DIFUSI

&
DISOLUSI
Bagian ke-1

Dr. Lannie Hadisoewignyo, M.Si., Apt. 1

Definisi difusi

• Difusi merupakan proses perpindahan atau

pergerakan molekul zat dari konsentrasi tinggi ke
konsentrasi rendah.

2
Faktor-faktor yang
mempengaruhi difusi
1. Suhu; makin tinggi suhu difusi makin cepat
2. BM; makin besar BM difusi makin lambat
3. Kelarutan dalam medium; makin besar kelarutan
dalam medium difusi akan makin cepat
4. Perbedaan konsentrasi (gradien konsentrasi); makin
besar perbedaan konsentrasi antara dua bagian,
makin besar proses difusi yang terjadi.

3
5. Jarak tempat berlangsungnya difusi; makin dekat
jarak tempat terjadinya difusi, makin cepat proses
difusi yang terjadi.
6. Area tempat berlangsungnya difusi; makin luas area
difusi, makin cepat proses difusi

4
 Hukum I Fick (1855)
“Laju difusi berbanding lurus dengan gradien konsentrasi”

Q = - D dc/dx

D = Koefisien difusi (cm2/det)

Q = Jumlah materi yang berdifusi
perwaktu dalam suatu area
dc/dx = Perubahan Konsentrasi obat dalam
membran
5
Hukum II Ficks
“Laju difusi tidak hanya bergantung pada gradien
konsentrasi saja, tetapi juga dengan waktu”

ds/dt = kA(Cl-C0) h-1

s = Jumlah substansi yang berdifusi

t = Waktu
k = Konstanta zat yang berdifusi
A = Area membran
h = Ketebalan membran
ds/dt =Kecepatan difusi disolusi
C1 = Konsentrasi pada salah satu sisi
C0 = Konsentrasi pada sisi lain

6
Kecepatan transpor obat
tergantung pada:
1. Sifat fisikokimia obat
2. Konsentrasi obat yang menembus membran
3. Bentuk ionik dari obat
bentuk tak terion → lebih mudah menembus
membran

7
Persen obat tak terion
(bentuk molekul)
• Asam lemah:
1
%tak terionkan = ( pH − pKa ) x 100 %
1 + 10

• Basa lemah:
1
%tak terionkan = ( pKa − pH ) x 100 %
1 + 10 8
Definisi
DISOLUSI
• Hilangnya kohesi suatu padatan
karena pengaruh cairan yang
menimbulkan dispersi homogen
dalam bentuk ion atau molekul.
9
10
11
KECEPATAN DISOLUSI
(RATE OF DISSOLUTION)

• Kecepatan melarutnya obat dari bentuk padatnya

yang ditunjukkan dengan kecepatan pelepasan
obat dari bentuk sediaannya setelah kontak
dengan medium.
• Jumlah obat yang akan pergi ke larutan per unit
waktu di bawah kondisi tertentu dari antar muka
cair/padat, suhu, dan komposisi pelarut.
12
13
14
15
16
17
18
Rate limitting step

• Tahap penentu kecepatan adalah tahap yang terlama

• Disolusi merupakan rate limitting step dari zat aktif
hidrofobik yang sukar larut dalam air
Contoh: griseovulfin

19
20
Disolusi merupakan rangkaian peristiwa yang
berbeda-beda yang secara skematis meliputi
(mekanisme disolusi):

• Pertukaran partikel di permukaan solid.

• Perubahan solid menjadi cairan.
• Pemindahan zat terlarut ke medium.

21
 Aplikasi uji disolusi
• Riset dan pengembangan (R&D)
* Penetapan karakteristik bahan baku yang akan digunakan
dalam formulasi.
* Optimasi formulasi.
* Validasi
• Kontrol kualitas (Pengawasan Mutu)
* Kontrol keajegan kualitas antar batch.
* Sebagai jaminan pelepasan obat secara in vitro.
* Perlu waktu cepat dan jumlah banyak.
22
 Uji disolusi untuk kontrol kualitas
Tahap Jumlah yang diuji (QC) Kriteria Penerimaan
S1 Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q+5%
6

Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama

S2 6 dengan atau lebih besar dari Q dan tidak satu
unit sediaan yang lebih kecil dari Q-15%

Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah

sama dengan atau lebih besar dari Q, tidak
S3 12 lebih dari 2 unit sediaan yang lebih kecil dari
Q-15% dan tidak satu unitpun yang lebih
kecil dari Q-25%

23
 Tablet Famotidin
(Farmakope Indonesia VI hal. 555)

24
 Fungsi Uji disolusi

1. Optimisasi dari efektivitas terapi selama pengembangan

produk dan pengujian stabilitas.
2. Pengujian rutin kualitas produk untuk memastikan
keseragaman antara bets dalam produksi.
3. Pengujian bioekuivalensi → uji disolusi terbanding (UDT)
4. Prediksi kemungkinan uji in vivo, mis: bioavailabilitas.

25
Proses yang terlibat pada disolusi
sediaan padat:

1. Initial mechanical lag.

2. Pembasahan sediaan padat.
3. Penetrasi larutan disolusi ke dalam sediaan.
4. Disintegrasi.
5. Deagregasi sediaan.
6. Disolusi. 26
27
Disolusi intrinsik

• adalah kecepatan disolusi dari zat aktif murni,

dimana kondisi luas permukaan, temperatur,
pengadukan, pH medium, dan kekuatan ionik adalah
konstan.
• Alat: Wood apparatus design

28
29
30
 Rotating disk system

Fixed disk method

31
Teori disolusi

1. Diffusion layer model/film theory

2. Interfacial barrier model/limited solvation theory
3. Danckwert’s model/penetration or surface renewal
theory

32
1. Diffusion layer model / film theory

• Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner.

• Pada permukaan padat terdapat satu lapisan tipis cairan dengan
ketebalan h, merupakan lapisan stagnant atau lapisan difusi yang
jenuh dengan obat.
• Reaksi pada permukaan padat – cair berlangsung cepat.
• Begitu model solut melewati antar muka liquid film – bulk film,
pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi
akan hilang.
• Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan
Brown dari molekul dalam liquid film.

33
34
35
Kecepatan disolusi

• Kecepatan disolusi adalah suatu ukuran yang

menyatakan banyaknya suatu zat terlarut dalam
pelarut tertentu setiap satuan waktu.
• Suatu hubungan yang umum menggambarkan proses
disolusi zat padat telah dikembangkan oleh Noyes
dan Whitney dalam suatu bentuk persamaan.

36
 Kecepatan disolusi menurut
Noyes and Whitney:

= (D.S / h )(Cs − Cb )
dM
dt
Keterangan:
M = jumlah obat terlarut dalam waktu t
D = koefisien difusi
S = luas permukaan
h = ketebalan lapisan film
Cs = konsentrasi obat di lapisan stagnant
Cb = konsentrasi obat di bulk solution pada waktu t
37
Jika diubah menjadi konsentrasi obat terlarut per satuan waktu:

= (D.S / V.h )(Cs − Cb )

dC
dt

Jika D/V.h diganti dengan K, maka:

= K.S(Cs − Cb )
dc
dt
Jika Cs >> Cb

dc
= K.S.Cs
dt
38
Contoh soal

Berapa kecepatan disolusi dari suatu obat

yang bersifat hidrofobik yang memiliki luas
permukaan 3,75 x 103 cm2 dan kelarutan
jenuh adalah 7,5 μg/mL pada 25 °C dalam
air. Koefisien difusi 1,75 x 10-7 cm2/dt,
ketebalan lapisan difusi 25 μm. Konsentrasi
obat dalam larutan bulk 0,13 μg/mL.

39
2. Interfacial barrier model/limited
solvation theory
Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada
permukaan padat dan dalam hal ini terjadi difusi
sepanjang lapisan tipis cairan. Sebagai hasilnya, dianggap
tidak adanya kesetimbangan padatan-larutan, dan hal ini
harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini.
Proses pada antar muka padat-cair sekarang menjadi
pembatas laju ditinjau dari proses transpor. Transpor
yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati lapisan
tipis statis (stagnant) 40
41
• Persamaan yang berkaitan dengan interfacial barrier model adalah
sebagai berikut:

G = K i (Cs − C b )

G = keceptan disolusi per unit area

Ki = konstanta efektif transpor antar muka

42
3. Danckwert’s model/penetration or
surface renewal theory

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi

permukaan padat terjadi melalui cara paket
makroskopik pelarut mencapai antar muka padat-cair
karena terjadi pusaran difusi secara acak. Paket pelarut
terlihat pada permukaan padatan. Selama berada pada
antar muka, paket mampu mengabsorpsi solut menurut
hukum difusi dan kemudian digantikan oleh paket
pelarut segar. Jika dianggap reaksi pada permukaan
padat terjadi segera, proses pembaharuan permukaan
tersebut terkait dengan laju transpor solut atau dengan
kata lain disolusi
43
Danckwert’s model for drug dissolution

44
45
• Persamaan yang berkaitan dengan Danckwert’s model
adalah sebagai berikut:

= A(Cs − Cb ) D
dC dm
V =
dt dt
m = massa zat padat terlarut
γ = kecepatan pembaharuan permukaan
D = koefisien difusi

46
 Perhitungan untuk nilai D
(koefisien difusi)
• Persamaan Stokes – Einstein
RT
D=
(6r )N
R = konstante molar gas
T = temperatur absolut
η = viskositas
r = jari-jari partikel yang berbentuk bulat
N = bilangan Avogadro
47
Sink condition
• Kondisi sink dapat dicapai dengan mempertahankan
volume pelarut lebih besar terhadap titik kejenuhan
(antara 5 sampai 10 x lebih besar).
• Pada uji disolusi, apabila kondisi sink maka persamaan
disolusi dapat disederhanakan menjadi:
dc /dt=K S Cs
• S=luas permukaan padatan; K=karakteristik zat pada
temperatur konstan dalam pelarut tertentu; dan
Cs=konsentrasi larutan jenuh.
48
49
50