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Receptores de GABA

Classe de receptores que respondem ao neurotransmissor (GABA)

Os receptores de GABA são uma classe de receptores que respondem ao neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central maduro dos vertebrados.[1][2][3][4][5][6] Existem duas classes de receptores de GABA: GABAA.[7][8][9] e GABAB.[10]Os receptores GABAA são canais iônicos controlados por ligantes (também conhecidos como receptores ionotrópicos); enquanto os receptores GABAB são receptores acoplados à proteína G, também chamados de receptores metabotrópicos.

Ácido gama-aminobutírico

Canais iônicos controlados por ligantes

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Receptor GABAA

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Há muito se reconhece que a resposta rápida dos neurônios ao GABA estimulado pela bicuculina e pela picrotoxina se deve à ativação direta de um canal aniônico.[1][2][3][4][5] Esse canal foi posteriormente denominado receptor GABAA.[6] Os receptores GABA de resposta rápida são membros de uma família de canais iônicos controlados por ligantes Cys-loop.[7][8][9] Membros dessa superfamília, que inclui receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores GABAA, glicina e receptores 5-HT3, possuem uma alça característica formada por uma ligação dissulfeto entre dois resíduos de cisteína.[10]

Em receptores GABAA ionotrópicos, a ligação de moléculas de GABA a seus sítios de ligação na parte extracelular do receptor desencadeia a abertura de um poro seletivo de íon cloreto. O aumento da condutância do cloreto conduz o potencial de membrana em direção ao potencial reverso do íon Cl¯ que é de cerca de –75 mV nos neurônios, inibindo o disparo de novos potenciais de ação. Este mecanismo é responsável pelos efeitos sedativos dos agonistas alostéricos GABAA. Além disso, a ativação dos receptores GABA leva à chamada inibição de desvio, que reduz a excitabilidade da célula independente das mudanças no potencial de membrana.

Houve numerosos relatos de receptores GABAA excitatórios. De acordo com a teoria do GABA excitatório, esse fenômeno é devido ao aumento da concentração intracelular de íons Cl¯ durante o desenvolvimento do sistema nervoso[12][13] ou em certas populações de células.[14][15][16] Após esse período de desenvolvimento, uma bomba de cloreto é regulada positivamente e inserida na membrana celular, bombeando íons Cl- para o espaço extracelular do tecido. Outras aberturas por meio da ligação do GABA ao receptor produzem respostas inibitórias. A superexcitação desse receptor induz a remodelação do receptor e a eventual invaginação do receptor GABA. Como resultado, a ligação adicional do GABA torna-se inibida e os potenciais pós-sinápticos inibitórios não são mais relevantes.

No entanto, a teoria do GABA excitatório tem sido questionada como sendo potencialmente um artefato de condições experimentais, com a maioria dos dados adquiridos em experimentos in vitro de cortes cerebrais suscetíveis a ambientes não fisiológicos, como metabolismo energético deficiente e danos neuronais. A controvérsia surgiu quando vários estudos mostraram que o GABA em fatias de cérebro neonatal torna-se inibitório se a glicose no perfusato for suplementada com corpos cetônicos, piruvato ou lactato,[17][18] ou que o GABA excitatório era um artefato de dano neuronal.[19] Estudos subsequentes de criadores e proponentes da teoria excitatória do GABA questionaram esses resultados, [20] [21] [22] mas a verdade permaneceu indefinida até que os efeitos reais do GABA pudessem ser elucidados de forma confiável no cérebro vivo intacto. Desde então, usando tecnologia como eletrofisiologia/imagem in vivo e optogenética, dois estudos in vivo relataram o efeito do GABA no cérebro neonatal, e ambos mostraram que o GABA é realmente inibitório em geral, com sua ativação no cérebro de roedores em desenvolvimento não resultando em ativação de rede,[23] e, em vez disso, levando a uma diminuição da atividade.[24][25]

Os receptores GABA influenciam a função neural coordenando-se com os processos glutamatérgicos.[26]

Receptor GABAA-ρ

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Uma subclasse de receptores GABA ionotrópicos, insensíveis a moduladores alostéricos típicos dos canais receptores GABAA, como benzodiazepínicos e barbitúricos,[27][28][29] foi designada receptor GABAС.[30][31] Respostas nativas do tipo de receptor GABAC ocorrem em células bipolares ou horizontais da retina em espécies de vertebrados.[32][33][34][35]

Os receptores GABAС são compostos exclusivamente por subunidades ρ (rho) que estão relacionadas às subunidades dos receptores GABAA.[36][37][38] Embora o termo "receptor GABAС" seja frequentemente usado, GABAС pode ser visto como uma variante dentro da família de receptores GABAA.[7] Outros argumentaram que as diferenças entre os receptores GABAС e GABAA são grandes o suficiente para justificar a manutenção da distinção entre essas duas subclasses de receptores GABA.[39][40] No entanto, como os receptores GABAС estão intimamente relacionados em sequência, estrutura e função aos receptores GABAA e como outros receptores GABAA além daqueles contendo subunidades ρ parecem exibir farmacologia GABAС, o Comitê de Nomenclatura da IUPHAR recomendou que o termo GABAС não seja mais usado e esses receptores ρ devem ser designados como a subfamília ρ dos receptores GABAA (GABAA-ρ).[41]

Receptores acoplados à proteína G

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Receptor GABAB

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Ver artigo principal: GABAB receptor

Uma resposta lenta ao GABA é mediada pelos receptores GABAB,[42] originalmente definidos com base nas propriedades farmacológicas.[43]

Em estudos focados no controle da liberação de neurotransmissores, observou-se que um receptor GABA era responsável por modular a liberação evocada em uma variedade de preparações de tecidos isolados. Essa capacidade do GABA de inibir a liberação de neurotransmissores dessas preparações não foi bloqueada pela bicuculina, não foi mimetizada pela isoguvacina e não dependia do Cl¯, todos característicos do receptor GABAA. A descoberta mais impressionante foi a descoberta de que o baclofeno (β-paraclorofenil GABA), um relaxante muscular empregado clinicamente [44][45] mimetizou, de maneira estereosseletiva, o efeito do GABA.


Estudos posteriores de ligação de ligantes forneceram evidências diretas de locais de ligação para baclofeno em membranas neuronais centrais.[46] A clonagem de cDNA confirmou que o receptor GABAB pertence à família de receptores acoplados à proteína G.[47] Informações adicionais sobre os receptores GABAB foram revisadas em outro lugar.[48][49][50][51][52][53][54][55]

Polimorfismos do gene do receptor GABA

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Dois genes separados em dois cromossomos controlam a síntese de GABA - genes glutamato descarboxilase e alfa-cetoglutarato descarboxilase - embora não tenham sido feitas muitas pesquisas para explicar esse fenômeno poligênico.[56] Os genes do receptor GABA foram estudados mais profundamente, e muitos levantaram hipóteses sobre os efeitos deletérios dos polimorfismos nesses genes do receptor. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) mais comuns que ocorrem nos genes do receptor GABA rho 1, 2 e 3 (GABBR1, GABBR2 e GABBR3) foram explorados mais recentemente na literatura, além dos efeitos potenciais desses polimorfismos. No entanto, algumas pesquisas demonstraram que há evidências de que esses polimorfismos causados ​​por variações de um único par de bases podem ser prejudiciais.

Foi descoberto que o alelo menor de um único polimorfismo de nucleotídeo em GABBR1 conhecido como rs1186902 está significativamente associado a uma idade mais tardia de início para enxaquecas,[57] mas para os outros SNPs, nenhuma diferença foi descoberta entre variações genéticas e alélicas no controle vs. participantes com enxaqueca. Da mesma forma, em um estudo examinando SNPs em rho 1, 2 e 3 e sua implicação no tremor essencial, um distúrbio do sistema nervoso, descobriu-se que não havia diferenças nas frequências das variantes alélicas de polimorfismos para controle versus essencial participantes do tremor.[58] Por outro lado, a pesquisa que examina o efeito dos SNPs em participantes com síndrome das pernas inquietas encontrou uma "associação entre o polimorfismo GABRR3rs832032 e o risco de SPI, e um efeito modificador de GABRA4 rs2229940 na idade de início da SPI" - o último dos quais é um polimorfismo do gene modificador.[59] Os SNPs de receptores GABA mais comuns não se correlacionam com efeitos deletérios à saúde em muitos casos, mas sim em alguns.

Um exemplo significativo de uma mutação deletéria é a principal associação entre vários polimorfismos do gene do receptor GABA e a esquizofrenia. Como o GABA é essencial para a liberação de neurotransmissores inibitórios que produzem um efeito calmante e desempenham um papel na redução da ansiedade, estresse e medo, não é surpreendente que polimorfismos nesses genes resultem em mais consequências relacionadas à saúde mental do que à saúde física. De uma análise de 19 SNPs em vários genes do receptor GABA, cinco SNPs no grupo GABBR2 foram significativamente associados à esquizofrenia,[60] que produzem frequências de haplótipos inesperadas não encontradas nos estudos mencionados anteriormente.

Vários estudos verificaram associação entre transtorno do uso de álcool e o polimorfismo rs279858 no gene GABRA2 e pontuações mais altas de efeitos negativos do álcool para indivíduos que eram homozigotos em seis SNPs.[61] Além disso, um estudo examinando polimorfismos no gene da subunidade beta 2 do receptor GABA encontrou uma associação com esquizofrenia e transtorno bipolar e examinou três SNPs e seus efeitos na frequência da doença e na dosagem do tratamento.[62] Uma descoberta importante deste estudo foi que a psicose funcional deve ser conceituada como uma escala de fenótipos, em vez de categorias distintas.


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