BAB 1

PENDAHULUAN

Dalam dekade terakhir, bentuk sediaan transdermal telah

diperkenalkan untuk menyediakan pengiriman obat yang dikontrol melalui
kulit ke dalam sirkulasi sistemik (Tymes et al., 1990). TDD sistem memiliki
banyak keuntungan dibandingkan model penghantaran obat secara
konvensional, khususnya untuk menghindari metabolisme lintas pertama di
hati dan untuk meningkatkan kepatuhan pasien (Code et al., 1987).
Penelitian intensif telah menunjukkan bahwa rute transdermal adalah model
potensi pengiriman obat lipofilik dalam sirkulasi sistemik (Schaefer et al.,
1982). Formulasi transdermal berbasis matriks telah dikembangkan untuk
sejumlah obat-obatan seperti nitrogliserin (Pai et al., 1994).
Permasalahan yang dihadapi dalam terapi obat adalah
ketidaknyamanan bagi pasien, khususnya bila frekuensi pemberian yang
sering. Oleh karena itu, obat kardiovaskuler untuk pencegahan maupun
terapi banyak dikembangkan menjadi sediaan transdermal. Penghantaran
obat secara transdermal memiliki beberapa keuntungan dibandingkan
penghantaran secara oral: (1) obat tidak mengalami efek lintas pertama, (2)
penghantaran obat dapat diberikan dengan durasi lebih lama daripada
peroral, (3) lingkungan fisiologis dan kimia relatif tetap, dan (4) pemberian
dosis obat dapat dihentikan segera bila diperlukan. Selain itu sediaan
transdermal patch menyenangkan bagi pemakai, nyaman, tanpa rasa sakit
dan menawarkan dosis multi-hari, maka secara umum dapat meningkatkan
kepatuhan pasien (Audet et al., 2001). Sediaan obat bentuk patch
transdermal bila bandingkan dengan sediaan i.v, lebih mudah digunakan

1
 2

tanpa tenaga ahli, lebih mudah dibawa, tanpa takut pecah (Lecithia et al,
2007).
Sediaan transdermal lebih baik digunakan untuk terapi penyakit
kronis, contohnya penyakit hipertensi dan penyakit kardiovaskuler, karena
memerlukan pengobatan dalam jangka waktu lama (Hadgraft, 1996 ;
Jamakandi et al., 2006).
Absorbsi obat dalam bentuk transdermal dipengaruhi oleh
beberapa faktor antara lain harga koefisien partisi obat (log Ko/w) antara 3-6
(Priprem et al, 2008), struktur molekul obat, konsentrasi obat pada tempat
absorbsi, luas area absorbsi, pH lingkungan, pH pembawa dan suhu kulit.
Bahan obat yang dapat dibuat sebagai sediaan dengan tujuan penggunaan
transdermal adalah bahan obat dengan dosis pemberian yang kecil yaitu (4-
12 µg/ml) (Guy & Hadrraft, 1996), bersifat non ionik, tidak toksik,
mempunyai ukuran molekul yang kecil (< 500 Dalton), dan tidak
menyebabkan iritasi kulit pada pemakaian topikal (Garala et al, 2009;
Ansel, 1990).
Propranolol HCl adalah b-bloker yang banyak digunakan dalam
terapi antiaritmia, antihipertensi, dan angina pektoris. Propranolol HCl
merupakan obat yang mengalami efek lintas pertama hepatik oleh
CYP2C19 dan 2D6 setelah penggunaan peroral, dengan bioavailibilitas
sistemik sekitar 15-23%. Selain itu propranolol HCl memiliki waktu paruh
eliminasi relatif singkat yaitu 3-4 jam, sehingga membutuhkan frekuensi
pemberian dosis yang cukup tinggi. Formulasi prolonged release dapat
menurunkan frekuensi pemberian dosis tetapi bioavailibilitas hanya 40-60%
dari tablet konvensional. Hal ini disebabkan absorbsi yang lambat dalam
lambung dan efek lintas pertama yang ekstensif (Rao et al., 2003; Namdeo
dan Jain, 2002). Propranolol HCl secara oral dapat diabsorpsi dengan baik
di saluran cerna (90%), namun bioavaibilitasnya rendah (15 – 23%) karena
 3

mengalami metabolisme lintas pertama di hati (Rao, 2003), mempunyai

nilai log P = 2,75 (Smith & Reynard, 1992), mempunyai waktu paruh 3-4
jam dan kadar tunak dalam plasma yang menghasilkan efek farmakologi
adalah 6-711 µg/ml (Winek et al, 2001).
Salah satu alternatif untuk mengatasi permasalahan tersebut adalah
pembuatan sediaan transdermal. Penelitian sebelumnya mengenai
perbandingan penghantaran propranolol HCl secara peroral dan transdermal
pada kelinci oleh Rao et al., (2003), menunjukkan parameter AUCo_ ͚ untuk
transdermal adalah 1433,2-1850,5 g/ml.jam. Angka ini 5-6 kali lebih
tinggi dibandingkan pemberian peroral yaitu 320,9 g/ml jam. Parameter
lain adalah MRT (Mean Residence Time) untuk peroral sebesar 2,82 jam
sedangkan untuk trasdermal sebesar 16,1 jam. Parameter Cmax transdermal
sebesar 62,7-77,0 mg/ml (Rao et al.,2003).
Kendala yang dihadapi dalam pengahantaran transdermal
propranolol HCl adalah kelarutan dalam air yang relatif tinggi dalam bentuk
terion (Voegelpoel et al., 2004). Senyawa dalam bentuk terion merupakan
penetran yang buruk untuk menembus sawar stratum korneum (William,
2003). Sawar utama masuknya suatu obat ke dalam kulit adalah stratum
korneum. Stratum korneum terdiri dari corneocytes dan lamella lipid yang
memegang peranan pada transport obat. Sifat sawar tersebut menyebabkan
transport obat melalui kulit menjadi sangat lambat (Barry, 1983).
Penentuan kecepatan pelepasan adalah salah satu metode yang
paling penting untuk mengontrol pelepasan seluruh sistem penghantaran
obat. Penelitian disolusi patch sangat penting untuk menjaga konsentrasi
obat pada permukaan stratum korneum tetap konsisten dan tetap jauh lebih
besar dari konsentrasi obat dalam tubuh, untuk mencapai tingkat konstan
permeasi obat (Kumar et al., 2006).
 4

Polimer merupakan matriks yang dapat dipakai sebagai sediaan

patch transdermal. Pada pengamatan pelepasan ampicillin natrium yang
dilakukan secara in vitro dengan membran selulosa dalam buffer fosfat pH
7,4 menunjukkan bahwa penggunaan CMC Na berhasil menurunkan
pelepasan ampicillin dibandingkan sediaan peroral dan adapun jenis matriks
lain yang digunakan adalah HPMC dan EC (Kumar et al., 2006).
Penetrasi obat melalui kulit dapat diperbaiki dengan menggunakan
penetration enhancer yang berinteraksi dengan protein interseluler dan
meningkatkan permeabilitas stratum korneum dengan tujuan untuk
mempermudah transfer obat melalui kulit. Bahan- bahan yang dapat
digunakan sebagai enhancer antara lain air, sulfoksida, senyawa jenis
azone, pyrolidones, asam-asam lemak, alkohol, glikol, surfaktan, urea,
minyak atsiri, terpen, dan fosfolipid (Swarbrick dan Boylan, 1995). Bahan
yang akan dipakai sebagai penetration enhancer kali ini adalah tween 60.
Polisorbat 60 atau yang lebih dikenal dengan tween 60 merupakan salah
satu surfaktan yang digunakan sebagai zat pengemulsi, surfaktan non ionik,
zat penambah kelarutan, zat pembasah dan zat pensuspensi (Rowe et al.,
2003). Dalam sediaan film transdermal salbutamol sulfat, tween 60 dapat
digunakan untuk meningkatkan permeasi obat melalui kulit guinea pig
(Tanwar, 2005).
Pada penelitian terdahulu menyatakan bahwa penggunaan propilen
glikol sebagai plasticizer dalam sediaan patch transdermal pada konsentrasi
10 – 50 % dengan bahan obat, propranolol HCl menghasilkan fleksibilitas
patch yang bagus (Amnuaikit et al, 2004).
Adapun rumusan masalah dari penelitian ini adalah bagaimana
pengaruh interaksi dari CMC Na sebagai matriks dan Tween 60 sebagai
enhancer terhadap pelepasan dan penetrasi propranolol HCl dalam sediaan
 5

patch serta komposisi CMC Na dan Tween 60 yang memberikan pelepasan

dan penetrasi optimum dari propranolol HCl.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh
interaksi CMC Na sebagai matriks dan Tween 60 sebagai enhancer
terhadap pelepasan dan penetrasi propranolol HCl dalam sediaan patch dan
juga untuk mengetahui komposisi CMC Na dan Tween 60 yang dapat
memberikan pelepasan dan penetrasi optimum dari propranolol HCl.
Hipotesis dari penelitian ini adalah bahwa interaksi antara CMC
Na dan Tween 60 dapat mempengaruhi pelepasan dan penetrasi propranolol
HCl dalam sediaan patch transdermal dan berdasarkan persamaan
polinomial yang diperoleh dari masing-masing parameter secara teoritis
dapat diperoleh suatu kondisi uji optimum. Sehingga dapat memberikan
informasi terhadap transport transdermal dari propranolol HCl dalam
sediaan patch.