COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN (CADD)

Oleh:

Ni Komang Virginia Pradini (19089016022)

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN BULELENG

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, atas
anugerah-Nya kami dapat menyelesaikan penulisan makalah ini yang merupakan
tugas dari mata kuliah Kimia Medisinal I dalam pembuatan makalah dengan judul
“Computer-Aided Drug Design (CADD)”. Kami sampaikan terimakasih kepada
semua pihak yang turut membantu proses penyusunan makalah ini.

Kami menyadari dalam makalah ini masih begitu banyak

kekurangan dan kesalahan baik dari isinya maupun struktur penulisannya, oleh
karena itu kami sangat mengharapkan kritik dan saran positif untuk perbaikan
dikemudian hari.

Demikian semoga makalah ini memberikan manfaat umumnya

pada para pembaca dan khususnya bagi penyusun sendiri.

Singaraja, 2021

Penulis,

i
 DAFTAR ISI

COVER
KATA PENGANTAR....................................................................................i
DAFTAR ISI...................................................................................................ii
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang............................................................................................1
1.2 Rumusan Masalah.......................................................................................2
1.3 Tujuan Penulisan........................................................................................2
BAB II PEMBAHASAN
2.1 Rancangan Obat Rasional...........................................................................3
2.2 Computer-Aided Drug Design (CADD).....................................................11

BAB III PENUTUP

3.1 Simpulan.....................................................................................................16
3.2 Saran...........................................................................................................16
DAFTAR PUSTAKA

ii
 BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kimia medisinal sudah dipraktekkan sejak beribu tahun yang lalu.
Manusia selalu berusaha mencari pengobatan saat sakit dengan memanfaatkan
berbagai tanaman meliputi herba, buah, akar, kulit. Berbagai catatan menunjukkan
efek terapi berbagai tanaman ditemukan di Cina, India, Amerika Selatan, dan
sekitar Lautan Tengah (Mediterania). Pada periode pra-saintifik, digunakan
produk alam dalam pengobatan tradisional. Hingga saat ini ada beberapa obat
alam yang masih digunakan, baik murni maupun turunannya, seperti opium,
belladonna, kulit kina, ergot, kurare, dan lain-lain.
Rancangan obat ada yang secara tradisional dan modern. Penemuan obat
secara tradisional dengan cara ketidaksengajaan, skrining acak, ekstraksi senyawa
aktif, modifikasi senyawa aktif. Namun metode ini kurang menguntungkan.
Sehingga ditemukan cara rancangan obat secara rasional.
Impian ahli kimia medisinal dan farmakologi adalah dapat membuat obat
yang aktif secara farmakologi dan bekerja sangat selektif melalui rancangan
rasional yang benar. Sampai sekarang penemuan obat baru melalui rancangan
secara rasional relatif masih sedikit tetapi prospek pengembangannya cukup besar.
Rancangan obat adalah suatu seri program yang dilakukan dengan maksud
untuk menemukan senyawa kimia baru yang berguna untuk kesehatan, yaitu
mengobati dan mencegah penyakit tertentu atau untuk memperoleh kembali
kesehatan mental dan fisik.
Rancangan obat rasional adalah suatu rancangan untuk menemukan obat
baru secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis. Pada kenyataannya tidak
mungkin membuat suatu rancangan obat dengan logika dan teoritis murni, karena
banyaknya faktor-faktor yang dapat mempengaruhi aktivitas dan keselektifan
obat. Meskipun demikian, hal ini semakin berkembang pada beberapa tahun
terakhir ini dan dengan berkembangnya teknologi komputer, rancangan obat
rasional mempunyai prospek yang cerah dalam pencarian obat baru pada masa
mendatang.

1
 2

Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang

hal-hal berikut:
a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pada tingkat molekul dan tingkat
elektronik.
b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia.
c. Reseptor obat dan topografi tiga dimensi.
d. Model interaksi obat-reseptor.
e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik.
f. Hubungan parameter sifat kimia fisika (hidrofob, elektronik, dan sterik)
dengan aktivitas biologis.
g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia.
h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup.
i. Perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit.
Dalam makalah ini, akan dibahas mengenai bagaimana langkah atau
prosedur dalam merancang suatu obat secara rasional, sehingga dapat menjadi
dasar dan acuan tentang bagaimana memulai untuk merancang dan menemukan
obat baru.
1.2 Rumusan Masalah

Pembahasan yang diuraikan dalam makalah ini dibatasi berdasarkan rumusan

masalah berikut:
1 Bagaimana rancangan obat rasional?

2 Apa Computer-Aided Drug Design (CADD) ?

1.3 Tujuan Penulisan

Tujuan dari penulisan makalah ini adalah mengetahui langkah-langkah

atau prosedur dalam merancang suatu obat secara rasional
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Rancangan Obat Rasional

Langkah untuk mendapatkan obat baru.

Lead discovery: identifikasi suatu senyawa yang mempunyai aktivitas

biologis spesifik, sedangkan lead optimization: aktivitas dan sifat suatu senyawa
diuji, kemudian molekul baru dirancang dan disintesis untuk mendapatkan
aktivitas atau sifat yang diinginkan.

Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat
yang secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas biologis
yang diinginkan. Sebagai contoh masalah: histamin memicu sekresi asam
lambung. Diinginkan suatu antagonis histamin untuk mencegah sekresi asam
lambung.

3
 4

Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi)

dan diuji. N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis=LEAD
compound. Modifikasi kimiawi dilakukan terhadap lead=LEAD optimization.

Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik di uji klinik.

Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif dan ditoleransi baik.

Rancangan obat rasional dapat dibagi menjadi dua syarat, yaitu:

1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design).
 5

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang diinginkan untuk target,

biomolekul (protein atau asam nukleat), yang fungsional peran dalam proses
seluler dan informasi struktural 3D dikenal. Pendekatan ini dalam desain obat
mapan dan sedang diterapkan secara luas oleh industri farmasi.

Tahap umum receptor-based drug design:

a. Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal
sinar-ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan
molekul kecil (ligan) aktif.
b. Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara
protein target dan obat.
c. Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang
sama terhadap target biologis.

Typical Reseptor-based Drug Design

a. Struktur protein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks
dengan ligan inhibitor non selektif telah diketahui. Ini merupakan
langkah awal untuk merancang inhibitor yang lebih selektif.
b. Suatu molekul dapat dirancang mempunyai interaksi yang lebih
optimal terhadap protein target dibanding inhibitor asli.
 6

Typical Projects
a. Typical projects tidak hanya receptor-based saja atau pharmacophore-
based saja; tapi menggunakan kombinasi informasi dari keduanya,
yang diharapkan sinergis.
b. Baik receptor dan pharmacophore-based approaches dapat dilakukan
secara mandiri.
c. Jika model pengikatan antara ligan dan target diketahui, informasi dari
masing-masing pendekatan dapat saling melengkapi.
 7

Berikut ini adalah tahap perancangan obat dengan receptor based drug
design secara spesifik.
Bagan 1
 8

2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-based

drug design).

Pengembangan molekul kecil dengan sifat yang telah ditetapkan untuk

target, yang fungsi seluler dan informasi strukturalnya mungkin diketahui atau
tidak diketahui. Pengetahuan tentang target yang tidak diketahui (gen dan protein)
dapat diperoleh dengan menganalisis data ekspresi gen global dari sampel yang
tidak diobati dan diobati dengan obat menggunakan alat komputasi canggih (lihat
bagan 2). Langkah-langkah yang berkaitan dengan dua pendekatan dan evaluasi
sifat-sifat lainnya dalam desain obat rasional disajikan dalam diagram alir berikut.

Tahap umum pharmacophore-based drug design:

a. Pengujian sifat/fitur molekul-molekul (ligan) kecil inaktif dan fitur
molekul-molekul kecil yang aktif.
b. Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang
dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang
menekan aktivitas biologis.
c. Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan
dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the
active groups).

Typical Pharmacophore-based Project

a. Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah
diketahui. Kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas
biologis yang lebih tinggi.
b. Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif dikumpulkan
sebagai gugus “pharmacophophore”.
 9

c. Sebuah molekul dirancang untuk menyerupai/mimic pharmacophore.

Berikut adalah bagan tahap pharmacophore-based drug design

secara lebih spesifik.
 10

Bagan 2
 11

2.2 Computer Aided Drug Design (CADD)

Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-

assisted molecular design (CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini
sebagai perangkat dalam proses desain obat. Perlu diketahui bahwa komputer
hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan menjadi
lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.

Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan

suatu ligan prediksi (the putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah
target pada suatu reseptor. Ikatan ligan dengan reseptor dapat meliputi interaksi
hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen. Selanjutnya, energi solvasi dari
ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara parsial maupun
sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.

Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian

aktif  (site) pada receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site
target tidak menjamin bahwa aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan
meningkat atau efek samping yang tidak diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula
pendekatan ini tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat.

Pendekatan yang digunakan dalam CADD bergantung pada informasi

yang tersedia tentang ligan dan reseptor. Idealnya, suatu kajian sebaiknya
memiliki informasi struktur 3D tentang receptor dan kompleks ligan-reseptor dari
data difraksi sinar X dan NMR, tetapi jarang terealisasi. Sebaliknya, suatu kajian
boleh tidak memiliki data eksperimen untuk membantu dalam membangun
model-model ligan dan receptor, dalam beberapa kasus, metode komputasi harus
digunakan tanpa keharusan menyediakan data eksperimen.

Berdasarkan informasi yang tersedia, suatu kajian dapat menggunakan

metode desain molekular berbasis ligan atau receptor. Pendekatan  berbasis ligan
dapat digunakan jika  struktur site receptor tidak diketahui, tetapi suatu seri
senyawa yang telah diidentifikasi menujukan aktivitas yang menarik. Agar dapat
digunakan lebih efektif, suatu kajian sebaiknya memiliki senyawa-senyawa yang
 12

mirip dengan aktivitas yang tinggi, tanpa aktivitas, dan dengan aktivitas yang
menengah. Dalam mengenal pemetaan bagian yang aktif dari suatu senyawa  (site
mapping), suatu usaha dilakukan untuk mengidentifikasi suatu pharmacophore,
suatu bentuk struktur analog dari senyawa tersebut. Pharmacophore merupakan
suatu perwujudan dari sekumpulan kelompok  gugus-gugus fungsi dalam bentuk
tiga dimensi yang mengisi geometri dari site reseptor.

Pendekatan berbasis reseptor pada aplikasi CADD jika suatu model yang
dapat dipercaya dari site receptor tersedia, dalam bentuk difraksi sinar X, NMR,
atau modelling senyawa homolog. Dengan tersedianya site reseptor, masalah pada
desain ligan yang akan berinteraksi dengan baik pada site, yakni masalah
perkaitan (docking)

Structure Guide Method merupakan bagian dari pengembangan obat untuk

struktur 3D yang diketahui lokasi potensial obat berikatan, yang merupakan sisi
aktif. Dalam structure guide drug design, struktur 3D yang diketahui dari sebuah
target terikat pada ligan alami atau obat ditentukan dengan kristalografi sinar-X
atau NMR untuk mengidentifikasi sisi ikatannya, atau yang disebut sisi aktif.
Untuk lead discovery, ini adalah titik awal dari structure drug design untuk target
yang diketahui. Setelah struktur 3D ligan terikat diketahui, virtual screening untuk
senyawa kimia yang sangat banyak, seperti ZINC dapat dilakukan. Skrining
tersebut memungkinkan identifikasi obat baru yang potensial dengan melakukan
percobaan docking molekul atau senyawa obat yang banyak. Untuk meningkatkan
ikatan, karena itu memperbaiki afinitas ikatan/spesifisitas, sekelompok molekul
 13

dengan skor docking yang sama umumnya digunakan untuk penentuan potensi,
yaitu adalah High-Throughput Screening (HTS) (Lihat bagan 1).
Setelah penentuan potensi biologis, beberapa properti seperti hubungan
(QSAR, QSPR, antara potensi dan nilai docking ) termasuk analisis statistik dapat
dilakukan untuk molekul tertentu yang potensial untuk penemuan senyawa/obat
penuntun. Sebelum optimasi, molekul penuntun bisa diperiksa lebih lanjut untuk
mengetahui ADME dan reaktivitas. Investigasi reaktivitas (pemeriksaan
elektrofilik , nukleofilik atau serangan radikal) dan spektrum seperti molekul
besar UV-Visible dapat dilakukan.
Sedangkan virtual screening dari kumpulan molekul-molekul kecil, virtual
screening dari kumpulan target terhadap obat tunggal poten yang targetnya tidak
diketahui dapat dilakukan. Skrining tersebut akan membantu dalam identifikasi
target potensial untuk obat yang poten/kuat. Pada akhirnya target diidentifikasi
dengan teknik docking yang harus diverifikasi secara eksperimental. Untuk
pengetahuan kita, pendekatan identifikasi target ini untuk obat poten yang belum
diterapkan. Pendekatan target identifikasi ini untuk obat poten dengan target yang
tidak diketahui menawarkan kesempatan untuk penemuan senyawa penuntun.
Pemeriksaan reaktivitas akan memungkinkan modifikasi lebih lanjut
(functionalization) dari molekul utama untuk mencegah nasib metabolik yang
tidak diinginkan yang mungkin terjadi. Reaktivitas molekul terutama terdiri dari
tiga jenis, yaitu serangan elektrofil (elektron-lover), nukleofil (inti-lover), atau
radikal (atom, molekul atau ion dengan elektron yang tidak berpasangan).
Selain evaluasi potensi, afinitas ikatan/spesifisitas serta sifat-sifat lainnya
termasuk obat seperti properti (farmakokinetik) seperti log P, refractivity molar,
jumlah donor hidrogen dan akseptor ikatan hidrogen dan berat molekul juga
ditentukan (Lihat bagan 3). Prediksi toksisitas dari obat itu sendiri dan produk
metabolik juga dapat diperiksa awalnya dengan metode komputasi, namun sifat
ini harus diverifikasi oleh metode eksperimental. Sebuah molekul kecil harus
memiliki beberapa sifat menjadi obat seperti molekul untuk mengerahkan efek
farmakologi yang diinginkan dan dengan demikian, rancangan obat rasional harus
fokus dalam evaluasi semua sifat tersebut.
Bagan 3
 14

Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer Asssisted Drug

Design=CADD), terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang
terlibat dalam aktivitas obat, hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model
kimia kuantum atau perhitungan orbital molekul.
Program komputer untuk rancangan obat rasional antara lain:
1. BIOCES: Biochemical Expert System, untuk model protein, rekayasa
protein dan Kimia Medisinal.
2. CoMFA: Comparative Molecular Field Analysis.
3. EMIL: Example Mediated Innovation for Lead Evolution, untuk mencari
evolusi atau rancangan analog.
4. MMMS: untuk model molekul, rancangan obat dan perhitungan kimia
kuantum.
5. GREEN: untuk studi struktur reseptor.
6. RECEPT: untuk rasional superkomposisi molekul dan mapping reseptor.
7. MMS-X: untuk rancangan obat, mapping reseptor dan analisiskonformasi.
 15

Program komputer untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas

biologis antara lain:
1. ALS: Adaptive Least Square
2. LDA: Linear Discriminant Analysis
3. SIMCA: Statistical Isolinear Multiple Compound Analysis
4. LLM: Linear Learning Machine
5. SAS: Statistical Analysis System
6. HANSCH: metode Hansch, regresi linear
7. QSAR: analisis regresi dan de novo
Program komputer untuk analisis struktur molekul:
1. CIS: Chemical Information System, berisi data-data spektra massa,
13C
NMR, 1HNMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.
2. CONGEN: Constrained Structure Generation, bagian dari program
DENDRAL, untuk membantu elusidasi struktur sistem cincin, substitusi
isomer, rangka terpen, dan senyawa produk alam.
Program komputer untuk rancangan sintesis organik:
SECS: Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX untuk
menentukan jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur.
 BAB III

PENUTUP

3.1 Simpulan

Rancangan obat adalah suatu seri program yang dilakukan dengan maksud
untuk menemukan senyawa kimia baru yang berguna untuk kesehatan, yaitu
mengobati dan mencegah penyakit tertentu atau untuk memperoleh kembali
kesehatan mental dan fisik. Sedangkan rancangan obat rasional adalah suatu
rancangan untuk menemukan obat baru secara logis dan dapat dijabarkan secara
teoritis.

Langkah pertama dalam merancang obat adalah menemukan masalah apa

yang akan dikaji dan menemukan senyawa obat yang akan dikembangkan
selanjutnya dengan mendapatkan lead compound yang akan menuntun kepada
lead optimation, yaitu senyawa obat yang lebih spesifik. Selanjutnya dilakukan
Virtual Screening (VS) dan HTS untuk memperoleh atau menapis senyawa-
senyawa yang spesifik yang dapat bekerja dan cocok dengan reseptor. Kemudian
melaksanakan docking, yaitu penyesuaian antara reseptor dan ligan, senyawa
mana yang dapat berinteraksi kuat. Tahap-tehap tersebut adalah tahapan
penelitian.

Melangkah ke tahapan selanjutnya yaitu tahapan pengembangan dengan

melakukan uji pra klinik serta klinik terhadap senyawa obat baru hingga obat
dapat digunakan secara aman bagi manusia dan diketahui bagaimana aktivitas
obat ketika diberikan kepada tubuh baik secara farmakokinetik maupun
farmakodinamik.

3.2 Saran
Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari kesempurnaan,
oleh sebab itu, saran serta kritik yang membangun sangat kami hargai demi
kelengkapan makalah ini ke depannya.

16
 DAFTAR PUSTAKA
Anonim. Rancangan Obat Rasional.ppt. Diakses pada tanggal 20 Maret 2014.
Mandal, Soma, Mee’nal Moudgil, dan Sanat K. Mandal.2009. Rational Drug
Design. European Journal of Pharmacology 625 (2009) 90–10.
Nabuurs, Sander B. Virtual Screening and Molecular Docking. Computational
Drug Discovery roup Center for Molecular and Biomolecular Informatics
Radboud University Medical Centre. Fleksy.pdf. diakses pada tanggal 17
Maret 2014.
Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal. Surabaya:
Airlangga University Press.