliknya,
penggunaan bungarotoksin berlabel-radioaktif untuk mengukur jumlah reseptor asetilkolin di
dalam sampel otot memperlihatkan bah#a jumlah reseptor ini berkurang secara nyata pada
penderita miastenia gra!is berat. Sekumpulan temuan menunjukkan bah#a gangguan pada
system imun terlibat di dalam pathogenesis miastenia gra!is. Sebagai contoh, hyperplasia timus
serta limfoid seringkali dijumpai dan timoma tidak jarang ditemukan. $ada hakekatnya, semua
pasien memiliki penyakit autoimun lain tertentu. Sebuah temuan yang memba#a sinar terang
adalah bah#a penyuntikan reseptor asetilkolin murni &yang diperoleh dari organ elektrik belut
listrik) ke dalam tubuh kelinci menghasilkan antibody terhadap reseptor asetilkolin di dalam
darah dan juga menyebabkan suatu penyakit menyerupai miastenia gra!is. Selanjutnya
ditemukan bah#a autoantibodi terhadap reseptor asetilkolin dapat dibuktikan ada pada manusia
yang menderita miastenia gra!is, dan pada hakekatnya terdapat pada semua pasien yang sakit
berat. Autoantibodi tadi melekatkan diri pada reseptor asetilkolin di dalam sambugan
neuromuscular, menghalangi askses asetilkolin kepadanya dan merusaknya, menghasilkan
peristi#a yang dinamakan dengan lisis fokal. 5eseptor yang rusak ini akan terkena proses
endositosis yang mempercepat proses putar gantinya &turno!er) dan mengurangi jumlahnya.
2engapa autoantibodi ini mula-mula dibentuk masih belum dapat dijelaskan dengan baik.

4A29A5 ,. Skema terjadinya miastenia gravis. Penyebab pembentukan awal
autoantibodi yang diarahkah pada reseptor masih belum diketehui
Fungsi neurotransmitter asetilkolin.
:igan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin &A+h). Asetilkolin
merupakan molekul ester-kolin &choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai
neurotansmitter. A+h dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang badan selnya
terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga dalam saraf lain di otak.
A+h beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter
utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada !ertebrata.
*alur 9iosintesis Ach
4ambar <. *alur biosintesis asetilkolin
Sintesis dan degradasi A+h
A+h yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut:
'. A+h diambil kembali &re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil
metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis A+h. $roses
ini dapat dihambat oleh hemikolinium yang menghambat transporter kolin sehingga
menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik.
,. A+h mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesterase
3ransmisi Kolinergik
1nzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi A+h.
'. +holine Acetyltransferase &kolin asetiltransferase)
1nzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein
konstituen dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang
akson sampai ujungnya. 3ransport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh
perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi
bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada /a+ ekstraseluler,
dan bisa dihambat oleh hemikolinium.
,. Acetylcholinesterase &Asetilkolin esterase, A+h1)
A+h1 terdapat pada saraf kolinergik. 1nzim ini mempunyai dua sisi pengikatan
keduanya penting untuk degradasi A+h. %aerah anionik berfungsi untuk pengikatan
sebuah molekul A+h pada enzim. 9egitu A+h terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada
sisi aktif yang disebu daerah esteratik. %i sini A+h terurai menjadi kolin dan asam
asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi
pada membran presinaps. 9eraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik
A+h sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik dan sistem saraf tertentu harus
dihilangkan dan diakti!asi dalam #aktu tertentu. 0idrolisis A+h menjadi kolin dan asetat
memerlukan #aktu kurang dari satu milisecond pada neuromuscular junction.
Penyimpanan dan Pelepasan ACh
A+h dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut =uanta
&atau !esikel). $erkiraan jumlah A+h dalam !esikel sinaptik berkisar antara '.(((-<(.(((
molekul setiap !esikel. %alam satu ujung saraf motor terdapat >((.((( atau lebih !esikel.
Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi
'. %i otot skelet
Kombinasi A+h dan reseptor A+h nikotinik di permukaan eksternal dari membran
postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Akti!asi reseptor oleh A+h
intrinsik kanal terbuka selama ' milisecond dan kurang lebih <(.((( ion /a+ mele#ati
kanal. Akibatnya terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan
terjadinya kontraksi otot.
,. 1fektor otonom
Stimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena akti!asi reseptor A+h
muskarinik. 5eseptor terhubung pada protein 4.
>. 4anglia otonom
3ransmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot skelet.
Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit A+h. %epolarisasi
a#al terjadi karena akti!asi reseptor A+h nikorinik, yaitu ligand gated cation channel
yang fungsinya mirip dengan yang terdapat pada neuromuscular junction
5eseptor Kolinergik
5eseptor kolinergik terbagi , tipe, yaitu :
? 5eseptor A+h /ikotinik
? 5eseptor A+h 2uskarinik
5eseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat.
Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.
Resep!" ACh Ni#!ini#
5eseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. 5eseptor nikotinik dapat
berikatan dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senya#a lain.
5eseptor nikotinik merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit yaitu:
subunit .,,@, A, dan * yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion, dengan
dua tempat ikatan untuk molekul A+h. .on K+ dan /a+ dapat keluar masuk melintasi
membran. 5eseptor ini berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medula
adrenal, dan susunan saraf pusat. $aling banyak ditemukan di neuromuscular junction
&neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi antara saraf motorik dengan serabut
otot). 5eseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya kontraksi otot polos.
Akti!asi reseptor nikotinik pada neuromuscular junction
$otensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya
pembukaan kanal ion +a++ yang terakti!asi oleh !oltase. Kemudian ion +a++ masuk
dan memicu pelepasan A+h pada ujung saraf. A+h berikatan dengan reseptor
nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion /a+. Kemudian /a+ masuk dan
menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu terbukanya kanal ion /a+
yang terakti!asi !oltase. Selanjutnya /a+ berikutnya masuk memicu potensial aksi
lebih lanjut sampai mencapai 3 tubule dan membuka kanal +a++ terakti!asi !oltase
pada membran retikulum sarkoplasma &5S). $elepasan +a++ dari 5S ke sitosol
menyebabkan terjadinya kontraksi otot
Resep!" ACh M$s#a"ini#
5eseptor muskarinik mampu mengikat muskarin, suatu senya#a yang berasal dari
jamur Amanita muscaria. 5eseptor ini terdistribusi luas di seluruh tubuh dan
mendukung berbagai fungsi !ital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf
parasimpatis. Akti!asi reseptor pada perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi
denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal pernafasan, peningkatan
sekresi dari kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi pada otot spinkter bola mata dan
otot siliar mata.
%i otak reseptor ini dijumpai pada cerebral corte-, striatum, hippocampus, thalamus
dan brainstem. 5esept or ini berpartisipasi dalam banyak fungsi penting, belajar,
ingatan dan kontrol postur tubuh
Mekanisme kerja
'.Sintesis asetilkolin terjadi di dalam sitosol terminal saraf, menggunakan enzim kolin
asetiltransferase yang mengatalisis reaksi berikut:
Asetil KoA + Kolin Asetilkolin + KoA
,. Asetilkolin kemudian diinkorporasikan kedalam partikel kecil terikat Amembran yang disebut
!esikel sinaps, dan disimpan didalam !esikel tersebut . $erakitan !esikel sinaps berlangsung
menyerupai peristi#a yang diuraikan bagi perakitan !esikel transport, yang melibatkan S/A51 ,
dll.
>. $elepasan asetilkolin dari !esikel ini kedalam celah sinaps merupakan tahap yang berikut.
$eristi#a ini terjadi melalui eksositosis, yang melibatkan fusi !esikel dengan membrane
presinaps. %alam keadaan istirahat, kuanta tunggal &sekitar '(.((( molekul transmiter, mungkin
cocok dengan isi satu !esikel sinaps) akan dilepas secara spontan , menghasilkan potensial
endplate miniature yang kecil. *ika ujung saraf terdepolarisasi oleh transmisi impuls saraf, proses
ini akan membuka saluran +a
,+
yang sensiti!e terhadap !oltase listrik &saluran +a
,+
sensiti!e-
!oltase), memungkinkan influks +a
,+
dari ruang sinaps ke dalam terminal saraf. .on +a
,+
ini
memainkan peran esensial di dalam eksositosis yang melepaskan asetilkolin &mengandung
kurang lebih ,(( buah !esikel) kedalam ruang sinaps.
B. Asetilkolin yang dilepas akan berdifusi dengan cepat melintasi celah sinaps kedalam reseptor
didalam lipat sambungan, jika dua molekul asetilkolin berikatan pada sebuah reseptor, reseptor
ini akan mengalami perubahan bentuk dengan membuka saluran didalamnya yang
memungkinkan fluksus kation melintasi membran. Konsekuensi berupa masuknya ion /a
+
akan
menimbulkan depolarisasi membran otot sehingga terbentuk potensial endplate. Keadaan ini
selanjutnya mendepolarisasi membrane otot didekatnya, dan potensial aksi terbentuk dan di
transmisikan disepanjang serabut saraf, menghasilkan kontraksi otot.
<. *ika saluran tersebut menutup, asetilkolin akan terurai dan dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase yang mengatalisis reaksi berikut :
Asetilkolin +0,8 Asetat + kolin
1nzim penting ini terdapat dalam jumlah besar didalam lamina basalis ruang sinaps.
C. Kolin didaur ulang kedalam terminal saraf melalui suatu mekanisme transfer aktif, tempat
protein tersebut dapat kembali digunakan untuk sintesis asetilkolin.