Medicina da noite

da cronobiologia prtica clnica

Jos Manoel Jansen

Agnaldo Jos Lopes
Ursula Jansen
Domenico Capone
Teresinha Yoshiko Maeda
Arnaldo Noronha
Gerson Magalhes
(orgs.)

SciELO Books / SciELO Livros / SciELO Libros

JANSEN, JM., et al., orgs. Medicina da noite: da cronobiologia prtica clnica [online]. Rio de
Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2007. 340 p. ISBN 978-85-7541-336-4. Available from SciELO Books
<http://books.scielo.org>.

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DA CRONOBIOLOGIA PRTICA CLNICA
FUNDAO OSWALDO CRUZ
Presidente
Paulo Marchion' Buss

Vice-Presidente de Ensino, Informao e Comunicao

Mana do Carmo Leal

EDITORA FIOCRUZ

Diretora
Maria do Carmo Leal

Coordenador Executivo
Joo Carlos Canossa P Mendes

Editores Cientficos
NSla Tnndade Lima
Ricardo Ventura Santos

Conselho Editorial
Carlos E. A . COlmbrajr.
Gerson Oliveira Penna
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Ligia Vieira da Silva
Maria Ceclia de Souza Minqyo
Mana Elizabeth Lopes Moreira
Pedro Lagerblad de Oliveira
Ricardo Loureno de Oliveira
Jos Manoel Jansen Agnaldo Jos Lopes Ursula Jansen
Domenico Capone T eresinha Yoshiko Maeda
Arnaldo Noronha Gerson Magalhes

ORGANIZADORES

DA CRONOBIOLOGIA PRTICA CLNICA

FIQCRUZ
Copyright 2007 dos autores
Todos os direitos desta edio reservados
FUNDAO OSWALDO CRUZ/EDITORA

ISBN: 978-85-7541-111-7

Capa, projeto grfico, tratamento de imagens e editorao eletrnica

Adn'ana Carvalho e Carlos Fernando Reis
Ilustraes (p. 39 e 41)
Carlos Fernando Reis
Ilustrao (p.33)
Alexandrejunqueira
ndice
jacqueline Ribeiro Cabral
Lus Octavio Gomes de Souza
Marcia Magalhe de Andrade
Minamjunghans

Catalogao-na-fonte
Centro de Informao Cientfica e Tecnolgica
Biblioteca da Escola Nacional de Sade Pblica Sergio Arouca

J35m Jansen, Jos Manoel (org.)

Medicina da Noite: da cronobiologia prtica clnica. /
Organizado por Jos Manoel Jansen, Agnaldo Jos Lopes, Ursula
Jansen et aI. Rio de Janeiro : Editora FIOCRUZ, 2007.
340 p., tab., grafo

1.Trabalho noturno. 2.Cronobiologia. 3.Farmacologia clnica.

4.Prtica profissional. l.Jansen, Jos Manoel (org.). lI .Lopes,
Agnaldo Jos (org.) . IlI.Jansen, Ursula (org.). IV.Ttulo.

CDD - 20.ed. - 571.77

2007
Editora Fiocruz
Av. Brasil, 4036 - 10 andar - sala 112 - Manguinhos
21041-361 - Rio de Janeiro - RJ
Tels: (21) 3882-9039 e 3882-9041
Telefax: (21) 3882-9006
e-mail: editora@ fiocruz .br
http ://www.fiocruz.br/editora
o homem que ainda no conseguiu aprender como se repetem
os ciclos, com ele uma vez para nunca mais.

Jos Saramago
 AUTORES .....

Adolpho Hoirisch
Mdico, livre-docente em Clnica Psiquitrica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro
(UFRJ), professor titular de Psicologia Mdica da UFRJ, membro titular da Sociedade Psicanalti-
ca do Rio de Janeiro e membro titular da Academia Nacional de Medicina.

Agnaldo Jos Lopes (Organizador)

Mdico, doutorando em Pneumologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) ,
professor substituto de Pneumologia e Tisiologia da Uerj e chefe do Setor de Provas de Funo
Respiratria do Servio de Pneumologia e Tisiologia do Hospital Universitrio Pedro Ernesto
(Hupe/Uerj) .

Alberto Jos de Arajo

Mdico, mestrado em Engenharia Biomdica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro
(UFRJ), professor substituto de Pneumologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj),
chefe do Setor de Doenas Ocupacionais do Servio de Pneumologia e Tisiologia do Hospital
Universitrio Pedro Ernesto (Hupe/Uerj).

Anamelia Costa Faria

Mdica, pneumologista da Clnica de Pneumologia e do Sleep Laboratrio do Sono do Centro
Mdico Barra-Shopping.

Anna Lydia Pinho do Amaral

Mdica, doutora em Ginecologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ),livre-
docente em Ginecologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF) e membro titular da Acade-
mia Nacional de Medicina.

Arnaldo Noronha
Mdico, professor auxiliar da Faculdade de Cincias Mdicas da Universidade do Estado do
Rio de Janeiro (Uerj) e chefe do Setor de Reabilitao Respiratria do Servio de Pneumologia e
Tisiologia do Hospital Universitrio Pedro Ernesto (Hupe/Uerj) .

Carlos Amlcar Salgado

Mdico, mestre em Gastroenterologia pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e
pesquisador da UFMG.
Ctia Ferreira de Arajo
Mdica especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocri-
nologia e Metabologia (SBEM), especialista em Clnica Mdica pela Sociedade Brasileira de Clni-
ca Mdica (SBCM), mdica assistente do Servio de Endocrinologia e Metabologia e preceptora da
residncia mdica em Endocrinologia e Metabologia do Hospital Naval Marclio Dias.

Domenico Capone (Organizador)

Mdico, doutor em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), professor
adjunto de Pneumologia e Tisiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) , chefe do
Setor de Bronquiectasias do Servio de Pneumologia e Tisiologia do Hospital Pedro Ernesto
(HupeJUerj), radiologista do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho (HUCFF/UFRJ) e pro-
fessor da Universidade Gama Filho (UGF).

Flvio Magalhes
Mdico, especialista em Pneumologia pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
(SBPT) , diretor e mdico do Sleep Laboratrio do Sono do Centro Mdico Barra-Shopping.

Gerson Cotta-Pereira
Mdico, professor titular de Histologia e Embriologia da Universidade do Estado do Rio de
Janeiro (Uerj) e da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), chefe do Servio de Imunoqu-
mica e Histoqumica da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro e membro titular da
Academia Nacional de Medicina.

Gerson Magalhes (Organizador)

Mdico, professor titular de Neurologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) ,
membro titular da Academia Brasileira de Neurologia, membro correspondente da American
Academy of Neurology e da American Headache Society e membro titular da Academia Nacional
de Medicina.

Joo Amlcar Salgado

Mdico, doutor em Medicina Tropical pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e
pesquisador da UFMG.

Jos Barbosa Filho

Mdico, professor de Cardiologia da Universidade Gama Filho (UGF) e membro titular da
Academia Nacional de Medicina.

Jos Henrique Withers Aquino

Mdico, professor auxiliar de Medicina de Adolescentes da Faculdade de Cincias Mdicas da
Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e chefe da Enfermaria de Adolescentes do Ncleo
de Estudos da Sade do Adolescente (Nesa/Uerj).
Jos Manoel Jansen (Organizador)
Mdico, doutor em Pneumologia pela Universidade Federal de So Paulo (Unifesp),livre-
docente em Pneumologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), professor titular de
Pneumologia e Tisiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e membro titular da
Academia Nacional de Medicina.

Jos Mataruna
Mdico, diretor tcnico do Sleep Laboratrio do Sono do Centro Mdico Barra-Shopping.

Luiz Csar Povoa

Mdico, professor titular de Endocrinologia da Pontifcia Universidade Catlica (PUC) e da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e membro titular da Academia Nacional de Medicina.

Luiz de Paula Castro

Mdico, titular emrito do Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clnicas da
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e membro titular da Academia Nacional de Medicina.

Maurcio Younes-Ibrahim
Mdico, doutor em Sciences de La Vie - Universit de Paris VI, livre-docente em Clnica
Mdica / Nefrologia pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UniRia), professor
adjunto de Nefrologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e ex-pesquisador
associado e consultor do Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq).

Paulo Roberto Benchimol Barbosa

Mdico, professor de Cardiologia da Universidade Gama Filho (UGF) e chefe de Cardiologia
do Hospital Central Aristarcho Pessoa do Corpo de Bombeiros Militar do Estado do Rio de Janeiro.

Paulo Roberto Oliveira Faraco

Mdico, doutor em Cincias pela University of Melbourne e ps-doutorado pela University
ofCambridge.

Pedro Paulo Bastos Rodrigues

Mdico, mestre pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), livre-docente em Pedia-
tria pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) , professor adjunto da Universidade
Gama Filho (UGF) e da Fundao Tcnico-Educacional Souza Marques.

Roberto Alves Loureno

Mdico, doutor em Sade Coletiva pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj),
professor adjunto de Medicina Interna da Uerj. coordenador da disciplina de Geriatria da Uerj.
coordenador do Centro de Cuidado Integral Pessoa Idosa da Universidade Aberta da Terceira
Idade (Unati/Uerj), coordenador adjunto do curso de especializao em Geriatria e Gerontologia
(Unati/Uerj) e mdico do Setor de Geriatria do Servio de Clnica Mdica do Hospital Universitrio
Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ) .
Roberto Pereira Assumpo
Mdico, especialista em Endocrinologia e Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endo-
crinologia e Metabologia (SBEM), especialista em Medicina do Trabalho pela Universidade Fede-
ral do Estado do Rio de Janeiro (UniRio) e membro da diretoria da Associao dos Ex-alunos do
Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (Assex-Iede) .

Roberto Soares de Moura

Mdico, ps-doutorado pela Mayo Clinic e University ofLondon, livre-docente pela Univer-
sidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), professor do Departamento de Farmacologia da Univer-
sidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e membro titular da Academia Nacional de Medicina.

Roger Abramino Levy

Mdico, professor adjunto de Reumatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj).

Teresinha Yoshiko Maeda (Organizadora)

Mdica, mestre em Pneumologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF) , professora
assistente de Pneumologia e Tisiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e chefe
do Setor de Neoplasia do Servio de Pneumologia e Tisiologia do Hospital Universitrio Pedro
Ernesto (Hupe/Uerj).

Ursula Jansen (Organizadora)

Mdica, especialista em Pneumologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e
pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBFT) e professora substituta de Pneu mo-
logia e Tisiologia da Uerj .

Vanderlei Carlos Pacini

Mdico, mestre em Doenas Infecto-parasitrias pela Universidade de Nova Iguau (Unig),
professor adjunto de Ginecologia da Unig, membro titular da Sociedade Brasileira de Ginecologia
e Obstetrcia (SBGO) e membro titular da Sociedade Brasileira de Mastologia.

Yvon Toledo Rodrigues

Mdico, livre-docente em Pediatria pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj) e
pela Universidade Federal Fluminense (UFF) , professor titular de Pediatria da Universidade Gama
Filho (UGF) e da Fundao Tcnico-Educacional Souza Marques e membro titular da Academia
Nacional de Medicina.
 SUMRIO .....

Prefcio - 13

Apresentao - 17

Parte I - Bases Gerais, Cronobiolgicas e Clnicas

1 O Tempo e o Sono na Medicina da Noite - 23

Jos Manoeljansen, AgnaldoJos Lopes, Ursula Jansen,
Arnaldo Noronha e Gerson Magalhes

2 Cronobiologia e seus Mecanismos - 47

Jos ManoelJansen, Agnaldo Jos Lopes, Ursula Jansen
e Domenico Capone

3 Mecanismos Celulares da Cronobiologia - 71

Gerson Cotta-Pereira

4 Maturao dos Fenmenos Cronobiolgicos na Infncia - 81

Yvon Toledo Rodn'gues e Pedro Paulo Bastos Rodngues

5 A Adolescncia e a Noite - 87
Jos Henn'que Withers Aquino

6 Variaes Cronobiolgicas no Idoso - 93

Roberto Alves Loureno

7 Sono - 103
Flvio Magalhes eJos Mataruna

8 Cronofarmacologia - 121
Roberto Soares de Moura e Agnaldo Jos Lopes
Parte 11- Sistemas Orgnicos, Doenas e Situaes

9 Endocrinologia da Noite - 139

Luiz Csar Pvoa, Roberto Pereira Assumpo
e Ctia Ferreira de Ara/jjo

10 Cronobiologia e Neurologia - 163

Gerson Magalhes

11 Cronobiologia e Psiquiatria - 175

Adolpho Hoinsch

12 Cronobiologia e Asma Noturna - 187

Jos Manoeljansen, Agnaldo Jos Lopes,
Teresinha Yoshiko Maeda e UrsulaJansen

13 Distrbios Respiratrios do Sono - 211

Flvio Magalhes e Anamelia Costa Fana

14 Corao da Noite - 227

Jos Barbosa Filho e Paulo Roberto Benchimol Barbosa

15 Males da Noite de Origem Digestiva - 243

Carlos Amlcar Salgado, Joo Amlcar Salgado
e Luiz de Paula Castro

16 Aspectos Nefrolgicos da Medicina da Noite - 249

Paulo Roberto Oliveira Faraco e Maurcio Younes-Ibrahim

17 Cronobiologia e Reumatologia - 261

Roger Abramino Levy

18 Aspectos Gineco-Obsttricos da Medicina da Noite - 271

Anna Lydla Pinho do Amaral e vanderlei Carlos Pacini

19 Medicina das Viagens Areas - 283

Alberto Jos de Araigo

20 Trabalho em Turnos e Noturno em Cronobiologia - 299

Alberto Jos de Araigo

ndice - 325
 PREFCIO .....

Acordei. .. bom-dia! Adormeci.. . boa-noite!

Nesse ritmo , com esse binmio, a humanidade cumpre o ritual dirio da vida
cadenciado pelo movimento de rotao da Terra em torno do seu prprio eixo. Outra
cadncia, outro ritmo : mais longo, mais diversificado, mas determinante, para ns, de
uma bvia passagem do tempo - o movimento de translao do planeta em torno do
Sol. Esse ritmo, com a inclinao relativa de seu eixo, caracteriza o nosso ano e suas
quatro estaes - a primavera, o vero , o outono e o inverno . Durante sculos da
existncia humana, esses fenmenos delimitam nossa percepo e compreenso dos
fenmenos da vida na Terra.
No entanto, mesmo antes de ns, estes ritmos esto presentes - percebidos e utili-
zados, mas aparentemente, no verbalizados. No princpio, a Treva, o que para ns
abstrao terica, posto que o Tempo , maestro da vida, eclode no momento inicial da
luz: o "Big BangU criador, h bilhes de anos, que nos trouxe o conceito essencial e
necessrio da presena de um Espao. Espao -Tempo, duplo fundamental do Universo,
traz na perspectiva humana da criao (evoluo) o mito arquetpico do duplo-uno
original, cindido pela ira de Zeus, transformando-nos em seres errantes e estreis at
que, providncia salvadora da espcie, ele coloca a genitlia em posio de procriao,
o abrao fecundo, to lindamente descrito no dilogo platnico O Banquete.
A natureza, a vida, a existncia so dependentes de binmios: vida e morte, claro
e escuro, seco e molhado, gua e areia, sol e lua, dia e noite, homem e mulher... nosso
duplo gerador! A humanidade surge e progride como a medida de todas as coisas e, com
isso, pretende dominar o tempo e a vida . A simples observao de como medimos o
tempo, desde os primrdios milenares da espcie at os dias de hoje, permite-nos dedu-
zir um outro duplo determinante da ao e do conhecimento humano: o tempo externo
e o tempo interno.
O tempo externo evolui na sua dinmica desde apenas os solstcios e os equinci-
os das estaes recorrentes (anos?) at o relgio atmico atual, com seus bilionsimos
de segundo, instalado na redoma prpria em Paris, Frana. Isso sem falar, para ns
ocidentais de tradio judaico-crist, da relao do tempo externo com as necessidades
prprias da religio, emanadas do papado romano . Se estamos hoje no ano de 2007
depois de Cristo, e nesse nmero especfico de anos , o devemos s mudanas da nossa
maneira de contar nosso tempo externo efetuadas primeiro no sculo VI da nossa era

13
 pelo monge Dionysius Exiguus (Denis, o Baixinho), a pedido do papa Joo I, e em
seguida, no sculo XVI, que perdura at hoje, aquela determinada pelo papa So Greg-
rio XIII e que, inclusive, nomeia nosso calendrio como gregoriano. A inspirao dessa
ltima foi de natureza bem eclesistica: facilitar o clculo da Quaresma a cada ano e a
data da Paixo de Cristo; ou, como dizem outros, dar mais simplicidade e preciso ao
clculo da melhor poca da semeadura da safra de gros para o ano em curso, na sada
do inverno e incio da primavera no hemisfrio norte ... Eureka! Preciso e acelerao!
Flutua nesse novo duplo a seta do tempo externo, as necessidades da sua medida, como
se a prpria vida e suas circunstncias estivessem a acontecer mais rpidas.
E o nosso tempo interior? Como percebemos a sua presena? Afora marcas bvias
tais como nosso crescimento, o ritmo da fome e da saciedade, o sono e a viglia, a libido,
nossa conscincia deste tempo uma conquista da Cincia, em tempos histricos recen-
tes. No sculo XVII, a cadeira metablica de Sartrio; no sculo XIX, o conceito de Meio
Interno (Claude-Bernard); e, na primeira metade do sculo XX, tanto a descoberta da
insulina por Banting e Best (1921) como a descrio das tcnicas de radioimunoensaio,
alguns anos depois (1956), por Rosalyn Yallow' e Solomon Berson, curiosamente iden-
tificando anticorpos antiinsulina pela nova tcnica, so, didaticamente, referenciais
apropriados para o desenvolvimento do nosso conhecimento do tempo interior. Neste
timo de tempo que nos separa destes fatos, meio sculo e a virada do milnio, um
verdadeiro salto quntico transformou o conhecimento, o comportamento e a represen-
tao social das cincias da vida: chegamos ao cromossoma, ao genoma, ao proteoma,
clula-tronco ... manipulao da prpria vida! Virchow no imaginou o alcance da
famosa frase definidora da sua patologia microscpica: "Omnis cellula e cellulaf".
Na Astrofsica, os pulsars marcam o ritmo das emisses de energia por corpos
espaciais especficos e, na nossa Fisiologia, o domnio dos pulsos biolgicos marca
indelvel dos nossos tempos interiores. Para a maioria, o marcador-mor das nossas
vidas ainda o pulso decorrente do batimento cardaco, mesmo reconhecendo o concei-
to tcnico da morte cerebral - a cessao dos seus pulsos bioqumicos que nos mantm
vivos. Nesse Espao-Tempo da vida, como conseqncia especfica dessa tnue sntese
histrica de conceitos anteriormente apresentados, surge, no crepsculo do sculo xx,
o farol de uma nova Cincia - a Cronobiologia. De novo, um duplo-uno fundamental!
No mais como uma mitologia fundadora, platnica, e sim uma realidade cientfica
transformadora. Transformadora, para ns mdicos, do prprio entendimento do bin-
mio sade-doena tanto nos seus aspectos coletivos de preveno e profilaxia como,
mais ainda, na prtica individualizada do atendimento ao sofrimento dos nossos pa-
cientes individuais. Citando o exemplo da Cronofarmacologia, destacamos um dos
campos em que se projetam transformaes, diramos mesmo, revolucionrias para a
'Primeira mulher americana prtica mdica.
aganhar um Prmio Nobel em de notar que Hipcrates nos seus aforismos sbios no se refere s enfermidades
Cincias (1977) e a ser
da noite. Vem, ento, o professor Jos Manoel Jansen e colaboradores, dois e meio milnios
membro da Associao
Mdica Americana (AMA). depois, nos trazer Medicina da Noite, este primoroso volume com ampla, profunda e

14
atualizada informao sobre o binmio transformador e desafiador do terceiro milnio
- Medicina e Cronobiologia -, sob a perspectiva da noite, para o aprimoramento e delei-
te do mdico atilado e sintonizado com os avanos da Cincia que podem repercutir,
positivamente, na sua prtica profissional. A noite, a insegurana, os temores, a escu-
rido, os sustos, os medos, freqentemente alinham-se em dana eloqente que se con-
trape s montonas lamentaes. " noite; eis que se eleva mais alto a voz das fontes
fervilhantes. E minha alma tambm uma fonte fervilhante ... , mas vivo encerrado na
minha prpria luz, reabsorvendo as chamas que jorram de mim". Assim falou Zaratustra!
Para muito alm dos sonhos e dos terrores noturnos, a includos as enureses,
bruxismos e polues, Jansen e colaboradores dissecam com maestria os assincronis-
mos dos ritmos biolgicos circadianos, hebdomadrios e que tais. Nos seus vrios cap-
tulos ordenadamente organizados, desde os fundamentos tericos desse conhecimento
at as diversas situaes especficas, nele tratados, conseguem os autores a faanha de
trazer a todos ns, nefitos no assunto ou nem tanto, o estado-da-arte desta matria.
"O tempo e o sono", primeiro captulo, e "Cronobiologia e seus mecanismos", o
segundo, so bases slidas para entender o desenvolvimento do tema central - a Medi-
cina da Noite. A seguir, rigor da clareza e da forma do livro, utilizam os ciclos biolgi-
cos da vida para apresentar as diferenas fisiolgicas especficas entre crianas, adoles-
centes, adultos e gerontes, determinadas pela luz e a escurido, o dia adrenrgico e a
noite melatonnica. Hermann Hesse ensina que "no h dia, por mais quente e rigoroso,
que a tarde no se compadea dele e que, afinal, no o envolva nos braos da me noite".
De a em diante, a patologia assume o protagonismo do texto iluminando a noite
na prtica mdica. No se recusa, inclusive, a dissecar as entranhas daquela que a
doena da velocidade do tempo, na modernidade: o jet lago De outro modo, destaca as
conseqncias negativas dos turnos prolongados de trabalho para os profissionais de
sade e sua relao direta com um maior nmero de erros de conduta a eles associados.
No entanto, a noite no s temor: por exemplo, na Medicina alegre, a Obstetrcia,
poucos so os que se afastam da crena de que o badalar dos sinos biolgicos prefira a
noite para fazer-se escutar! Foi noite que nasceu Jesus!
Pode ser que a noite at no alaparde mais enfermidades que o dia; que tudo o que
se sugere no passe de artifcios dos autores para capturar a benevolncia do sentimen-
to dos crdulos. O deslinde tarefa para quantos se venham dedicar s contraprovas
estatsticas, que porventura socorram as dvidas dos perplexos. Que no seja preterida
contudo a lio bblica que acalma a quantos, como ns, continuam a temer pelas
doenas instaladas durante a noite: "Noli altum sapere, sed time!" (No pretendas sa-
ber muito, mas teme!).
No nosso intento fazer a resenha do livro e no essa a funo do prefcio. A
ele cabe fazer, ou melhor, pr-fazer a introduo do tema e do texto do livro, verdadeiro
estimulante para o deleite que ele antecipa. A responsabilidade enorme. Sneca ensi-
na-nos que "O excesso de livros um peso para o homem que estuda; no o instrui;
muito melhor dedicar-se a poucos autores do que errar a esmo atravs de muitos". Uns

15
 mil e setecentos anos depois, Denis Diderot, em 1763, na sua "Carta Sobre o Comrcio
do Livro", ratifica o conceito ao afirmar que "antes destes dias de uma suntuosidade que
se esvai com coisas de aparato, custa das teis, a maioria dos livros fazia parte das
ltimas." A Revoluo Francesa que se seguiu ilumina o caminho definitivo do livro
como instrumento essencial de conhecimento e cultura.
Este volume, Medicina da Noite, merece a dedicao que as coisas teis deman-
dam s pessoas em busca de conhecimento e cultura. Para ns, mdicos com interesses
gerais ou especficos na matria, ele traz informao de qualidade, guia-nos pela noite
peridica da vida demonstrando sua intensa atividade fisiolgica e suas interrelaes
com a sade dos dias subseqentes. Das suas anomalias, estabelece os caminhos deter-
minantes de fenmenos clnicos anormais , delas decorrentes, e que transformam as
pessoas em doentes - indivduos que sofrem, merecedores dos nossos melhores cuida-
dos. Saber poder, sintetiza esse pargrafo e toda a idia central do prefcio.
Na tumba do fara Tutmosis III (XVIII Dinastia, 1504-1450 a.C.), encontra-se o
Livro de Amduat que uma representao religiosa da viagem do deus Sol (Ra) atravs
do mundo "Mais Alm"; so as ilustraes das doze horas que o deus, acompanhado na
sua barca por outras divindades e gnios protetores, realiza a viagem de regresso da
morte (a noite) para a vida (o amanhecer) , ciclo que se repete a cada anoitecer - so as
horas escuras do sol! Essa a metfora para Medicina da Noite. Ou como disse um dos
colaboradores do livro "para sair da escurido preciso admitir a possibilidade da luz!"
"Nox gubernatorem prudentem tenet" (A noite atemoriza o piloto prudente) . Os auto-
res, prudentes, no se atemorizaram e nos oferecem esses textos amenos e perspicazes
que engrandecem a bibliografia nacional!
Bom-Dia, Boa-Noite, Boa Leitura!

fosAugusto Messias Omar da Rosa Santos

Professor titular de Clnica Mdica da Universidade do Esta- Professor titular de Clnica Mdica da Universidade Federal
do do Rio de Janeiro (Uerj), diretor do Ncleo de Estudos da do Estado do Rio de Janeiro (UniRio) e membro titular da
Sade do Adolescente (Nesa/Uerj) e membro titular da Aca- Academia Nacional de Medicina.
demia Nacional de Medicina.

16
 APRESENTAO .....

Este livro tem como tema os fenmenos que ocorrem na vida humana em metade
de todos os seus dias (as noites). Hoje, sabemos que h variaes noturnas de todas as
funes orgnicas, graas a fenmenos cronobiolgicos que sero a base de quase a
totalidade do estudo expresso nos captulos a seguir.
Integra a formao de qualquer mdico o treinamento de emergncias. Os famosos
plantes de pronto-socorro so tambm noturnos, quando o aluno aprende, na prtica,
que h doenas mais prevalentes noite e que certas outras pioram nesse perodo. Da
intensidade desse aprendizado, por fora da ao profissional realista, os plantes noturnos
so inesquecveis e permanecem na histria de todo mdico. Quem no se recorda de
mltiplas crises de asma brnquica, no profundo da madrugada, com o sofrimento agudo
dos doentes, risco de vida para alguns, o acompanhamento bem prximo para ajustar o
tratamento quase a cada minuto? Dessa dedicao, redunda a consolidao da solidarie-
dade do mdico ao seu paciente e o aprendizado de mltiplos aspectos semiolgicos e
teraputicos. No s a asma brnquica, mas muitas outras doenas tambm fazem parte
dessa vivncia.
Embora muitos aspectos da Fisiologia e da Nosologia noturnas sejam, portanto,
constituintes do saber prtico de todos os mdicos desde os primrdios de seu apren-
dizado, h, nitidamente, falta de disseminao dos conhecimentos, hoje muito esta-
belecidos, da Cronobiologia e, mais do que isto, estamos carentes de fazer conhecer esta
cincia capaz de clarear inmeras situaes.
Do ponto de vista rotineiro, este livro tem ttulo incomum, inesperado: Medicina
da Noite. Mas, pensando bem, no existe um conjunto de caractersticas noturnas das
doenas? Um clebre autor (Eugene Robin) cunhou uma frase lapidar: "O paciente ador-
mecido , assim mesmo, um doente. Sua doena, alm de continuar noite, pode pro-
gredir de forma inteiramente diferente do que durante o dia" .
A Medicina 'oficial' dos tempos correntes, expressa nos livros-texto e na grande
maioria das revises, consensos e artigos em geral, s se refere a fenmenos que ocor-
rem de dia. Quase nunca h descrio de fenmenos noturnos e, no entanto, continua-
mos a viver, a ser doentes e a sofrer tambm noite , s vezes de forma diferente.
A concepo de Medicina da Noite no a afasta da Medicina, mas se incorpora a
esta como parte constituinte, e s destacada neste livro para ser compendiada como

17
 um todo e se mostrar importante - j que na atualidade esquecida. Assim, desejamos
afirmar que o conceito de Medicina da Noite :
~ uma realidade
~ uma necessidade
~ muito til
Enfatizando: entender que o organismo humano modifica-se noite e que certas
doenas expressam-se mais ou preferentemente nesse perodo um ganho do mdico no
trato com seus doentes, alm de ser uma solidificao de seu aprendizado adquirido nos
plantes de emergncia ou na prtica posterior.
Dos contatos que tivemos para explicar o contedo e a concepo deste livro a
dezenas de colegas, extramos uma reao quase uniforme. Inicialmente, certo espanto,
buscando entender as motivaes, mas, logo a seguir, compreenso integral da argu-
mentao, seguida por entusiasmo de muitos. A impresso que sempre aflorou foi a de
se acender uma lmpada que j tinha o circuito preparado e que s esperava o clique do
interruptor para incandescer-se. Foi o que ocorreu de forma uniforme com os autores
dos diversos captulos, todos eminentes especialistas em suas diversas reas e que
tiveram a gentileza de reunir suas vivncias e pensamentos, alm de rever seus temas
com grande cuidado e, finalmente, oferecer-nos peas primorosas para compor este con-
junto mpar, o qual traz ao mdico brasileiro um corpo terico para sua reflexo.
Aos autores dos captulos foi dada inteira liberdade nos seus trabalhos, a inclu-
dos a esquematizao e o desdobramento dos mesmos.
O livro dividido em duas partes, como so, comumente, os livros de Medicina
que pretendem ser abrangentes: as bases e a aplicao na prtica. No se pode fugi r
desse esquema, mesmo que a alguns parea que se deveria atacar logo a faceta clnica
do assunto. 'Perdemos' oito captulos para o embasamento do tema e julgamos que
assim est bem 'armado'. Com essa arquitetura, o leitor poder munir-se de muitas
pginas que o preparam para o deleite da segunda parte. Com efeito, a prtica mdica
toda ela dependente de mltiplas cincias e amalgamada pela arte da sua aplicao.
Ento, as 'Bases Gerais, Cronobiolgicas e Clnicas' so distribudas de forma a
levar o leitor das consideraes genricas que falam da noite e do tempo at a Cronobi-
ologia e sua aplicao. Tivemos o cuidado de oferecer at um captulo de 'Mecanismos
Celulares da Cronobiologia', tema que pode ser julgado excessivo por alguns, mas que
d a substncia cientfica da certeza de que a Biologia una, levando o homem a se
comunicar com toda a escala da Evoluo. Foi muito feliz a idia de proporcionar cap-
tulos com a viso de especialistas nas diversas idades do homem - crianas, adolescen-
tes e gerontes. Tm um sabor agradvel de prtica mdica com embasamento. O sono ,
hoje, uma cincia e tem um espao privilegiado no livro, embora at merecesse mais. E,
finalmente, coroando esta primeira parte, uma aplicao que dever progredir muito
nos anos vindouros - a Cronofarmacologia. Saber quais so os ditames da Cronobi-
ologia para melhorar a administrao de tratamentos (medicamentosos ou outros)

18
e, assim, melhor tratar os pacientes, um ganho extraordinrio que o mdico do sculo
XXI passa a ter.
A segunda parte lida com diversos sistemas orgnicos, algumas doenas e situa-
es importantes (Medicina das Viagens e do Trabalho). Estamos certos de que ser um
deleite para todos os que se interessam pelo assunto e que, principalmente, tiveram o
cuidado e a pacincia de percorrer a primeira parte.
H muitos anos, trabalho em conexo com os colegas Arnaldo Noronha, Teresinha
Yoshiko Maeda, Domenico Capone, Agnaldo Jos Lopes e Ursula Jansen, estando to-
dos incorporados numa linha de produo que, como este livro , pretende versar sobre
temas teis Medicina brasileira. Assim, nada mais natural que estivessem junto
comigo , com suas competncias mais que comprovadas, coordenando e editando esta
Medicina da Noite. O professor Gerson Magalhes, com sua inteligncia clara e prag-
mtica, foi colaborador interessado desde o primeiro momento e incorporou-se neste
trabalho de organizao.
Desejo prestar uma homenagem especial a um colega que, embora no partici-
pando do livro, foi grande incentivador, ao assumir a idia-me, e com sua mente
privilegiada foi sempre uma mola impulsora - o professor Eddy Bensoussan.
Outro grande apoiado r foi o professor Jos Galvo Alves que, com suas qualidades
de magnfico clnico e educador permanente, sempre quis que estes conceitos fossem
desenvolvidos, amparando nossos esforos de maneira muito positiva.
O professor Luiz de Paula Castro esteve muito presente em todas as fases da prepa-
rao do livro, desde a confeco de um dos mais importantes artigos at os trabalhos
efetivos de sua publicao.
A Fundao Oswaldo Cruz, de extensa e reconhecida atuao na rea cientfica
nacional, estende seus trabalhos para uma interface com a clnica, e o apoio que pres-
tou publicao deste livro bem a traduo do esprito pblico e clarividente de seu
presidente, o professor Paulo Buss, bem como do trabalho diligente e profcuo do Coor-
denador Executivo da Editora Fiocruz, Joo Carlos Canossa Mendes.
Em 1991 , levado pelo meu interesse em torno do controle circadiano do calibre
brnquico na asma que me consumia h mais de uma dcada, freqentei em Mangui-
nhos o VIII Curso de Vero de Cronobiologia ministrado pelo Grupo Multidisciplinar de
Desenvolvimento e Ritmos Biolgicos (GMDRB) da Universidade de So Paulo (USP), e
pude tomar contato com o amplo mundo da Cronobiologia. Aos denodados professores
do GMDRB que constituem a vanguarda brasileira da Cincia que rene o tempo vida,
as homenagens devidas aos pioneiros e desbravadores.
Convidamos para prefaciar o livro os professores Jos Augusto Messias e Ornar da
Rosa Santos, dois dos maiores clnicos das geraes vigentes . Razes? Primeiro, pela
excelncia de suas capacidades e atuaes na prtica e no ensino. Segundo, porque
estamos precisando de penas abrangentes e brilhantes para consolidar o tema Medicina
da Noite. Terceiro, porque so herdeiros legtimos da longa tradio da Clnica Mdica
no Rio de Janeiro, representada por Miguel Couto, Waldemar Berardinelli, Luiz Capriglioni,

19
 Aloysio de Castro, Miguel Pereira, Edgard Magalhes Gomes, Luiz Feij, Aloysio de
Salles Fonseca, Jayme Landmann, Jacques Houli, Clementino Fraga Filho, Amrico Pi-
quet Carneiro, Fioravanti di Piero, Hlion Pvoa, Anbal Nogueira, Jos de Paula Lopes
Pontes , Lafayette Pereira, Hlio de Castro Lobo , Stanislau Kaplan, Orlando Augusto
Soares e tantos outros. Quarto, pela preocupao dos dois na recuperao do conceito
de Medicina Interna e na busca da revitalizao de sua aceitao pelos jovens mdicos.
Quinto, porque, em conjunto, podero alavancar a disseminao dos conceitos aqui
expressos. Assim como a Cronobiologia inclui a concepo dualista de dia e noite, sono
e viglia, temos, ns tambm, dois prefaciadores, que nos incorporaro neste ciclo vital.
Uma palavra final de reforo sobre nosso tema central. A Cronobiologia no uma
hiptese ou uma tese. Ao contrrio, uma Cincia estabelecida que abrange todos os
seres vivos, sendo to presente e explicando uma srie enorme de fenmenos cclicos
que, no incio do sculo XXI, pode ser considerada uma das cincias integradoras dos
seres vivos. A Medicina da noite filha da Cronobiologia. Esta deve ser divulgada
tambm no territrio da Medicina como uma doutrina moderna, agregadora de todas as
especialidades em torno de seus princpios, basicamente clarificadora de muitos aspec-
tos da prtica, alm de inspiradora do raciocnio clnico, orientando o diagnstico e o
tratamento.
Com o mundo biolgico moderno, ns mdicos devemos aprender a pensar 'crono -
biologicamente' e a incorporar esses conceitos ao nosso dia-a-dia.

Jos Manoel Jansen

20
 *
'*

Bases Gerais, Cronobiolgicas e Clnicas

*
 o Tempo e o Sono na Medicina da Noite
Jos Manoel Jansen
Agnaldo Jos Lopes
Ursula Jansen
Arnaldo Noronha
Gerson Magalhes

INTRODUO

A constatao de que todas as funes do organismo mudam noite, incluindo

as manifestaes de numerosas doenas, justifica o estudo particularizado da Medi-
cina da Noite.
No apenas o ancestral medo do escuro, o silncio e o isolamento explicam as
alteraes experimentadas pelo homem noite. A Cronobiologia, que ser a base de
grande parte do estudo que ora iniciamos neste livro, est hoje estabelecida como
cincia unificadora da Biologia e explica muitas e muitas das mudanas sofridas por
todos os organismos vivos ao longo do binmio dia/noite ou de outros ciclos.
Ao falarmos de Medicina da Noite, ao fatiarmos o tempo em dia e noite, na
verdade estamos pondo em destaque as diferenas que se expressam em momentos
to diferentes, que estamos acostumados a viver alertas e acordados, durante o dia,
ou a viver dormindo e em repouso, durante a noite.
Essa alternncia de duas fases nas 24 horas, que leva a grandes diferenas de
fisiologia e comportamento, considerada to normal entre os humanos que s nos
damos conta dela de forma marcante quando h alguma alterao que impea de
dormir noite ou de no estarmos atuantes de dia.
De maneira geral, podemos imputar todos os eventos mdicos da noite a trs
bases organizacionais, como resumido a seguir:
Cronobiologia - A principal relao dos fenmenos biolgicos com o tempo
feita com base na oscilao dia-noite, e esta participa da estruturao dos
mecanismos da vida, constituindo os ritmos circadianos. Outras bases tem-

23
MEDICINA DA NOITE

porais existem com perodos mais longos como o ciclo menstrual, alm de
outros ciclos mais rpidos. De qualquer forma, a noite tem todas as conota-
es patolgicas e de variaes fisiolgicas que sero aqui revistas porque a
organizao biolgica comumente oriunda do balano das fases claro -
escuro do perodo de 24 horas.
~ Efeitos do dormir - O sono fundamental para a manuteno da vida har-
mnica do homem. Suas conseqncias mais importantes so a recupera-
o das atividades fsica, intelectual e psquica. O sono to importante que
passamos cerca de um tero de nossas vidas dormindo. A importncia do
sono to destacada que comporta um captulo na parte I e outro na parte lI,
especfica dos sistemas orgnicos alterados noite, descrevendo, este lti-
mo, apenas uma de suas doenas - a sndrome da apnia-hipopnia obstru-
tiva do sono. Em muitos outros captulos, o sono destacado. Vrios efeitos
do dormir tambm podem ter influncia na Medicina da Noite, como o dec-
bito, a temperatura ambiente que mais fria e certas posies do corpo que
propiciam compresses de nervos perifricos, por exemplo.
~ Efeitos do no-dormir - Socialmente, a 'noite' um apelativo a certas ati-
vidades que levam ao gregarismo, fantasia, ao romantismo, ao divertimen-
to, s artes, mas tambm extrapolao e prticas perigosas. Assim, sabida
a grande incidncia noturna de traumatismos como acidentes automobilsti-
cos ou decorrentes de disputas fsicas. Tambm so comuns as conseqncias
de intoxicao exgena, como os efeitos do alcoolismo e do uso de drogas
ilcitas. A insnia e os medos noturnos inscrevem-se tambm neste item.
Dessa forma, a Medicina da Noite pode ser resumida em duas facetas:
~ o sono (ou tambm o no-dormir);
~ o tempo (base do estudo da Cronobiologia).

Para efeito de marcao temporal da noite, consideramos, neste livro, o perodo

que vai de 18h at 6h do dia seguinte. No dormimos, portanto, durante toda a
noite, mas o sono noturno to marcante e caracterstico desse perodo que consi-
derado 'fundador' do conceito da noite. praticamente impossvel entender e definir
a noite humana sem incluir a existncia do sono.
O sono fenmeno vital, to necessrio manuteno da existncia quanto o
ato da alimentao, durante a fase de atividade. Sabendo das conseqncias do no-
dormir sobre as funes psquicas, intelectuais e orgnicas, podemos deduzir os
mltiplos aspectos que so regulados durante o sono. Na verdade, nem conhecemos
em toda sua extenso os mecanismos envolvidos no ato de dormir, sua induo, seu
controle e seus mecanismos.
1 Para explicao das fases REM e Na escala filogentica, ntida a presena de alternncia rtmica de perodos de
no-REM do sono, ver artigo 7. atividade e de repouso. Mesmo nas plantas e em animais primitivos, em sua organi-

24
 oTEMPO E O SONO NA MED ICI NA DA NOITE

zao, observam-se fases de diminuio ou supresso das funes de alimentao e

locomoo. Como se trata de um fenmeno to uniforme e se correlaciona nitida-
mente com o sono, este considerado, na sua dualidade com o estado alerta, igual-
mente necessrio sobrevivncia dos organismos. como se fosse necessria a
alternncia de um perodo de atividade (e gasto energtico) com outro de repouso.
O sono a fase em que se desligam ou atenuam mecanismos e sistemas, com
vistas preveno da exausto. Hoje sabe-se que tambm a fase em que so execu-
tados processos de recuperao e compensao de defeitos energticos ou bioqumi-
cos surgidos no perodo de atividade.
Dessa forma , o sono deve ser entendido como alternncia vegetativa com o
estado desperto. Em conseqncia, ambas as fases desempenham importantes pa-
pis na expresso e na sobrevida dos organismos. No estado desperto, o organismo
alimenta-se e executa suas funes de relao, enquanto o sono propicia mecanis-
mos reparadores dos defeitos decorrentes da atividade fsica e qumica do outro perodo.
A alternncia das duas fases, fica ento claro, a garantia de persistncia da vida e
de sua expresso. As funes de reparo celular executadas durante o sono so o selo
de seu aspecto positivo e indispensvel vida, o que pode ser perfeitamente sentido
quando ficamos prolongadamente sem dormir, com intensas repercusses sobre a
sade fsica, mental e intelectual.
Configura-se, assim, o sono como estado biologicamente ativo, contrariamente
a concepes antigas que o tinham apenas como perodo passivo de repouso.
A seqncia sono -viglia exterioriza alternadamente a predominncia ora do
sistema nervoso simptico ora do parassimptico. No estado de sono no-REM pre-
domina o parassimptico, com relaxamento do tnus muscular esqueltico, queda
da presso arterial, diminuio da freqncia cardaca, bradipnia, rebaixamento de
diversas funes metablicas, diminuio do estado alerta at a perda da conscin-
cia. Ressalte-se que em alguns perodos do sono REM registram-se significativas
descargas simpticas. No estado alerta, h predominncia do sistema nervoso sim-
ptico, que nos prepara para a alimentao, a deambulao, a resposta ao meio
ambiente, a defesa e o ataque, quando se observam: viglia, msculos esquelticos
tnicos e ativos, aumento das freqncias cardaca e respiratria, elevao da pres-
so arterial e acelerao do metabolismo em todos os aspectos.
O ciclo viglia-sono envolveria circuitos neurolgicos moduladores capazes de
agir difusamente sobre uma srie de funes, assim aumentando ou diminuindo o
estado alerta do organismo, propiciando o controle do nvel de conscincia, de uma
srie de atividades e do comportamento.
Em termos anatmicos, este controle difuso realizado pela presena de neur-
nios com axnios extensos e com trajeto difuso e ramificado, possibilitando contato
com nmero muito grande de outras clulas nervosas.
Dentre esses sistemas difusos h alguns que partem de neurnios localizados
no tronco enceflico, geralmente sem formar ncleos (o locus coeruleus e a rafe

25
MEDICINA DA NOITE

mediana so exemplos de ncleos constitudos), mas ao contrrio, com disposio

frouxa e em todas as direes, constituindo, por exemplo, o que foi chamado de
formao reticular, a qual se estende do bulbo at o mesencfalo , com ramificaes
em direo ao tlamo e ao crtex cerebral. Outros sistemas partem do hipotlamo e
do tlamo.
A identificao de neurotransmissores e do mecanismo bioqumico de sua pro -
duo foi um progresso muito importante porque mostrou haver diferentes grupos
de clulas e sistemas moduladores, sendo alguns favorecedores da viglia e outros
do sono. Como as substncias so liberadas nos mesmos nveis de clulas efetoras,
ir predominar sono ou viglia na dependncia de qual o neurotransmissor predo -
minante naquele momento. Assim , surge o conceito de gradao do estado alerta
(viglia, alerta exacerbado, sonolncia, levemente adormecido, sono superficial e sono
profundo), sendo este fato revelador de que o sistema no sempre tudo-ou-nada,
sempre traduzindo a expresso de qual microclima de neurotransmissor predomina
naquele momento e em que intensidade. Ento, o conceito de modulao da exci-
tabilidade dos neurnios, traduzindo-se no controle do estado de conscincia, do
grau de funcionamento de mltiplas funes orgnicas e da atividade comporta-
mental. H, hoje, um mapeamento muito preciso de todas as conexes da formao
reticular e dos diversos ncleos do hipotlamo , do tlamo e do tronco cerebral com
as diversas reas do crtex e seus respectivos neurotransmissores (que so nora-
drenalina , serotonina, acetilcolina, histamina, adrenalina , dopamina, glicina, glu-
tamato, cido gama-aminobutrico - Gaba - e adenosina) .
Muitos mecanismos de produo da viglia e do sono, bem como do balano
entre os dois, so atualmente conhecidos. Nesse sentido, a conceituao de viglia
inclui a permanente (embora tambm cambiante) excitao das clulas corticais e de
outros centros de expresso da vida de relao . Nesse particular, o sono pode ser
entendido, em parte, como a depresso do estado geral de ativao do sistema nervoso.
Pelo menos dois sistemas de modulao neurolgica podem, hoje, ser conside-
rados, desde que se entendam todos esses mecanismos como expresso de sistemas
complexos de controle oriundos de diversos ncleos e formaes, como j relata-
mos, e agindo atravs de vrios neuromoduladores produzidos nas regies sinpti-
cas pelas extremidades dos axnios.

MECANISMOS INDUTORES E CONTROLADORES DO RITMO SONONlGLlA

Nos dias atuais, os progressos alcanados na compreenso da induo do

sono e da viglia e de suas relaes tm sido muito grandes. Sabemos, como j foi
adiantado, com razovel detalhe e alto grau de comprovao experimental, sobre
o jogo de transmissores oriundos de diferentes tipos celulares condensados sob a
forma de ncleos ou difusamente distribudos . desse jogo ciberntico de trans-
missores que dependem os estados de viglia e de sono e, dentro deste ltimo, seus
diversos estgios.

26
 oTEMP O E O SONO NA ME DICI NA DA NO ITE

A Figura 1 um diagrama das diversas regies enceflicas envolvidas nos

mecanismos supracitados. Na Figura 2 esto esquematizadas as relaes das diver-
sas regies anatmicas da relao sono/Viglia.
Figura 1 - Esquema anatmico das regies e estruturas enceflicas envolvidas no ritmo
circadiano sono-viglia
Corpo caloso

Pineal
(Epitlamo)
Prosencfalo

Tlamo Mesencfalo

Hipfise Cerebelo

* Ncleo supraquiasmtico
Fonte: Adaptado de Foster, R. & Kreitzman , L. Rhythms 01 Life. London: Profile Book, 2004.

Figura 2 - Esquema das relaes entre diversas regies do encfalo envolvidas no ciclo sono-viglia
A excitao cortical (em diferentes intensidades)
promove o estado desperto. A depresso cortical
est relacionada ao sono. As diferentes etapas do O tlamo funciona como ' estao intermediria' ,
sono esto relacionadas co~m
atividade cortical ~ recebendo sinais do hipotlamo e do tronco cerebral.
diferente. Melata, Esses sinais so ' tratados' e, depois, enviados ao crtex.

~
r}:l'ei- ~

o ncleo supraquiasmtico o relgio

biolgico, marcando a temporizao o tronco cerebral contm
biolgica e regulando outtos relgios estruturas que promovem
biolgicos. Comunica-se com todas as a viglia. Tambm aqui
estruturas relacionadas ao ciclo sono/viglia. que gerado o ritmo sono
REM/sono no-REM a cada 90 mino
o hipotlamo anterior promove
Osono e o posterior, o despertar.
Ambos comunicam-se com o
tronco cerebral e todas estas
estruturas terminam enviando
sinais ao tlamo. Da integrao
de todos os ncleos resulta a
alternncia sono/viglia em funo
da hora do dia.

* Ncleo supraquiasmtico
Fonte: Adaptado de Foster, R. & Kreitzman , L. Rhythms 01 Life . London : Profil e Book, 2004 .

27
MEDICINA DA NOITE

Em linhas gerais, a Figura 3 mostra a localizao dos diversos ncleos e fo r-

maes neurais envolvidos no ciclo dormir-despertar, com os respectivos neurotrans-
missores. A Figura 4 ilustra os principais mecanismos de inter-relao envolvidos
na gerao do sono e da viglia.

Figura 3 - Ncleos do encfalo e respectivos neurotransmissores envolvidos no ciclo sono-viglia

NTLD (acetilcolina)

HL (orexina) -+-E:~~~~~l/

\,r.{:~~~4i'~'-- NTPP (acetilcolina)

NPOVL (GABA)

NSQ FR (glutamato)

LC (noradrenalina)

FR = formao reticular; HL = hipotlamo lateral; NPOVL = ncleo pr-ptico ventrolateral; NSQ = ncleo
supraquiasmtico; NTLO = ncleo tegumentar laterodorsal; NTM = ncleo tuberomamilar; NTPP = ncleo
tegumentar pedunculopontino.
Fonte: Adaptado de Foster, R. & Kreitzman, L. Rhythms af Life. London : Profile Book, 2004.

De modo geral, podemos dizer que o hipotlamo contm estruturas capazes de

promover tanto o sono como a viglia. A interao dessas estruturas com o tronco
cerebral produz um sistema oscilante sono/viglia. Os sinais hipotalmicos resul-
tantes do balano sono/Viglia so transmitidos ao tlamo e da ao crtex cerebral.
Tambm pode haver conexo direta entre o hipotlamo e o crtex. O ncleo pr-
ptico ventro-lateral (NPOVL) do hipotlamo 'promove o sono', liberando cido
gama-amino butrico (Gaba) , que um neutransmissor inibidor do sistema nervo-
so. Os neurnios do NPOVL projetam-se e inibem o sistema ascendente do desper-
tar (SAD) e o hipotlamo posterior. Outra parte do hipotlamo, o hipotlamo pos-
terior, 'promove a viglia' atravs da liberao de orexina ou hipocretina, um neu-
rotransmissor excitatrio.
O ncleo supra-quiasmtico (NSQ), o 'relgio biolgico hipotalmico', mais
detalhado adiante, participa de forma conspcua nesse alternar do estado adormeci-
do com o estado desperto, em suas interferncias no hipotlamo.

28
 oTEMPO E O SONO NA MEDIC INA DA NOITE

Figura 4 - Esquema dos mecanismos indutores e controladores do ritmo sono-viglia

Melatonina

Acelilcolina "' 8

~ NREM/REM

\J)
oncleo supraquiasmtico, como relgio biolgico que , induz e controla os mecanismos envolvidos no ritmo
sono-viglia. Ohipotlamo anterior induz o sono. Ohipotlamo posterior e o tronco cerebral promovem o despertar
ea manuteno do estado alerta. Otlamo, como 'estao intermediria' , modula os estmulos de sono e de estado
alerta. A glndula pineal, atravs da produo de melatonina, estimula o sono. Mltiplos estmulos neuroqumicos
chegam ao crtex e, de seu balano, resulta o estado de excitao ou depresso cortical. Aalternncia do sono REM
e no-REM resultado da interao de diversos ncleos do tronco cerebral.
Fonte: Adaptado de Foster, R. & Kreitzman, L. Rhy/hms 01 Life . London : Profile Book, 2004 .

o sistema ascendente do despertar (SAD) 'promove a viglia'. Esse sistema en-

contra-se no tronco cerebral e constitudo por cinco regies (ncleos e sistema
reticular): ncleo tegumentar ltero-dorsal (NTLD), ncleo tegumentar pednculo-
pontino (NTPP), ncleo da rafe dorsal (NRD), loeus eoeruleus (LC) e ncleo tbero-
mamilar (NTM), que liberam diversos neutransmissores excitatrios. Ento, em li-
nhas gerais, o tronco cerebral participa ativamente do despertar.
Os impulsos nervosos oriundos do tronco cerebral so dirigidos ao tlamo, que, da
inter-relao com todas as outras informaes, dirige a resultante ao crtex cerebral.
A oscilao sono REMjNREM dependente da inter-relao dos ncleos do
tronco cerebral e da formao reticular, tambm a localizada. A interconexo entre
neurnios REM e neurnios NREM gera um mecanismo oscilante de cerca de 90
minutos, que o intervalo de alternncia entre esses dois estados do sono.
A proximidade das diversas estruturas dos mecanismos sono/Viglia com uma
srie de outros centros importantes permite inferir como se passam as diversas influ-
ncias do sono em outras funes do organismo. Estas vo desde as funes contro-
ladas pela hipfise, ao psiquismo, ao controle de temperatura, aos mecanismos de
saciedade e tantos outros.

29
MEDICINA DA NOITE

VISO INTEGRADA DO RITMO SONONlGLlA

A manuteno da 'viglia' ocorre pelos seguintes mecanismos:

~ Vias ascendentes excitatrias, originadas no hipotlamo posterior que se
ramificam para diversas regies do encfalo, inclusive o crtex cerebral e o
tlamo. Dessa forma, ao manterem o nvel de atividade dos neurnios 'exe-
cutores', propiciam a viglia.
~ O modo de funcionamento de neurnios-rel do tlamo, de onde se originam
as vias tlamo-corticais, importante na excitao cortical. Esses neurnios-
rel tm seu modo de funcionamento ligado a um canal de clcio dependen-
te de voltagem, em sua parede celular. Durante a viglia, a situao desse
canal inico tal que a excitao cortical propiciada elevada.
~ Na manuteno da viglia, fundamental o constante funcionamento da
formao reticular e dos ncleos do tronco cerebral, conforme j detalhado .
O 'sono' ocorre quando so alterados quaisquer dos mecanismos citados. En-
to, dormir , pelo menos em parte, mas no exclusivamente, o desligamento, por
efeito de modulao dos mecanismos da viglia, dependente de outros sistemas
difusos, envolvendo circuitos especficos. Dessa forma, os mecanismos do sono
no-REM so:
~ As vias ascendentes excitatrias so inibidas por neurnios do hipotlamo
anterior. medida que o dia transcorre e a noite chega, o feixe retino-hipo -
talmico sinaliza ao principal relgio biolgico que representado pelo ncleo
supra-quiasmtico (NSQ) no hipotlamo anterior. Axnios a originados di-
rigem-se para o hipotlamo posterior, bloqueando os ncleos tbero-mami-
lares , a localizados. Os ncleos tbero-mamilares so importantes na ma-
nuteno da viglia, e este seria o mecanismo pelo qual os anti-histamnicos
que atravessam a barreira hemato-enceflica atuariam, desencadeando sono-
lncia. Quando o sono no-REM se instala, a atividade tnica dos neurnios
mesopontinos na substncia reticular e dos ncleos tbero-mamilares inter-
rompida, desaparecendo as oscilaes corticais de alta freqncia e dando
lugar a descargas sincronizadas tlamo-corticais lentas e de alta amplitude ,
que se apresentam no EEG como fusos do sono e ondas teta e delta.
~ Os neurnios-rel do tlamo mudam seu modo de funcionamento, o que ,
em ltima anlise, desliga ou atenua intensamente a excitao do crtex,
levando ao sono.
J o sono REM depende do funcionamento do sistema modulado r dos ncleos
do tronco cerebral, que agem sobre o tlamo e, assim, propiciam mudana do funci-
onamento dos neurnios-rel com ativao do crtex visual e do sistema lmbico
relacionado s emoes. Da a natureza quase sempre visual e muitas vezes emocio -

30
 oTEMPO E O SONO NA MED ICINA DA NOITE

nal dos sonhos, caractersticos desta fase do sono. Tambm bom acenar para a
existncia das vias descendentes para a medula que levam ao relaxamento muscular.
Periodicamente, 90 minutos aproximadamente depois do incio do sono no-
REM, descargas dos ncleos tegumentares pednculo-pontinos e dos ncleos tegu-
mentares ltero-dorsais do incio ao sono REM; estes ncleos so ativos durante o
sono REM e na viglia, e tm sua atividade inibida pelas descargas do ncleo dorsal
da rafe e do !oeus eoeruleus. por isto que anti-depressivos, atravs do aumento da
disponibilidade de serotonina e norepinefrina, reduzem o sono REM.
Na integrao normal entre sono no-REM e REM, tem grande importncia um
conjunto de clulas no hipotlamo lateral que secretam o polipeptdeo orexina; tais
clulas, quando comprometidas, do lugar narcolepsia .
~cordar' (sair do perodo de sono) pode depender de :

~ Grande estmulo sensorial como sons intensos e luz, com desligamento dos
mecanismos do sono.
~ Ao dos chamados neurnios do despertar do !oeus eoeru!eus .
~ Ao de neurnios das regies basais do lobo frontal.
~ Mecanismo de modulao ascendente que influi sobre o tlamo, restauran-
do o pleno funcionamento do modo de transmisso com volta da excitao
conical plena.
~ Funcionamento das vias descendentes para excitao dos mecanismos de
ativao dos msculos esquelticos.
Alm de outras consideraes, o sono tem duas caractersticas bsicas: 1)
estado reversvel, nisto diferindo da hibernao, do coma e da morte; 2) tem condi-
es de responder a estmulos endgenos ou exgenos de modo limitado, mas, se tais
estmulos se intensificam, o sono cessa e sobrevm o despertar. O sono apresenta-se
como estado em que animais assumem determinadas posies: eqinos dormem de
p, bovinos com olhos abertos, morcegos de cabea para baixo, pssaros se fi-
xam nos poleiros com seus ps e seres humanos preferem o decbito para dor-
mir. O tempo de sono varia, segundo as diversas espcies: duas horas na girafa, 20
nos morcegos e, quanto a ns adultos, dormimos em mdia 8 horas, nisto existin-
do variaes individuais e conforme as diversas fases da vida; assim que o feto
dorme quase todo o tempo, o recm-nato 16 a 18 horas, caindo o tempo de sono
para 14 horas no final do primeiro ano e para 12 horas aos trs anos, chegando
progressivamente ao padro adulto .
Embora possamos ficar, em situaes extremas , dias sem comer, tal fato no
ocorre com o sono, no sendo possvel manter-se o estado de viglia depois de dois
ou trs dias de privao de sono. Deste modo, funo biolgica fundamental, envol-
vendo trs processos bsicos: 1) homeosttico, determinado pela quantidade prvia de
sono e viglia, da qual a necessidade imperiosa de dormir aps prolongadas viglias

31
MEDICINA DA NOITE

caracterstica para que, com o sono, o organismo se recomponha; 2) circadiano,

repetindo-se sono e viglia nas 24 horas; 3) ultracircadiano, evidente na prpria
organizao do sono, envolvendo os dois estados diferentes de sono que se sucedem
a intervalos de aproximadamente 90 minutos, o sono no-REM e o REM, que tm
propores diversas conforme o grupo etrio focalizado; deste modo, no primeiro
ano de vida, 50% do sono REM, caindo para 20% aos trs anos e assim se manten-
do ao longo da vida.
Tem sido muito enfatizada a busca de uma 'substncia do sono', que teorica-
mente seria acumulada durante a viglia at um limiar que provocaria o sono. Nesse
sentido, parecem ser importantes certos moderadores como colecistoquinina e o
peptdeo delta-indutor do sono. Tambm devem ser destacadas, como provocadores
do sono, a prostaglandina D2 e a interleucina 1, aumentadas em processos inflama-
trios e estabelecendo base para a conhecida relao entre febre e sonolncia. Outra
substncia recentemente muito discutida a adenosina para a qual diversos recep-
tores, A1, AZa, A2b e A3, tm sido descritos e que se contrapem dopamina e, por
isto, tm merecido ateno na doena de Parkinson. Estes receptores so bloqueados
pela cafena, da o possvel papel que tem sido atribudo a esta substncia para a
preveno da doena de Parkinson e o valor da xcara de caf para dominar o sono
nas estradas. medida que o dia passa, os nveis de adenosina aumentam, desenca-
deando sono e mobilizando ATP; o sono, deste modo, diminuindo os nveis de ade-
nosina, restauraria as reservas energticas. Finalmente, a melatonina, produzida
pela glndula pineal, talvez a mais importante destas substncias e que ser deta-
lhada mais adiante, aumenta desde o incio da escurido da noite e participa na
manuteno do sono.

o TEMPO
Como o tempo a base da Cronobiologia, permitimos-nos algumas considera-
es sobre o mesmo.

o Tempo e o Senso Comum

A experincia humana generalizada tal que nossa civilizao ocidental con-
tempornea lida sem dificuldades com a introspeco do conceito de tempo, a ponto
de as concepes de presente, passado e futuro serem consideradas trusmos. Todos
temos como verdade desnecessria de demonstrao o fato de que o tempo passa sem
parar, transformando o presente em passado e sempre se aproximando do futuro .
Esta uma noo que faz parte do senso comum. O momento presente sempre
seguido por outros e assim sucessivamente, de tal forma que os fatos esto sempre
ocorrendo numa seqncia de vrios 'presentes' que no so percebidos como
pontos separados, mas como um desencadear harmnico e inelutvel. No percebe-
mos, inclusive, a brevidade do momento presente que mal acaba de acontecer e j
passado, avanando de forma irresistvel para o futuro.

32
 oTEMPO E O SONO NA MEDIC INA DA NOITE

o passado constitudo por fatos que j aconteceram e, portanto, j deixaram

de existir. O reliquat do passado a memria. Mesmo acontecimentos mito recen-
tes, do passado imediato, no perdem essa caracterstica. Sobre eles no mais ,temos
acesso, no podemos modific-los, como atos perfeitos que so, e nosso alcance
sobre eles s pode ser feito atravs da recordao.
O futuro um conjunto de fatos que ainda no existe, embora saibamos que
caminhamos celeremente para ele. Sobre o futuro, podemos ter apenas perspectivas,
desejos ou planos.
Na verdade, o presente no mais que uma fronteira entre passado e futuro,
eternamente se deslocando. um timo entre o fato que acabou de acontecer e o que
est por ocorrer. E nesse ponto mvel, equilibramos nossas vidas, sem maiores ques-
tionamentos, participando do desenrolar de um filme, que sabemos ter comeo e fim,
mas que apenas nfimo fragmento de uma imensido chamada 'tempo', sobre a
qual nada conhecemos, nem se teve incio, nem se ser finito.
O fugaz momento do presente , por outro lado, a nossa realidade. A sucesso
dos momentos presentes constitui a nossa vida, a oportunidade de intercmbio com
o mundo real. E, no entanto, o presente no mais que a tnue interface entre
passado e futuro.
O tempo , pois, um conceito extremamente complexo, indefinvel, perceptvel
apenas porque fcil sentir que o agora j passado imediatamente aps ocorrer.

Figura 5 - Tempo blocado

Para a Fsica moderna, o conceito de passagem do tempo (seta do tempo) baseado no senso comum apenas uma
iluso. A Teoria da Relatividade 'acabou com o tempo', no sentido de presente, passado e futuro. Otermo 'tempo
blocado' introduz a concepo de que toda a eternidade constituda por um bloco delimitado pelas trs dimenses
espaciais mais a temporal. Assim, o tempo em que os fenmenos ocorrem unitrio, Nesta figura, esto represen-
tados os movimentos da terra e da lua, esta ltima formando uma espiral em torno da trajetria da terra. Obloco,
dentro do qual ocorrem todos os fenmenos espaciais e temporais, d o conceito de que tudo ocorre como um
conjunto, excluindo a idia de presente, passado e futuro,

Fonte: Adaptado de Davies, P. That mysterious flow. Scientific American, 16(1): 6-11, 2006.

33
MEDICINA DA NOITE

As vises da Fsica Terica sobre o tempo tornaram, a partir do incio do scu lo

XX, muito mais complexa a concepo do tempo. Espao-tempo deformvel no en-
tendimento da Teoria da Relatividade pode levar a variaes do sentido do tempo,
quando passado e futuro podem at ser invertidos.
H at a concepo de que o tempo no existe, quando se especula que o 'tempo
blocado' (Figura 5) faz na verdade parte de um bloco da realidade em que os aconte-
cimentos constituem um conjunto sem separaes ou seqncia e, ento, o tempo
uma unidade desnecessria na descrio dos eventos (a vida, a Histria, o infinito).
Embora difcil de incorporar, este entendimento corrente nas teorias fsicas modernas.

Percepo do Tempo

Alm de uma indefinida sensao do passar do tempo, o homem moderno

conta com marcadores palpveis que lhe do uma mensurao concreta do tem po
e, mais que isso, referenciais bem definidos: o relgio e o calendrio. Esses do is
sistemas, que nos parecem to estabelecidos, so, no entanto, de aperfeioamento
relativamente recente.
A medio mais precisa do tempo, tornada possvel pelo relgio mecnico e
pelo calendrio gregoriano, permitiu o estabelecimento de padres, comportamentos
e critrios que redundaram numa verdadeira revoluo nas categorias mentais do
homem medieval, como bem observou Jacques Le Goff. A partir desse ponto, toda a
vida humana passou a ser regulada mais estritamente pelos critrios horrios, anuais,
sazonais. Assim, o modo de vida, as rotinas, as trocas comerciais, as atitudes, os
contratos, as viagens, as relaes interpessoais e entre grupos e naes passaram a
ser reguladas com mais preciso por esses critrios.
Os aperfeioamentos modernos dos relgios tornaram a medida do tempo menos
sujeita a erros. O homem moderno usa o relgio eletrnico com a simplicidade das
coisas do dia-a-dia. O relgio atmico de grande preciso.
Embora as marcaes temporais permitidas pelo relgio e pelo calendrio pare-
am ser to estritas e precisas, no resistem a uma superficial anlise no tocante aos
seus princpios e aplicao prtica.
Com efeito, o dia terrestre dependente da rotao da Terra sobre si prpria.
Essa medida no precisa a ponto de ser absoluta. O acmulo de erros ao longo dos
sculos pode redundar em diferenas considerveis. Alm do mais, no sabemos a
respeito de possveis variaes dessa rotao por fora de variveis astronmicas e
terrqueas incontrolveis.
A definio de que o dia comea com o nascer do sol no passa de uma conveno.
Em termos de contagem das horas, tambm por conveno, o dia comea meia-
noite ou zero hora. De acordo com a latitude e a estao do ano, os dias e as noites
tm duraes diferentes.
Na dependncia da longitude, a marcao horria diferente. Assim, os antpo-
das tm diferenas de 12 horas e quando dia num dos lados da Terra noite no

34
 oTEMPO E O SONO NA MEDICINA DA NOI TE

outro. Isto, que conceito introjetado em pessoas minimamente informadas, difcil

de entender fora da esfera intelectual, e pessoas no instrudas (como ainda h
muitos milhes no mundo) absolutamente no compreendem o que lhes parece uma
incongruncia. Na prtica moderna das viagens a jato, as conseqncias biolgicas
desagradveis do jet-Iag so a manifestao palpvel dessas diferenas. Outro fato,
mais marcante ainda, o problema da Linha de Data Internacional traada no
oceano Pacfico e que, para respeitar determinadas unidades de arquiplagos e outros
interesses, traada em zigue-zague. Aqum e alm dessa linha, so contados dias
diferentes, com um delta de 24 horas. Quem cruza a linha no sentido de Leste para
Oeste perde um dia inteiro no calendrio. Quem faz o trajeto inverso (Oeste para Leste)
ganha um dia e aquela semana ser de oito dias. Esse curioso fato foi aproveitado
por }ules Verne como base para a contagem dos dias na aposta do personagem de
A Volta ao Mundo em 80 Dias: parecia, ao viajante, que tinha levado 81 dias no seu
priplo, mas descobriu, apenas na chegada, que cumprira o prazo, pois estava um
dia atrs no calendrio por ter ultrapassado a Linha de Data Internacional de Oeste
para leste e completou a viagem dentro do prazo estabelecido (ganhara um dia,
devido ao sentido de sua viagem) .
Nosso sentimento de estabilidade em relao aos sistemas de mensurao e
marcao do tempo muito grande. Lembremos apenas os distrbios causados na
Inglaterra em 1916, quando, pela primeira vez, foi introduzido o horrio de vero;
o adiantamento de uma hora nos relgios sofreu grande oposio. Hoje, a providn-
cia de adotar o horrio de vero seguida por muitos pases, inclusive o Brasil.
Mesmo assim em nosso pas, nos ltimos anos, foi pleiteado e aceito que o horrio
de vero fosse medida adotada apenas em parte do territrio nacional. Lembre-se
aqui que pases de extenso continental como o Brasil, os Estados Unidos e alguns
outros convivem o ano inteiro com horas locais diferentes por fora de diferentes
fusos horrios.
Um outro problema a discutir o nosso sentido interno de tempo. Ele certamente
depende da sensao intrnseca da passagem do mesmo e tem correlao com o
psiquismo e com as experincias externas em que o mundo exterior d outras marca-
es. Dessas inter-relaes com o ambiente , o sentido do tempo pode sofrer grandes
mudanas. da experincia humana geral o fato de que, quando estamos empenhados
com muita ateno e geralmente com prazer num determinado ato, 'o tempo passa
rpido' e que, ao contrrio, quando o tdio e/ou desagrado comandam a ao, 'o tempo
longo'. Muitos fatores, alm dos citados, interferem nessa percepo intrnseca do
tempo, como : confinamento, fome, perigos, uso de drogas, ambiente desagradvel,
idade etc. Estudos recentes tm revelado um 'relgio de intervalo', mecanismo celular
nervoso relacionado com essa sensao da passagem do tempo que envolve o corpo
estriado, a substncia nigra, o tlamo e um subconjunto especial de clulas corticais.
No nascemos com o sentido do tempo. Ele parece ser adquirido pela criana
nos primeiros trs anos de vida e depende da demora em conseguir satisfazer suas

35
MEDICINA DA NOITE

necessidades mais bsicas, como saciar a sede e a fome . Na verdade, o sentido de

tempo parece ser uma construo intelectual muitas vezes relacionada com o espao
que deve ser vencido para satisfazer as necessidades e, aqui, pela primeira vez ,
introduzida a relao entre espao e tempo.
De qualquer forma, o conceito pleno de tempo demanda o desenvolvimento da
capacidade de abstrao que s vem a ocorrer bem mais tardiamente na vida. Aos
oito anos, parece que j existem os conceitos de antes e depois.
No tocante a comunidades primitivas existentes nos dias de hoje, h mltiplos
estudos mostrando a dificuldade de introjeo do sentido de tempo . Os hopis do
Arizona, estudados por Lee Whor, falam uma lngua sem qualquer referncia ao
tempo. Os azandes , povo do Sudo, estudados por Evans-Pritchard, compactam pre-
sente e futuro, propiciando interveno atual sobre acontecimentos que ocorrero no
futuro , o que decorrncia de atitudes msticas e propicia a atuao de orculos e
curandeiros. Os nuers, outra tribo do Sudo, tambm estudada por Evans-Pritchard,
no possuem uma categoria temporal comparvel ocidental. Pensam e relacionam
os acontecimentos como uma sucesso de atividades, apresentando uma curiosa
marcao externa que pode at evocar as possveis posies do homem pr-histrico.
Essas marcaes so acontecimentos importantes para aquela comunidade, tais como
fatos ocorridos com os rebanhos e catstrofes (doenas, enchentes, secas, guerras).
Com esses estudos , podemos sintetizar que no h uma nica concepo de
tempo entre os homens e conclumos que nossa viso do assunto uma entre
muitas, provavelmente melhor e mais desenvolvida, mas no exclusiva no senti-
do de perceber e explicar a sucesso de eventos que se passa ante a vista de toda
a humanidade .
De qualquer forma, nossa civilizao a que mais conscincia tem do tempo, o
que fez com que ele mais influsse no nosso estilo de vida. Continuamente, pauta-
mos nossas aes pela marcao do tempo feita pelo relgio e pelo calendrio. Con-
sultar o relgio porttil (atualmente, de pulso) e organizar uma agenda de atos
futuros em funo do calendrio so rotinas do homem moderno.

Seta do Tempo-Ciclo do Tempo

Outro problema do nosso microcosmo que o tempo passa, escoa em direo ao

futuro (seta do tempo), mas recorre sempre, o dia termina e comea outro dia, o ano
termina e outro inicia (ciclo do tempo) .
Essas consideraes foram motivo de discusso em todas as civilizaes e em
todos os tempos, ora predominando uma das concepes, ora outra.
As concepes heraclticas de mudana permanente na histria dos homens
esto tambm presentes no pensamento da civilizao ocidental contempornea.
Mas no apenas da vertente grega do pensamento herdamos essa concepo. A filoso-
fia judaica de que Deus criou o mundo em seqncia e a certeza da prxima vinda

36
 oTEM PO E O SONO NA MEDICINA DA NOITE

do Messias so exemplos prototpicos do entendimento do tempo como seqncia,

como seta que aponta para o futuro. Todas as revolues sociais (americana, inglesa,
francesa, marxista) e cientficas (de Galileu, Darwin, Freud, Newton, Einstein) tm
como base o conceito de progresso e como alvo o futuro . Qualquer entendimento de
Evoluo s tem sentido se mostrar mudana na comparao do agora com o antes e
com o depois. Assim, nossa vida est incorporada ao conceito de seta do tempo.
O conceito de 'novo' est intimamente ligado ao do tempo que avana na Histria.
Em contrapartida, o conceito de que o tempo recorre est muito evidente na
constatao de que dia e noite se sucedem e o ano termina, recomeando a seguir.
como se tudo fosse repetitivo. a concepo de ciclo do tempo.
Grande polmica sobre tempo-cclico e tempo-contnuo sempre permeou as in-
terpretaes filosficas, especialmente a grega, que , sem dvida, o comeo dessa
dualidade de pontos de vista que perdura at hoje.
Em vrias e bem distintas civilizaes foi constatada a repetibilidade peridica
de fenmenos astronmicos. So exemplos a civilizao egpcia, a maia e a crist,
explicitadas nas figuras 6, 7 e 8, certamente devido fora dos fatos geofsicos que
dominam a vida na Terra.
Em mltiplas reas das cincias, a constatao de repetio de fenmenos reto-
ma o conceito de ciclo do tempo. No tocante Medicina, as consideraes sobre a
seta do tempo so muito relacionadas s modificaes orgnicas do evolver da vida
e do envelhecimento, e aquelas sobre o ciclo do tempo tm conexo direta com a
Cronobiologia e todo o desenrolar da matria deste livro. A seta da idade e o ciclo dos
fenmenos cronobiolgicos no lutam entre si; so concepes humanas (e portanto
interpretaes da realidade) que causam tenso ao pensamento, mas sempre terminam
por promover o melhor entendimento da vida. Podem servir para, juntas (e no sepa-
radas como aparentemente poderia acontecer), permitirem o avano, a melhor com-
preenso dos fenmenos biolgicos.
O conceito de ciclos que se repetem tambm est includo na Bblia: "O que foi
o que ser; o que acontece o que h de acontecer. No h nada de novo debaixo
do sol" (Eclesiastes, Prlogo - vs. 9).
Na profundidade das realidades percebidas pelo homem moderno, h necessi-
dade das duas concepes de tempo, pois, enquanto uma (a seta) torna inteligveis
os fenmenos irreversveis e que fluem, a outra (o ciclo) torna compreensvel uma
srie enorme de fenmenos recorrentes.

37
Figura 6 - A deusa do cu, Nut, e o ciclo solar na concepo da civilizao egipcia

Na cosmogonia da civilizao egpcia, revela-se de maior importncia a Grande Enade (nove

deuses) de Helipolis. No comeo era o caos, constitudo de lquido informe, escurido e
silncio. Atum ou Ra, o sol, emerge do silncio para criar o mundo. De suas mos e de sua
respirao saem o deus do ar, Shu, e a deusa da chuva/umidade, Tepru. Estes ltimos do
nascimento a Geb, deus da terra, ea Nut, deusa do cu, e, ento, o universo foi criado. Geb e Nut
uniram-se carnalmente, o que no era permitido por Atum. Este, ento, enviou Shu para separ-
los, o que possibilitou a vida sobre a terra e condenou Nut a no procriar em todos os dias
conhecidos. Ocorre que o calendrio de ento era constitudo de 360 dias, 30 dias em cada um
dos 12 meses. Thot, o deus da sabedoria, resolveu ajudar Nut e conseguiu criar cinco dias extras
com emprstimo da luz da lua, totalizando 365 dias no ano, o que permitiu a Nut dar luz cinco
filhos, cinco deuses: Osris, Hrus (o velho), Set, sis e Nephthys, completando a Enade. Nut,
deusa do cu, representada nua earqueada, conformando aabbada celeste. As extremidades
de seus quatro membros que tocam a Terra correspondem aos quatro pontos cardeais. Para
representar o ciclo solar e o recomeo a cada dia (ciclo do tempo), Nut a pea fundamental ,
explicando a alternncia do dia com a noite. Ao fim da tarde, quando o sol vermelho alcana o
horizonte, ele engolido por Nut e passa a noite percorrendo o corpo da deusa at que, na manh
seguinte, glorioso, paridO como sol nascente amarelo, vivicador de todas as coisas e muitas
vezes representado por Khepri , o escaravelho sagrado. Lembremos que Atum-Ra o criador de
Nut, possivelmente seu marido enciumado que lhe lana um vaticnio negativo e, de uma certa
forma, seu filho , j que dela nasce todas as manhs.
Figura 7 - O ciclo solar na civilizao maia

A concepo dos maias em relao ao universo descreve trs mundos: 1) o Mundo do Meio, que
a Terra, habitada pelos homens, constitudo de um quadrado que flutua num imenso oceano,
fazendo limite com 2) o Inframundo, local dos mortos e de deuses especficos, constitudo de
nove nveis; 3) o Mundo Superior, constitudo de 13 nveis, o territrio dos deuses edos astros.
No centro do universo ealcanando os trs mundos encontra-se arvore Csmica, aseiba (Ceiba
pentandra) sagrada justamente porque representa o eixo do mundo e a conexo entre Mundo
Superior, Mundo do Meio e Inframundo. Os estudos astronmicos maias eram to precisos que
obtinham resultados mais exatos que os do calendrio gregoriano atualmente vigente. Dentro
dessa perspectiva, o sol era muito estudado, como astro de luz e vida, revelando uma das
divindades mais potentes. Embora sem saber explicar o ciclo solar, em que o astro mostra-se
brilhante durante o dia e est oculto durante a noite, a mitologia maia representava o sol noturno
como um deus especfico, GIII da Trade de Palenque. Nesta figura, est representado todo o ciclo
solar atravs de sua eclptica, incorporando otrajeto diurno eo noturno (passagem pelo Infrarnun-
do). Ocurso diurno o smbolo dos fenmenos da vida humana no perodo claro. noite, a vida
continua, porm o deus Jaguar, metfora do sol noturno, avana pelo Inframundo para renascer no
prximo dia e fechar o ciclo solar.
Figura 8 - Concepo crist da seta do tempo associada ao ciclo do tempo

Frontispcio da primeira edio de Telluris Theoria Sacra ('Teoria Sagrada da Terra') -1690 - de
Thomas Burnet. Nesta concepo, a histria da Terra feita seguindo a seta do tempo, porm na
conformao de um crculo que termina por representar o ciclo do tempo. Jesus, sob o lema "Eu
sou o alfa e o mega", assenta seus ps sobre dois globos, que so acompanhados por cinco
outros, formando, o conjunto, um ciclo. Segundo a tradio da corporao dos relojoeiros,
devemos iniciar a interpretao no sentido horrio, a partir do globo sobre o qual est o p
esquerdo de Jesus, seguindo at o ltimo globo, o que est sob o p direito. Oprimeiro deles
o da Terra original , catico eamorfo, negro. A seguir, a Terra organizada, lisa do den, antes da
queda. Oterceiro o dilvio, com a representao das guas sobre a superfcie da Terra: nessa
representao, a pequena mancha escura acima da linha do Equador aarca de No. Aprxima
a Terra ps-dilvio, com a crosta rachada em continentes: o perodo que vivemos. A outra,
futura, o perodo da consumao pelo fogo, talvez fruto de hecatombe nuclear. A resoluo
ocorre na esfera seguinte, com aTerra expiada de pecados, lisa como a primordial, reino da volta
de Cristo por mil anos. A ltima ocorrer quando do Juzo Final, quando os justos no mais
habitaro a Terra, que se transformar em estrela. Essa histria , sem dvida, a seta do tempo,
que mostra toda a histria da Terra numa seqncia. Porm, os globos esto dispostos em
crculo, e o que inicia em Cristo a ele retorna, fechando o ciclo.
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MEDICINA DA NOITE

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45
 CRONOBIOLOGIA E SEUS MECANISMOS

Jos Manoel Jansen

Agnaldo Jos Lopes
Ursula Jansen
Domenico Capone

HISTRICO E BASES INICIAIS

A Cronobiologia uma cincia que permeia toda a Biologia, influenciando pra-

ticamente todos os seres vivos em suas mltiplas funes. Os conceitos dessa nova
cincia tendem a participar de todos os ramos do estudo dos seres vivos, inclusive
na Medicina. Cada vez mais constatamos a importncia dessas influncias e nos
perguntamos por que a Cronobiologia demorou tanto a se impor, j que muitos ci-
clos humanos e de outras naturezas so to claros, como : ciclo menstrual, ciclos
das plantas relacionados s estaes, ciclos de movimentos das plantas em relao
s horas dos dias, migraes de aves, hibernao etc.
A resposta a essa inquirio talvez passe por trs pontos: a) a demora em cons-
tituir um corpo de doutrina que pudesse fazer suficiente presso sobre o pensamento
biolgico; b) a dificuldade em desenvolver mtodos convenientemente precisos para
comprovar e explicar grande nmero de fenmenos temporais; c) a existncia de
conceitos biolgicos de estabilidade incorporados doutrina da homeostasia e que
impediam o desenvolvimento das idias de variao temporal.
Parece que Jean-Jacques De Mairan, astrnomo francs, foi quem fez o primeiro
relato cientfico de um fenmeno temporal-cclico observado em um ser vivo, em
1729, atravs de comunicao Academia Real de Cincias de Paris. Um exemplar
de Mimosa pudica (conhecida como sensitiva), existente num vaso da janela junto
ao seu telescpio, apresentava movimentos de abrir e fechar as folhas, movimentos
estes que pareceram ao astrnomo guardar relao com o dia e a noite. Curioso com
o fato, De Mairan levou a planta para o poro do observatrio e vedou toda a entrada
de luz que pudesse dar a marcao da hora do dia. Observou, ento, que os movi-

47
MEDICINA DA NOITE

mentos das folhas mantinham-se. Assim, esse foi o primeiro exemplo de fenmeno
temporal observado em livre-curso. Como, na poca, todos os fenmenos semelhan-
tes eram dados por conta de influncia direta das flutuaes de luz ou calor do
ambiente, foi julgado por muitos que o astrnomo no conseguira fazer o isolamen-
to perfeito da planta e a persistncia dos movimentos era devida a qualquer marca-
o externa que tivesse persistido. A partir da, muitas discusses e experimentos
acerca dos movimentos da Mimosa pudica ocorreram.
Trinta anos aps a comunicao de De Mairan, Du Monceau demonstrou que
os movimentos da sensitiva eram independentes de variaes ambientais de tempe-
ratura. Em 1832, De Candolle demonstrou que o perodo de variaes das folhas da
sensitiva, quando em livre-curso, era de 22 a 23 horas e no de um dia certo (2 4
horas). A seguir, pfeffer, inicialmente incrdulo quanto a influncias do tempo na
sensitiva, terminou por se convencer do contrrio, aps experimentos estritos. Sem
dvida, quando um cientista muda a sua hiptese perante a evidncia extrada de
investigao bem conduzida, isto representa um peso muito grande no tocante a
suas concluses.
No terreno mdico, a primeira manifestao de fenmeno cronobiolgico foi a
tese de doutoramento de Virey, na Frana, sobre variaes circadianas da temperatu-
ra em pessoas ss e doentes.
Charles Darwin, em publicao de 1880, dizia que os movimentos das plantas
se devem a propriedades inerentes a elas prprias.
Desses primeiros relatos, j fica clara a essncia das variaes biolgicas rela-
cionadas ao tempo: 'as alteraes so dependentes de mecanismos prprios do orga-
nismo, guardam relao com o tempo (dia, ano, semana etc.), mas so independen-
tes do mesmo' . Tudo se passa como se um mecanismo 'aprendido' e relacionado ao
tempo se tornasse independente do mesmo e, por conseqncia, autnomo (Figura 1) .
A luz e outros fatores externos guardam relao com esses fenmenos apenas como
'corretores' do perodo das variaes apresentadas.
No decorrer da segunda metade do sculo XIX, de todo o sculo XX e deste
incio do XXI, milhares de experimentos em todos os ramos da Biologia documenta-
ram sempre o mesmo: a existncia de mltiplos ritmos alcanando praticamente
toda a escala taxonmica e em mltiplas de suas funes.
Em 1935, Bnning introduziu um outro conceito fundamental que a trans-
misso hereditria da marcao temporal. Estudando uma espcie de feijo, no to -
cante a movimentos do caule e das folhas, demonstrou a transmisso por heredita-
riedade dos perodos correspondentes aos movimentos.
A maioria dos autores concorda que a Cronobiologia veio a se impor como
conceito definitivo e progressivo a partir de meados do sculo XX. Com efeito, hoje,
compreendemos razoavelmente bem os mecanismos envolvidos e reconhecemos o
fenmeno de forma ampla. Mesmo assim, ainda h necessidade de maior aceitao
e, principalmente, de aplicao dos conceitos tericos, especialmente na Medicina.

48
 CRONOBIOlOGIA ESEUS MECANISMOS

Dois exemplos dessa necessidade premente de aplicao, que correspondem a cam-

pos inteiramente comprovados, so: a) valores de normalidade das constantes biol-
gicas - sabe-se que os valores normais so variveis nas 24 horas, em qualquer
setor da economia humana e, no entanto, h poucas tabelas de normalidade que
levem em conta esse fato; b) cronofarmacologia - sabe-se das variaes de absoro
e de outros parmetros da farmacocintica de mltiplas drogas em relao ao tempo,
e as prescries continuam sendo feitas como se no houvesse esses fenmenos.

OS CICLOS GEOLGICOS E ASTRONMICOS COMO BASES

ANCESTRAIS DA TEMPORIZAO BIOLGICA

Os ciclos geofsicos e astronmicos, muito marcados, so influncia permanen-

te sobre toda a Terra, principalmente sobre os seres vivos nela existentes. As condi-
es diurnas e noturnas so variveis e se repetem alternadamente durante toda a
durao da vida de qualquer organismo. O dia solar exerce papel fundamental na
possibilidade de sobrevivncia. Se houver oportunidade de adaptao alternada s
condies do dia e da noite, h, evidentemente, mais chance de vida e reproduo. A
marcao do dia depende, todos ns sabemos, da rotao da Terra. O ano solar,
outro marcador astronmico de suma importncia, pode determinar invernos arra-
sadores, veres dificlimos, secas, inundaes etc. Portanto, as condies ecolgicas
podem propiciar a sobrevida de animais adaptados a variaes temporais, por com-
parao a outros, desprovidos desse equipamento.
A lua, ao influenciar a Terra atravs de seu efeito de atrao e que se faz sentir
mais pelo fenmeno das mars, mas que tem tambm outras conotaes, permite
marcao ntida atravs do ms lunar, cuja maior expresso o ms sindico ou
lunao (diferena entre duas luas novas ou duas luas cheias), que de 29,53 dias.

MECANISMOS DE ANTECIPAO: IMPORTNCIA DOS CICLOS

TEMPORAIS NA ADAPTAO DOS SERES VIVOS

evidente que um ser vivo, com mecanismos capazes de adapt-lo, quer mor-
folgica, quer funcional, quer topograficamente, s variaes cambiantes promovi-
das pelos ciclos geofsicos e de outra natureza, ter muito melhores chances de
sobrevida que outros, desprovidos dessas vantagens. Esse conceito est embutido
no princpio fundamental de persistncia do mais apto, base de todo o discurso da
Evoluo. Embora essas consideraes no faam parte do arrazoado inicial de Da-
rwin nem dos primeiros estudos evolucionistas, hoje perfeitamente assimilvel
teoria da seleo das espcies, permitindo a sobrevida dos seres mais adaptados.
Os ciclos biolgicos so de tal ordem que apresentam o fenmeno da 'antecipa-
o'. Isto significa que as alteraes ou mudanas necessrias ao enfrentamento de
uma determinada situao relacionada ao tempo ocorrem independentemente de o
fenmeno temporal se expressar. Assim, antes que uma variao da luminosidade

49
MEDICINA DA NOITE

ou da temperatura ambiente aparea, j o organismo mostra seus mecanismos adap-

tativos. como se 'adivinhasse' o que vai ocorrer a seguir. a esse fenmeno que se
denomina antecipao e que uma das caractersticas mais tpicas desses ciclos.
por isso que a planta sensitiva continua a fechar e abrir suas folhas em plena escu-
rido, sem necessidade da marcao da luminosidade para os movimentos foliare s.
Qual mecanismo responsvel por esse fenmeno? Aqui aparecem duas ve r-
tentes. A primeira decorrente basicamente da publicao de Peter Anokhin em 1974,
na qual postulado que as variaes espaciais e temporais ocorreram na Terra mes-
mo antes do aparecimento da vida, estando, portanto, inscritas na matria orgnica
no viva, da qual se originou a vida e mesmo na matria inorgnica. A vida primi-
tiva, ao aparecer, j possuiria caractersticas fundamentais, relacionadas a essas
variaes e a ciclos temporais. Esses conceitos so adotados por alguns cronobiolo -
gistas, porm o mais provvel que a segunda linha de hipteses esteja mais em
conformidade com os recentes conceitos de hereditariedade, mecanismos cromoss-
micos e evoluo. Essa outra tendncia diz respeito aquisio de caractersticas
por variao e seleo natural em face da adversidade. Seres vivos que apresentas-
sem determinadas caractersticas com mudanas temporais de comportamento ou
metabolismo seriam mais aptos e sobreviveriam, transmitindo suas caractersticas
aos descendentes. Diversos estudos genticos tm confirmado esses mecanismos de
DNA-RNA, o que, no entanto, no prova cabal e definitiva em favor dessa segunda
possibilidade, pois pode tambm corresponder a mecanismos positivos no surgidos
por seleo, mas inscritos na matria viva desde os primrdios, sem significar, neces-
sariamente, a sobrevivncia de um mecanismo mais perfeito por comparao a ou -
tros. A discusso terica que pende para a seleo, que estar mais conforme com
todo o conhecimento atual sobre Evoluo. Sem dvida, as tcnicas genticas mo -
dernas de hibridizao, reao em cadeia da polimerase (PCR) e outras podero tra-
zer grandes esclarecimentos em futuro prximo.
Mesmo com essa disparidade interpretativa, uma coisa, no entanto, certa: o
aparecimento dos mecanismos relacionados ao DNA e resultantes em alterao ci-
clo-temporais muito precoce na evoluo da vida, uma vez que se manifesta mes-
mo em seres unicelulares e se mantm em toda a escala filogentica . possvel que
a seqncia da evoluo tenha reforado certas peculiaridades ou feito aparece r
novos caminhos, mas, desde precocemente, o fenmeno j era provavelmente presente.
Um exemplo genrico e muito ilustrativo de ritmos temporais diversos em ani-
mais ou plantas diferentes e que significa adaptao ao ambiente o dos nichos
temporais. Numa mesma floresta (nicho espacial), por exemplo, h animais que se
locomovem e se alimentam noite, outros de dia, outros ao amanhecer e ainda
outros ao anoitecer. Cada um preserva seu nicho temporal, evita a competio desen-
freada e se protege. Outro exemplo marcante de nicho temporal o das flores de

50
 CRONOBIOlOGIA E SEUS MECANISMOS

diversas espcies que se abrem em horas bem determinadas e diversas do dia, permi-
tindo a polinizao seletiva e garantida por parte de insetos como abelhas.
O tema dos nichos temporais mostra que as variaes em relao ao tempo no
so unvocas e devem, portanto, ter 'nascido' em momentos diferentes da evoluo,
sendo resultantes de diversas linhas desenvolvidas separadamente e no oriundas
de um nico e exclusivo fenmeno primitivo.
Sem dvida, o tempo, como fator de seleo, uma importante varivel que se
acrescenta ao edifcio da Evoluo e lhe traz nova significao e um desdobramento
muito esclarecedor a respeito de mirades de fenmenos biolgicos.
Um conceito genrico que aflora dos experimentos cronobiolgicos que o
comportamento temporal dos seres vivos encontra-se ajustado s condies ambien-
tais, permitindo-lhes relacionar-se com o 'meio externo' da forma mais adequada e
nos horrios corretos.

CARACTERSTICAS DA RITMICIDADE DOS SERES VIVOS

Os ritmos biolgicos so nitidamente o aparecimento recorrente e regular de

eventos fisiolgicos, morfolgicos ou comportamentais, antecipando-se a fatos ex-
ternos, por fora de mecanismos genticos selecionados ao longo da evoluo.
O referencial temporal pode variar muito. Assim, podemos ter ritmos:
~ circadianos (rea + diem) , com perodo aproximado de um dia. So consi-
derados ritmos de 24 4 horas;
~ ultradianos, com perodo menor que 20 horas;
~ infradianos, com perodo maior que 28 horas;
~ circanuais, com perodo aproximado de um ano;
~ circalunares, com perodo aproximado de uma lunao;
~ circasseptanos, com perodo aproximado de uma semana;
~ circamars, com perodo aproximado de 12 horas.
Os ritmos circadianos so os mais estudados atualmente, at porque seguem
uma freqncia relativamente alta e so muito relevantes na observao corrente.
So exemplos marcantes os regimes repouso-atividade e sono-viglia. Esto relacio-
nados expresso clnica de um nmero muito grande de doenas, a variaes de
processos metablicos e a componentes orgnicos.
Os ritmos ultradianos muitas vezes no apresentam marcadores conhecidos,
na atualidade. No obstante so muito importantes na fisiologia e na doena. So
exemplos: eletroencefalograma, eletrocardiograma, freqncia respiratria. Recente-
mente, estudos eletrocardiogrficos computadorizados tm demonstrado influncias

51
MEDICINA DA NOITE

simpticas, parassimpticas e de outras naturezas sobre os fenmenos eltricos tem-

porais do corao.
Os ritmos infradianos so todos os circanuais, circalunares e circasseptanos.
Como podemos notar, os ritmos so denominados com o prefixo 'circa', justa-
mente para denotar sua proximidade dos marcadores externos. A esse propsito, vale,
neste momento, introduzir um conceito fundamental em Cronobiologia e relaciona-
do a este detalhe que estamos discutindo. Como a marcao horria interna rara-
mente precisa (e vamos aqui considerar fundamentalmente os ritmos circadianos)
em relao ao dia (externo), h mecanismos de ajuste para permitir a sincronizao
do ritmo endgeno com os eventos ambientais. Esses mecanismos so fundamentais
para manter uma adequao perfeita, de forma a permitir a expresso correta do fen-
meno tempo-fisiologia. Sem que isso se realize, no ocorre a vantagem evolutiva da
ritmicidade. A esse fenmeno de ajuste denomina-se 'arrastamento', e ele est perfeita-
mente comprovado. Ao fator externo que comanda esse ajuste, denomina-se zeitgeber,
que, em alemo, significa 'aquele que impe o tempo'. O sincronizado r externo mais
comumente envolvido nos ritmos circadianos a luz. Com efeito, a luz solar, mas
tambm a luz de laboratrio em condies experimentais, pode provocar ajustes de
fase, possibilitando que, por exemplo, um ritmo endgeno de 25 horas seja arrasta-
do ou ajustado para 24 horas.
Quando dois fenmenos oscilatrios (ondas) unvocos ou de mesma direo
apresentam os 'picos' no mesmo instante, diz-se que eles se encontram 'em fase'.
O contrrio, ou seja, quando ocorre dessincronizao, a condio 'fora de fase'. O que
o zeitgeber provoca o arrastamento da situao 'fora de fase' para 'em fase', permi-
tindo o ajustamento de fase entre os dois fenmenos. Quando a fase ('pico') do mar-
cador endgeno est adiantada em relao ao zeitgeber, diz-se que a diferena
positiva e, inversamente, negativa se o ritmo endgeno estiver atrasado. Essa
diferena pode ser expressa em ngulo de fase representado pela letra grega 'phi' (<1 .
O ngulo de fase a diferena de fases expressa em ngulo correspondente frao
dos 360 que for ocupada por essa diferena, em relao ao perodo total de 24 horas
que corresponde a toda a circunferncia. Como exemplo: num ritmo circadiano, 24
horas correspondem a 360; se houver uma diferena de fase de duas horas, diz-se
que o ngulo de fase dessa diferena de 30, valor obtido por simples regra de trs,
em que se obtm o valor de 30 em relao a 360, comparativamente relao de
duas para 24 horas.
A luz, como dissemos , o principal ajustador externo. Dependendo do ani-
mal (ou planta, ou organismo inferior) e do tipo de ritmo, funcionam a luz pro -
priamente dita ou a ausncia da mesma, ou o crepsculo, ou a intensidade da
luz ou o perodo da mesma. Tome-se como exemplo um pequeno roedor da flores -
ta com hbito noturno de viglia e atividade; o ajustador o incio do perodo

52
 CRONOBI Ol OGIA ESEU S ME CA NI SMOS

escuro, quando ele inicia suas atividades, ajustando o perodo do ciclo endgeno.
O inverso pode ser dito em relao ao homem, animal diurno, quando o zeitgeber
a luz e no o escuro.
O ajustamento pelo zeitgeber, como fcil concluir, deve ser realizado a cada
ciclo, quando feita a correo da diferena de fase, e esse arrastamento d-se por
avanos ou atrasos da fase do ritmo endgeno. O zeitgeber funciona mais como a
interface claro/escuro ou escuro/claro.
Se um ritmo circadiano estudado em um animal (ou planta, ou organismo
inferior) isolado de seu ambiente e, portanto, sem zeitgeber (em livre-curso, como
dito tecnicamente) , o ritmo se manifesta com seu perodo primitivo, de 25 horas, por
exemplo. Assim, h uma deriva constante e, a cada dia, o ritmo avana uma hora
em relao ao dia solar. Ao final de 12 dias, o avano ter sido de 12 horas, exa-
tamente em oposio de fase. O 'pico' do fenmeno ocorrer exatamente quando
deveria estar no seu mnimo (Figura 1).

Figura 1 - Estudo em livre curso

noite dia

o 12h

Em A - Atividade de ratos obtida em ciclo claro/escuro de 24h . Em B - Estudo em livre curso. H uma deriva do ritmo que no
espontaneamente de 24h.
Fonte: Adaptado de Cippola-Neto, J.; Marques, N. & Menna-Barreto, L. S. Introduo ao Estudo da Cronobiologia. So Paulo: cone/US~ 1998.

53
MEDICINA DA NOITE

Em geral, os ritmos circadianos so bem ajustados a uma curva sinusoidal

com um perodo arrastado de 24 horas. Assim, a diferena entre dois 'picos' de 24
horas e h uma perfeita seqncia de ondas que alternam altos e baixos a cada 12
horas. Embora nem todos os ritmos sigam uma curva to regular, esse ajustamento
o geralmente utilizado, por questo de facilidade matemtica, j que o modelo
mais adequado a descrever realisticamente uma curva com caractersticas um pouco
diferentes seria de extrema complexidade.
Uma curva sinusoidal permite a determinao de diversos parmetros que a
definem (Figura 2).
Figura 2 - Curva sinusoidal e seus parmetros

Acrolase Acrolase

Balilase Balilase
Perfodo
: ..

Tompo

Esse tipo de curva a ajustante da maioria dos ritmos circadianos. Esto representados: acrofase, batifase,
amplitude, mesor e perodo.

~ Acrofase - maior valor obtido na oscilao. o 'pico'.

~ Batifase - menor valor obtido na oscilao. o nadir ou mnimo.
~ Amplitude - diferena entre acrofase e batifase.

~ perodo - diferena, em horas, entre duas acrofases.

~ Fase - hora do dia em que ocorre a acrofase.
~ Mesor - mdia dos valores de acrofase e batifase. Na verdade, corresponde
ao valor mdio da funo cosseno de todos os valores da oscilao. Mesor
uma sigla de Midline Estimating Statistic qf Rhythm.
~ ndice Nrn - ndice percentual para expressar a variao dos valores reduzi-
dos curva sinusoidal. '!\ a amplitude e 'rn' o rnesor.

54
 CRONOBIOlOGIA ESEUS MECAN ISMOS

Figura 3 - Tipos de ritmo circadiano

Noite Dia Noite Dia Noite

Sono
Viglia

Temperatura

H. C.

Cortisol

4 7 23 7 23 4

Horas do dia

Homem sob ritmo claro/escuro (perodo claro de 7 a 23h) .

Pai nel superior: sono - ritmo tudo ou nada.
Segundo painel: temperatura retal - ritmo de onda quadrada.
Terceiro painel : hormnio do crescimento - ritmo com curva do tipo pico nico.
Quarto painel: cortisol - ritmo com onda sinusoidal.
Quinto painel: excreo urinria de potssio - ritmo do tipo onda sinusoidal.
Fonte: Cipolla-Neto, J.; Marques, N.; Menna-Barreto, L. S. Introduo ao Estudo da Cronobiologia. So Paulo: cone Editora, USP. 1998 - do original de Moore-
Ede, M. C. & Sulzman, F. M. Internai temporal order. In: Aschoff, J. (Ed.) Handbook of Behavioral Neurobiology: biological rhythms. New York: Plenum Press, 1981.

55
MEDICINA DA NOITE

o estudo matemtico da srie temporal que corresponde oscilao dos valores

medidos durante vrios dias pode ser feito atravs de modelos que considerem os
valores expressos em cosseno e seno.
Diferentemente dos ritmos expressos pela curva sinusoidal. existem outras cur-
vas de padro francamente diverso (Figura 3). So exemplos, ondas quadradas e
pulso nico a cada 24 horas . Um exemplo de ritmo com onda quadrada o da
temperatura, em sua distribuio nas 24 horas: por volta das 23 horas, ocorre que-
da sbita com manuteno da mesma temperatura at por volta das seis horas ,
quando ela cresce abruptamente, mantendo-se quase a mesma no perodo que vai
at as 23 horas. O pulso dirio de produo de hormnio do crescimento, verificado
no entorno de zero hora, o exemplo de ritmo com pulso nico.

ORDEM TEMPORAL INTERNA: RELGIOS BIOLGICOS

H grandes vantagens em um organismo conseguir manter ritmos circadianos

sincronizados internamente, de tal forma que fenmenos correlatos possam ser de-
sencadeados com a relao temporal adequada. Essas relaes internas so, geral-
mente, ajustadas com as condies externas pelos zeitgeber. A vantagem evolutiva
dessa sincronizao evidente e propicia um ganho enorme no s na vida de
relao como tambm na harmonia interna do organismo.
O mapa de fases de diversos fenmenos pode ser construdo de forma a se
perceber a ordem temporal interna daquele organismo. Desse modo, pode-se perce-
ber as relaes dos vrios ritmos em sincronizao com o ciclo de 24 horas, bem
como entre si. Ficam, ento, claras as relaes de agregao de funes que preci-
sam ocorrer em momentos muito prximos e, ao contrrio, o afastamento de ritmos
que devem ocorrer aproximadamente em oposio de fase.
muito esclarecedor comparar os mapas de ordem temporal interna de animais
noturnos e diurnos (Figura 4) , onde fica patente a organizao dos ciclos que se
manifestam em oposio de fase. No exemplo mostrado na Figura 4, tanto o macaco
(hbito diurno) quanto o rato (hbito noturno) apresentam o mesmo perfil de ativi-
dade, de comer, da temperatura corporal. do cortisol plasmtico, da excreo urinria de
potssio e do volume urinrio; a nica e fundamental distino que todos os ritmos
tm uma diferena de fase de 12 horas ou aproximadamente. E isso ocorre devido ao
antagonismo do hbito de atividade: diurna, para um, e noturna, para o outro.
Na maioria dos casos, essas relaes internas de fase dos diversos ritmos so
estveis e independentes de marcao externa. Animais deixados em livre-curso ,
afastados de qualquer zeitgeber, portanto, continuam a apresentar a mesma ordem
temporal interna. Se ocorrer uma deriva, todas as fases comportam-se da mesma
maneira, mantendo a sincronizao interna. Esse acoplamento muito bem mantido
denuncia a presena de um ou mais de um relgio interno que, na possvel ocorrn-
cia de mais de um, funcionam muito ajustados .

56
 CRONOBIOLOGIA E SEUS MECANI SMOS

Em algumas ocasies, raras, aps muito tempo em livre-curso, pode ocorrer

que algumas variveis rtmicas apresentem dessincronizao interna, chamada de
espontnea. Esse fenmeno dito forado quando os organismos so expostos a
algum zeitgeber (geralmente a luz) com perodos anormais e/ou variveis. Homens
submetidos artificialmente, por zeitgeber sobre livre-curso, a ritmo claro/escuro de
26 horas apresentam ritmo de atividade/repouso arrastado para as 26 horas, mas
tal no ocorre com o ritmo de temperatura corporal, levando, ento, dessincroniza-
o interna forada.
Os vos transmeridianos so outro exemplo desse fenmeno ao deslocarem a
fase do zeitgeber, levando necessidade de ressincronizao de toda a ordem tempo-
ral interna. Sabemos que a dessincronizao transitria e demanda um certo tempo
para ser ajustada.
Figura 4 - Comparao das acrofases de ritmos circadianos de macaco de cheiro (Saimiri sciureus),
no painel da esquerda, e do rato (Rattus rattus), no painel da direita

o Macaco Rato

A O

C O

T O

CS O

K O
V O

Perodo claro Perodo escuro

Ritmo claro/escuro de 12f12h. Operodo escuro est representado por barras escuras. A = atividade, C = comer,
T = temperatura central, CS = cortisol plasmtico, K = excreo urinria de potssio, V = volume urinrio.
Fonte: Cipolla-Neto , J.; Marques, N. & Menna-Barreto, L. S. Introduo ao Estudo da Cronobiologia . So Paulo : cone Editora,
USP. 1998 - do original de Moore-Ede , M. C. & Sulzman, F. M. Internai temporal order. In: Ascholf, J. (Ed .) Handbook 01
Behavioral Neurobiology: biological rhythms . New York: Plenum Press, 1981 .

57
MED ICINA DA NOITE

o conhecimento de ordem temporal interna to bem estruturada promoveu a

demanda por relgios biolgicos ou osciladores internos. A histria dessa procura
de nossos dias e se desenvolveu nos ltimos 50 anos. Por 'relgio biolgico',
entenda-se uma estrutura neurolgica conectada a um rgo receptor de zeitgeber
(nos animais, possivelmente os olhos, para receber a luz) e que promova ritmos
oscilatrios, geralmente circadianos, atravs de hormnios, do sistema nervoso e
do sistema imunolgico.
At os anos 60 do sculo passado, conhecia-se a transmisso do estmulo pti-
co pelo trato ptico principal (TOP) e pelo trato ptico acessrio (TOA). A leso ps-
quiasmtica desses tratos era incapaz de interferir na ritmicidade orgnica, ao passo
que a leso pr-quiasmtica eliminava a ordem temporal interna, alterando a ampli-
tude dos ritmos e seu acoplamento. Da, deduziu-se que deveria haver um ncleo
nervoso com conexes com a retina atravs da poro pr-quiasmtica e que este
agiria como relgio biolgico. J nos anos 70 do sculo XX, essa terceira via era tida
como certa e considerada como projeo para o ncleo ritmognico. Atravs de tc-
nicas sofisticadas, Moore, Lenn, Hendrickson e outros demonstraram a conexo das
vias pticas diretamente da retina para a regio hipotalmica anterior (feixe retino-
hipotalmico), especificmente para os ncleos supraquiasmticos (NSQ), justamente
a sede do relgio biolgico principal.
OS NSQ so dois conglomerados celulares, com cerca de 10.000 clulas cada
um e volume aproximado de 0,068 mm 3 Localizam-se no hipotlamo ventral anterior.
Experimentalmente, em animais, a leso dos NSQ elimina a ritmicidade de mltiplas
funes, mas no de todas elas. No final da dcada de 70 e incio da de 80 do sculo XX,
muitos investigadores comprovaram que com essa leso ficam eliminadas no ape-
nas a sincronizao dos ritmos relacionados a seguir, mas tambm a prpria exis-
tncia dos mesmos: atividade/repouso, sono/Viglia, comportamento exploratrio ,
comportamento de autolimpeza, comer, beber, serotonina plasmtica, temperatura
cutnea, freqncia cardaca e hormnio do crescimento.
Hoje, est bem claro que os NSQ so constitudos de clulas heterogneas com
diferehtes funes, inclusive utilizando diferentes neurotransmissores. Influenciam
o sistema endcrino, o sistema nervoso autnomo e o sistema imunolgico.
OS NSQ tambm enviam fibras eferentes para outros locais do sistema nervoso
central, como o ncleo geniculado lateral e a rafe , que podem veicular vrias de
suas funes .
Alm disso, os NSQ demonstraram ritmo de atividade eltrica celular compat-
vel com sua posio de relgio biolgico.
Em 1985, Takahashi e colaboradores mostraram que, se um animal, que teve
seus NSQ lesados com perda da ritmicidade endgena, receber transplante de clulas
do NSQ de um feto, recupera vrios ritmos circadianos fisiolgicos e comportamentais.
A busca de um segundo relgio biolgico vem da constatao de que no a
totalidade dos ritmos que se mostra sujeita ao NSQ. Nas aves, foi demonstrado que a

58
 CRONOB IOLOGIA E SEUS MECANISMO S

pineal pode representar esse papel, atravs da secreo de melatonina, um hormnio

produzido a partir da se roto nina com interveno das enzimas hidroxiindol-ortometil-
transferase e N-acetil-transferase. Em ratos, a 'melatonina', administrada farmacolo-
gicamente, pode sincronizar ritmos circadianos em livre-curso. Lembre-se que, evolu-
tivamente, a pineal um 'olho', o 'terceiro olho', funcionando como fotorreceptor em
peixes, anfbios e rpteis. Nos mamferos, apesar de a melatonina no ser geradora da
ritmicidade circadiana, desempenha importantes papis, como surtos sazonais de ati-
vidade sexual e reproduo; regulao da produo de corticosterides suprarrenais;
ao do sistema imunolgico; participao nos mecanismos do sono.
A meIa to nina produzida noite, atingindo os nveis mximos entre 2 e 4
horas da madrugada. A exposio de ratos luz artificial intensa durante a noite
induz inibio de sua produo. Esse hormnio (meIa to nina) pode agir tambm
como possvel sincronizado r interno do sistema circadiano, constituindo-se como o
agente de um segundo relgio biolgico que poderia at agir diretamente sobre o
NSQ diminuindo suas aes metablicas durante a noite (obscuridade).
De qualquer forma, no se pode ainda tirar concluses muito embasadas sobre o
sistema pineaIJmelatonina e, no homem, a localizao do segundo relgio ainda no est
definitivamente determinada, sendo muitas as pesquisas direcionadas neste sentido.
Os relgios biolgicos principais (provavelmente dois) interagem entre si, alm de
controlar e organizar a ao de outros osciladores secundrios. Trata-se, pois, de um
sistema hierarquizado, multioscilatrio. Alm disso, o esquema de retroalimentao
comprovado e difusamente presente, servindo para 'afinar' o funcionamento do sistema.
A retroalimentao, alis, j era sobejamente conhecida em Endocrinologia, h muitas
dcadas. A Figura 5 resume esse sistema hierarquizado com retroalimentao.
No homem, com estudos em livre-curso e isolamento temporal, foi possvel es-
quematizar uma relao entre os dois relgios biolgicos da forma como mostrada na
Figura 5. direita est o NSQ, que comanda o ritmo viglia/sono, vrios ritmos com-
portamentais, a temperatura cutnea e o hormnio de crescimento. O segundo relgio
pode, na verdade, vir a ser considerado o principal porque, em livre-curso, tem perodo
de 25 horas e predomina sobre o NSQ quando em acoplamento normal com zeitgeber
funcionante; tanto que a maioria dos ritmos circadianos apresenta tambm o perodo
de 25 horas. Como j foi exposto, a localizao do segundo relgio no conhecida,
sabendo-se apenas que no est no hipotlamo anterior, pois processos destrutivos
dessa regio no alteram os ritmos controlados pelo segundo relgio.

59
MEDICINA DA NOITE

Figura 5 - Organizao do sistema de ordem temporal interna

Relgios Segundo
Centrais I NSQ I Relgio

Relgios
\t~~rl'\
Perifricos

Sono, Temperatura cutnea, Hormnio Sono REM, cortisol, excreo urinria de K

do crescimento e Ritmos comportamentais

Nsa = Ncleo Supraquiasmtico

Trata-se de um sistema multi-oscilatrio hierarquizado com mecanismos de retroalimentao reguladora. Dois relgios
biolgicos centrais (NSQ e 2 relgio) comandam a ao de diversos relgios perifricos de forma integrada.

Nos anos 90 e j no sculo XXI, foram descobertos quatro genes capazes de

ordenar o ciclo circadiano em insetos, camundongos e no homem.
Hoje, j temos conhecimento acerca dos mecanismos moleculares e genticos
da temporizao biolgica. Os quatro genes envolvidos so:
~ per (de period);
~ clk (de clock);
~ cyk (de cycle);
~ tim (de timeless) .

Funcionam em pares (clk/cyk e per/tim) de tal forma que, num sistema de indu-
o de produo de protenas especficas no citoplasma e entrada dessas protenas
no ncleo, cria-se um mecanismo de ativao e desativao dos genes que se cum-
pre respeitando intervalo de tempo 'circadiano'.
Detalhando esse mecanismo e explicando a Figura 6, podemos resumir as etapas
da seguinte forma: os genes clk e cyk enviam seus RNA mensageiros que vo induzir
a produo das respectivas protenas no citoplasma. As duas protenas acoplam-se,
formando o complexo CLK-CYK. Este conjunto entra no ncleo e ativa o segmento
gentico de uma cadeia de DNA que atua como promoter ou indutor dos genes per e
tim os quais vo produzir os RNA mensageiros que vo levar produo das protenas
PER e rIM; estas, ao se acumularem lentamente, vo levar ao complexo molecular
PER-TIM o qual, com o tempo, vai introduzir-se no ncleo. A, ento, processa-se a
essncia da ala de controle circadiano quando, no tempo certo, PER-rIM passa a
impedir a ativao dos genes per e tim pelo complexo CLK-CYK, havendo um retrocon-
trole da produo de PER e TIM. Com o passar do tempo, h degradao espontnea do
complexo PER-rIM e, novamente, CLK-CYK passa a ativar os genes per e tim.

60
 CRONOB IOlOG IA E SEUS ME CAN IS MO S

Figura 6 - Detalhamento do funcionamento dos mecanismos genticos do relgio biolgico

CLK-CYC

CLK-CYC

C ITOPLASMA

o
NCLEO
""~
~

~
'IC--;Ik-':- --I-cyc-'I
I indutor I per I tim I

PER-TIM

PER-TIM

Esquema do sistema de ativao/desativao de quatro genes e suas respectivas protenas responsveis pela marcao temporal do
funcionamento celular.
Fonte: Genes: clk/cyc/per/tim. Protenas CLK/CYC/PER/TIM

Recentemente , ficou confirmada a hiptese dos osciladores mltiplos. Com

efeito, foi demonstrado que existem variaes circadianas cardacas e hepticas
(em camundongos) com acrofases se manifestando em horrios diferentes. Quase todas
as clulas contm seu prprio relgio de atividade com mecanismos oscilatrios.
Tambm nos ltimos anos ficou demonstrada a influncia de vrios zeitgeber
como modificadores de osciladores perifricos. Assim, Menaker mostrou que altera-
es no horrio das refeies de ratos podem alterar o ritmo das funes hepticas
que passam a no obedecer ao ritmo claro/escuro orquestrado pelo NSQ. Como con-
cluso, e em acordo com o esquema apresentado anteriormente de sistema multi-
oscilatrio, os osciladores perifricos recebem influncia de outros marcadores alm
da luz : alimentao, estresse, temperatura, exerccios fsicos .

o APARENTE DILEMA DA RELAO HOMEOSTASIA-CRONOBIOLOGIA:

POR UMA NOVA HOMEOSTASIA - A CRONOBIOLOGIA INSCREVE-SE
ENTRE AS LINHAS DIRETORAS DA BIOLOGIA

Dentre os conceitos unificadores da Biologia , encontram-se: a Gentica e

a Evoluo .
A publicao por Claude Bernard de seu clebre livro La Science Exprimentale
fo i fundamental em estabelecer os princpios da experimentao como base do co-
nhecimento biolgico. Avanava tambm ao introduzir o conceito de meio interno

61
MEDI CIN A DA NOITE

(milieu intrieur): os organismos mais organizados haviam criado um sistema cons-

titudo de sangue, linfa e lquidos intersticiais, capaz de preserv-los da mutabilida-
de do meio externo; seria um avano evolucionista capaz de 'isolar' o organismo e,
impedindo-o de sofrer as variaes e intempries externas, conferir um carter de
independncia em relao ao meio ambiente.
Walter Cannon fez progredir a idia do equilbrio do meio interno, destacando
os ajustes que o organismo promove nos seus sistemas para atenuar as influncias
externas. A manuteno das condies internas em limites estritos a resultante
desses ajustes e Homeostasia o termo que traduz todos esses mecanismos. Para os
animais superiores, a Homeostasia , tambm, um conceito abrangente .
Milhares e milhares de experimentos, ao longo dos quase trs sculos aps De
Mairan, mais freqentes nas ltimas dcadas, deram o destaque merecido aos fen -
menos ciclo-temporais de praticamente todos os seres vivos . A Cronobiologia, por
fora de todo o peso de sua doutrina, inscreve-se, hoje, no rol dos conceitos unifica-
dores da Biologia, com a Gentica, a Evoluo e a Homeostasia.
O principal problema reside no aparente antagonismo entre Homeostasia e Cro -
nobiologia. Enquanto a primeira postula pela estabilidade, a segunda reflete a muta-
bilidade relacionada ao tempo. Esta aparente incompatibilidade tem suscitado muita
discusso . Vrios autores fundamentais da Cronobiologia denunciam a incompati-
bilidade dos dois conceitos, enquanto outros os julgam complementares.
A diversidade de interpretao pode dever-se, pelo menos em parte, necessida-
de de se impor, por parte da Cronobiologia: as lutas por causas importantes podem
levar radicalizao (geralmente temporria), que, no caso em pauta, chama-se luta
contra a Homeostasia.
A questo bsica da Biologia dada pelo binmio 'estabilidade x variao'. A
estabilidade visa ao estabelecimento de boas condies para perpetuao da vida e
poupana de energia. O problema bsico da discusso do conceito de estabilidade
no diz respeito imutabilidade, e sim manuteno de condies adequadas. No
outro lado, est a mudana que gera a variao. paradoxal e, no entanto, convi-
vem lado a lado em toda a Biologia: estabilidade e variao. H uma tendncia
estabilidade e, no entanto, a variao explode periodicamente, sendo um incentivo
ao aperfeioamento. Essa a base da evoluo. Num sentido realista, a evoluo
no impe mudana, ela se aproveita da variao. Claramente, a evoluo favorece
a 'variao adequada ao meio e funo'. A adaptao ao tempo-cclico um meca-
nismo evolutivo. Variar com os ciclos temporais uma qualidade aproveitada pela
evoluo , com seleo do mais apto, permitindo melhor vida de relao. Por isso, a
antecipao dos fenmenos temporais: eles so manifestaes de mecanismos gen-
ticos e, portanto, intrnsecos ao ser estudado.
Se a estabilidade pleiteada no incio do sculo passado (primeiras trs dca-
das) pela Homeostasia clssica no pode mais ser defendida no seu sentido orto -

62
 CRONOB IOLOGIA E SEUS ME CANISMOS

doxo, deve, pelo menos, ter preservada sua destinao de explicado r da vertente de
estabilidade da Biologia.
Se a organizao temporal dos seres uma realidade, nem por isso os ciclos
podem prescindir de uma tendncia estabilidade dentro de suas variaes temporais,
mantendo em limites estreitos as caractersticas biolgicas que seguem a inscrio de
curvas com limites para mais e para menos. Isto uma caracterstica fisiolgica .
Portanto, na seqncia de reviso que se impe a todos os conceitos cientficos,
medida que novos conhecimentos lhes so acrescidos, o conceito de Homeostasia
pode ser mantido, desde que acrescido da caracterstica de variao no tempo (Ho-
meostasia rtmica). Aperfeioa-se o conceito, acrescentando-se a idia de ciclo tem-
poral. No h necessidade de excluso da Homeostasia. Seus mecanismos so ape-
nas modificados no entendimento de variao com o tempo, mas os limites estreitos
da curva temporal so perfeitamente compatveis com o conceito fundamental.
Precisamos de uma nova Homeostasia, s luzes da Cronobiologia.

APLICAES MDICAS DA CRONOBIOLOGIA

Ao introduzir o fator tempo no estudo do que considerado normal nos fen-

menos orgnicos, vrias implicaes podem decorre r para a prtica mdica. A se-
guir, descrevemos brevemente as mais relevantes:

Valores de Normalidade

Como muitos dados fisiolgicos no so estticos; pelo contrrio, apresentam varia-

es temporais (Figuras 7 e 8), necessrio reinterpret-los com essa nova perspectiva.

Figura 7 - Variaes da freqncia cardaca nas 24 horas

4h 12h 20h

63
MEDICINA DA NOITE

Figura 8 - Ritmo circadiano dos neutrfilos

Neutrfilos

12h Oh 6h

Figura 9 - Representao esquemtica comparativa dos limites de normalidade na concepo

clssica e na concepo cronobiolgica

_------- --- - ~ Falsopositivo

~~~ ~ ~""

/
Falso positivo
~_1+- - - - /+-L
------- 4h
Falso negativo
-+-------+---:-4
16h
'1h - ll,=
~

A introduo da variao circadiana no conceito de normalidade detecta falsos positivos e falsos negativos se for
adotada a concepo clssica.

o problema introduzido na interpretao de valores de normalidade que no

mais lidamos com uma faixa uniforme (horizontal em relao ao tempo) em que se
leva em conta o intervalo de confiana de 95%, por exemplo. Agora, temos de traar
a curva sinusoidal correspondente variao no tempo e marcar os correspondentes
limites de normalidade que delineiam o mesmo intervalo de confiana. A Figura 9
explica graficamente a situao antiga (clssica) e a de base cronobiolgica. O avan-
o que, agora, tem-se base para melhor interpretar as variveis , inclusive evitando
falsos positivos e falsos negativos. Sinais clnicos e laboratoriais passam a ser ade-
quadamente interpretados, melhorando a avaliao clnica, o diagnstico e a conduta.

64
 CRONOBIOLOGIA ESEU S MECANISMOS

Figura 10 - 'Relgio das doenas' e de funes fisiolgicas

Mortes
Maior nmero de cirrgicas Doena
eosinfilos pptica Trabalho
de parto

Meia-noite Gota

3 Asma
21
Cetoacidose diabtica

Rinite
Osteoartrite
Artrite reumatide

Melhor AVC
funo Hipertenso arterial
pulmonar Infarto do miocrdio
Angina pectoris
15 9 Morte sbita
Volume urinrio mximo
Meio-dia

Melhor
desempenho
mental

Os momentos assinalados correspondem aos de maior incidncia de doena ou da acrofase das funes.
Fonte: Adaptado de Martin, R. J. Alterations in airways disease during sleep: asthma and chronic obstructive pulmonary
disease . In : TIERNEY, D. F. (Ed.) Current Pu/mon%gy. SI. Louis: Mosby, 1995.

o 'Tempo' das Doenas

H uma srie de doenas que apresentam horrio preferencial de manifestao.
A Figura 10 a demonstrao de algumas delas. Esse fato no aleatrio ou mgi-
co, depende simplesmente dos ritmos fisiopatolgicos vinculados.
Assim como h o clebre 'relgio das flores' desenhado por Lineu em 1745 com
a marcao das horas em que as flores de diversas plantas se abrem, tambm pode-
mos desenhar o 'relgio das doenas'. Lineu dizia que um botnico experiente sem
relgio e sem olhar para o sol, podia, apenas observando o abrir e fechar das flores,
determinar a hora local corretamente. Um 'relgio das doenas' pode, tambm pre-
tensamente, cooperar no diagnstico das mesmas. Um exemplo marcante ocorre na
Reumatologia, onde a artrite reumatide manifesta-se mais no final da madrugada e
comeo da manh e a osteoartrose mais no incio da noite.

65
MEDICINA DA NOITE

Cronofarmacologia

O reconhecimento de que a hora do dia altera as propriedades farmacocinti-

cas, permite modificar os esquemas teraputicos para melhor efetividade e menor
toxicidade. Muitas drogas j foram estudadas, mas este um terreno amplo, quase
virgem e aberto pesquisa.

Medicina do Trabalho

A manuteno da ordem temporal interna faz parte das condies de sade e

sua alterao pode levar a distrbios de variada natureza: comportamentais, do
sono, psquicos, metablicos, gastrointestinais, cardacos. Os vos transmeridianos
podem alterar a ordem temporal interna, e os problemas de dessincronizao e res-
sincronizao so importantes, cada vez mais estudados e compreendidos. Aqui.
alm dos problemas mdicos h implicaes jurdicas de reposio e aposentadoria.
Os turnos de trabalho alternantes so outro problema importante; o simples trabalho
noturno estvel j se constitui um problema cronobiolgico que motiva reparao;
os turnos alternantes malbaratam qualquer tentativa de manuteno da ordem tem-
poral interna e so de extrema gravidade, podendo, inclusive, diminuir a expectativa
de vida; devem, portanto, ser condenados.

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69
 MECANISMOS CELULARES DA
CRONOBIOLOGIA
Gerson Catta-Pereira

A EVOLUO DOS SERES VIVOS E OS MECANISMOS ADAPTATIVOS

A vida na Terra depende da presena do sol e, devido rotao de nosso planeta

em torno de seu prprio eixo, ou, de translao, em torno do sol, todos os organis-
mos na superfcie terrestre so submetidos a diferentes intensidades de luz no decor-
rer das 24 horas e das estaes do ano. Assim, a alternncia de luz e obscuridade,
as condies atmosfricas, a temperatura ambiente e as estaes do ano desempe-
nham importante papel na regulao de ritmos fisiolgicos dirios (circadianos ou
nicteremais), semanais (circasseptrios), de estaes (sazonais) e anuais (circanuais).
Durante a evoluo dos seres vivos, desde as formas mais simples de procari-
ontes, os organismos, na dependncia da luz solar, adaptaram o modo de vida,
ajustando seu perodo de atividade para obteno de maior sobrevida, e passaram a
organizar suas atividades em ciclos de 24 horas determinados pelo nascer e pr-do-
saI. Para tal, desenvolveram mecanismos de cronometragem da atividade celular
sensveis luz e, em conseqncia, as clulas da maioria dos organismos passaram
a apresentar complexos moleculares de controle do 'relgio celular'. Isto pode ser
facilmente notado em peixes (por exemplo, o zebrqfish) nos quais a luz solar dire-
tamente capaz de afetar todos os mecanismos do relgio biolgico em rgos ou
tecido muscular; outro exemplo o que ocorre com um grupo de protenas, os crip-
tocromos, que foram, inicialmente, essenciais para a recepo da luz nas plantas
primitivas, mas que, hoje, nos mamferos, fazem parte do mecanismo de cronome-
tragem molecular do relgio circadiano, inclusive em humanos. Segundo Buijs e
colaboradores (2003), ao longo da evoluo, houve, sobretudo, uma centralizao
dos elementos receptores da luz.

71
MEDICINA DA NOITE

Os procariontes foram, por longo tempo, considerados incapazes de expressar

ritmos circadianos, tanto assim que as atividades rtmicas eram consideradas um
apangio dos eucariontes. Entretanto, em 1993, alguns investigadores consegui-
ram modificar uma cepa de cianobactria (Sinedococcus sp.) com genes de luciferase
bacteriana que funcionaram como um reporter de expresso controlada por relgio
do gene psbAl. Isso fez com que a referida cepa expressasse a luminescncia com
ritmo, o qual satisfez os trs critrios de ritmo circadiano: 1) persistncia sob condi-
es constantes; 2) suscetibilidade aos sinais de luz e obscuridade; 3) compensao
pela temperatura no perodo.
Imaginou-se que os relgios circadianos pudessem aumentar o desempenho
de organismos melhorando a sua propriedade de se adaptar s influncias exter-
nas, nomeadamente s modificaes dirias de fatores ambientais, tais como luz ,
temperatura e umidade . Chegou-se at a propor que os relgios circadianos tives-
sem fornecido uma adaptabilidade intrnseca adicional, ou seja, que o relgio cir-
cadiano, que regula os eventos internos, tivesse evoludo para se tornar parte dos
mecanismos reguladores temporais , de utilidade em todas as circunstncias, at
mesmo em meios constantes.
Outros experimentos, no entanto, realizados com cianobactrias, possuindo
diferentes propriedades na cronometragem de eventos, demonstraram que, em um
mesmo ambiente, os microrganismos competiram at prevalecerem aqueles possui-
dores de um relgio biolgico funcional. Este resultado difere daquilo que seria
esperado, ou seja, no se pensava que pudesse existir competio em um meio cons-
tante. Ademais, viu-se que as cepas de cianobactrias competem mais em ambiente
rtmico quando a freqncia de seus osciladores biolgicos internos equivale fre-
qncia do ciclo ambiental e, na verdade, existe um programa circadiano de adapta-
o que se manifesta somente em ambientes cclicos.
J de h muito se conhece o fenmeno provocado por algas microscpicas ,
unicelulares e que vivem em costas ocenicas de algumas regies do globo terrestre,
uma delas a costa da Califrnia. Tais algas, chamadas de Gonyaulax, devido forte
luminescncia que emitem noite, so capazes de iluminar os remos dos barcos dos
pescadores ou as hlices dos barcos a motor, bem como os dedos dos banhistas
noturnos. As Gonyaulax, do mesmo modo que as Euglena, possuem os seus relgios
biolgicos que provocam sua bioluminescncia noturna, quando estimuladas.
Sabe-se que a irradiao ultravioleta impe diferentes graus de agresso aos
organismos na face da Terra, e estes desenvolvem vrias estratgias para, durante o
dia, se protegerem de sua ao deletria. As algas unicelulares Chlamydomonas
reinhardtii, por exemplo, programam vrios dos processos metablicos sensveis ao
ultravioleta para ocorrerem noite. Dentro desta organizao programada, segundo
Nikaido e Johnson (2000) , as divises nucleares ocorrem no final do dia e incio da
noite e, dessa forma, a reproduo fica protegida.

72
 MECANISMO S CELULAR ES OA CRONOBI OLOG IA

MECANISMOS CELULARES E RITMOS CIRCADIANOS

A monitorao dos fenmenos intracelulares, sobretudo utilizando-se de orga-

nismos unicelulares, tornou-se, aos poucos, bastante refinada permitindo que se
descrevessem vrios desses fenmenos regulados por ritmos circadianos. Alguns
dos processos ocorrem mais do que uma vez nas 24 horas, ao que se chama de ritmo
infradiano; j outros ocorrem com menor freqncia, e os intervalos ultrapassam as
24 horas, ao que se denomina ritmo ultradiano. Para as atividades intracelulares, a
observncia do tempo essencial e, de modo geral, as oscilaes compensadas por
temperatura constituem tal cronmetro biolgico. As oscilaes epigenticas, um
tipo de ritmo ultradiano, so constantes e condicionadas endogenamente, mostran-
do propriedades bioqumicas peculiares de transcrio e traduo e, assim, todos os
processos liberadores de energia, o tumover das protenas, a motilidade e a durao
da diviso celular so controlados pelo relgio ultradiano . Segundo Lloyd (1998),
h um determinante gentico nisso tudo, pois diferentes espcies mostram diferentes
perodos que vo, em regra, desde 30 minutos a 4 horas.
Os mecanismos moleculares de funcionamento do relgio circadiano tm sido
estudados em procariontes e eucariontes, e a idia, geralmente aceita, que os rit-
mos sejam gerados por um relgio endgeno. Na Neurospora crassa, um fungo fila-
mentoso que, pela sua arquitetura microscpica, permite calcular a distncia de um
dado gene at o centrmero do cromosomo pela simples contagem dos ascsporos de
um dado gentipo, conseguiu-se identificar os genes cuja expresso induzida pela
luz e, ainda, o local identificado como fotorreceptor da luz azul, alm de permitir
que se estude o local de ligao entre o relgio biolgico e outros mecanismos bsi-
cos celulares.
Nas plantas, os relgios circadianos so controlados por sinais de luz e tempe-
ratura provenientes do meio ambiente, ocorrendo uma interao entre os controles
rtmicos e os sinais ambientais que incluem ajustes dos perodos do relgio, tendo j
sido identificados vrios fotorreceptores fitocromos e criptocromos responsveis pela
iniciao desses processos. Esses reguladores de respostas, originalmente descober-
tos nos procariontes como sendo um sistema de transduo de sinais formado por
histidina e aspartil-fosfato, tornaram-se, nas plantas, elementos da resposta regula-
dora que geram respostas hormonais como as citoquinas. Outrossim, as plantas
tambm desenvolveram variantes dessas respostas, ditas pseudo-reguladoras de res-
postas, usadas para modular processos biolgicos bastante sofisticados, incluindo o
ritmo circadiano e outras respostas luz.
Experimentos realizados em Drosophila melanogaster e em Musca domestica
demonstraram que o cerne do relgio biolgico regulado por um conjunto de genes
(per = penod, tim = timeless, clock e cycle), formando uma ala deJeedback transcrio-
traduo que controla a gerao e a expresso do ritmo. Alm disso, estudos de
mutaes do gene tim e do gene do neuropeptdeo, pigment dispersing hormone

73
MEDICINA DA NOITE

(PDH), expressados pelas clulas nervosas do pacemaker circadiano das moscas,

permitiram, nos ltimos anos, comprovar a existncia de dois importantes compo-
nentes do relgio circadiano: um produto de criptocromo, que funciona como fotor-
receptor circadiano, e o PDH, que atua como o principal neurotransmissor circadia-
no emitindo mensagens do relgio circadiano para diversas funes celulares. Adi-
cionalmente, estudos ultra-estruturais nos neurnios presentes no protocrebro e na
poro distaI do lobo ptico, produtores de PDH e de peptdeos semelhantes ao PDH,
indicaram que a liberao de peptdeos semelhantes ao PDH no ocorre via trans-
misso sinptica, e sim por secreo parcrina a partir de microvesculas densas
presentes em varicosidades.
Enquanto nas moscas (Drosophila) e nos peixes ornamentais (zebrqfish) , as
clulas que contm cronmetros biolgicos encontram-se em todas as partes do cor-
po (e a luz, nesses peixes, penetra em todos os tecidos); nos pssaros, as clulas
receptoras esto presentes na retina e na glndula pinea!. J nos mamferos, o sinal
da luz alcana o sistema nervoso central atravs da retina e da secreo de glutama-
to nos terminais retinianos.
Em 2001, Brainard e colaboradores observaram que, num grupo de voluntrios,
com pupilas dilatadas, expostos por 90 minutos, das 2h s 3h30min da madrugada,
a uma luz monocromtica azul de 464 nm de comprimento de onda e com iluminn-
cia de 0,1 Ix, correspondente da luz da lua cheia, havia uma reduo nos nveis de
melatonina, hormnio produzido pela glndula pineal, com funes de induzir o sono.
Em 2002, Berson e colaboradores identificaram uma pequena populao de clulas
ganglionares na base da retina de ratos, demonstrando que seus axnios conectam
diretamente o centro (oscilador master) do relgio biolgico ou circadiano localizado
nos ncleos supraquiasmticos do hipotlamo, estabelecendo, assim, o princpio da
transmisso de luz desde os cones (viso fotpica) e bastonetes (viso escotpica) at
o relgio circadiano. Mais tarde foi comprovado que as clulas ganglionares identifi-
cadas por Berson e colaboradores tm o seu mximo de atividade quando estimuladas
pela luz azul, pois possuem um fotopigmento, a melanopsina, que somente sensvel
luz azul (faixa de comprimento de onda entre 464 nm e 484 nm). Adicionalmente,
tais clulas controlam o relgio circadiano em humanos, informando ao organismo
como regular muitas das funes, tais como temperatura, liberao de hormnios da
hipfise, regulao do sono e produo de meIa to nina da pinea!.
Nos mamferos, muitos dos componentes da maquinria molecular que faz parte
do relgio circadiano j so conhecidos, como as alas deJeedback gene-protena-
gene, onde a protena tem umJeedback negativo com sua prpria transcrio e esti-
mula a transcrio de outras protenas do relgio.

NCLEO SUPRAQUIASMTICO: O RELGIO BIOLGICO

o ncleo supraquiasmtico consiste de diferentes neurnios (clulas-relgio

independentes) contendo diferentes neuropeptdeos, tais como a vasopressina, pept-

74
 MECANISMOS CEL UL ARES DA CRONOB IOLO GIA

deo vasoativo intestinal (VIP) , peptdeo liberador de gastrina ou somatostatina, vrios

possuindo, tambm, Gaba ou glutamato. Isto sugere haver uma variedade de propri-
edades de sinalizao que transmitem sua mensagem diria para o resto do corpo
atravs de ritmos hormonais e conexes autnomas multissinpticas, resultando
em expresso circadiana de protenas-relgio em vrios tecidos e rgos do corpo.
Tais relgios perifricos podem ser regulados por diferentes fatores, como ingesto
de alimentos, hormnios e relao temperatura/energia.
Dentre os principais alvos do ncleo supraquiasmtico, j se sabe que esto
principalmente nas regies medianas do hipotlamo (grupos de clulas que influen-
ciam o sistema nervoso autnomo e o sistema endcrino), mais duas regies extra-
hipotalmicas (ncleo geniculado lateral e ncleo paraventricular do tlamo) . Espe-
cificamente, o ncleo supraquiasmtico envia mensagens para: 1) neurnios libera-
dores de gonadotrofinas (GnRH) presentes no crebro anterior rostral; 2) neurnios
que contm receptores nucleares de estrognio, o que explica a influncia do sistema
nervoso central sobre o ciclo reprodutor das fmeas e nas ondas dirias de testoste-
rona dos machos; 3) neurnios que so ativados durante o estresse, principalmente
ao redor do ncleo paraventricular do hipotlamo, o que explica o papel do sistema
nervoso central na regulao do corticosteride pelo estresse; 4) neurnios contendo
dopamina, provavelmente implicados na regulao da secreo de prolactina pela
liberao de dopamina na regio do infundbulo tubular; 5) neurnios que se proje-
tam ao sistema nervoso autnomo (parassimptico e simptico) , fornecendo a base
anatmica para o controle circadiano da pineal, adrenal, pncreas, fgado, ovrios e
outros rgos; 6) neurnios abaixo do ncleo paraventricular hipotalmico e dentro
do ncleo dorsomedial do hipotlamo, considerados essenciais na transmisso do
sono e do despertar; 7) neurnios magnocelulares com um conhecido papel na se-
creo de hormnios neuro-hipofisrios.
Pode-se, ento, dizer que o ncleo supraquiasmtico utiliza, pelo menos, quatro
diferentes alvos neuronais: 1) comunicao direta com neurnios neuroendcrinos;
2) comunicao direta com neurnios autnomos (ncleo paraventricular hipo-
talmico) para comunicar o sinal momento-do-dia aos diferentes rgos do
corpo; 3) comunicao com estruturas hipotalmicas entre o sistema nervoso cen-
tral e o ncleo paraventricular hipotalmico (ncleos subparaventriculares hipo-
talmicos, dorsomedial hipotalmicos e rea pr-ptica mediaI); 4) comunicao com
reas fora do hipotlamo, tais como ncleos geniculados laterais e ncleos para-
ventriculares talmicos; 5) quanto s influncias dos ncleos paraventriculares sobre
o comportamento motor, a explicao reside nas suas projees para o ncleo do trato
solitrio, o qual poder sinalizar com informaes sobre o estado dos rgos internos
para as estruturas corticais objetivando iniciar o apropriado comportamento motor.
Resumindo, o ncleo supraquiasmtico utiliza trs grandes mecanismos para
sincronizar a fisiologia do organismo com as mudanas dirias em atividade, os
quais ativam ou inibem: 1) centros hipotalmicos que facilitam certos comporta-

75
MEDICINA DA NO ITE

mentos e que podem estar associados atividade ou inatividade; 2) centros hi-

potalmicos neuroendcrinos que so responsveis pela secreo de hormnios ;
3) neurnios hipotalmicos pr-autnomos que afetam centros autnomos paras-
simpticos ou simpticos no tronco cerebral ou medula espinhal.
de se considerar que nenhum dos controles mencionados ocorre isoladamen-
te, mas, pelo contrrio, todos esto sincronizados de modo a preparar o organismo,
crebro e rgos, para o perodo de atividade subseqente. Anlises post-mortem em
algumas doenas sugeriram que o relgio biolgico encontra-se alterado em casos
de depresso e hipertenso.
Experimentos realizados em ratos sugeriram que o ritmo de AVP (arginina-
vasopressina) fosse controlado por relgio circadiano, enquanto a produo de VIP e
GRP (peptdeo liberador de gastrina) ocorreria sob condies de iluminao e, por-
tanto, diretamente dependente das condies de luz. No entanto, outros experimen-
tos realizados em roedores de hbitos diurnos (Arvicanthis ansorgei) e camundon-
gos de hbitos noturnos (Mus musculus) demonstraram que, em ambas as espcies,
a expresso de AVP est nitidamente associada ao ritmo circadiano ao final do dia,
mas que as oscilaes de VIP e GRP ocorrem, no camundongo noturno, na metade
da no ite, com uma diferena de 6 horas aps a produo de AVp, enquanto, no
roedor diurno, VIP e GRP so expressos simultaneamente ao Avp, isto , na interface
entre dia e noite . Tal diferente organizao circadiana dos neuropeptdeos no n-
cleo supraquiasmtico entre os animais de hbitos noturnos/diurnos foi interpre-
tada como diurnalidade.

MELATONINA: O HORMNIO DO ESCURO

A meia to nina, hormnio da pineal que controlado pelo ritmo circadiano, alm
de sua conhecida propriedade de induzir o sono, contribui, tambm, para o equil-
brio de estados fisiolgicos em humanos . Adicionalmente, controla a retirada de
radicais livres da corrente circulatria por conta de sua atividade antioxidante e,
tambm, tem atividade anticncer. A melatonina normalmente produzida no esta-
do de obscuridade, atingindo seus nveis maiores entre 2h e 4h da madrugada ,
sendo suprimida pela interrupo da obscuridade por luz artificial durante a noite .
Experimentos realizados em ratos por Blask e colaboradores (2002) demonstra-
ram que exposies luz artificial durante a noite reduzem os nveis de secreo de
melatonina, ao mesmo tempo que elevam os ndices de crescimento de tumores he-
pticos (hepatoma). At mesmo a luz sombria suprime a melatonina. Comparando -
se resultados obtidos sob exposies com luminncia de 0,2 Ix (2 vezes a luz da lua
cheia) e sob exposies com luminncias de 300 Ix (luz branca de escritrio), os
autores verificaram as semelhanas nos ndices de crescimento de hepatomas de
ratos, o que significa a alta sensibilidade do sistema retina-relgio circadiano. J
nos experimentos de Brainard e colaboradores (2001) com voluntrios humanos, a
exposio, por 90 minutos , luz azul com luminncia de 0,1 Ix (luz de lua cheia) ,

76
 ME CA NI SMO S CE LULARES DA CRONOBIO LOG IA

causou substancial diminuio nos nveis de melatonina, o que, tambm, demons-

tra a alta sensibilidade do sistema retina-relgio circadiano humano.
Outros experimentos de implantes de carcinoma mamrio humano em ratos
indicaram altos ndices de crescimento tumoral quando os animais eram expostos
luz com luminncia de 300 Ix e tinham concomitantemente seus nveis de melatoni-
na diminudos. Sabendo-se que acima de 90% das clulas dos carcinomas ductais
humanos e acima de 80% das clulas dos tecidos mamrios humanos normais pos-
suem receptores de melatonina, constatou-se que a melatonina protege o tecido ma-
mrio atravs da inibio do crescimento celular no cncer de mama humano im-
plantado em ratos. Provavelmente, ao ocupar os receptores, impede a captao e
nutrio do tumor pelo cido linolico e, a partir da, inibe o crescimento do cncer.
H uma hiptese a se considerar sobre o efeito deletrio da exposio bem cedo pela
manh de luz contendo comprimentos de onda de azul, bem como sobre o uso inapropri-
ado da luz durante a noite, aliado ao consumo de alimentos cada vez mais ricos em
gordura (cido linolico) como responsveis pelos altos ndices de cncer de mama e
cncer colorretal no mundo industrializado. Isto corroborado pelos achados de baixos
nveis de melatonina em indivduos com cncer de mama e cncer colorretal.
A supresso de melatonina pela luz noite depende da cor da luz, sua intensi-
dade e o tempo de sua exposio aos olhos (abertos e fechados). So controversas as
interpretaes de que indivduos dormindo de olhos fechados em quarto iluminado
teriam a sua secreo de melatonina diminuda. No entanto, nem todos dormem
profundamente e muitos levantam noite com olhos abertos em camas iluminadas
por aparelhos de televiso, crans de computador ou luzes de outdoors iluminando
as camas atravs de janelas. Quanto cor de luz menos adequada, resultados com
estudos utilizando vrios tipos de fonte luminosa demonstraram que para diminuir
em 50% as taxas de melatonina, seriam necessrias 403 horas para luz monocro-
mtica vermelha com iluminncia de 100 Ix; ou 66 minutos para uma vela acesa;
ou 39 minutos para uma lmpada incandescente de 60 W; ou 15 minutos para uma
lmpada fluorescente de 58 W; ou, ainda, 13 minutos para uma lmpada de alta
emisso de luz branca. Tais achados fazem concluir que a iluminao no deve
servir acuidade visual , nem aos efeitos decorativos, mas, muito mais ao ritmo
circadiano, reconhecendo-se que o organismo necessita de sono na escurido para
permitir produo noturna de melatonina, que um hormnio protetor e que dever
ser expresso em sua plenitude nas primeiras horas da manh.

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79
 MATURAO DOS FENMENOS 4~

CRONOBIOLGICOS NA INFNCIA
Yvon Toledo Rodrigues
Pedro Paulo Bastos Rodrigues

A NEUROGNESE DO NCLEO SUPRAQUIASMTICO

o ncleo supraquiasmtico (NSQ) do hipotlamo, relgio circadiano do crebro,

desempenha importante papel em vrias funes do organismo, regulando, dia e noite,
as oscilaes do meio interno, sincronizando as alteraes cclicas e o estado corporal
e integrando o ritmo circadiano (do latim rea = em torno de; diem = dia) .
O NSQ a sede central do relgio biolgico e est conectado a um rgo recep-
tor (sincronizador externo) que , nos animais, possivelmente so os olhos. A recep-
o da luz coordena diversas funes homeostticas vitais, incluindo nutrio, sede,
temperatura corporal e secrees neuro-hormonais. Estruturalmente o mais com-
pleto de todos os relgios biolgicos.
O NSQ uma estrutura neurofisiolgica que se forma durante a gravidez. O
desenvolvimento embrinico, em macacos e humanos, muito parecido durante os
100 primeiros dias da gestao. Em sagis, a neurognese do NSQ ocorre durante a
gestao entre o 27 e o 40 dias. O desenvolvimento do sistema visual dos macacos
muito semelhante ao dos humanos, tornando este animal excelente modelo para o
estudo em humanos, onde o trato retino-hipotalmico j pode ser identificado na
36 a semana de gestao.
Nas ltimas dcadas, foi evidenciado que o relgio circadiano, nos mamferos,
apresenta oscilao no tero, determinando o momento do nascimento. O incio do
trabalho de parto e o nascimento so influenciados pelo ciclo circadiano, com um
pico de incidncia entre meia-noite e o amanhecer.
Atualmente, sabemos muito mais sobre o desenvolvimento do sistema circadi-
ano em ratos do que em outras espcies. Alguns estudos mostram que, nesses ani-

81
MEDIC INA DA NOITE

mais, as leses na poro anterior do crebro alteram o ritmo circadiano no nasci-

mento. Alm disso, o transplante de NSQ fetal (entre roedores), para receptores pre-
viamente enucleados, capaz de restaurar a ritmicidade circadiana destes, demons-
trando, mais uma vez, o papel relevante, mas no nico e exclusivo, dos NQS na
temporizao dos ritmos biolgicos.
Estudos imunocitoqumicos demonstraram que a maturao do NSQ continua
aps o nascimento. Hao e Rivkees (1999), assinalaram que mais de 250.000 crian-
as nos Estados Unidos esto expostas iluminao artificial nas creches. O NSQ ,
conforme verificado em macacos, capaz de responder luz, o que seria de grande
importncia clnica na determinao da influncia dos ciclos de luz ambiental sobre
o desenvolvimento das crianas. Todavia, devido aos limitados estudos em huma-
nos, no tem sido possvel determinar se o relgio circadiano de humanos funcio-
nalmente reagente luz, intra-tero.
O uso da ressonncia magntica e da tomografia com emisso de positron
poder permitir um exame mais direto da funo do NSQ e, assim, trazer novas
perspectivas para o diagnstico e teraputica de determinadas doenas .

o DESENVOLVIMENTO DOS RITMOS BIOLGICOS

O desenvolvimento de expressiva ritmicidade tem merecido diversos estudos, sendo
uma caracterstica normal nos seres vivos. Durante a vida intra-uterina, o feto huma-
no apresenta ritmicidade ambiental acarretada pela biorritmia materna. Dessa forma ,
o sistema circadiano materno coordena o tempo de desenvolvimento do relgio para o
ciclo claro-escuro do feto . Ao nascer, entretanto, o recm-nascido fica privado dessa
biorritmia porque seu ritmo circadiano no se encontra desenvolvido.
Aps a primeira semana de vida ps-natal, o recm-nascido comea a respon-
der diretamente luz pelo trato retino-hipotalmico. Em torno dos 30 dias de idade,
j capaz de acompanhar um feixe luminoso dirigido para seus olhos, girando a
cabea de um lado para outro de acordo com a movimentao da luz. Essa mudana
de um sincronizado r materno para um ambiental (ciclo claro-escuro) no representa
uma passagem da estabilidade do feto para uma flutuao, mas uma provvel capa-
cidade de arrastamento fetal com conseqncias adaptativas, visando ao preparo do
organismo para caractersticas temporais do novo ambiente que ir enfrentar. Com o
aparecimento dessa ritmicidade diria, surgem parmetros importantes para avaliar
o desenvolvimento do recm-nascido ou lactente.
Glotzbach e colaboradores (1994) , descreveram a ritmicidade biolgica em 10
lactentes sadios nos primeiros trs meses de vida. Estes autores estudaram os lac-
tentes durante trs dias consecutivos no primeiro ms e no terceiro ms de idade ps-
natal, verificando a temperatura retal, a temperatura cutnea abdominal, a freqn-
cia cardaca e a atividade atravs de um microcomputador. Concluram que as modi-
ficaes neste perodo refletiam a maturao do sistema circadiano com desenvolvi-
mento simultneo do sistema efetor homeosttico.

82
 MATUR AO DOS FNO MEN OS CRO NOBIOL GICOS NA INFNC IA

A temperatura corporal a primeira manifestao do ritmo circadiano a apare-

cer, promovendo o desenvolvimento do ciclo. A temperatura apresenta uma queda
em torno das 23 horas, mantendo-se at as 6 horas, quando comea novamente a
aumentar (ritmo circadiano com ritmo de curva quadrada). Thomas e Burr, em 2002,
verificaram que a acrofase da temperatura da criana que dormia no quarto dos pais
era diferente da que dormia em quarto separado. A temperatura mxima (acrofase)
ocorria entre 17-18 horas e a mais baixa (batifase), por volta do segundo tero do
sono noturno, aps a maior incidncia de sono sincronizado.
O sono ocorre em dois estgios distintos: sono com movimento rpido dos olhos
(REM), ou sono ativo (AS), e sono sem movimento rpido dos olhos (NREM) ou sono
tranqilo (QS). O AS mediado exclusivamente pelo tronco cerebral. O QS requer o
estabelecimento de uma malha especfica de componentes neurais excitadores e ini-
bidores que inclui a formao da inervao tlamo-cortical e intracortical. No incio
do perodo ps-natal inclui-se um terceiro estgio de viglia que pode ser induzido
por diferentes estmulos externos.
Nas primeiras semanas de vida, o padro de sono mostra uma distribuio
irregular pelas 24 horas do dia. Durante o perodo logo aps o nascimento, o beb
dorme a maior parte do tempo (aproximadamente 90% do dia e da noite) . Metade
deste perodo de sono passado em sono tranqilo; a outra metade em sono ativo .
Aps a sexta semana, os lactentes j ficam acordados mais durante o dia do que
noite . Entretanto, um padro regular de sono, baseado em um ciclo de 24 a 25
horas, surge somente aps 15 semanas de vida.
Existe uma certa impreciso entre a marcao horria do organismo (interna) e
aquela dada pelo ambiente (externa). Entretanto, os ritmos biolgicos, embora sejam
intrnsecos, adaptam-se s mudanas ambientais. Esta sincronizao deve-se a um
fenmeno chamado de 'arrastamento', e o impulso que o comanda nomeado pela
palavra alem zeitgeber, que significa, literalmente, 'doador de tempo'.
O sol , de longe, o zeitgeber mais importante. Todas as manhs, sua apario
faz os ritmos do corpo se rearranjarem e recomearem seus ciclos dirios. Entretan-
to, os ritmos do corpo tambm se guiam por outros zeitgeber, tais como a elevao e
a queda sazonais da temperatura do ar e as mudanas mensais da atrao gravita-
cional da lua. Alm disso, os ritmos internos ajudam a sincronizar uns aos outros,
trabalhando juntos como uma orquestra bem ensaiada.
Os ritmos biolgicos englobam o aparecimento recorrente e regular de eventos
fisiolgicos , morfolgicos e comportamentais, antecipando-se a fatores externos sob
influncia dos mecanismos genticos. Esto presentes em todos os seres vivos. To-
dos os animais dividem as 24 horas do dia de forma sistemtica e peridica. De
acordo com os surtos de maior atividade nas 24 horas, os animais so divididos em
diurnos, noturnos ou crepusculares.
Os diversos ritmos circadianos de um mesmo organismo atingem seus pontos
mximos e mnimos em diferentes momentos do ciclo de 24 horas . Existem vrios

83
MEDICINA DA NOITE

tipos de ritmos: alguns so sinusoidais, outros de pico nico e outros de ondas

quadradas, a cada 24 horas. Para descrever as fases dos diversos ritmos so utiliza-
dos os pontos mximos das curvas sinusoidais, as acrofases, e os pontos mais
baixos, as batifases. O intervalo entre duas acrofases denominado perodo.
No homem, animal diurno, predomina o ritmo claro-escuro, que vai das 7 s
23 horas, dependendo da regio. Seu ajustador a luz, e no a escurido.
Durante a gravidez, so observados, no ritmo dia-noite, uma variedade de hor-
mnios (esterides e progesterona) e parmetros fisiolgicos (principalmente a con-
trao uterina). Em fetos humanos, o ritmo dia-noite foi detectado na freqncia
cardaca e respiratria e nos esterides adrenais. Todavia, estes ritmos parecem ser
fornecidos pela gestante.
Recentes estudos demonstraram que o ritmo circadiano, em macacos, sens-
vel luminosidade em estgios prematuros, e que a baixa luminosidade capaz de
regular o desenvolvimento do relgio . Aps o nascimento, em humanos, h uma
progressiva maturao do sistema circadiano com a atividade e secreo hormo -
nais, no seu ritmo dia-noite, atingindo maturao entre 1 e 3 meses de idade.

DESENVOLVIMENTO E ALTERAES ENDOCRINOLGICAS

Na terapia dos distrbios do sistema circadiano, esto includas a parte lumi-

nosa e a melatonina. Com a contnua elucidao do desenvolvimento do sistema
circadiano, ficou constatada a influncia desses fatores na fisiologia e em doenas
dos humanos, dando-nos a esperana de que a Biologia Circadiana ir ter muita
importncia nos cuidados neonatais e clnicos futuros.
A produo de melatonina, no ritmo dia-noite , j pode ser detectada a partir
de 12 semanas de idade. A melatonina, uma indol amina derivada da glndula
pineal, secretada durante a noite; age como hormnio de transduo, sob ao
luminosa, influenciando os ritmos dirios fisiolgicos (circadianos) e os ritmo s
sazonais. A melatonina da grvida atravessa a placenta e penetra na circulao
fetal , levando informaes luminosas, influenciando os ritmos circadiano e sazo -
nal , da prole. Entretanto, a compreenso total da funo da melatonina ainda
obscura nos seres humanos.
As variaes das taxas de cortisol aparecem aps o terceiro e sexto meses de
idade. Durante o dia, com as atividades musculares, h metabolizao do glicog-
nio e polimerizao da glicose no fgado, reaes estas que necessitam de cortisol.
Este ltimo eleva-se durante o dia, com pico entre 6 e 9 horas da manh, e traz a
estabilidade neuromuscular. noite, em repouso, durante a fase REM do sono, h
predominncia adrenrgica que causa aumento da presso arterial, vasoconstrio ,
acelerao da freqncia cardaca, dilatao das artrias coronrias, relaxamento
dos msculos lisos e contrao dos esfncteres. Por sua vez, a noradrenalina au-
menta as presses sistlica e diastlica.

84
 MATURAO DO S FENOMENOS CRDNOBIOLGICOS NA INFNC IA

o hormnio do crescimento tem um ritmo circadiano com picos de secreo

ocorrendo em torno da zero hora. Entretanto, este ritmo influenciado pelo ciclo
sono -viglia, observando-se aumento da amplitude dos picos de secreo hormonal
na dependncia da hora em que o sono ocorre. Os maiores picos, durante o sono,
esto presentes principalmente no perodo em que ocorre o sono de ondas lentas
(estgios 3 e 4) da fase NREM.
J o potssio srico comea a aumentar entre 7 e 8 horas, at cerca de 20
horas, com a finalidade de auxiliar a insulina na metabolizao da glicose, a fim de
lev-la ao interior das clulas para fornecer energia (bomba de potssio). O elemento
energtico do sistema nervoso a glicose, que, nesse local, no necessita de insuli-
na para ser aproveitada. O principal substrato energtico em repouso o lipdio,
sendo tambm mais um fator na determinao da hiperglicemia noturna.
Alm da fisiologia humana, os ritmos circadianos tambm esto envolvidos na
patognese de muitas doenas . De acordo com a interferncia do ritmo circadiano,
podemos estimar a maior incidncia de doenas e condies fisiolgicas em determina-
das horas ('relgio das doenas e das funes fisiolgicas'), com alguns exemplos:
~ predomnio da asma, em torno das 4 horas;
~ rinite e artrite reumtica, em torno das 6 horas;
~ volume urinrio mximo em torno das 9 horas;
~ melhor desempenho mental em torno das 15 horas ;
~ melhor funo pulmonar das 16 s 17 horas;
~ osteoartrite s 18 horas;
~ hipertenso arterial nas primeiras horas do dia.
Se compararmos os animais de hbitos noturnos e diurnos, tanto o macaco (de
hbito diurno) quanto o rato (de hbito noturno) apresentam o mesmo perfil de
alimentao, temperatura corporal e excreo urinria. A nica e fundamental dife-
rena que todos os ritmos tm um intervalo de 12 horas, aproximadamente, devido
ao antagonismo do hbito de atividade diurna, para um, e noturna, para outro.
Estudos realizados com ratas grvidas demonstraram que as que ficavam no
escuro tinham maior aumento de peso e de estatura na sua prole, do que as que
ficavam na luminosidade. Na luminosidade, a rata fica mais ativa, gastando mais
energia, e, no escuro, fica quieta, consumindo pouca ou nenhuma energia, prova-
velmente justificando o aumento de peso e de estatura na prole.

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86
 A ADOLESCNCIA E A NOITE 5~

Jos Henrique Withers Aquino

INTRODUO

A adolescncia pode ser definida como o perodo da vida extra-uterina no qual

ocorrem as mais intensas e extraordinrias transformaes fsicas, emocionais, com-
portamentais e sociais no ser humano. Em tempos passados, a adolescncia era vista
simplesmente como uma fase de transio entre a infncia e a vida adulta. Moderna-
mente, no entanto, compreendemos tratar-se de perodo completamente distinto, com
particularidades prprias, haja vista os intensos fenmenos biolgicos, a includos as
notveis modificaes fsicas resultantes da puberdade, as mudanas do pensamento
e das emoes caractersticas da segunda dcada da vida e o entendimento do impacto
diferenciado causado pelas transformaes na famlia, na economia, no trabalho, na
tecnologia, enfim, pelas mudanas da sociedade sobre o adolescente.
De fato , do ponto de vista fsico, este o nico perodo da vida extra-uterina
onde h o aumento na velocidade de crescimento, ou seja, a nica fase na existn-
cia humana, aps o nascimento, em que h, a cada perodo de tempo , um crescimen-
to maior que no perodo anterior. Esta uma das caractersticas prprias da puber-
dade, o principal fenmeno biolgico da adolescncia.

ALTERAES ENDOCRINOLGICAS

Na espcie humana, o sistema hipotlamo-hipfise-gnadas diferencia-se e fun-

ciona ativamente durante a vida fetal e no recm-nascido . Depois , durante quase
uma dcada - a infncia -, h diminuio de sua atividade para nveis muito baixos
e, subitamente, sofre intensa reativao, comumente no incio da segunda dcada de
vida - a puberdade.

87
MED ICINA DA NOITE

Sabemos que no perodo pr-pbere o hormnio luteinizante (LH) secretado

de maneira pulstil. No entanto, no incio da puberdade que a influncia do ritmo
circadiano se acentua. A secreo mxima de LH - e tambm do hormnio fotculo
estimulante (FSH) - concentra-se no perodo da noite, especialmente entre as 22h e
4h da madrugada. Esta a primeira interseo da adolescncia com a noite.
O perodo da adolescncia, mormente durante a puberdade, caracterizado
biologicamente por intenso crescimento pndero-estatural e por grandes mudanas
na composio corporal. A base hormonal para o crescimento fsico dependente
primariamente dos hormnios tireoideanos, do cortisol, dos esterides sexuais e do
eixo hormnio do crescimento/insulinlike growth Jactor-l (GH/IGF-l).
Durante a puberdade, os hormnios sexuais e o eixo GH/IGF-l continuam a
exercer influncias independentes sobre o crescimento (como na infncia) , mas agora
a interao entre eles que subsidia o dramtico crescimento linear e as mudanas
na composio corporal tpicos desta fase.
No incio da puberdade, o eixo GH/ IGF-l sofre intensa ativao . O hormnio
do crescimento (GH) liberado em pulsos durante o sono noturno , mais precoce-
mente nas meninas, o que explica o estiro de crescimento tambm mais precoce no
sexo feminino. o 'tempo' da adolescncia, com todas as suas repercusses no s
fsicas como tambm emocionais e sociais.
A partir da metade da puberdade o ritmo dia-noite da secreo do GH atenua-
do, graas ao aumento da amplitude secretria diurna. Ao fim do desenvolvimento
puberal, os nveis secretrios de GH e IGF-l retornam aos nveis pr-puberais em
ambos os sexos.

SONO

O prximo ponto de interseo entre a adolescncia e a noite, sem dvida algu-

ma, o sono. Embora inmeros estudiosos tenham ao longo dos tempos se debrua-
do sobre este tema, a funo especfica do ato de dormir permanece at hoje como
um grande mistrio. Entretanto, hoje, sabemos que o sono no simplesmente um
descanso. Dormir , antes de mais nada, um processo ativo em que algumas regies
do crebro mostram as mesmas (e s vezes mais) atividades que durante o estado
vgil. Sabemos tambm que h outros aspectos necessrios ao sono, tais como a
durao , a continuidade, o horrio e a passagem por diversos estgios, ou fases
diferentes, para que haja o restabelecimento adequado das funes orgnicas.
Esta funo restauradora do sono essencial no apenas para o timo funcio-
namento fsico e mental, seno tambm para a prpria sobrevivncia. Estudos tm
mostrado que animais privados do sono por longos perodos simplesmente morrem.
Dormir um ato presente e necessrio em todas as criaturas vivas estudadas.
Recentemente algumas informaes bastante relevantes tm surgido sobre o
sono e a adolescncia. A primeira delas mostra que, qualquer que seja sua funo
especfica, o sono parece particularmente importante nos perodos de maturao

88
 A ADOLE SC N CIA E A NOI TE

cerebral. Em todas as espcies animais, mormente naquelas dotadas de crebro, h

necessidade maior de sono durante as fases de crescimento fsico e maturao do que
nos indivduos adultos. Na espcie humana isto no diferente. Muitos estudos, entre
eles a clssica pesquisa desenvolvida na Universidade de Stanford, mostram aumento
significativo da necessidade de sono durante as fases iniciais da adolescncia.
Um segundo ponto de grande interesse sobre o ato de dormir e que tem particu-
lar relevncia durante o desenvolvimento emocional prprio da adolescncia o elo
estreito entre o sono e a percepo de ameaa e/ou segurana. Dormir significa res-
tringir quase todas as informaes sensoriais ao nvel do tlamo, ou seja, abrir mo
da percepo de ameaas potenciais ou reais e de suas correspondentes respostas
comportamentais. Como conseqncia disto, natural que a grande maioria das
espcies animais busquem dormir em locais que acreditam ser seguros: tocas, rvo -
res, nichos etc.
O homem dormiu, na maior parte de sua histria, exposto aos seus predadores
devido sua incapacidade biolgica de dormir em rvores ou frestas de penhascos,
uma vez que perdemos completamente o tnus muscular durante o sono REM. A
proteo individual sempre veio da busca de abrigo (caverna, choupana, casa) e da
participao em um grupo social protetor. O crebro humano evoluiu sob estas con-
dies e, at hoje, o homem continua a manter esses elos ancestrais. Situaes de
estresse social ou ambiental evocam sentimentos poderosos de ameaa e, portanto,
contribuem firmemente para os distrbios do sono. Por outro lado, um ambiente
acolhedor, com laos sociais slidos, cria um sentimento de proteo e favorece o
sono reparado r.
Na adolescncia, principalmente durante as primeiras etapas da puberdade, o
desenvolvimento da percepo de ameaa e de seus sistemas de resposta sofre substan-
cial incremento, possivelmente como antecipao e preparao para o exerccio das
funes sociais do adulto. H, nesta fase, uma progressiva e sensvel diminuio na
quantidade de sono REM e tambm de estgios 3 e 4 (o sono mais profundo nos seres
humanos) com aumento na quantidade de perodos de sono mais leve (estgios 1 e 2),
ou seja, diminuio no limiar de viglia. Como resultado direto, incrementos na sono-
lncia diurna tornam-se evidentes, com todas as suas conseqncias.
Entretanto, alm da durao e da qualidade do sono, outras alteraes tm sido
demonstradas nesta fase do desenvolvimento humano.
Como vimos anteriormente, o ritmo circadiano torna-se cada vez mais presente
e atuante no incio da puberdade, com secrees hormonais noturnas cada vez mais
acentuadas. Neste momento, devemos tambm lembrar de um princpio geral que
rege o ciclo ou ritmo circadiano: ele se adapta lentamente s mudanas de horrio
sono/viglia, sendo mais fcil sua adaptao ao atraso que ao adiantamento.
Com o desaparecimento quase completo dos rituais de passagem vida adulta
em nossa sociedade industrial. possivelmente alguns comportamentos podem ter
assumido este simbolismo como, por exemplo, poder fumar, poder beber, poder sair

89
MEDIC INA DA NOITE

noite e poder dormir mais tarde. Assim sendo, um adolescente que segue determi-
nado horrio de dormir e acordar durante a semana busca (e quase sempre conse-
gue) permanecer acordado at muito mais tarde nos finais de semana (e geralmente
fora de casa), compensando com um sono que avana pelas manhs de sbado e
domingo, voltando ao horrio habitual no domingo noite. Entretanto, o retorno ao
horrio escolar e, portanto, o adiantamento do ciclo circadiano requer alguns dias
para a readaptao dos ritmos de secreo hormonal. Muitos adolescentes, conse-
qentemente, podem apresentar sinais e sintomas de fadiga, de dificuldade de apren-
dizado (e mesmo de falncia/abandono escolar), de conciliar o sono e de acordar
para ir escola. Quantas crises familiares no so provocadas por isto?
Alguns autores acreditam que, muito mais que um fenmeno social, a busca
do adolescente por dormir mais tarde seria, de fato, biolgica, uma vez que haveria
uma tendncia, durante a adolescncia, ao retardamento do ciclo circadiano em
direo ao padro adulto. O dado importante que, independente da base para estas
mudanas - se psicossocial, biolgica ou ambas -, boa parte dos adolescentes en-
contra-se no que poderamos chamar de 'insuficincia de sono'.
Existe crescente evidncia de que a deprivao do sono exerce grande influn-
cia sobre o controle do comportamento, das emoes e da ateno, alm de uma
interface significativa com o desenvolvimento social, acadmico e com a adoo de
comportamentos de risco. O trinmio noite-deprivao de sono-comportamentos de
risco tem efeitos catastrficos sobre a juventude.

o ADOLESCENTE E A NOITE
Estatsticas mundiais (o Brasil no foge regra) mostram que as principais cau-
sas de morbimortalidade no adolescente e no adulto jovem so as chamadas 'causas
externas'. No Brasil elas correspondem a mais de 50% dos bitos na faixa entre 10 e
24 anos de idade. Nos Estados Unidos e Canad, a mais de 75%. Estudando melho r
estas causas, vemos que h uma grande predominncia desses acontecimentos du -
rante o perodo noturno. Por exemplo, pesquisa desenvolvida por Liu e colaboradores
em New Hampshire, nos Estados Unidos, mostrou que quase dois teros dos acidentes
de trnsito envolvendo adolescentes ao volante ocorreram entre 22h e 6h da manh .
Em 47% desses acidentes, houve a morte do motorista; em 55%, de um dos passagei-
ros e em 20% havia envolvimento de lcool ou outras drogas.
Em trabalho desenvolvido na Espanha, ficou clara a associao entre a fre -
qncia de sadas noturnas do adolescente e o consumo de lcool, tabaco e maco -
nha. Inmeras outras pesquisas tm demonstrado a relao direta entre a noite , o
uso de lcool e outras drogas, o comportamento sexual de risco e a criminalidade em
geral. Uma das pesquisas que procuram entender as razes para o uso de drogas
psicoativas durante a adolescncia, realizada por Boys, Mardsen e Strang, utilizou
entrevistas com 364 jovens usurios de drogas em Londres. Dos entrevistados, 95,9%

90
 A ADDLESCNCIA E A ND ITE

disseram que usavam drogas com o intuito de maior socializao e para permanece-
rem acordados noite.
Outro estudo muito interessante mostra que quase 83% das adolescentes tive-
ram sua primeira experincia sexual no perodo noturno, sendo que aproximada-
mente 20% delas declaram ter feito sexo por razes relacionadas diminuio do
controle sobre seu comportamento habitual. notrio que o sexo feito por impulso,
por curiosidade ou oportunidade traz uma chance sensivelmente maior para o no
uso de proteo, ou seja, um risco maior de doenas sexualmente transmissveis ou
de gravidez indesejada.

CONSIDERAES FINAIS

Pelo que vimos, podemos compreender que, na adolescncia, a necessidade de

explorar novas fronteiras e a adoo de comportamentos de risco podem comprome-
ter a sade, o projeto de vida e mesmo a sobrevivncia, prpria ou de outros, e tem
representado , nos ltimos anos, preocupao crescente entre educadores, profissio-
nais da rea da sade e formuladores de polticas pblicas.
Destacam-se, entre estes comportamentos ou situaes de risco, a falncia e o
abandono escolar, a gravidez precoce, o uso e o abuso de lcool ou outras drogas, os
acidentes (especialmente os de trnsito), o suicdio e outras aes destrutivas .
Embora at hoje existam relativamente poucos estudos sobre o tema, certamente
poderemos incluir, ao menos como agente potencializador para todos estes compor-
tamentos ou situaes, o perodo noturno .
a noite exercendo seu fascnio, mas cobrando seu preo.

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SITES RECOMENDADOS

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http://www.sleepfoundation.org/hottopics
http://www.chronobiology.ch

92
 VARIAES CRONOBIOLGICAS NO IDOSO 6~

Roberto Alves Loureno

INTRODUO

Nas prximas dcadas, a prtica da Medicina ser cada vez mais influenciada
pela necessidade de atendimento de sade populao idosa, que vem aumentando
rapidamente em todo o mundo. Nessa populao, a maior expectativa de vida depen-
der tanto da melhoria da sade quanto da manuteno da capacidade funcional.
Dessa forma, torna-se fundamental o entendimento das variaes cronobiolgicas
no idoso.
Neste captulo, dedicado a discutir alguns aspectos do envelhecimento, sob o
ponto de vista das transformaes cronobiolgicas, abordaremos, inicialmente, ques-
tes biolgicas, demogrficas e epidemiolgicas associadas transformao de or-
ganismos jovens, plenos na sua capacidade funcional, em indivduos maduros, por-
tadores de perdas funcionais tpicas; em seguida, a partir da escolha de alguns
sistemas funcionais, descreveremos as alteraes na ritmicidade desses sistemas,
habitualmente associadas ao envelhecimento.

ASPECTOS BIOLGICOS

o envelhecimento um processo que transforma adultos saudveis em indiv-

duos frgeis, com as reservas funcionais diminudas na maior parte dos sistemas
fisiolgicos, sujeitos a aumento exponencial da vulnerabilidade maior parte das
doenas e risco elevado de mortalidade. O impacto do envelhecimento sobre a sade
e o bem-estar sobrepuja os efeitos de qualquer doena, j que ele , por si s, o
principal fator de risco para a maior parte das doenas em idosos.

93
MEDICINA DA NOITE

Teorias evolucionistas modernas do envelhecimento supem o desenvolvimen-

to de um fentipo, em que o risco de mortalidade aumenta com o tempo, em conseqn-
cia de presses seletivas por genes cujos efeitos benficos, precocemente manifestos,
compensam, em grande medida, os efeitos deletrios produzidos por estes genes em
idades avanadas, alm da falta de presses seletivas sobre genes que s se expres-
sam muito tardiamente.
Sabe-se, no entanto, que os genes jamais agem sozinhos, interagindo sempre
com o meio ambiente. O estudo da interao entre os fatores genticos e ambientais,
responsvel em grande medida pelo aparecimento de doenas cujo principal fator de
risco a idade, , em nosso sculo, sobretudo, o estudo desses determinantes no
diabetes tipo 2, no cncer, nas doenas cardiovasculares e cerebrovasculares, nas
doenas neurodegenerativas, na osteoartrite, na osteoporose, na degenerao
macular, e outras.
Sabe-se que o processo de envelhecimento, com suas perdas funcionais pro-
gressivas, leva os indivduos ao limite clnico da expresso de tais perdas. A sn-
drome de fragilidade do idoso, embora ainda considerada entidade por receber a
sua definitiva definio, acomete em torno de 20% da populao com 65 anos ou
mais de idade. Para Campbell e Buchner, uma condio produzida por reduo
multi-sistmica na reserva funcional, em extenso tal que certo nmero de siste-
mas fisiolgicos esto prximos, ou mesmo passaram, do limite da insuficincia
clnica sintomtica.

ASPECTOS DEMOGRFICOS E EPIDEMIOLGICOS

Houve, durante o ltimo sculo, alteraes notveis no nmero e nas caracte-

rsticas scio-demogrficas e epidemiolgicas dos indivduos idosos. O crescimento
da populao idosa foi resultado no apenas de um aumento do tamanho da popula-
o, de maneira geral, mas tambm, de maneira especial, de um declnio nas princi-
pais causas de mortalidade e nas taxas de fertilidade e de nascimento. Desta manei-
ra, mais e mais, a populao idosa, no Brasil e no mundo, veio crescendo ao longo
do sculo xx, e, segundo estimativas concordantes de especialistas de diferentes
pases, continuar crescendo nos prximos 50 anos.
Nos Estados Unidos, em 1900, apenas 4,1% da populao tinha 65 anos ou
mais; este nmero cresceu para mais de 8% em 1950 e, no ano 2000, esta percenta-
gem tinha aumentado para 12%, estimando-se, ainda, que por volta do ano 2050,
82 milhes de norte-americanos, algo em torno de 20,3% da populao total, tero
atingido esta faixa etria.
Esta tendncia, descrita em relao populao dos Estados Unidos, , no
entanto, fenmeno comum, vivido no apenas pelos pases desenvolvidos, mas tam-
bm pelos pases em desenvolvimento. No entanto, dos 25 pases com populaes

94
 VARIAOES CRONOBIOlO GICAS NO looso

mais idosas, 24 ainda esto no continente europeu, sendo a Itlia aquele com maior
percentual de idosos (18,1%). O Japo o nico pas no europeu que est includo
entre estes 25, com 17% de sua populao tendo 65 anos ou mais de idade.
Os pases em desenvolvimento iniciaram o processo de envelhecimento popula-
cional com pelo menos 50 anos de atraso em relao aos pases desenvolvidos. No
entanto, apesar deste atraso, a velocidade de crescimento das populaes idosas
nesses pases tem sido de grande magnitude. A Frana levou 115 anos - de 1865 a
1980 - para que a sua populao idosa (> = 65 anos) aumentasse de 7% para 14%;
para o Reino Unido foram 45 anos - de 1930 a 1975; para a Espanha, 45 anos -
1947 a 1992. Os pases em desenvolvimento, estima-se, levaro entre 20 e 27 anos
para percorrer este mesmo caminho; o Brasil, entre eles, ter 14% de sua populao
com 65 anos ou mais em 2032, processo que durar apenas 21 anos!
Embora as estatsticas dos pases desenvolvidos utilizem os 65 anos de idade
como referncia para avaliaes, a Organizao Mundial da Sade (OMS) define
como idoso o indivduo com mais de 60 anos. No Brasil, utilizamos com grande
freqncia este mesmo ponto de corte, j que alguns aspectos de nossa realidade
fazem dele um ponto ideal para o melhor entendimento do geronte, para o desen-
volvimento de estimativas e o planejamento de polticas pblicas de sade. Em
primeiro lugar, so os chamados 'idosos jovens' (entre 60 e 69 anos de idade) a
faixa etria que mais cresce, em nmeros relativos, produzindo forte impacto nos
sistemas pblico e privado de previdncia e assistncia sade, e projetando para
os prximos anos aumento de magnitude mpar nas faixas etrias mais idosas,
como visto anteriormente. Em segundo lugar, o baixo nvel, qualitativo e quantita-
tivo, de investimentos na preveno, diagnstico e controle dos fatores de risco de
distrbios neoplsicos, crebro e cardiovasculares, tais como diabetes mellitus do
tipo 2, hipertenso arterial e dislipidemias, em faixas etrias anteriores, faz com
que os indivduos, em nosso pas, atinjam a terceira idade portando tais doenas
em fases mais avanadas, tendo desenvolvido nmero maior de leses de rgos-
alvo, de perdas funcionais mais extensas e maior nmero de incapacidades. Por
ltimo, a velocidade do processo de envelhecimento no Brasil tem surpreendido os
planejadores e, hoje, temos o duplo desafio de, ao mesmo tempo em que se tenta
resolver uma agenda de sade tpica do subdesenvolvimento, implementar aes
de sade voltadas para esta populao envelhecida.

ASPECTOS CRONOBIOLGICOS DO ENVELHECIMENTO

Uma das caractersticas do processo de envelhecimento a significativa modi-

ficao dos ritmos circadianos, com diminuio freqente da amplitude e desvio do
maior valor obtido na oscilao do fenmeno, isto , na acrofase, com importantes
implicaes biolgicas, clnicas e teraputicas. O Quadro 1 traz as principais modi-
ficaes que ocorrem no ritmo circadiano do idoso.

95
MEDICINA DA NOITE

Quadro 1 - Principais modificaes que ocorrem no ritmo circadiano do idoso

~ A amplitude do ritmo circadiano reduz.

~ A fase do ritmo circadiano torna-se mais precoce.
~ Operodo natural de livre-curso (tau) encurta.
~ A capacidade de tolerar desvios abruptos de fase piora (como, por exemplo, em viagens
transcontinentais ou em trabalhos noturnos).

Fatos, conceitos e mtodos cronobiolgicos so todos relevantes para a geria-

tria e a gerontologia. O ritmo circadiano, assim como outros ritmos, so fontes
preditivas de variao, necessitando que se realizem reavaliaes das 'faixas nor-
mais' dos fenmenos em todas as idades. A alterao das caractersticas - por exem-
plo, a amplitude - desses ritmos durante o envelhecimento nos aponta para a neces-
sidade de sua avaliao criteriosa.

SONO

Como ser visto no prximo captulo, metade das pessoas com mais de 65 anos
tm problemas freqentes de sono, em conseqncia de profunda ruptura do ciclo
sono-viglia, que pode levar a prejuzos significativos nas funes diurnas e com-
prometer seriamente a qualidade de vida dos idosos afetados.
Freqentemente, os distrbios do sono na populao idosa so multifatoriais,
podendo resultar de: 1) alteraes fisiolgicas que so, aparentemente, parte do
envelhecimento 'normal', no patolgico; 2) distrbio secundrio do sono causado
por um dos numerosos problemas de sade fsica ou mental, ou pelo uso de medica-
es ou drogas psicoativas; 3) distrbio primrio do sono; 4) precria 'higiene' do
sono; 5) maneira individualizada de ver a sua necessidade de sono e de sentir a
qualidade do mesmo; 6) combinao desses fatores.
Diversos estudos, com desenho transversal, demonstraram que os idosos, quan-
do comparados com adultos jovens, so desproporcionalmente insatisfeitos com a
qualidade do seu sono, e que 50% deles tm queixas especficas, tais como 'sono
leve', despertar noturno freqente, despertar precoce matinal e sonolncia diurna
indesejvel. Estes estudos tambm mostraram o uso freqente de sedativos e hipn-
ticos pela populao idosa.
Medidas objetivas de sonolncia diurna, tais como os testes de latncia mlti-
pla (MSLTs), mostraram que adultos idosos so significativamente mais sonolentos.
durante todo o dia, do que adultos jovens.
Para pesquisadores da rea, embora haja consenso quanto a estas alteraes
representarem diminuio na capacidade de dormir, existem dvidas quanto a elas
representarem, tambm, diminuio das necessidades de sono que acompanhariam
o envelhecimento normal.

96
 VARIAOES CRONOBIOLOGICAS NO 10050

Medidas obtidas, atravs do registro polissonogrfico noturno de potenciais

eltricos gerados no crebro, nos msculos posturais e nos olhos, evidenciaram trs
tipos de alteraes relacionadas ao envelhecimento : alteraes eletroencefalogrfi-
cas (EEG), alteraes nos estgios e ciclos do sono e alteraes no ritmo circadiano
do ciclo sono-viglia.
Em relao ao EEG durante o sono , so muitas as alteraes relacionadas ao
envelhecimento, particularmente durante o sono de ondas lentas ou sono profundo
(estgios 3 e 4 - ver captulo 7) , quando as ondas delta esto bastante atenuadas em
amplitude (em torno de 150 mV) quando comparadas com as de adultos jovens (200
mV). Como conseqncia, possivelmente h diminuio de atividade de onda delta e
de sono profundo. Ainda, h alteraes dos 'fusos de sono', ondas sincrnicas de 12
a 16 Hz, que caracterizam o estgio 2 do sono, estando mal formadas e com ampli-
tude e freqncia diminudas.
Em relao aos estgios e ciclos do sono, pessoas idosas gastam mais tempo na
cama e menos tempo dormindo e so mais facilmente acordveis do que indivduos
jovens. As alteraes mais importantes so reduo do sono profundo, de ondas
lentas, e aumento dos perodos de despertar noturno com conseqente fragmentao
do sono. Alteraes menos importantes ocorrem na fase REM do sono e na quantida-
de total de sono. Ainda, o primeiro ciclo de sono noturno - a primeira seqncia de
cinco fases - , muitas vezes, menor, talvez como resultado de reduo, relacionada
idade , do estgio 4. Isto leva antecipao da primeira fase do sono REM e
diminuio da latncia REM (perodo entre o incio do sono e da fase REM). Em
relao ao sono REM, em indivduos idosos h constncia na sua durao de ciclo
para ciclo, ao contrrio do que acontece em adultos jovens, nos quais h aumento na
durao da fase em cada ciclo do sono. Dessa forma, a mais importante alterao no
padro do sono de idosos a interrupo freqente e repetitiva do sono por longos
perodos, estando de acordo com a observao emprica quanto dificuldade freqente
dos idosos em manter-se dormindo e em aprofundar o sono, caracterizado como 'leve'
e facilmente perturbvel por estmulos ambientais, tais como os auditivos.
Em relao s alteraes no ritmo circadiano sono-viglia, todas as altera-
es anteriormente vistas podem ser responsveis pela quebra do ciclo bifsico do
adulto jovem, com distrbios na ritmicidade, fadiga e conseqentes cochilos e
sonolncia diurna, tendncia de dormir e acordar cedo e tornar-se menos tolerante
s mudanas no padro, tais como as produzidas por mudanas rpidas no fuso
horrio . Tais evidncias de alteraes no ritmo circadiano esto de acordo com
observaes de alteraes , relacionadas ao envelhecimento, de outros fenmenos
biolgicos cclicos, tais como a temperatura e a secreo endcrina. Parece que a
perda ou a atenuao da organizao temporal desses processos biolgicos podem
refletir alteraes neuronais em reas cerebrais responsveis pela fisiologia do
sono. Um estudo do ncleo supraquiasmtico de indivduos idosos evidenciou a
reduo do volume nuclear e a diminuio de clulas , fornecendo uma base

97
MEDICIN A DA NOITE

neuro -anatmica para as observaes da quebra do ritmo circadiano do sono que

acompanha o envelhecimento humano.
Devemos, agora, pontuar outro aspecto: as fortes evidncias que situam a me-
latonina como um hormnio que participa de maneira ntima na regulao do sono.
O ritmo de secreo da melatonina , hoje, considerado importante marcador de fase
do relgio biolgico humano, e as alteraes de sono noturno, vistas em indivduos
idosos, tm sido relacionadas, embora de maneira controversa, aos avanos de fas e
no ritmo da melatonina srica.

Sistema Endcrino

Assim como em outros rgos e sistemas, o envelhecimento normal do sistema

endcrino caracterizado por perda progressiva das reservas funcionais, tendo como
conseqncia a reduo da capacidade de adaptao s demandas do ambiente.
Embora a perda ou reduo da regulao homeosttica, que acompanha o
envelhecimento normal, reflita alteraes importantes na sntese, no metabolismo
e na ao hormonal, estas alteraes podem no ser clinicamente relevantes sob
condies habituais.
Realmente , as concentraes de muitos hormnios e substratos metablico s
esto inalteradas em indivduos idosos normais ; a glicemia de jejum, por exemplo,
pouco modificada pelo envelhecimento; porm, os nveis glicmicos, aps um teste
de tolerncia glicose, mostram-se muito mais altos em idosos saudveis do que em
adultos jovens.
Em contrapartida, em algumas circunstncias, a funo endcrina de um orga-
nismo envelhecido mantida pela secreo compensatria de outros hormnios, de
tal sorte que, atravs de mecanismos de retro alimentao, mantm-se a funo em
questo dentro de parmetros organicamente aceitveis. o caso dos nveis de tes-
tosterona em muitos homens idosos, que so mantidos dentro da faixa de normalidade
graas ao aumento compensatrio da secreo de hormnio luteinizante.
Em outros casos, porm, mecanismos compensatrios no so capazes de manter
os nveis normais de produo e concentrao hormonais, como o caso do declnio
da aldosterona e da dehidroepiandrosterona (DHEA).
De maneira semelhante ao que acontece com outros sistemas orgnicos, as
manifestaes dos distrbios endcrinos em pacientes idosos so, freqentemente, ines-
pecficas ou atpicas. Por exemplo, o hipertireoidismo e o hipotireoidismo podem-se apre-
sentar com sintomas inespecficos, tais como perda de peso, fadiga, fraqueza, cons-
tipao intestinal e depresso ; o diabetes mellitus pode ter como primeira manifesta-
o um estado hiperosmolar no cettico, e indivduos com tireotoxicose podem
apresentar-se apticos e deprimidos, com retardo psicomotor, caractersticos do
'hipertireoidismo apattico'.
A freqncia da secreo pulstil da prolactina no alterada pelo envelheci-
mento normal, sugerindo que o gerador de pulso est intacto. No entanto, homens

98
 VARIAOES CRONOBIOLGICAS NO 10050

idosos tornam-se hiperprolactinmicos, e seu ritmo circadiano de secreo da

prolactina est alterado, com reduo ou ausncia da elevao noturna normal da
secreo deste hormnio e reduo da amplitude dos pulsos secretrios, quando
comparados com controles jovens. provvel que estes efeitos sejam produtos do
aumento do tono dopaminrgico que acompanha o envelhecimento, j que a dopa-
mina inibe a secreo da prolactina pela pituitria.
Da mesma forma que a dopamina, a norepinefrina est aumentada no lquido
cfalo-raquidiano de indivduos idosos normais, e ambas exercem importante influ-
ncia sobre a secreo pituitria, tanto da j citada prolactina quanto dos demais
hormnios nela produzidos, tais como GH, TSH e LH.
Grande nmero de fatores pode produzir hiperprolactinemia, entre os quais as
doenas hipotalmicas, o hipotireoidismo, os traumas, e o uso de algumas drogas -
fenotiazinas, cimetidina, opiceos, metoclopramida e estrgenos. As manifestaes
clnicas da hiperprolactinemia so sutis e, muitas vezes, passam despercebidas. So
elas: o hipogonadismo secundrio com disfuno sexual, a galactorria, a gineco-
mastia e a acelerao da perda ssea associada idade.
O lobo posterior da hipfise produz o hormnio antidiurtico (ADH) , um dos
fatores importantes no controle da volemia e da osmolalidade. H evidncias de que
o envelhecimento normal leva a um estado relativo de excesso de ADH, com nveis
basais normais a elevados, liberao aumentada de ADH aps estmulo osmtico e
diminuio da inibio da sua secreo pelo lcool, quando comparado com indiv-
duos adultos jovens.
Vrios fatores predispem pessoas idosas a apresentar poliria noturna , entre
os quais as alteraes, associadas idade, do ritmo circadiano do ADH circulante,
com perda do aumento noturno dos seus nveis e aumento dos nveis plasmticos do
hormnio natriurtico atrial.
Quanto ao eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (HHA) , ele permanece relativamente
preservado em indivduos idosos. O ritmo circadiano do ACTH e do cortisol est
intacto. Embora a amplitude do ritmo do cortisol esteja diminuda, h um avano de
fase no seu ritmo com a antecipao do nadir e do pico de secreo deste hormnio.
Talvez a anormalidade do eixo HHA mais consistentemente demonstrvel seja
a resposta do cortisol ao estresse. Aps estmulo estressante, tal como cirurgia, os
nveis de cortisol se elevam mais e permanecem elevados por mais tempo, quando
comparados com indivduos jovens, indicando, provavelmente, sensibilidade do eixo
alterada aos estmulos com retroalimentao negativa.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona sofre alteraes importantes como
conseqncia do envelhecimento normal. Os nveis de aldosterona de idosos na
nona dcada declinam em torno de 30%, provavelmente associados reduo em
torno de 50% na atividade plasmtica de renina. Clinicamente, este estado de
hipoaldosteronismo hiporreninmico associado ao envelhecimento predispe
perda de sdio que, em combinao com a diminuio da sensao de sede e a

99
MEDICINA DA NOITE

reduo da resposta renal ao ADH, aumenta o potencial de depleo de volume e

de desidratao na populao geritrica.
O hormnio do crescimento (GH) tem sua secreo regulada pelos peptdeos
hipotalmicos - o hormnio de liberao do hormnio de crescimento (GHRH) e a
somatostatina - que exercem efeitos estimuladores e inibidores, respectivamente.
Evidncias experimentais sugerem que a secreo do GH controlada principalmente
pela inibio tnica induzida pela somatostatina. Os nveis circulantes de GH so
muito baixos, exceto nos momentos dos vrios pulsos que ocorrem em resposta ao
GHRH nas primeiras horas de sono, com a ingesto de alimentos, ou por ocasio de
exerccios. Em homens adultos jovens, a maior parte do GH secretada durante as
primeiras quatro horas de sono, com pulsos de grande amplitude, durante as fases
de sono profundo. Por outro lado, os nveis de IGF-1 permanecem estveis durante
todo o perodo de 24 horas. O GH, aps atingir seus nveis mximos de secreo na
puberdade, comea a sofrer declnio progressivo, de aproximadamente 14% por d-
cada de vida; em torno dos 80 anos, metade dos indivduos no tem qualquer secre-
o significativa de GH e de IGF-1, fenmeno conhecido como somatopausa. A defi-
cincia de GH em adultos com doena hipotlamo-hipofisria responde adequada-
mente reposio deste hormnio. No entanto, controverso seu uso em indivduos
idosos normais , com baixos nveis de GH, j que, aparentemente, tais fenmeno s
no podem ser considerados equivalentes.
vrios fatores contribuem para as alteraes na funo reprodutiva do homem
idoso, entre os quais os fatos de a reduo na produo testicular de testosterona
no ser completamente compensada pela reduo do seu catabolismo e da variao
circadiana normal dos nveis de testosterona, observada em homens jovens, ser
perdida com o envelhecimento. O controle hipotlamo-hipofisrio da funo testicu-
lar est comprometido e, embora os nveis de gonadotrofina estejam aumentados at
prximo ao nvel superior de normalidade , no homem idoso com hipogonadismo
associado ao envelhecimento, observamos padro tpico de testosterona baixa e go -
nadotrofina normal.

CONSIDERAES FINAIS

Inmeras evidncias sugerem uma interao profunda entre os ritmos biol-

gicos e a senescncia em seres humanos, apontando para a necessidade de se
desenvolver modelos de envelhecimento que levem em considerao os aspectos
cronobiolgicos na determinao e apresentao de doenas relacionadas idade.

100
 VARIAOE S CRON OBIOl GIC AS NO IDO SO

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101
 SONO 7<I11III

Flvio Magalhes
Jos Mataruna

o SONO: UM ESTADO ATIVO E DINMICO - BREVE HISTRIA DA MEDICINA DO SONO

A histria da Medicina do sono relativamente recente. Experimentos cientfi-
cos sobre sono em humanos somente comearam h pouco mais de meio sculo
(Quadro 1). At os anos 50 do sculo XX, a maioria das pessoas imaginava que o
sono fosse uma parte passiva ou inativa das nossas vidas dirias . Hoje, sabemos
que o nosso crebro mantm-se muito ativo enquanto dormimos. Alm disso, o sono
afeta o nosso desempenho dirio e a nossa sade fsica e mental de muitas formas,
mas estamos apenas comeando a entender como isso ocorre de fato.

Quadro 1 - Fases da histria da Medicina

Fase 1 Antes de 1952: Pr-histria.

Fase 2 1952-1970: Explorao do sono; descoberta do sono REM; descrio da arquitetura do sono;
descoberta da apnia obstrutiva do sono (1965).
Fase 3 1971-1980: Extenso da prtica mdica, incluindo o paciente dormindo; compreenso dos
determinantes do estado de alerta diurno.
Fase 4 1981-1990: Novos tratamentos; expanso e organizao da Medicina do sono; implicaes
operacionais e polticas pblicas.
Fase 5 1991-2000: Colocao dos distrbios do sono, seu diagnstico e tratamento, particularmente
da apnia obstrutiva do sono, como tema de discusso na prtica mdica corrente, sistemas
de assistncia sade e na sociedade como um todo.

103
MEDICINA DA NOITE

FISIOLOGIA DO SONO

o sono - um estado marcado pela diminuio da conscincia, reduo dos

movimentos musculares esquelticos e lentificao do metabolismo - tem funo
restauradora essencial e importante papel na consolidao da memria. um pro-
cesso neuroqumico orquestrado, envolvendo centros cerebrais promotores do sono
e do despertar. A propenso ao sono depende de dois fatores principais: a quanti-
dade acumulada de privao de sono e a fase do relgio circadiano, que aumenta
o sono noite.
Neurotransmissores controlam o ciclo sono-viglia atuando em diferentes gru-
pos de neurnios no crebro. Neurnios no tronco cerebral produzem neurotrans-
missores, como a serotonina e a noradrenalina, que mantm algumas partes do
crebro ativas enquanto estamos acordados. Outros neurnios, na base do crebro,
comeam a sinalizar quando adormecemos. Esses neurnios parecem 'desligar' os
sinais que nos mantm acordados. A pesquisa tambm sugere que os nveis de ade-
nosina se elevam na corrente sangnea enquanto estamos acordados, causando
sonolncia, e caem gradualmente enquanto dormimos.

ESTGIOS DO SONO

Quando dormimos , geralmente passamos por cinco fases distintas do sono:

estgios 1, 2, 3, 4 e REM (rapid eye movement) (Quadro 2). Estes estgios progridem
num ciclo, do estgio 1 ao sono REM, e, ento, o ciclo se inicia novamente com o
estgio 1. Gastamos, em mdia, 50% do nosso tempo total de sono no estgio 2,
cerca de 20% em sono REM e 30% nos demais estgios. Diferentemente dos adultos,
os lactentes gastam cerca da metade do seu tempo de sono em sono REM.
Quadro 2 - Arquitetura normal do sono e sua variao com a idade

Estgios do %em relao ao %em relao ao %em relao ao %em relao ao

Sono TIS*em TIS em crianas TIS em adultos TIS em adultos
lactentes jovens jovens idosos

Estgio 1 <5% <5% < 5% 8-15%

Estgio 2 25-30% 40-45% 45-55% 70-80%
Sono Delta 20% 25-30% 13-23% 0-5%
Sono REM 50% 25-30% 20-25% 20%

*TTS = tempo total de sono

Os dados anteriores foram compilados de vrias fontes. Estimativas como essas variam de estudo para estudo. As
diferenas entre os estudos podem surgir da inconsistncia humana, de um centro de pesquisa do sono para outro
ou resultar de estudos populacionais. Em qualquer caso, esses nmeros ilustram os efeitos do envelhecimento
sobre o sono em indivduos saudveis.

104
 SONO

Durante o estgio 1, que superficial e fugaz, mergulhamos no sono, voltamos

viglia e podemos ser despertados com facilidade. No EEG, este estgio se caracte-
riza pela presena de ondas de baixa amplitude e freqncia de 3 a 7Hz (ondas teta).
Nossos olhos movem-se muito lentamente e a atividade muscular torna-se gradual-
mente mais lenta. Quando despertamos a partir deste estgio, freqentemente,
possvel ter lembranas fragmentadas de eventos ambientais ocorridos no perodo.
Muitas pessoas apresentam sbitas contraes musculares, conhecidas como 'mio-
clonias hpnicas' , vrias vezes precedidas de uma sensao de estar caindo. Estes
movimentos sbitos so similares ao estremecimento que acontece quando levamos
um susto. Quando entramos no estgio 2, nossos movimentos oculares param, e
nossas ondas cerebrais tornam-se mais lentas. Surgem os chamados complexos K,
que so acompanhados por ocasionais surtos de 5 a 7 ondas de 12 a 15Hz, em
forma de crescendo-decrescendo, os chamados 'fusos de sono' . No estgio 3, come-
am a aparecer ondas extremamente lentas (0,3 a 2Hz), as chamadas ondas delta,
intercaladas por ondas menores e mais rpidas. No estgio 4, as ondas so quase
que exclusivamente de freqncia delta. muito difcil acordar algum durante os
estgios 3 e 4, que juntos so chamados de estgio delta ou de sono profundo. Neste
estgio, no h movimento ocular ou atividade muscular. Pessoas acordadas duran-
te o sono profundo no se orientam imediatamente e, freqentemente, sentem-se
'grogues' e desorientadas por alguns segundos depois que despertam. comum, em
crianas, a ocorrncia de enurese noturna, terror noturno ou sonambulismo du-
rante o sono profundo. Os estgios 1, 2, 3 e 4 so chamados em conjunto de sono
no-REM (NREM).
Quando passamos para o sono REM, nossa respirao se torna mais rpida,
irregular e superficial. A freqncia cardaca e a presso arterial tornam-se vari-
veis. Ocorre atonia muscular, que atinge toda a musculatura corporal, exceto o dia-
fragma e os msculos oculomotores. Os olhos movimentam-se em vrias direes,
em surtos rpidos, a intervalos regulares e, em homens, ocorre ereo peniana.
Quando pessoas so despertadas durante o sono REM, freqentemente descrevem
histrias bizarras e ilgicas que compem os seus sonhos.
No EEG, o sono REM caracterizado por ondas na faixa de freqncia mista,
com baixa voltagem, dentro da faixa teta . A dessincronizao do EEG resulta da
ativao da formao reticular mesenceflica. As ondas teta assumem em alguns
momentos um aspecto semelhante a dentes de serra. Ocorre tambm atividade alfa
(geralmente 1 a 2 ciclos mais baixos do que a atividade alfa da viglia).
O primeiro perodo de sono REM geralmente ocorre cerca de 70 a 90 minutos
aps o incio do sono. Um ciclo completo de sono dura entre 90 e 110 minutos. Os
primeiros ciclos de sono a cada noite contm perodos relativamente curtos de sono
REM e perodos longos de sono profundo. medida que a noite passa, os perodos
de sono REM aumentam enquanto os de sono profundo diminuem. Pela manh, as
pessoas passam quase todo o seu perodo de sono nos estgios 1, 2 e REM.

105
MED ICI NA DA NOITE

o Quadro 3 resume as caractersticas das duas categorias bsicas do sono, o sono

REM e NREM, os quatro estgios do sono NREM e os dois componentes do sono REM.

Quadro 3 - Caractersticas das categorias bsicas do sono (NREM e REM)

Tipo de Sono Estgio do Sono Observaes

Estgio 1: estgio transicional entre viglia e sono, durando

geralmente 5 a 10 minutos. A respirao torna-se lenta e regular, a Sono leve
FC* diminui, e os olhos exibem lentos movimentos de rolagem.

Estgio 2: um estgio mais profundo do sono, no qual

pensamentos e imagens fragmentadas passam pela mente. Os
movimentos oculares geralmente desaparecem, os msculos Sono verdadeiro
esquelticos relaxam e h poucos movimentos corporais. Este
estgio representa 50% do tempo total de sono em adultos.

Estgio 3: um estgio mais profundo, com reduo adicional da FC

e FR.
Os estgios 3 e 4 so usualmente
~------------------------------------~
agrupados em um nico estgio, I
Estgio 4: o estgio mais profundo do sono, no qual o despertar o chamado estgio de Sono delta
se torna mais difcil. Este estgio geralmente ocorre no primeiro ou Sono de ondas lentas.
tero da noite, aps o qual o sono geralmente no progride alm
do estgio 3.

Estgio dos sonhos: Esto presentes neste estgio

Na sua primeira ocorrncia na noite, dura s uns poucos minutos, componentes tnicos e fsicos.
REM Esta distino feita apenas para
mas aumenta de durao medida que o sono continua. Este
O sono REM contribui para o estgio caracterizado por uma dramtica reduo no tnus fins de pesquisa especfica.
repouso psicolgico e o bem- muscular e por paralisia muscular. Outras caractersticas so: 1. REM Tnico caracterizado
estar emocional. Tambm pode respirao irregular, aumento da FC e rpidos movimentos dos por quase paralisia e aumento do
auxiliar a memria. As pessoas olhos. Os msculos das vias areas superiores relaxam , o fluxo sangneo cerebral.
que requerem uma maior consumo de oxignio cerebral aumenta e os mecanismos
quantidade de sono despendem reguladores da temperatura corporal ficam suspensos. Nos 2. REM Fsico caracterizado
mais tempo em sono REM . homens, ocorre ereo peniana. Neste estgio, as pessoas pela respirao irregular, FC
experimentam sonhos vvidos e ativos, com smbolos complexos. varivel e movimentos rpidos
Osono REM compreende cerca de 20% do sono do adulto. dos olhos e abalos musculares.

'FC = Freqncia cardaca

" FR = Freqncia respiratria

ARQUITETURA NORMAL DO SONO

Uma vez que o sono e a viglia so influenciados por diferentes estmulos de neurotransmissores no
crebro, alimentos e medicamentos que alteram o equilbrio desses estmulos so capazes de afetar nosso
nvel de alerta ou sonolncia ou a qualidade do nosso sono. Bebidas cafeinadas, certas drogas, medica-
mentos anorexgenos e descongestionantes nasais estimulam algumas partes do crebro e causam insnia.

106
 SONO

Muitos antidepressivos suprimem o sono REM. Grandes fumantes (os que fumam
mais de 25 cigarros por dia) geralmente tm alterao na arquitetura do sono, com
reduo do sono profundo e do sono REM. Eles tambm tendem a acordar 3 a 4
horas depois de dormirem devido abstinncia de nicotina. Muitas pessoas que
sofrem de insnia tentam resolver o problema com lcool. Se por um lado o lcool os
ajuda a atingir mais rapidamente os estgios 1 e 2; por outro, rouba-lhes o sono
REM e os estgios 3 e 4, que so os estgios mais restauradores. Portanto, o lcool
tende a manter o indivduo nos estgios superficiais de sono, nos quais podem ser
acordados facilmente.
Durante o sono REM, ocorre reduo da capacidade de regulao da temperatura
corporal. Por essa razo, temperaturas ambientais altas ou baixas podem interromper
este estgio do sono. Se o sono REM interrompido numa noite, nossos corpos no
seguem a progresso cclica do sono normal na prxima vez que adormecermos.

SONO RESTAURADOR E PRIVAO DE SONO: DE QUANTAS HORAS

DE SONO NECESSITAMOS?

A quantidade de sono de que uma pessoa necessita depende de vrios fatores,

incluindo a idade. Lactentes geralmente requerem cerca de 16 horas por dia, en-
quanto adolescentes necessitam de nove horas em mdia. Para a maioria dos adul-
tos, 7 a 8 horas por noite parece ser a melhor quantidade de sono, embora haja
pessoas que necessitam de apenas cinco horas e outras que precisam de dez horas
de sono por dia. Mulheres nos primeiros trs meses da gravidez necessitam freqen-
temente de vrias horas adicionais de sono. A quantidade de sono de que uma pes-
soa necessita aumenta se ela estiver privada de sono em dias anteriores. Dormir
muito pouco cria um 'dbito de sono' que necessita ser quitado para manuteno do
bom funcionamento do organismo; caso contrrio, ele ir inevitavelmente cobrar
este dbito. Parece ser impossvel nos adaptarmos a dormir menos do que necessita-
mos. Embora possamos nos acostumar a um esquema com privao de sono, isto
no acontece sem comprometimento do nosso julgamento, do tempo de reao e de
outras funes que requerem perfeito estado de alerta.
As pessoas tendem a ter sono mais leve e por perodos mais curtos medida que
envelhecem, embora geralmente necessitem da mesma quantidade de sono de que precisa-
ram quando eram adultos jovens. Cerca da metade de todas as pessoas acima de 65 anos
tm problemas freqentes com o sono, como insnia . Os estgios de sono pro-
fundo (3 e 4) em muitos idosos freqentemente se tornam mais curtos ou ausen-
tes. Estas alteraes podem fazer parte da prpria velhice ou resultar de problemas
mdicos comuns no idoso e/ou de medicaes usadas no tratamento desses problemas.
Se um indivduo se sente sonolento durante o dia, mesmo durante atividades
maantes, muito provavelmente ele no dormiu o suficiente durante a noite. Se ele
rotineiramente adormece dentro de cinco minutos depois de deitar-se, provavelmente

107
MEDIC INA DA NOITE

tem grave privao de sono e, possivelmente, um distrbio do sono. Microcochilos

ou episdios muito breves de sono, em situaes que normalmente requerem o esta-
do de alerta, so outra marca de privao de sono. Em muitos casos, os indivduos,
nessa situao, no tm conscincia da ocorrncia desses microcochilos.
Muitos estudos tm demonstrado que a privao de sono perigosa. Pessoas
privadas de sono, quando testadas em simulador de direo de veculos ou quando
avaliadas sobre o seu desempenho em uma manobra de coordenao mo-olho ,
tiveram uma performance igualou pior do que aquelas sob ao de txicos. Vrios
acidentes com graves conseqncias tm sido imputados privao de sono, que
tambm exacerba os efeitos do lcool no organismo. Assim, uma pessoa fatigada e que
bebe ter o seu desempenho mais comprometido do que algum bem descansado .
A fadiga ao volante responsvel por 100.000 acidentes com veculos motorizados e
1.500 mortes a cada ano, segundo a National Highway Trqffic Sqfety Administration ,
nos EUA. Muitos motoristas, sentindo -se sonolentos, consomem produtos base de
cafena e outros estimulantes numa tentativa de vencer o sono. No entanto, esses
agentes no so capazes de superar os efeitos da severa privao do sono.

FUNO DO SONO

Embora estejamos ainda tentando responder com exatido razo pela qual
uma pessoa necessita dormir, estudos com animais mostraram que o sono neces-
srio para a sobrevivncia. Por exemplo, enquanto ratos normalmente vivem por
dois ou trs anos, os privados de sono REM somente sobrevivem cerca de cinco
semanas em mdia, e ratos privados de todos os estgios do sono vivem apenas trs
semanas . Ratos privados de sono tambm desenvolvem anormalmente baixas
temperaturas corporais e ulceraes nas caudas e patas, possivelmente devidas
ao comprometimento do sistema imunolgico. Alguns estudos sugerem que a privao
de sono afeta negativamente o sistema imunolgico.
O sono parece necessrio para que nosso sistema nervoso funcione normal-
mente. O sono muito curto deixa-nos no dia seguinte sonolentos e incapazes de nos
concentrarmos. Tambm nos leva a falhas de memria e de desempenho fsico e
reduz nossa habilidade de realizar clculos matemticos. Se a privao de sono
continua, podem-se desenvolver alucinaes e alteraes do humor. Alguns pesqui-
sadores acreditam que o sono d aos neurnios usados durante a viglia a chance de
se desligarem e de serem reparados. Sem sono, os neurnios podem sofrer depleo
de energia ou ento ser poludos por subprodutos da atividade celular normal que os
levam a funcionar imperfeitamente. O sono tambm d ao crebro a chance de exer-
citar importantes conexes neuronais que, de outro modo, poderiam se deteriora r
por falta de atividade.
O estgio delta coincide com a liberao do hormnio do crescimento em crian-
as e adultos jovens. Muitas clulas do corpo tambm apresentam aumento da pro -
duo de protenas e reduo do seu catabolismo durante o sono profundo. Isto pode

108
 SONO

estar relacionado aos processos de reparo de danos celulares. A atividade em partes

do crebro que controlam as emoes, processos de tomada de deciso e interaes
sociais est drasticamente reduzida durante o estgio delta, sugerindo que este est-
gio do sono possa ajudar o indivduo a manter o funcionamento emocional e social
timo durante a viglia. Um estudo em ratos mostrou que certos padres de neuro-
transmisso que, nesses animais so gerados durante o dia, repetiram-se durante o
sono profundo. Esta repetio padronizada pode ajudar a codificar memrias e me-
lhorar o aprendizado.

SONHO E SONO REM

Normalmente, despendemos mais de duas horas por noite sonhando . Ainda

no sabemos muito por que e como sonhamos. Sigmund Freud acreditava que os
sonhos fossem uma 'vlvula de segurana ' para desejos inconscientes. Somente
depois de 1953, quando pesquisadores descobriram o REM em crianas dormindo,
que se comeou a estudar cuidadosamente o sono e o sonho. Logo, demonstrou-se que
sonhos ocorrem quase sempre durante o sono REM. A maioria dos mamferos e aves
apresenta evidncias de sono REM, o que, por outro lado, no foi demonstrado em
rpteis e outros animais de sangue frio.
O sono REM comea com estmulos originados na ponte e que se direcionam ao
tlamo , que os transfere para o crtex cerebral. A ponte tambm envia sinais que
desligam neurnios medulares, causando paralisia temporria dos msculos dos mem-
bros. Se algo interfere nesta paralisia, o indivduo comear a dramatizar seus sonhos
- um raro e perigoso problema chamado de distrbio do comportamento do sono REM.
O sono REM estimula as regies cerebrais relacionadas com o aprendizado. Isto pode
ser importante para o desenvolvimento cerebral normal durante a infncia, o que
poderia explicar por que lactentes passam muito mais tempo em sono REM do que
os adultos. Como o sono profundo , o sono REM est associado a um aumento na
produo de protenas. Um estudo verificou que o sono REM afeta o aprendizado de
certas habilidades mentais. Pessoas privadas do sono REM no conseguem lembrar-se,
aps o sono, de tarefas que lhes foram ensinadas antes de dormir.
Alguns pesquisadores acreditam que os sonhos sejam tentativas do crtex de
encontrar significado em estmulos aleatrios recebidos durante o sono REM. pos-
svel que o crtex tente 'interpretar' estmulos aleatrios oriundos da ponte durante
o sono REM e crie uma 'histria' oriunda da atividade cerebral fragmentada.

SONO E RITMOS CIRCADIANOS

Os ritmos circadianos so alteraes regulares com caractersticas mentais e

fsicas que ocorrem no curso de um dia (do latim rea + diem, 'em torno do dia').
Muitos ritmos circadianos so controlados pelo 'relgio' biolgico do corpo . Este
'relgio' est localizado no ncleo supraquiasmtico , no hipotlamo. justamente

109
MEDICINA DA NOITE

acima do quiasma ptico. A luz captada por fotorreceptores na retina gera estmulos
que, atravs do nervo ptico, chegam ao ncleo supraquiasmtico. Os estmulos, a
partir da, atingem vrias regies cerebrais, inclusive a glndula pineal, que
responde aos estmulos induzidos pela luz interrompendo a produo do horm-
nio melatonina. Os nveis de melatonina no organismo normalmente aumentam
aps o anoitecer, na escurido. Isto leva as pessoas a se sentirem sonolentas. O ncleo
supraquiasmtico tambm controla funes sincronizadas com o ciclo sono-viglia,
incluindo temperatura corporal, secreo de hormnios, produo de urina e altera-
o na presso arterial.
Experincias com pessoas privadas da luz e outros indcios externos do tempo
mostraram que a maioria dos relgios biolgicos funciona mais num ciclo de 25
horas do que de 24 horas. Porm, como a luz solar ou outros estmulos luminosos
podem ajustar o ncleo supraquiasmtico, os nossos ciclos biolgicos normalmente
tendem a seguir o ciclo de 24 horas do sol e no o nosso ciclo inato. Os ritmos
circadianos podem ser afetados, em certo grau, por quase todos os tipos de sinaliza-
dores externos de tempo, como o alarme do nosso despertador, o estardalhao do
caminho de lixo e o horrio das nossas refeies. A esses sincronizadores ou marca-
passos externos, chamamos de zeitgebers (do alemo, 'aquele que impe o tempo').
Quando viajantes passam rapidamente de um fuso horrio para outro, ocorre
uma ruptura dos seus ritmos circadianos, levando-os a sentir uma sensao des-
confortvel conhecida como jet lag, ou distrbio de fuso horrio. Por exemplo, quando
viajamos da Califrnia ao Rio de Janeiro, 'perdemos' 5 a 6 horas de acordo com o
nosso relgio corporal (porque h um 'adiantamento' no horrio local). Iremos nos
sentir cansados quando o alarme do relgio nos despertar s 8 horas da manh
seguinte porque, de acordo com o nosso relgio biolgico, ainda so 5 horas da
manh. Em geral, levar alguns dias para que nossos ciclos biolgicos se ajustem
ao novo fuso horrio.
Para reduzir os efeitos do jet lag, pode-se tentar manipular o relgio biolgico
atravs do uso da chamada terapia da luz. A pessoa exposta a luzes especiais,
muitas vezes mais brilhantes que as usadas comumente em casa, por vrias horas,
prximo hora de levantar-se. Isto a ajuda a acertar os seus relgios biolgicos e a
se ajustar ao novo fuso horrio.
Sintomas muito semelhantes ao jet lag so comuns em pessoas que trabalham
noite ou em regime de turnos. Devido aos horrios de trabalho dessas pessoas
estarem em desacordo com os poderosos sinalizadores que regulam o sono, como a
luz solar, freqentemente elas se tornam incontrolavelmente sonolentas durante o
trabalho e podem ter insnia ou outros problemas quando tentam dormir. Indivduos
que trabalham em regime de turnos apresentam maior risco de doena cardaca,
distrbios digestivos e problemas emocionais e psiquitricos, que podem estar re-
lacionados dificuldade para dormir. O nmero e a gravidade dos acidentes de

110
 SONO

trabalho tendem tambm a aumentar durante o turno da noite. Dentre os princi-

pais acidentes industriais atribudos parcialmente a erros cometidos por trabalhado-
res em turno da noite fatigados, incluem-se o desastre ecolgico causado pelo derra-
mamento de leo no petroleiro Exxon Valdez, no Alaska (EUA), em 24 de maro de
1989, e os acidentes nas usinas nucleares de Three Mile Island (TMI 2) e Chernobyl,
respectivamente na Pennsylvania (EUA), em 28 de maro de 1979, e na Ucrnia, em
25 de abril 1986. Um estudo verificou que mdicos residentes, trabalhando em
plantes noturnos, tm duas vezes mais chance do que outros de interpretar errada-
mente exames hospitalares, o que poderia colocar em risco os seus pacientes.
possvel reduzir a fadiga relacionada ao trabalho em turno atravs do uso de luzes
fortes no local de trabalho, minimizando mudanas de turno, e da utilizao de
escalas para breves perodos de sono.
Muitas pessoas totalmente cegas apresentam problemas crnicos para dormir
porque as suas retinas so incapazes de detectar luz. Estas pessoas apresentam uma
espcie dejet lag permanente e insnia peridica porque os seus ritmos circadianos
seguem mais o seu ciclo inato do que o de 24 horas.

SONO E DOENA

o sono e os distrbios a ele relacionados desempenham um importante papel

em grande nmero de enfermidades, podendo afetar quase todos os campos da
Medicina. Como exemplos temos crises de asma e acidentes vasculares cerebrais
(AVC) , que tendem a ocorrem mais freqentemente durante a noite (as primeiras) e
de manh cedo (os ltimos), talvez por causa de alteraes hormonais, variaes
da freqncia cardaca e outros fatores associados ao sono. O sono tambm afeta de
modo complexo alguns tipos de epilepsia; o sono REM parece ajudar a prevenir
convulses, enquanto o sono profundo pode facilit-las. A privao de sono tambm
pode desencadear convulses em pessoas com alguns tipos de epilepsia.
Distrbios do sono ocorrem em quase todos os pacientes com doenas psi-
quitricas, inclusive aqueles com depresso e esquizofrenia. Indivduos com de-
presso, por exemplo, freqentemente acordam nas primeiras horas da manh e
encontram dificuldade em voltar a dormir. A quantidade e a qualidade do sono
tambm influenciam significativamente os sintomas dos distrbios mentais. A
privao do sono uma terapia efetiva em pacientes com certos tipos de depres-
so. Por outro lado, pode ser realmente a causa de depresso em alguns pacien-
tes. A privao extrema de sono pode levar a um estado psictico de parania e
alucinaes em pessoas at ento saudveis. O sono continuamente perturbado
pode desencadear episdios de mania (agitao e hiperatividade) em indivduos
com transtorno bipolar.
Problemas com o sono so comuns em muitas outras doenas, incluindo
doena de Alzheimer, AVC, cncer e traumatismo craniano. Esses problemas podem

111
MEDICINA DA NOITE

surgir de alteraes em regies cerebrais e em neurotransmissores que contro -

lam o sono ou podem ser produzidos por medicamentos usados no controle dos
sintomas de outras desordens. Em pacientes hospitalizados, principalmente aque-
les sob tratamento intensivo, os programas teraputicos e as rotinas hospitala-
res podem perturbar o sono. Uma vez desenvolvidos, os problemas com o sono
podem agravar a condio do paciente, causando tambm confuso, frustra o
ou depresso. Os pacientes incapazes de dormir tambm sentem mais dor, po -
dendo requerer doses maiores de analgsicos. Um controle eficiente dos proble-
mas com o sono em pacientes portadores de outros distrbios pode melhorar a
sade e a qualidade de vida desses pacientes.

DISTRBIOS DO SONO

Nos EUA pelo menos 40 milhes de pessoas a cada ano sofrem de distrbios
crnicos do sono , e um adicional de 20 milhes , de problemas ocasionais. Esses
distrbios e as conseqncias da privao de sono interferem no trabalho , na
conduo de veculos, na operao de mquinas e em atividades pessoais. As de-
sordens do sono tambm respondem por um gasto anual estimado de 16 bilhes de
dlares relacionado com custos mdicos. Alm disso , os custos indiretos devido
perda de produtividade e outros fatores so provavelmente muito superiores. Fo -
ram descritos at o momento mais de 80 distrbios do sono, muitos dos quais
podem ser controlados efetivamente quando corretamente diagnosticados. Dentre
os mais comuns, incluem-se: insnia, apnia do sono, sndrome das pernas inqui-
etas e narcolepsia.
O diagnstico correto o primeiro passo essencial no sucesso do tratamento
de um distrbio do sono. A polissonografia noturna (PSG), ou estudo do sono,
o mtodo mais acurado e objetivo para avaliao do sono e estabelecimento de
um diagnstico . Trata-se de um exame no invasivo que registra vrios parme-
tros durante o sono atravs do monitoramento das atividades cardaca e cerebral
(EEG e ECG), dos movimentos oculares e musculares, do fluxo respiratrio , do
esforo respiratrio (torcico e abdominal) e dos nveis de oxignio no sangue
(Sat. O2 ), Existem exames adicionais que funcionam em conjuno com a PSG ,
como o teste de latncias mltiplas para o sono (TMLS), o teste de manuteno
da viglia (TMV) e o teste de titulao de CPAP nasal (Continuous Positive Ai-
rway Pressure) ou presso positiva contnua na via area. Este ltimo especfi-
co para estabelecimento do tratamento de pacientes com sndrome de apnia/
hipopnia obstrutiva do sono moderada e grave. Os exames diagnsticos so
utilizados para avaliar pacientes que relatam sono anormal, muitas vezes com
repercusses dramticas durante o dia , como cansao ao despertar, sonolncia
excessiva diurna e distrbios da ateno e do humor.

112
 SONO

DISTRBIOS DO SONO MAIS COMUMENTE OBSERVADOS NA CLNICA

Insnia
De acordo com os Institutos Nacionais de Sade dos Estados Unidos, a insnia
afeta mais de 70 milhes de americanos. Os custos diretos da insnia, incluindo as
despesas globais com tratamento, esto estimados em aproximadamente 14 bilhes
de dlares por ano. Os custos indiretos, como perdas de dias de trabalho, dano
propriedade por acidentes e gastos de provedores de assistncia sade, so estima-
dos em 28 bilhes de dlares.
Insnia definida como uma experincia de sono inadequado ou de m quali-
dade, caracterizada por dificuldade de iniciar ou manter o sono ou por um despertar
muito cedo pela manh, com efeitos negativos sobre o desempenho do indivduo no
dia subseqente.
Prevalncia da insnia
A prevalncia da insnia aumenta abruptamente durante a quinta dcada de vida.
As pessoas com insnia freqentemente se queixam de comprometimento da ateno,
memria ou concentrao, alterao do humor, sentimentos de depresso, irritao ou
ansiedade e comprometimento do seu desempenho no trabalho, casa ou escola.
Geralmente, elas tm mais queixas mdicas, procuram mais freqentemente ajuda m-
dica e esto mais propensas a acidentes de trnsito do que as pessoas sem insnia.
Existe um enorme vazio entre a prevalncia de insnia e o controle real de
pessoas com a condio. Enquanto 20% a 30% dos adultos em todo o mundo tm
insnia, em menos de 50% deles a condio diagnosticada. Os pacientes so hesi-
tantes em discutir a insnia com os seus mdicos porque receiam que o seu proble-
ma seja visto como trivial ou indicativo de doena grave. Os mdicos tendem a
trivializar a insnia porque pouco do seu treinamento devotado aos distrbios do
sono e porque freqentemente no atentam para a possibilidade de que o apareci-
mento da insnia pode sinalizar uma condio grave ou um fator de risco estabele-
cido para doena psiquitrica.
Por muito tempo acreditou-se que a insnia fosse um sintoma. Contudo, evidn-
cias recentes sugerem que ela no simplesmente um sintoma de outra condio,
mas sim uma desordem propriamente dita. Independentemente de ocorrer com ou-
tras doenas ou isoladamente, a insnia tende a ter um conjunto consistente de
sintomas noturnos e diurnos. Alm disso , o tratamento das condies associadas,
sem ateno especfica ao sono, pode no melhorar consistentemente a insnia. A
insnia e as condies associadas podem seguir cursos diferentes e, em muitos ca-
sos, a insnia pode ser responsabilizada pela piora dessas condies.
Dados do estudo 2002 'Sleep in America ' Poli (NSF, 2002) mostram que 58%
dos adultos nos EUA apresentam sintomas de insnia, algumas vezes por uma se-
mana ou mais (Grfico 1) . Embora a insnia seja o distrbio do sono mais comum

11 3
MEDICINA DA NOITE

entre a metade dos idosos (48%), estes so menos provveis de apresentar sintomas
freqentes do que os insones mais jovens (45% contra 62%). Os sintomas dos paci-
entes idosos so mais provveis de serem associados a condies mdicas, de acordo
com este estudo realizado em adultos e idosos com idades entre 55 e 84 anos.
Grfico 1 - Freqncia dos episdios em pacientes adultos, com idades entre 55 e 84 anos, com
queixas de insnia, segundo o 2002 'Sleep in America Poli'

Adultos que relataram um ou mais sintomas de insnia

Poucas noites
por semana (23%) Toda ou quase
toda noite (35%)

Poucas noites
por ms (21 %)
Raramente/nunca (21 %)

Tipos de insnia
Quanto ao tempo de evoluo, a insnia classificada em aguda e crnica. A
insnia aguda ou de curta durao, que freqentemente devida a uma situao
temporria, como o estresse, o jet lag, a mudana ou perda de emprego ou de um
relacionamento, pode durar at um ms, quando o paciente responde bem ao trata-
mento. importante considerar a causa subjacente. Pode ser til o uso de medica-
es efetivas e seguras.
A insnia crnica, ou de longa durao, persiste por um ms ou mais e pode ser
secundria a causas clnicas, fsicas ou psquicas, a outros distrbios do sono ou a
medicaes e outras substncias. essencial a obteno de um diagnstico clnico.
Alm do uso de medicamentos, a educao comportamental e outras tcnicas, bem
como a adoo de boas prticas de sono, podem melhorar o sono.
Alm disso , a insnia crnica pode ser 'primria', o que significa que no
causada por outros distrbios do sono, doena clnica, psiquitrica, medicaes ou
drogas. A insnia primria pode ser causada por fatores como aumento da tempera-
tura corporal, da taxa metablica ou do metabolismo cerebral, podendo tambm
contribuir para ela as outras formas de insnia e os maus hbitos de sono.
Tratamentos disponveis para insnia
Felizmente, existem vrias opes teraputicas disponveis, que variam da tera-
pia comportamental terapia medicamentosa.

114
 SONO

A terapia comportamental conduzida tipicamente por um psiclogo, psiquiatra

ou outro profissional de sade, ou um assistente com treinamento especfico. So
necessrias vrias consultas ao terapeuta para o aprendizado e implementao de
tcnicas das terapias comportamentais especficas. Algumas das mais comuns incluem:
~ Controle de estmulo, que treina a pessoa a usar seu quarto apenas para
dormir e fazer sexo. As pessoas com insnia so encorajadas a ir para outro
cmodo da casa e ocupar-se com alguma atividade relaxante at ficarem
sonolentas e, s ento, retornar ao quarto para finalmente dormir.
~ Terapia cognitiva, pela qual o paciente ajudado a enfrentar situaes e
crenas que possam estar contribuindo para o sono de m qualidade.
~ Treinamento de relaxamento, que geralmente envolve reduo da tenso e
tcnicas de relaxamento muscular.
o tratamento deve ser individualizado e baseado na natureza e gravidade dos
sintomas. Os tratamentos no-farmacolgicos so efetivos e tm mnimos efeitos
colaterais em comparao com os tratamentos medicamentosos. Os casos leves de
insnia freqentemente podem ser prevenidos ou curados com a adoo de 'bons
hbitos de sono'. No caso de uso de um hipntico, deve-se dar preferncia aos novos
medicamentos com meias-vidas curtas e poucos efeitos colaterais, como o zolpidem
e o zaleplom, ambos aprovados para uso por curto prazo em pacientes com insnia.

Apnia do Sono

A apnia do sono um distrbio caracterizado pela interrupo da respirao

durante o sono. Ocorre geralmente em associao com alteraes primrias anat-
micas das vias areas superiores, obesidade, perda do tnus muscular e envelheci-
mento . Estas alteraes permitem que as vias areas colapsem durante a respirao,
quando os msculos relaxam durante o sono. Neste caso, a apnia chamada de
apnia obstrutiva do sono (AOS). O distrbio usualmente associado ao ronco alto,
embora nem todo mundo que ronca tenha apnia. O ronco no associado apnia
chamado ronco primrio. A apnia, muito mais raramente, pode tambm ocorrer
sem esforo respiratrio, por descontrole do Sistema Nervoso Central (SNC) da respi-
rao durante o sono, sendo chamada de apnia central.
Uma outra irregularidade respiratria associada apnia obstrutiva do sono
a hipopnia durante o sono. Esta caracterizada por uma reduo do fluxo areo
igualou maior do que 50% durante um perodo igualou maior do que 10 segundos.
Durante um episdio de apnia ou hipopnia obstrutiva do sono, o esforo da pessoa
para inalar ar cria uma suco que colapsa a via area. Isto bloqueia o fluxo de ar
por 10 segundos ou mais, enquanto a pessoa, dormindo , se esfora para respirar.
Quando a saturao de oxignio cai, a pessoa desperta ou , melhor dizendo , micro-

11 5
MEDICINA DA NOITE

desperta (por uns poucos segundos apenas, sem que tome conhecimento do evento) ,
por estmulo central, para que os msculos das vias areas superiores se con-
traiam, revertendo a obstruo e permitindo a entrada de ar nos pulmes. A
pessoa pode inspirar ruidosamente ou arfar e, ento, voltar a roncar. O cicl o
pode se repetir centenas de vezes por noite. Os freqentes despertares que os pacientes
com apnia obstrutiva do sono tm so responsveis pela m qualidade do sono ,
tornando-os continuamente sonolentos e acarretando alteraes da personalidade,
como irritabilidade e depresso. A apnia do sono responsvel pela privao da
oferta adequada de oxignio ao organismo, o que pode levar a cefalia matinal, dimi-
nuio da libido e ao declnio do funcionamento mental. Tambm est associada ao
aumento da presso arterial, arritmias cardacas e aumento do risco de infarto agudo
do miocrdio e acidentes vasculares cerebrais.
Os pacientes com apnia do sono grave no tratada tm uma probabilidade
duas a trs vezes maior de sofrer acidentes automobilsticos do que a populao
em geral. Em alguns indivduos de alto risco, a apnia do sono pode mesmo
levar morte por insuficincia respiratria durante o sono. Estima-se que, nos
EUA, cerca de 18 milhes de indivduos sofram de apnia do sono . Contudo ,
apenas uma minoria destes tm o distrbio devidamente diagnosticado .
Os pacientes com o perfil tpico de apnia/hipopnia obstrutiva do sono ,
com ronco alto, obesidade e sonolncia excessiva diurna , devem ser encaminha-
dos para um centro especializado onde possam ser submetidos polissonografia
noturna . O diagnstico polissonogrfico feito com base no ndice de apnia/
hipopnia (IAH) , ou seja, no nmero desses eventos respiratrios por hora. Em
adultos, considera-se normal um IAH inferior a cinco eventos por hora. Um IAH
de 5 aIS/horas corresponde a uma sndrome de apnia/hipopnia obstrutiva do
sono (SAHOS) leve; de 16 a 30/hora, moderada; e, acima de 30/hora, grave. O
tratamento ir depender da sua gravidade.
A SAHOS leve freqentemente pode ser tratada com perda de peso, trata-
mento efetivo de eventuais doenas obstrutivas das vias areas e adoo de me-
didas que previnam que o paciente durma em decbito dorsal. Pacientes com
SAHOS de maior gravidade podem necessitar do uso de aparelhos ou cirurgia
para corrigir a obstruo. Aqueles com apnia moderada e severa so atualmen-
te melhor controlados com o uso de presso positiva contnua nas vias areas
(CPAP) proporcionada por um dispositivo especial gerador de fluxo, com presso
fixa ou varivel, previamente calibrada, de acordo com a necessidade do pacien-
te. Os pacientes com apnia do sono no devem tomar medicamentos com efeito
hipntico, pois estes podem agravar a sua condio, impedindo-os que desper-
tem para respirar.
A sndrome da apnia/hipopnia obstrutiva do sono ser tratada com maior
detalhe em captulo especfico deste livro.

116
 SONO

Sndrome das Pernas Inquietas

A sndrome das pernas inquietas (SPI), caracterizada por sensaes de fervilha-

mento, picada ou formigamento nas pernas e ps, principalmente em momentos de
repouso e que obriga o paciente a mov-los para alvio do desconforto, est emergin-
do como um dos distrbios do sono mais comuns, especialmente entre as pessoas
mais idosas. Este distrbio, que afeta 8% da populao, segundo dados norte-ameri-
canos, leva constante movimentao das pernas durante o dia e insnia noite.
Apesar da SPI grave ser mais comum em pessoas idosas, os sintomas podem se
desenvolver em qualquer idade.
Muitos pacientes com SPI tambm apresentam distrbio de movimentos peri-
dicos de membros (DMPM), especialmente de pernas, durante o sono. Esses movi-
mentos ocorrem a cada 20 a 40 segundos e causam repetidos despertares e sono
severamente fragmentado. A SPI e o DMPM so uma causa muito comum de insnia
em pacientes com mais de 60 anos de idade.
A SPI e o DMPM esto associados a muitas doenas, como:
~ Insuficincia renal crnica;
~ Mielopatias;
~ Neuropatias perifricas;
~ Amiloidose;
~ Diabetes mellitus;
~ Anemia e deficincias relacionadas hemoglobina;
~ Deficincia de ferro;
~ Deficincia de vitamina B12;
~ Uremia;
~ Doena pulmonar crnica;
~ Leucemia;
~ Artrite reumatide;
~ Fibromialgia;
~ Sndrome do homem rgido (sndrome da rigidez);
~ Sndrome de Isaac (neuromiotonia);
~ Coria de Huntington;
~ Esclerose lateral amiotrfica.
A SPI e o DMPM podem ser aliviados com drogas que atuam em receptores
dopaminrgicos, sugerindo que anormalidades relacionadas dopamina sejam res-
ponsveis pelos sintomas. O tratamento adequado desses distrbios depende de um
melhor conhecimento sobre o seu desenvolvimento .

117
MEDICINA DA NOITE

Narcolepsia

A narcolepsia uma sndrome de origem neurolgica caracterizada por exces-

siva sonolncia diurna. Est associada a manifestaes anormais do sono REM ,
como cataplexia, alucinaes hipnaggicas e paralisia do sono.
A narcolepsia pode comear em qualquer idade e continuar por toda a vida .
Freqentemente, torna-se notvel durante a adolescncia ou incio da segunda dcada
de vida, mas pode aparecer mais tarde. A predisposio ao distrbio parece ser hereditria.
Estudos quanto a esse aspecto so feitos atravs de tipagem do Human Leukoyte Anti-
gen (HLA). Acredita-se que afete aproximadamente uma em cada 1000 pessoas de
ambos os sexos e todas as raas. No um distrbio degenerativo, e o portador pode,
desde que efetivamente controlado, ter uma expectativa de vida normal.
Na narcolepsia existem quatro sintomas primrios:
~ A 'sonolncia excessiva diurna' (SED) inclui ataques de sono durante o dia,
que podem ocorrer com ou sem qualquer aviso, na maioria dos pacientes ;
persistente sonolncia, que pode se prolongar por longos perodos; e 'micro-
cochilos' ou momentos efmeros de invaso do sono no estado de viglia.
~ A 'cataplexia' outro sintoma marcante da narcolepsia. uma perda sbita
do controle muscular voluntrio, geralmente desencadeado por emoes ,
como riso, surpresa, medo ou raiva . Ocorre mais freqentemente durante
perodos de estresse ou fadiga. O ataque catapltico pode envolver apenas
um ligeiro sentimento de fraqueza (com depresso da musculatura facial ,
queda da cabea, dobramento do joelho, perda da fora nos braos e fala
distorcida e incompreensvel) ou pode resultar em colapso imediato e total
do corpo durante o qual a pessoa pode parecer inconsciente, mas permanece
acordada e alerta. Esses ataques podem durar de alguns segundos at 30
minutos.
~ 'Alucinaes hipnaggicas' com sonhos vvidos, realsticos e muita s
vezes assustadores.
~ 'Paralisia do sono' ou 'temporria incapacidade de se mover'.
Estes dois ltimos sintomas podem ocorrer durante o processo de adormecer ou
despertar, quando o indivduo est parcialmente dormindo e parcialmente acordado .
Os sintomas secundrios ou auxiliares podem aparecer. So eles:
~ 'Comportamento automtico', caracterizado pelo desempenho de uma tarefa
de rotina sem a conscincia de a estar realizando, ou, mais freqentemente ,
sem lembrana de t-la realizado.
~ 'Sono noturno fragmentado', envolvendo mltiplos despertares.
Outros sintomas podem ser uma conseqncia dos sintomas primrios, apare-
cer como efeitos colaterais de medicao ou resultar do contnuo esforo do paciente

118
 SONO

para enfrentar o problema. Sentimentos de intensa fadiga e de contnua falta de

energia so geralmente relatados, sendo tambm comum a presena de depresso. A
capacidade de se concentrar ou de memorizar pode estar comprometida. Podem ocor-
rer problemas visuais (de focalizao), abusos alimentares e fraqueza nos membros.
A narcolepsia diagnosticada em laboratrio do sono pelo teste de mltiplas
latncias ao sono (TMLS). Este teste consiste de cinco cochilos diurnos, polissono-
graficamente monitorados, de 20 minutos de durao a cada duas horas. Os pacien-
tes com narcolepsia apresentam uma mdia de latncia ao sono inferior a oito minu-
tos e dois ou mais perodos de sono REM no incio do sono (Premis). Um tempo de
latncia mdia ao sono menor do que 10 minutos indicativo de sonolncia exces-
siva. Os Premis indicam anormalidade do sono REM, aparentemente a base funcio-
nal da narcolepsia. O diagnstico do distrbio deve ser feito aps exame de polisso-
nografia noturna, o que permitir a excluso de sonolncia excessiva devido pri-
vao de sono.
Tratamento da narcolepsia
O objetivo do tratamento tornar o paciente mais alerta durante o dia e dimi-
nuir a ocorrncia de cataplexia, usando o mnimo de medicao. A sonolncia diur-
na excessiva e a cataplexia so tratadas separadamente. Tradicionalmente, estimu-
lantes do SNC, como o cloridato de metilfenidato, tm sido usados para combater a
SED. Em 1999, o modafenil. ainda no disponvel no Brasil, foi aprovado pelo Food
and Drug Administration (FDA) como a primeira droga no-anfetamina para trata-
mento da SED. Antidepressivos tricclicos e inibidores de recaptao de serotonina
tm sido usados para tratamento da cataplexia e sintomas relacionados ao sono
REM. Uma nova droga, o gama-hidroxibutirato, que est sendo usada em estudos
do FDA, mostrou-se segura e eficaz no controle desses sintomas.
Alm do tratamento medicamentoso, dois a trs cochilos durante o dia ajudam
a controlar a sonolncia e a manter o paciente alerta. Uma dieta adequada e a prti-
ca regular de exerccios fsicos tambm trazem benefcios. importante uma cont-
nua relao mdico-paciente. Igualmente importante a educao do paciente, seus
familiares, amigos, professores e colegas de trabalho acerca da doena.

o FUTURO
As pesquisas na rea do sono vm continuamente se expandindo e atraindo a
ateno de vrias reas da cincia mdica. Sabemos agora que o sono um estado
ativo e dinmico e que influencia enormemente a nossa performance quando acor-
dados. Sabemos tambm que fundamental entendermos o sono para compreender-
mos totalmente o nosso crebro e a ns mesmos. Tcnicas inovadoras de imagem
cerebral podem nos ajudar a entender como diferentes regies do crebro funcionam
durante o sono e como diferentes atividades e desordens nos afetam . Compreen-
dendo os fatores que afetam o sono em indivduos saudveis e doentes poderemos

119
MEDICINA DA NOITE

tambm desenvolver novas terapias e meios de combater o jet lag, os problemas

associados a trabalho em turnos e a narcolepsia. Podemos esperar, para breve, esses
e muitos outros benefcios da pesquisa que nos permitir entender realmente o
impacto do sono em nossas vidas.

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120
 CRONOFARMACOLOGIA 8~

Roberto Soares de Moura

Agnaldo Jos Lopes

INTRODUO

Os ritmos biolgicos nos seres vivos so o resultado direto de fenmenos peri-

dicos e recorrentes que influenciam todas as funes do organismo, sejam elas fisi-
olgicas, bioqumicas ou psquicas. Da investigao de padres regulares da ritmici-
dade biolgica e da interao desta com a ritmicidade ambiental surgiu um novo
ramo da cincia, a Cronobiologia. Desta podem derivar vrias aplicaes mdicas,
como a Cronofarmacologia, que no s lida com frmacos que podem alterar a estru-
tura temporal endgena, como tambm com a melhoria da resposta de frmacos
convencionais, ao serem administrados nos horrios mais convenientes.
Do mesmo modo que as funes fisiolgicas sofrem influncias das variaes
cronolgicas, de se esperar que os efeitos dos medicamentos, os quais decorrem de
alteraes das funes normais e/ou patolgicas, tambm possam ser modulados
pelos ritmos circadianos (circa, 'em torno de' e diem, 'dia'). Paralelamente, impor-
tante levar em considerao que, dependendo de certas condies, alguns medica-
mentos podem modificar os ritmos biolgicos normais e assim alterar a homeosta-
sia, gerando ou agravando doenas. Dessa forma, ao aplicarmos um medicamento
em um paciente, devemos ter em mente que seu efeito pode variar de acordo com o
momento, dentro do ciclo circadiano, em que este alcana o rgo para o qual tem
afinidade. Em uma primeira aproximao, o efeito de determinado medicamento pode
ser mais eficiente se aplicado no momento em que a disfuno se faz mais intensa.
Dessa forma, importante conhecer no s a variao rtmica dos efeitos dos medi-
camentos, mas tambm a das doenas.

121
MEDIC INA DA NO ITE

Apesar do conceito de que as funes biolgicas podem obedecer a um ritmo

temporal bem definido e ser um fato j descrito por Androsthencs na poca de Ale-
xandre Magno, s recentemente a importncia da Cronofarmacologia tem chamado a
ateno dos clnicos. Assim, diversos estudos demonstram que as respostas farma-
colgicas podem variar significativamente em funo dos ritmos biolgicos que go -
vernam o funcionamento dos diversos sistemas orgnicos. Nos Estados Unidos da
Amrica j existe quase uma centena de medicamentos que tm orientaes crono -
farmacolgicas na bula, permitindo o ajuste das doses para que tenha efeito
mais eficaz numa determinada hora e menos efeitos adversos em outra. Em breve,
ser possvel que medicamentos com referncias cronobiolgicas tenham muito mais
competitividade no mercado. O Quadro 1 mostra alguns medicamentos que devem
ser administrados sob orientaes cronofarmacolgicas.
Quadro 1 - Medicamentos que devem ser administrados sob orientaes cronofarmacolgicas

~ Melatonina
~ Teofilina
~ Beta-agonistas
~ Corticosterides
~ Inibi dores da cininase 11
~ Beta-bloqueadores
~ Inibi dores dos canais de clcio
~ Inibidores da sntese da HMGCoA redutase
~ Carraginina
~ Fenilbutazona
~ Indometacina
~ Antagonistas dos receptores H2 da histamina
~ Inibi dores da bomba de prtons
~ Insulina
~ Quimioterpicos

No presente artigo, vamos apontar alguns aspectos que possam ser teis ao se
escolher e prescrever medicamentos no tratamento de doenas que apresentam um
reconhecido ritmo oscilatrio na sua patognese.

INSNIA

Dados experimentais e observaes clnicas confirmam que a melatonina ,

hormnio essencialmente liberado pela glndula pineal, exerce significativo papel
na modulao do ciclo sono-viglia. Mesmo sabendo que animais, dos quais se retira

122
 CRON OFARMACOlOGIA

cirurgicamente a pineal, continuam apresentando adequado ciclo sono-viglia,

sabemos que a melatonina tem papel importantssimo como facilitador deste ciclo.
Em condies normais, os nveis plasmticos de meia to nina esto elevados durante
o sono e baixos durante o perodo de viglia. Assim, o ritmo endgeno da melatonina
corre paralelo com o ciclo circadiano sono-viglia.
A supresso da secreo de melatonina com antagonistas adrenrgicos no
afeta notavelmente o sono. Entretanto, a sonolncia, ou propenso a dormir, exibe
ritmo circadiano positivamente correlacionado com a concentrao de melatonina
no plasma e negativamente correlacionado com medidas de atividade. Ao contrrio
de drogas hipnticas - que induzem sono por depresso universal do sistema nervo-
so central, tais como barbitricos e benzodiazepnicos -, a melatonina afeta a pro-
penso ao sono, mas no o induz diretamente.
Tudo nos leva a acreditar que a melatonina seja um facilitador endgeno indi-
reto do sono. Dessa maneira, seria adequada para corrigir certos distrbios do sono
como, por exemplo, induzir o sono quando os mecanismos fisiolgicos so insu-
ficientes, inibir as tendncias para viglia oriundas dos marca passos circadianos e
induzir fases circadianas para ciclo sono-viglia perante uma nova situao tempo-
ral. Outros dados indicam que a melatonina pode ter efeitos clnicos benficos no
tratamento da insnia provocada por estados de desordem temporal interna (como
viagens transmeridianas), primariamente devido sua ao sincronizadora. Segun-
do Cajochen, Krauchi e Wirz-]ustice (2003), a melatonina exgena pode ser conside-
rada como um soporfero, um crono-hipntico e/ou um cronobitico.

ASMA

Considerando que os parmetros respiratrios, como volume-minuto, pico de

fluxo expiratrio (PFE), volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF 1) e
outros, variam ao longo do dia, sendo altos por volta das 16h e baixos s 4h, fcil
depreender que os sintomas das doenas respiratrias devem seguir uma seqncia
circadiana. Entre as doenas que tm seus sintomas modulados por um ritmo circa-
diano, a asma, sem dvida alguma, a mais estudada.
A maior ocorrncia de asma durante a noite, a chamada asma noturna, j foi
considerada h mais de 300 anos, quando John Floyer afirmou: "I have observed
theJit always to happen qfter sleep in night". Os mecanismos que modulam a asma
noturna ainda no esto totalmente esclarecidos, mas inmeros trabalhos cientfi-
cos demonstram que, na asma noturna, ocorre: menor tnus simptico e maior t-
nus parassimptico para a rvore brnquica, reduo da afinidade dos receptores
adrenrgicos, aumento dos mecanismos pr-inflamatrios, aumento da liberao de
fatores que induzem broncoconstrio, aumento da hiperreatividade brnquica, ele-
vao da concentrao de xido ntrico no ar alveolar, aumento dos leucotrienos no
lavado brnquico, aumento da quantidade de eosinfilos na estrutura brnquica,
aumento plasmtico da protena catinica eosinoflica (ECP) e da protena X eosino-

123
MEDICINA DA NOITE

flica (EPX) , diminuio dos nveis plasmticos de melatonina, reduo da afinidade

dos receptores de corticides e, principalmente, reduo da liberao de corticides
pela suprarrenal.
A observao de que a asma incide mais freqentemente durante a noite e,
ainda, de que 53% das mortes por asma ocorrem neste perodo, leva-nos a admitir
que o tratamento farmacolgico desta doena deva ser estabelecido em termos circa-
dianos e de aspectos cronofarmacocinticos de medicamentos empregados na sua
teraputica. Neste particular, a teofilina foi uma das primeiras substncias estuda-
das. Neuenkirchen e colaboradores (1985) demonstraram que a Crnax (concentrao
plasmtica mxima) menor enquanto o trnax (tempo para se alcanar a concentrao
plasmtica mxima) maior nos pacientes asmticos que receberam este composto
no incio da noite do que pela manh. Alm da teofilina, medicamentos antiasmti-
cos que atuam estimulando os receptores adrenrgicos do tipo betaz tambm obede-
cem a um ritmo circadiano. Dados farmacocinticos mostram que, para duas doses
de 7,5mg de terbutalina aplicadas s 7h30min e 19h30min, a Crnax pela manh
significativamente maior que a Crnax noturna . Do mesmo modo, o tempo para se
alcanar a Crnax muito menor quando a terbutalina aplicada pela manh do que
no incio da noite. Dessa forma, recomenda-se que a dose de teofilina ou de betaz-
agonista deva ser aumentada noite para se contornar a disfuno farmacocintica
e ampliar a resposta farmacodinmica broncodilatadora, ou, o que mais adequado
ainda, devemos dar preferncia para aqueles produtos que liberam o princpio ativo
principalmente noite. Os antagonistas colinrgicos tambm seguem, semelhan-
a da teofilina e dos betaz agonistas, o mesmo parmetro circadiano.
Inmeros trabalhos experimentais demonstram que a melatonina, substncia
importante na modulao do ritmo circadiano, pode ter uma significativa participa-
o na fisiopatologia da asma noturna, na medida em que exerce uma ao imuno-
moduladora. A forma como a melatonina modula a reao inflamatria ainda
controversa, pois pode exercer um efeito pr ou antiinflamatrio. Receptores para a
meia to nina foram encontrados nos linfcitos T e nos moncitos, onde este horm-
nio aumenta a liberao de TNF-a, IL-2, IL-6 e IL-12 pelos moncitos e linfcitos.
O papel modulador da melatonina na asma noturna sugerido pelo fato de terem sido
encontrados receptores deste hormnio em pulmes de animais de experimentao e
de a injeo venosa de melatonina causar broncodilatao em ces anestesiados.

DOENAS DO APARELHO CARDIOVASCULAR

Como era de se esperar, as doenas cardiovasculares, responsveis pela maior

morbidade e mortalidade entre nossos doentes, so intensamente moduladas pelos
ritmos biolgicos. Hoje sabido que infarto do miocrdio, morte sbita, ataques
coronarianos transientes, acidente vascular enceflico isqumico ou hemorrgico,
edema agudo de pulmo, arritmias cardacas, embolia pulmonar e ruptura de aneu-

124
 CRONOFARMACOLOGIA

rismas articos no ocorrem randomicamente, mas seguem uma periodicidade cro-

nobiolgica, incidindo principalmente entre o acordar ( 6h) e o meio dia. Em uma
primeira aproximao, estes eventos cardiovasculares decorrem principalmente de
ativao do sistema adrenrgico, liberao de corticides, aumento da presso arte-
rial e da freqncia cardaca, da resistncia vascular perifrica, da atividade do
sistema renina-angiotensina-aldosterona e da agregao plaquetria, dos nveis de
fibrinognio, dos fatores de coagulao (hipercoagulabilidade sangunea), do hema-
tcrito e da viscosidade sangnea.
Vrios estudos demonstram que a presso arterial dos pacientes hipertensos
varia ao longo das 24 horas, ocorrendo uma reduo dos nveis tensionais durante
a noite e uma elevao significativa pela manh (cerca de 20 a 25mmHg e 10 a
15mmHg para presso sistlica e presso diastlica, respectivamente), aps o acor-
dar. Ao longo da tarde e incio da noite, os valores tensionais tendem a decrescer,
alcanando os menores nveis durante o sono. Se os pacientes com hipertenso
arterial essencial apresentam grande reduo da presso durante a noite e elevada
variao ao acordar, nos pacientes com hipertenso secundria estas variaes ten-
dem a ser menores. O mecanismo destas variaes circadianas da presso arterial
ainda no est definido, mas possivelmente o xido ntrico liberado pelo endotlio
vascular deva participar deste fenmeno. Assim, Witte e colaboradores (1995) de-
monstraram em ratos que os menores nveis de presso arterial que se observa durante
a fase de sono desses animais coincide com a maior atividade do sistema NO-GMPc.
Levando-se em considerao que os eventos patolgicos de origem cardiovas-
cuia r ocorrem principalmente pela manh, lgico que qualquer esquema terapu-
tico que mantenha constante o nvel plasmtico do anti-hipertensivo pode no pro-
teger adequadamente o paciente das complicaes desta enfermidade. Desnecessrio
seria lembrar que a reduo intensa da presso arterial noite (extreme dippers) ,
principalmente nos pacientes idosos, pode aumentar a incidncia de neurite ptica
isqumica e de acidentes vasculares cerebrais durante a noite. Dessa forma, deve-
mos procurar o melhor momento para aplicar o medicamento anti-hipertensivo a fim
de obter maior proteo cardiovascular.
Estudos realizados por Morgan e colaboradores (1997) mostram que o controle
da presso arterial ao longo das 24 horas com perindropil, um inibidor da cininase
lI, mais eficiente se este medicamento aplicado pela manh do que quando apli-
cado noite. Todavia, este trabalho mostra que, quando aplicado ao deitar, a redu-
o dos nveis tensionais noite maior do que quando este medicamento aplica-
do pela manh. Os resultados de Palatini e colaboradores (1992) mostram que a
aplicao de quimapril noite causa maior descenso noturno e menor reduo da
elevao matutina da presso arterial. Por outro lado, o estudo Heart Outcomes Pre-
vention Evaluation (Hope), com ramipril, sugere que este composto deva ser prefe-
rencialmente aplicado ao deitar. Dessa forma, em relao aos inibidores da cininase

125
MEDICIN A DA NOITE

lI, O melhor momento para aplicar estes compostos pode depender das caractersticas
farmacocinticas de cada inibidor.
Em relao aos beta-bloqueadores e diurticos, os estudos cronofarmacolgicos
ainda so discretos e conflitantes para afirmar com certeza qual seria o melho r
momento de aplicar estes compostos. Dados clnicos mostram que os beta-bloquea-
dores, que significativamente reduzem a presso arterial durante o dia, pouco modi-
ficam a presso arterial durante a noite, e reduzem, menos intensamente, a elevao
matutina da presso arterial.
fcil depreender que o sucesso da preveno farmacolgica das complicaes
cardiovasculares ser tanto maior quanto mais adequada for a relao entre o nve l
plasmtico do medicamento e o momento de maior incidncia destas complicaes.
Quando se aplica um medicamento cuja meia-vida curta, temos geralmente picos
de elevada concentrao plasmtica partilhados com outros momentos nos quais o
frmaco se encontra em concentraes plasmticas ineficazes. Portanto, medica-
mento anti-hipertensivo que apresenta efeito rpido e fugaz deve ser evitado no
tratamento crnico da hipertenso arterial. Em contrapartida, os medicamentos de
absoro lenta, se de um lado mantm um nvel plasmtico constante ao longo das
24 horas, podem no oferecer proteo no momento de maior risco e mesmo intensi-
ficar o descenso noturno da presso arterial, o que desaconselhvel.
Um grande avano no tpico cronocintica foi o desenvolvimento de uma pre-
parao farmacotcnica contendo verapamil, um inibidor dos canais de clcio, a
qual foi idealizada em termos dos princpios da Cronofarmacologia, possibilitando
maior liberao do princpio ativo no momento de maior necessidade fisiopatolgi-
ca, isto , pela manh, ao acordar. Verelan-PM foi desenvolvido tendo como base os
preceitos tecnolgicos chronotherapeutic oral drug absorption system (Codas). Esta
tcnica permite a liberao controlada de verapamil de tal forma que, ao lado de
liberao contnua ao longo do dia que se inicia quatro horas aps a aplicao do
medicamento, ocorra maior disponibilidade de verapamil. Isto faz com que o pico
plasmtico do medicamento ocorra a partir de 11 horas da aplicao do produto ,
coincidindo, portanto, com o perodo de maior risco cardiovascular. Estudos clnicos
evidenciaram que esta formulao de verapamil (Verelan-PM) apresenta significativa
atividade anti-hipertensiva, mas estudos multicntricos no revelaram vantagens
deste produto, quando comparado com atenolol e hidroclorotiazida. Evidentemente,
novas pesquisas no campo da cronocintica devero trazer compostos com adequa-
da farmacocintica para o controle eficaz das complicaes cardiovasculares.

HIPERCOLESTEROLEMIA

Os nveis plasmticos de colesterol flutuam dentro de um ritmo circadiano.

Suas variaes plasmticas so principalmente decorrentes do ritmo bem definido
em relao sntese heptica. Todavia, este ritmo varia muito de indivduo para

126
 CRONOFARMACOLOGIA

indivduo. Normalmente, a sntese heptica do colesterol intensa durante a noite,

sendo que somente cerca de 30 a 40% da substncia sintetizada no fgado durante
o dia. Geralmente a produo mxima de colesterol ocorre nas primeiras horas da
manh, por volta de 12 horas aps a ltima refeio. Levando-se em considerao o
ritmo circadiano, de se esperar que a proteo cardiovascular com medicamentos
que reduzem as taxas plasmticas de colesterol, ao inibir a HMG-CoA redutase, deva
depender do momento da aplicao desses compostos. Inibidores que apresentam
uma curta meia-vida de eliminao, como sinvastatina, devem ser aplicados de pre-
ferncia ao deitar, ao passo que compostos com maior meia-vida de eliminao,
como a atorvastatina, podem ser aplicados pela manh ou ao deitar.

INFLAMAO

Inmeros trabalhos em animais mostram que a reao inflamatria obedece

no s a um ritmo circadiano como tambm a ritmos circasseptaneos (sete dias) e
circanuais (doze meses). Experincias realizadas em ratos mostram que a reao
inflamatria (ndice de edema) induzida pela injeo de carragenina na pata deste
animal significativamente maior quando testada s 20h do que s 9h. Ritmos
biolgicos maiores do que 24 horas foram tambm demonstrados em animais de
experimentao. Assim, Muir e pownall (1983), pesquisando a reao inflamatria
(ndice de edema) induzida pela injeo de parafina na pata do rato, mostraram que
o pico mximo da reao inflamatria repete-se a cada sete dias. Os dados de Labre-
cque e colaboradores (1982) mostraram ainda que a reao inflamatria induzida
pela carragenina foi maior quando testada na primavera do que no vero. Os meca-
nismos que regulam estas variaes cclicas ainda no esto esclarecidos, mas pos-
sivelmente devem ser decorrentes da liberao cclica de certos hormnios , visto
que a adrenalectomia elimina a variao circadiana observada com a reao infla-
matria induzida pela carragenina.
Estudos em humanos mostram que a reao inflamatria da artrite reumatide
oscila ao longo do dia, sendo que a dor geralmente mais intensa ao acordar, pela
manh, do que no perodo da tarde. Portanto, a medicao antiinflamatria deve ser
feita de tal forma a se obter nveis plasmticos eficazes de antiinflamatrios sempre
pela manh . Contudo, estudos realizados em pacientes com osteoartrose mostram
que o ritmo circadiano desta doena apresenta intensificao dos sintomas geral-
mente no perodo que antecede o sono. Dessa forma, a medicao antiinflamatria
deve adequar-se a este ciclo. Inmeros outros trabalhos confirmam a presena de
ciclo circadiano para outras doenas, como as espondilartrites que exacerbam entre 9
e 12 horas e entre 18 e 21 horas, e ainda mais intensa no inverno do que no vero.
Do mesmo modo que a reao inflamatria segue um ritmo biolgico, o efeito
dos antiinflamatrios no esteroidais tambm oscila dentro de determinados ritmos.
Quando se testou a atividade antiinflamatria da indometacina em ratos, verificou-

127
MEDICINA DA NOITE

se que ela era muito maior por volta da 9 horas do que perto das 21 horas. Pesquisas
realizadas com a fenilbutazona em ratos tambm mostraram variao complexa da
atividade antiinflamatria deste composto. Assim, no ciclo de 24 horas, a atividade
antiinflamatria maior durante a noite, perodo de viglia destes animais, intensa
quando testada no ms de julho, reduzida entre setembro e fevereiro e inexistente
quando testada entre maro e abril.
Os efeitos txicos e letais dos antiinflamatrios tambm seguem ritmos biol-
gicos (cronotoxicidade). Trabalhos experimentais demonstram que a leso gstri-
ca induzida pela aspirina em ratos mxima quando aplicada no incio do perodo
de viglia (noite) destes animais. Labrecque e colaboradores (1983) mostraram que,
em ratos , o efeito letal da fenilbutazona varia de acordo com o momento em que
este composto aplicado, sendo que a dose letal menor durante a noite do que
durante o dia.
Os mecanismos que determinam a cronofarmacologia dos antiinflamatrios
ainda no esto esclarecidos, mas possivelmente no se correlacionam com aspec-
tos farmacocinticos, inclusive efeitos mais intensos podem ocorrer quando os n-
veis plasmticos desses compostos so menores.
Como era de se esperar, os resultados obtidos em animais de laboratrio tam-
bm foram observados em humanos . Estudos realizados em pacientes com artrite
sob tratamento com antiinflamatrio no esteroidal mostraram que a melhor respos-
ta foi obtida quando este medicamento foi aplicado ao deitar. A tolerncia dos paci-
entes, quanto aos efeitos colaterais dos antiinflamatrios, tambm depende do ritmo
circadiano. Assim, efeitos colaterais gastrointestinais (nusea, queimao gstrica e
diarria) e neurolgicos (vertigem, cefalia e ansiedade) ocorrem com mais freq n-
cia quando os antiinflamatrios so aplicados s 8 e s 12 horas, do que quando
aplicados ao deitar.

LCERA PPTICA

A funo gstrica segue ritmo circadiano-bem definido nos pacientes com lce-
ra pptica, em que a motilidade gastrointestinal est reduzida, o esvaziamento gs-
trico est deprimido e a secreo gstrica tende a ser mais intensa durante a noite,
ocasio em que os sintomas se agravam.
Os agentes anti-histamnicos H2 so- antagonistas especficos que inibem a se-
creo cida por bloquear, competitivamente e reversivelmente, os receptores H2 pre-
sentes na membrana basocelular das clulas parietais gstricas. Tais agentes atuam
em todas as fases da secreo do cido gstrico, inibindo as aes produzidas pela
histamina, antagonistas muscarnicos e gastrina, e reduzem tambm o volume e a
concentrao hidrogeninica do suco gstrico. Esses medicamentos somente inibem
parcialmente a secreo cida estimulada por gastrina e so mais efetivos para inibir
a acidez durante perodos de secreo cida basal. Como um perodo longo de secreo

128
 CRONOfARMAC OLO GIA

cida basal ocorre durante a noite, doses administradas aps o jantar ou ao deitar-se
so as mais indicadas para esses agentes. Dessa forma , a secreo gstrica em ex-
cesso estar significativamente reduzida.
No tratamento da lcera pptica, outra classe de medicamentos bastante utili-
zada a de inibidores da bomba de prtons. Dentre esses medicamentos, o mais
potente e estudado o omeprazol, uma base fraca absorvida pelo intestino delgado
em ambiente alcalino. Na clula parietal, o omeprazol fica preso nos canalculos
secretores, em ambiente fortemente cido, onde se transforma na sua forma ativa ,
que, ou convertida em um metablito inativo, ou se liga bomba de prtons.
O metablito ativo do omeprazol inativa, de forma irreversvel, esta enzima, e assim
inibe a secreo gstrica de cido . Entretanto, ao contrrio dos antagonistas dos
receptores H2 da histamina, os inibidores da bomba de prtons podem ser adminis-
trados pela manh pois seu efeito se faz por longo perodo.

DIABETES

H indicaes de que os ritmos dirios da insulinemia no so meras reaes

homeostticas s variaes da glicemia ou ingesta alimentar. Ao invs de repre-
sentar um fenmeno de retroalimentao, independente do tempo, a funo desem-
penhada pela insulina, na regulao glicmica, parece ser programada em base
circadiana. Diversos pesquisadores confirmaram essas constataes, ao registrarem
maiores respostas secretrias de insulina no perodo matutino, tanto no teste de
tolerncia glicose oral quanto aps refeies padronizadas. Tais constataes re-
petiram-se em humanos saudveis, aps administrao de glucagon ou, ainda, em
diabticos tratados com diferentes hipoglicemiantes orais. Sugere-se que a hipergli-
cemia vespertina o primeiro estgio no desenvolvimento da intolerncia glicose.
Na seqncia de evoluo da molstia, ocorre perda do ritmo dirio da secreo de
insulina. Essa variao circadiana da secreo de insulina pode estar ligada a um
ritmo endgeno da funo da clula P ou a uma ritmicidade de receptores de insuli-
na, bem como ritmicidade da ligao desses hormnios.
Numerosos estudos tambm confirmaram que a secreo de insulina humana
um complexo processo oscilatrio, que inclui pulsos rpidos, recorrentes a cada 10
a 15min, superpostos a oscilaes ultradianas mais lentas, com perodos entre 90 e
120min. No obstante, pulsos de maior freqncia, com recorrncia a cada 5 a
7min, foram registrados por outros pesquisadores.
O marca passo que controla a secreo de insulina humana parece ser notada-
mente estvel. Sua periodicidade no afetada quando a secreo de insulina
estimulada por glicose, tolbutamida ou bloqueadores alfa-adrenrgicos. crena
geral que as medidas dos nveis sricos de insulina refletem flutuaes da secreo
de insulina, e que o marcapasso dessas oscilaes est localizado no prprio pn-
creas, apresentando sensibilidade alterada em vrios estados nutricionais. Consta-

129
MEDICINA DA NOITE

tou-se que ilhotas 'desligadas' do tecido pancretico continuam a secretar insulina

de maneira pulstil. Nesse sentido, observou-se que a gerao dessa pulsatilidade
no depende da inervao extrnseca, bem como, sugere-se, oscilaes ultradianas
podem ser independentemente geradas a partir de uma fonte insular. Essas conclu-
ses so concordantes com resultados anteriores, sugestivos de que o marca passo
da secreo de insulina intrnseco ilhota.
Acredita-se que a perda da secreo oscilatria coordenada de insulina possa
desempenhar um papel na fisiopatologia da diabetes. Em humanos acometidos de
diabetes mellitus tipo 2, as oscilaes ultradianas de alta freqncia da secreo
basal de insulina, comparadas s dos controles saudveis, so menos regulares e
mais rpidas, sendo reduzida sua associao com alteraes similares das concen-
traes de glicose, o que poderia contribuir para o desenvolvimento da resistncia
insulina e para a intolerncia glicose. Em conseqncia, props-se que, nessa
doena, a sincronizao por glicose, da clula ~ anormal, menos eficiente que em
sujeitos normais. Um crescente corpo de dados experimentais sugere que a pulsati-
lidade aumenta a eficincia do acoplamento entre a secreo hormonal insular e a
resposta ao hormnio. A perda, na diabetes tipo 2, do ciclo secretrio de insulina
consistente com esse papel funcional postulado para a secreo hormonal insular.
Assim, parte da resistncia perifrica insulina poderia ser atribuda qualidade
temporal prejudicada da produo desse hormnio, em oposio reduo da quan-
tidade total produzida.
Tem-se constatado maior eficincia da insulina administrada de maneira pul-
stil, ao reduzir a glicemia de pacientes acometidos de diabetes tipo 1. A maior ao
hipoglicemiante, durante administrao puls til, est, provavelmente, relacionada
com a expresso de receptores de insulina nos tecidos-alvo. Outro efeito benfico da
administrao pulstil de insulina parece ser a reduo da hiperglucagonemia.
Na terapia farmacolgica, diversos trabalhos mostraram que a glicazid a
aumenta a secreo pulstil de insulina em pacientes com diabetes tipo 2. Admi-
nistrao aguda ou crnica dessa sulfoniluria aumenta a massa dos surtos da
secreo de insulina em cerca de 50%, sem interferir na periodicidade ou na regu-
laridade dos pulsos. Outro hipoglicemiante oral, no pertencente famlia das
sulfonilurias, a repaglinida, em administrao aguda a voluntrios normais, pro-
vocou efeitos semelhantes.

CNCER

Muitas pesquisas tm sido direcionadas para determinar o perodo em que os

medicamentos antineoplsicos devem ser administrados, de forma que sejam mais
eficientes nas clulas cancergenas e atinjam menos as sadias. Com isso, as doses
poderiam ser minimizadas, j que o efeito mais potente, tornando o tratamento
mais econmico.

130
 CRONOFARMACOLOGIA

A periodicidade circadiana na sntese de DNA e RNA, ndice mittico, atividade

de numerosas enzimas e contagens de linfcitos T e B e de clulas natural killer tem
sido bem documentada em trabalhos na rea de Oncologia.
Estudos experimentais demonstraram que a atividade de proliferao celular
est intimamente relacionada ao ritmo circadiano, e que a fase S da sntese de DNA
reduz-se pela metade nas primeiras horas da madrugada. Este fato de suma impor-
tncia, sobretudo para os medicamentos antineoplsicos que atuam especificamente
nesta fase do ciclo celular. Outros estudos comprovaram a influncia do ritmo circa-
diano, interferindo no padro e gravidade da toxidade das drogas, na dose mxima
tolerada, na qualidade e freqncia da resposta tumoral e na sobrevida dos pacien-
tes com cncer.
O trabalho pioneiro em cronoterapia antitumoral foi realizado por Haus e cola-
boradores (1972) que demonstraram a dependncia da administrao da citarabina
ao ritmo circadiano, determinando tanto sua toxidade quanto a atividade da anti-
L1210. No incio dos anos 80 do sculo XX, Popovic e colaboradores definiram a
influncia do ritmo circadiano na toxicologia do 5-fluorouracil. Este composto, uti-
lizado principalmente no tratamento dos tumores slidos, apresenta menor toxidade
quando administrado durante o perodo do sono. Em contrapartida, no tratamento
oncolgico com adriamicina, estudo de metanlise mostrou taxas de mortalidade de
80%, quando o medicamento era administrado durante a noite, e de 30% quando
este era infundido no perodo do dia. Mais tarde, Hrushesky e colaboradores estu-
dando a combinao doxorrubicina/cisplatina ao cncer ovariano, tambm mostra-
ram a cronofarmacodependncia na aplicao dessas drogas, o que resultou em
maior eficcia, maior segurana e maior sobrevida. Hoje, em mais de 30 agentes
anticncer, o ndice teraputico pode ser aumentado se a administrao for feita em
horas especficas do ciclo sono-viglia (entende-se por ndice teraputico a razo
entre dose eficaz e dose txica de um medicamento).
Em estudo multicntrico e comparativo, Lvi e colaboradores avaliaram o efeito
da cronoterapia em 186 pacientes com diagnstico de cncer de clon metasttico.
Neste trabalho , randomizado, 93 pacientes receberam quimioterapia em infuso
cronomodulada por perodos de 24h, e 93 receberam o mesmo esquema (oxiplatino,
5-fluorouracil e cido flico) em infuso contnua. Observaram resposta objetiva do
tumor (reduo da massa tumoral) em 51 % do grupo em que a cronoterapia foi
aplicada, mas em apenas 29% do grupo em que a infuso contnua foi utilizada. No
grupo que recebeu cronoterapia, tambm foram observadas menores taxas de toxida-
de da mucosa (14% versus 76%) e de neuropatia perifrica (16% versus 31%). O
tempo mdio de falncia do tratamento foi de 6,4 meses para aqueles que receberam
a cronoterapia e de 4,9 meses para os que utilizaram a infuso contnua. Dessa
forma , os autores enfatizam a importncia de considerar a seletividade temporal no
momento de iniciar a quimioterapia para o cncer de clon.
Na aplicao da radioterapia , especialmente nos casos de grandes tumores da
cavidade oral, tem sido utilizado um marcador relativamente inespecfico (chamado

131
MEDICINA DA NOITE

de 'marcador da temperatura do cncer'), que sofre a influncia do ritmo circadiano.

Diversos estudos mostraram maiores taxas de regresso tumoral e maior sobrevida
naqueles pacientes que receberam tratamento radioterpico durante as elevaes de
temperatura do tumor, conforme fornecidas pelo marcador.
No tratamento dos tumores oncolgicos, no s a quimioterapia e a radioterapia,
mas tambm a cirurgia sofrem a influncia dos ritmos biolgicos. Em trabalho rea-
lizado com 1.200 mulheres submetidas cirurgia para o cncer de mama, a sobre-
vida no perodo de cinco anos foi significativamente maior naquelas operadas du-
rante a segunda metade do ciclo menstrual. Segundo os investigadores, como conse-
qncia dos altos nveis de progesterona observados nesta fase do ciclo menstrual,
ocorreria a inibio de certas enzimas que favorecem o crescimento do cncer de
mama, o que implicaria a melhora do prognstico.

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http ://www.blockmd.com/unique/Chronotherapy.html
http ://www.aamcc.net/chronotherapy.htm
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135
 *

Sistemas Orgnicos, Doenas e Situaes *

*
 ENDOCRINOLOGIA DA NOITE 9~

Luiz Csar Pvoa

Roberto Pereira Assumpo
Ctia Ferreira de Arajo

INTRODUO

Em relao Endocrinologia e Metabologia, o estabelecimento de um ritmo

de secreo circadiano fundamental para que se expresse o relgio biolgico do ser
humano. Se considerarmos que a constelao hormonal responsvel pela homeos-
tase metablica e hidrossalina, assim como pela regulao das emoes, do estresse,
do alarme do organismo e at mesmo do afeto, sem dvida podemos afirmar que os
hormnios so a ddiva de Deus ao mundo.
Ao definir que os hormnios so substncias de natureza qumica das mais variadas,
secretadas em diversos rgos com receptores em gradientes diferentes por todo o orga-
nismo, a interao hormnio-rgo efetor perdeu seu carter de rgo-especfico. Quan-
do muito, permaneceu o conceito, assim mesmo relativo, de rgo-especfico.
Procuraremos, de maneira sumria e, sobretudo, didtica, sintetizar o ritmo
hormonal durante a noite e sua importncia no perodo do dia e mostrar a regulao
dos relgios central e perifrico da secreo hormonal.

RITMO CIRCADIANO

Para que possamos, com preciso, estabelecer o ritmo circadiano de um

indivduo , importante que tenhamos as seguintes informaes : 1) horas de
sono em cada dia; 2) tempo gasto para dormir; 3) nmero de vezes que o sono foi
interrompido; 4) tempo gasto entre deitar e levantar-se; 5) tempo necessrio para
atingir a mxima viglia; 6) informaes sobre sonolncia diurna; 7) tempo de
sesta (se existir) .

139
MED ICINA DA NOITE

Os distrbios de sono-viglia so importantes a ponto de a Associao Psiqui-

trica Americana (APA) inclu-los entre os problemas psiquitricos, ao criar a Classi-
ficao de Doenas Mentais (DSM-IV). A presena constante de um padro de sono
desestruturado que obedece a uma m sintonia entre o padro endgeno e as exign-
cias exgenas, leva a problemas com reflexos laborativos no indivduo e, at mes-
mo, na sociedade. No entanto, fundamental no esquecer que, alm das alteraes
patolgicas, o uso de medicamentos deve ser averiguado com cuidado. Assim, so
quatro tipos definidos pela APA:
~ Sono atrasado: padro de sono persistente que consiste em acordar e despertar
tarde com incapacidade, em que pese o desejo, de faz-los mais cedo.
~ let lag: sonolncia e alerta presentes em momentos inadequados do dia e
que ocorrem aps viagens entre zonas com diferentes fusos horrios.
~ Modificaes de turnos de trabalho: insnia nos momentos em que o indiv-
duo deveria dormir e sonolncia quando deveria estar desperto, freqente-
mente nas trocas de horrios de trabalho.
~ Tipo no-especificado: ausncia de padro ou padro freqentemente irregular.
O ritmo circadiano est presente a partir da 30' semana de gestao e o relgio
biolgico oscila devido a sinais maternos.
As variaes do contedo de melatonina na pineal aparecem a partir da terceira
semana de vida extra-uterina e permitem ao recm-nascido dormir sem horrio. Uma
atitude cronolgica dirigida poder levar a estratgicas teraputicas mais efetivas.
Recentemente, localizou-se o controle gentico do ritmo circadiano, possivel-
mente regulado pelo gene hPer2. O Instituto Mdico Howard Hughes seqenciou
este gene e descreveu uma famlia, em Utah (EUA), com mutaes deste gene em que
todos os membros tinham um padro de sono igual.
A melatonina, secretada pela glndula pineal, que o terceiro olho em evolu-
o nos primatas, um hormnio que sofre ao no controle de sua secreo pela
luz, de modo ainda no bem esclarecido. Em geral, aceita-se ser esta substncia
participante de nosso sistema de relgio biolgico, mantendo-nos informados mo-
mento a momento da hora do dia, da temporada do ano e do transcurso do tempo.
Parece ter este hormnio um efeito sedativo suave, assim como cardiotnico via
diminuio da secreo de corticosterides, alm de ser discretamente bradicardi-
zante e hipotensor, produzir antioxidantes e apresentar discreta ao analgsica.
Sem grande respaldo cientfico, apresenta inmeras outras aes, tais como estimu-
lao e melhora dos efeitos jet lago
O complexo mecanismo da ausncia de luz, gerando importantes alteraes de
vrias funes do organismo, denominado depresso do inverno ou sazonal. Ela
apresenta alta incidncia em pases nrdicos e acomete 10% dos habitantes do norte
dos Estados Unidos e 5% dos chilenos. A doena pode ser curada com a simples

140
 END OCRINOLOGIA DA NOITE

migrao para reas prximas linha do Equador, onde maior a intensidade solar.
Na impossibilidade de tal migrao, a fototerapia pode beneficiar bastante.
medida que o organismo envelhece, os ritmos circadianos se modificam. No
entanto, no se determinou se esta mudana se deve a alteraes nos ncleos supra-
quiasmticos, onde fica o relgio central, nos relgios perifricos ou na ligao
entre ambos. Oscilaes da periferia, como os pulmes, cujo ritmo se altera com a
idade, demonstram que o envelhecimento obstaculiza a organizao entre os muitos
relgios que formam o sistema tempo e ritmo dos mamferos, quer seja por pararem,
quer seja por apontarem o tempo incorreto.
Muitas doenas tm seus sinais e sintomas expressos em determinadas horas
do dia, assim como o pico da secreo dos hormnios. A seguir, procuraremos sinte-
tizar estas informaes.

GLNDULA PINEAL

A melatonina, secretada pela glndula pineal, tem seu pico no plasma s 4h da

manh. Existem elevaes da secreo com a noradrenalina, porm poucas substn-
cias so capazes de alterar sua produo. Os corticosterides podem diminuir os
nveis plasmticos; entretanto, a produo de meia to nina parece estar fora do
controle porJeedback. O ciclo luz-escurido provavelmente o fator mais impor-
tante na regulao do ciclo da melatonina, que tem ritmo maior no primeiro ano
de vida . A secreo est bastante reduzida com o envelhecimento, sendo quase
indetectvel aps os 60 anos de idade. O exerccio intenso diurno aumenta, em
curto prazo , a produo deste hormnio; porm, as consequncias de tal pico
permanecem desconhecidas.
Inmeras condies patolgicas esto associadas com distrbios de secreo
da melatonina. Os pinealomas so mais freqentes nos homens do que nas mulhe-
res e podem retardar ou acelerar a puberdade; no entanto, as situaes de aumento
de secreo de melatonina so associadas com atraso puberal.
Existe uma queda nos nveis noturnos de melatonina por ocasio da ovulao,
e sua produo encontra-se elevada na amenorria de origem hipotalmica. O gran-
de exemplo da reduo dos seus nveis sricos corresponde a depresso sazonal que
ocorre no perodo do inverno.

HORMNIOS HIPOTALMICOS

Algumas das mais importantes funes fisiolgicas como a reproduo, o cresci-

mento, o metabolismo, o balano energtico e as respostas adaptativas aos estmulos
do ambiente so reguladas pela hipfise, representando uma estao de controle
intermedirio entre o sistema nervoso central e as glndulas perifricas. A atividade
hipofisria controlada por umJeedback dos hormnios perifricos e pela estimu-
lao ou inibio dos neuro-hormnios hipotalmicos que alcanam a hipfise a

141
MEDICINA DA NOITE

partir do sistema nervoso. Em contrapartida, os hormnios hipofisrios podem

modular a atividade hipotalmica via pequenos mecanismos de ala deJeedback .
Desta forma, a hipfise forma uma unidade funcional com o hipotlamo.

Hipfise Anterior
Hormnio de crescimento (HGH)

o hormnio de crescimento um polipeptdio de 191 aminocidos derivado de

um grande precursor (pro-HGH) e que apresenta meia-vida de 20 a 25 minutos .
sintetizado e secretado pelos somatotrofos. Seu gene est localizado no brao longo
do cromossomo 17 e sua secreo regulada pelo GHRH (hormnio liberador de
HGH) e pela somatostatina (hormnio inibidor de liberao de somatotropina). Estes
se encontram sobre complexas influncias neurais, metablicas e hormonais, resul-
tando em fina secreo pulstil de GH representada por picos de episdios associados
s refeies, atividade fsica, ao estresse psicolgico e fsico, alm de caractersticas
relacionadas ao padro noturno de sono. Durante os estgios 3 e 4 do sono ocorrem
picos de secreo de HGH.
Prolactina

Prolactina um polipeptdeo de 191 aminocidos e com meia-vida de 30 minu-

tos, sintetizado e secretado pelos lactotrofos. Seu gene est localizado no cromosso-
mo 6 e sua secreo encontra-se, principalmente, sob controle inibitrio hipotalmico
a partir da dopamina.
A prolactina secretada de forma pulstil. Sua concentrao srica aumenta
durante o sono, at as primeiras horas da manh. A secreo de prolactina, tam-
bm, sofre elevao por estresse fsico e psicolgico, hipoglicemia e estimulao do
mamilo. Agentes serotoninrgicos, estrognios e opiides tambm levam ao seu es-
tmulo, enquanto glicocorticdes levam inibio da sua secreo.
Corticotrofina (ACTH)

O ACTH um peptdeo de 39 aminocidos e com meia-vida de 7 a 15 minutos,

que se origina da clivagem de uma molcula maior, pr-opiomelanocortina (POMC) ,
levando, tambm, formao de ~-LPH (lipotropina ~), ~-MSH (hormnio estimula-
dor de melancitos ~), U-MSH (hormnio estimulador de melancitos U), ~-endorfi
na e fragmento N-terminal. O gene POMC est localizado no cromossomo 2.
A secreo de ACTH estimulada pelo hormnio liberador de corticotrofina
(CRH) e pela vasopressina (AVP) e ocorre de forma pulstil. Sua concentrao plas-
mtica varia com o ritmo circardiano caracterstico, apresentando nadir entre 23 e
24h e elevao nas primeiras horas da manh. O ACTH e outros derivados da POMC
so secretados em resposta a eventos de estresse. O controle inibitrio exercido via
Jeedback negativo do cortisol.

142
 ENDOC RINOLOGIA DA NOITE

o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal ajuda na manuteno da homeostase basal

e est relacionado ao estresse dos sistemas nervoso central (SNC), cardiovascular,
metablico e imunolgico. A regulao principal da atividade ultradiana e circardi-
ana est relacionada ao estresse deste eixo, ocorrendo no nvel do hipotlamo, prin-
cipalmente no componente parvocelular do ncleo paraventricular. Neste ponto, h
produo e secreo de CRH e/ou AVP para o sistema porta-hipofisrio. Estes horm-
nios parecem estimular a atividade de cada um e, tambm, estimulam sinergicamen-
te a secreo de ACTH pelas clulas corticotrficas.
Estudos experimentais em animais e humanos sugerem que tanto CRH quanto
AVP so secretados em padro pulstil ultradiano e participam da gerao do ritmo
circadiano de ACTH e cortisol e da elevao das concentraes destes hormnios
durante o estresse agudo, a partir do aumento tanto da amplitude quanto da frequncia
de seus episdios de secreo ultradianos.
Trabalhos subseqentes sugerem que tanto CRH quanto AVP so secretados de
forma episdica com frequncia relativamente similar e constante de um a trs epi-
sdios por hora. A sincronia e a amplitude destes pulsos elevam de forma circadiana
e durante o estresse.
Hormnio Tireoestimulante (TSH)

o TSH uma glicoprotena com meia-vida de 50 minutos, produzida e secreta-

da pelos tireotrofos. composta por duas subunidades, a e ~, codificadas por genes
mapeados nos cromossomos 6 e 19, respectivamente. A subunidade comum ao
hormnio luteinizante (LH), hormnio folculo -estimulante (FSH) e gonadotrofina
corinica (GC), enquanto a subunidade ~ confere as especificidades funcionais e
imunolgicas , caracterizando a atividade biolgica e especfica de cada molcula .
A secreo de TSH pulstil e com padro circadiano, com pico entre 22h e 2h.
Embora a secreo de TSH tenha regulao central pela ao estimulatria do hor-
mnio liberador de tireotrofina (TRH) e pelo efeito inibitrio da somatostatina e
dopamina, o mais importante mecanismo regulatrio ocorre a partir do Jeedback
negativo do hormnio tireoidiano em nvel tanto da hipfise quanto do hipotlamo.
Gonadotrofinas

Hormnio luteinizante (LH), com meia-vida de 30 a 60 minutos, e hormnio

folculo-estimulante (FSH), com meia-vida de 180 a 240 minutos, so glicoprotenas
compostas por subunidades a e ~, secretadas pelos gonadotrofos. Genes que codificam
as subunidades ~ esto localizados nos cromossomos 19 para o LH e 11 para o FSH.
A produo de hormnio liberador de gonadotrofinas (GnRH) para o sistema
porta-hipofisrio, em padro ultradiano (menor que 24 horas), induz a secreo
pulstil de LH e FSH com periodicidade aproximada de 90 minutos que causa flutu -
aes nos nveis sricos destes dois hormnios . OJeedback negativo, primariamente
pelo estradiol que ultrapassa a barreira hematoenceflica e alcana o hipotlamo,

143
MED IC INA DA NO ITE

modula a frequncia e amplitude dos pulsos de GnRH. Ao mesmo nvel hipofisrio,

esterides sexuais reduzem a sensibilidade dos gonadotrofos ao GnRH hipotalmico.
O efeito contnuo destas mltiplas influncias leva a uma ritmicidade infradiana
(maior que 24 horas), neste caso com ritmicidade de 28 dias para gonadotrofinas.
Estrognios exercem umJeedback positivo que se inicia 12 a 24 horas aps o
meio do ciclo, levando ao surgimento do pico pr-ovulatrio de LH. A sinalizao do
estrognio ampliada pela progesterona. Estrognios e testosterona tambm exercem
umJeedback negativo que inibe a secreo de gonadotrofinas.
A inibio seletiva da secreo do FSH exercida pela inibina, que produzida
pelos folculos ovarianos e tbulos seminferos. Outra protena inibitria do FSH, a
foliculoestatina , foi recentemente isolada, mas sua ao fisiolgica no est comple-
tamente esclarecida.

Hipfise Posterior

Hormnio antidiurtico {ADH, vasopressinal

O hormnio antidiurtico (nonapeptdeo arginina-8-vasopressina) apresenta sua

concentrao dependente da osmolalidade, determinada principalmente pela con-
centrao de sdio. Este hormnio 'conserva a gua corporal', agindo nas clulas
dos duetos coletores renais.
Alm disto , AVP exibe ritmo de secreo circadiano , com nveis elevados po r
volta da meia-noite at a manh do dia seguinte, apresentando os nveis mais bai-
xos no incio da tarde.
A meia-vida metablica do AVP dura apenas 10 a 20 minutos . Em condies
normais de osmolalidade e concentraes normais de sdio, as taxas variam entre 0,5
e 3 ngtl. A sensibilidade deste sistema elevada. Um aumento de 1% na osmalalidade
leva a um aumento de secreo linear de AVP. Aps 18 a 24 horas de privao de gua,
nveis sricos de sdio em indivduos saudveis atingem taxas acima de 145 nmo1!l.
Ainda assim, a secreo de AVP pode sofrer estmulo via receptores de volume e
depresso, alm de ao farmacolgica e neural, embora ocorra em menor intensida-
de quando comparado aos osmorreceptores.
Ocitocina

Os principais efeitos da ocitocina referem-se induo da contrao uterina e

ejeo de leite materno . A ocitocina e o ADH so formados em diferentes neurnios
e transportados, tambm, em diferentes axnios. Os efeitos antidiurticos e pressri-
cos da ocitocina e AVP apresentam-se na razo de 5:400Ul/mg. Os genes codificado-
res de ADH e ocitocina encontram-se no cromossomo 20.

Tireide e Paratireide

A secreo do hormnio estimulante da tireide (TSH) ocorre de forma pulstil

com o aumento de sua amplitude e freqncia durante a noite, atingindo pico por

144
 ENDO CRINO LO GIA DA NOITE

volta das 24 horas e queda sensvel ao final do dia, provavelmente mediado por
sinais do ncleo supraquiasmtico hipotalmico. O significado deste aumento no-
turno de TSH ainda no est esclarecido. A temperatura do corpo est estreitamente
ligada a este eixo. A idade progressivamente diminui este pico noturno, que esti-
mulado sobretudo pelo frio, levando em conta o papel dos hormnios tireoideanos
na manuteno da termognense. Alm disso, h uma variao sazonal com a des-
crio de nveis elevados de TSH no inverno.
Sua secreo , tambm, estimulada por estrognio, agonistas -adrenrgicos e
antagonistas dopaminrgicos, e diminuda pelos hormnios tireoideanos, glicocorti-
cides, dopamina, hormnio do crescimento, somatostatina e incio do perodo de sono.
O on clcio o maior regulador da atividade da glndula paratireoideana;
contudo, alguns outros agentes influenciam a secreo do hormnio paratireoidea-
no (PTH). Podemos incluir vrios outros elementos capazes de alterar a atividade do
sistema adenilciclase, tais como as catecolaminas -adrenrgicas , a histamina e os
metablitos da vitamina D.
Um ritmo cicardiano foi descrito para a secreo do PTH com aumento da secre-
o e pulsos de menor amplitude durante a noite. Estes estudos sugerem um controle
neural ou do sistema nervoso central influenciando a sua secreo.

Glndula Supra-Renal

Quase a totalidade das funes biolgicas do ser humano influenciada de

forma contnua pelo sistema nervoso central, que mantm uma ritmicidade via n-
cleo supraquiasmtico do hipotlamo , sincronizando os sinais externos do dia e da
noite com as mudanas sofridas pelo organismo no que se refere a temperatura
corprea, volume sangneo, balano hdrico e sono. Desta forma, simples com-
preender que os peptdeos e os hormnios secretados por glndulas como hipfise e
adrenal sejam intensamente influenciados pelo ritmo circadiano.
Alguns hormnios sofrem influncia, ora do sono ora do relgio biolgico, via
secreo de melatonina. A transio do estado de viglia para o sono est associada
com mudanas fisiolgicas importantes do sistema endcrino, como um mecanismo
adaptativo para reduo da atividade orgnica no perodo da noite.
O mais conhecido ritmo circadiano envolve ACTH e cortisol, com picos entre
4 e 6h e entre 6 e 9h da manh, respectivamente. Desta forma, ambos os hormnios
so tambm secretados em pulsos a cada 30-60 minutos, embora a freqncia e a
amplitude destes pulsos sejam mais elevadas no perodo da manh.
O mecanismo que envolve este ritmo circadiano est relacionado no somente
a uma ritmicidade inerente atividade secretria do CRH (hormnio liberador de
corticotrofina) ao ciclo dia e noite, mas tambm ritmicidade prpria da glndula.
Por exemplo, o pico secretrio de ACTH ocorre entre 6 e 8 horas de sono, e o pico de
cortisol surge em seguida, aps o despertar.

145
MEDI CINA DA NOITE

A adrenal uma das glndulas que mais sofre esta influncia. Dependendo de
variveis, dentre elas o estado emocional e principalmente do ciclo sono-viglia, os
hormnios adrenais tm sua secreo modificada de forma decisiva para a homeos-
tase orgnica.
Estudos comprovam uma interao bidirecional entre o eletroencefalograma
durante os estgios do sono e a secreo de CRH-ACTH-cortisol. Foi evidenciado que
a fase inicial do sono, caracterizada pelo predomnio de ondas lentas, influencia
negativamente a resposta da hipfise e da adrenal ao CRH na secreo do ACTH e
cortisol, respectivamente. Esta influncia no parece ocorrer nos outros estgios do
sono; ao contrrio, a freqncia, a durao, a densidade e a latncia das outras
fases do sono, principalmente a REM, que sofrem influncia dos nveis de cortisol.
Estudo realizado por Axel Steiger, em 2002, demonstrou que a administrao
de ACTH e cortisol em indivduos saudveis reduziu substancialmente o tempo de
sono REM e enfatizou a hiptese de que um aumento da atividade do eixo hipotla-
mo-hipfise-adrenal nas primeiras horas da manh, durante os ltimos episdios
REM, seria o estopim para o espontneo despertar matinal.
Os estados depressivos e a idade avanada alteram o marca passo circadiano da
secreo dos hormnios adrenais, principalmente do cortisol. Seus nveis aumenta-
dos influenciam o ciclo sono-viglia, superficializando o sono, alterando -lhe as fa -
ses e diminuindo o tempo e a qualidade de sono REM. Alm disso, hormnios adre-
nais, como pregnenolona, progesterona, 17-0H-esterides, dehidroepiandrosterona
e alopregnanolona, interagem com receptores gabargicos de forma ainda no bem
elucidada, provocando efeitos caractersticos no eletroencefalograma durante o sono.
Conforme demonstrado, as evidncias apontam no somente para um impor-
tante ritmo circadiano controlador principalmente da secreo de melatonina e corti-
sol, mas tambm para uma ntida influncia do perodo do sono no controle da
secreo dos hormnios adrenais.
Finalmente, devemos lembrar que eventos relacionados ao estresse, como trau-
ma, cirurgia, hipoglicemia e exerccios, podem temporariamente afetar a secreo de
cortisol via sinalizao do sistema nervoso central, resultando em aumento ou redu-
o da produo de CRH e, conseqentemente, numa modificao no ritmo circadia-
no da secreo de cortisol.

Gnadas

As gnadas, glndulas responsveis pela secreo de hormnios que conferem

as caractersticas sexuais masculinas e femininas, assessorando a reproduo, sofrem
tambm a influncia de um ritmo biolgico circadiano de produo. Acreditava-se que
este ritmo fosse controlado apenas pela varivel secreo pulstil de gonadotrofinas
hipofisrias que, por sua vez, estariam vinculadas ao relgio biolgico, via melato -
nina, influenciada pela quantidade de luz externa ambiental.

146
 ENDOCR INOLOGIA DA NOI TE

Por isso , alguns estudiosos pensavam que , em pases nrdicos , a maior

privao de luz solar pudesse influenciar a idade de incio da puberdade. Esta se
desenvolveria mais tardiamente quando comparada a crianas oriundas de pases
tropicais, onde existiria maior exposio luz solar, maiores nveis de melatonina
e, conseqentemente, maior impacto na secreo e ritmicidade das gonadotrofinas e
hormnios sexuais.
Porm, com os avanos dos estudos em Cronobiologia, foi demonstrado que
este no seria o nico mecanismo a influenciar a secreo dos diversos hormnios
que obedecem a um ritmo biolgico de produo. O perodo noturno, no qual passa-
mos a maior parte dormindo, fase do dia de grande importncia na manuteno do
ritmo de nossos relgios biolgicos, uma vez que a secreo dos hormnios gona-
dais, por exemplo, interferem e sofrem interferncia com as fases do sono.
A testosterona obedece a uma secreo bimodal durante as 24 horas. O primei-
ro pico por volta das 8h e, o segundo, por volta das 20h. A causa deste pico
bimodal ainda no foi bem esclarecida. Parece haver associao do ritmo noturno do
sono (ciclos REM e no-REM) com os nveis de testosterona liberados noite. Esta
associao varia diretamente de acordo com a qualidade e eficincia do sono, a
latncia do sono REM e o nmero de episdios de sono REM.
Recentemente, foi demonstrado que os nveis de testosterona no perodo notur-
no aumentam progressivamente: inicia-se uma curva ascendente a partir dos pri-
meiros minutos de sono ; atinge-se um plat aproximadamente aos 90 minutos,
coincidindo exatamente com o primeiro episdio do sono REM; e faz-se o primeiro
pico cedo, pela manh (aproximadamente s 8h) em um indivduo saudvel.
Nos-illi~os 1 e 2, pode-se comparar a secreo da testos terona de um sono
fragmentado e de um sono ininterrupto, alcanando-se a fase REM.
Grfico 1 - Curva de secreo de testosterona de um homem normal durante o sono fragmentado

24,-----------------------------------,
22 Testosterona (nmol/L)
20
18
16
14
12
10+OTTTTTTTTTTTTrrrrrrrrrrrrrrrrnrnnnnrl
19h 21h 23h 1h 3h 5h 7h
Relgio (horas)

Font e: Lubo shitzky, R. et aI. Dis rupti on of the noc turn al tes to ste rone rh yt hm by sleep fra gmentation in normal men.
J .Clin. Endocrinol. Melab ., 86 : 1134-1138 , 200 1.

147
MEDICINA DA NOITE

Grfico 2 - Curva de secreo de testosterona de um homem normal durante o sono contnuo

24,-----------------------------------,

22
::::J
~ 20
E
-S 18
'"c::~ 16
11)
~ 14
~
12
10 ToTTTTTTTTTTTTrrrrrrrrrrnrnrnnnnnn-nrl
19h 21h 23h 1h 3h 5h 7h
Relgio (horas)

A marcao significa o primeiro ciclo REM.

Fonte : Luboshitzky , R. et aI. Disruption of the nocturnal testosterone rhythm by sleep fragmentation in normal men .
J. C/in. Endocrino/. Metab ., 86 : 1134-1138, 2001 .

Vrios autores tentam explicar o fato com algumas consideraes. No perodo

noturno, ocorre aumento da resposta das clulas de Leydig ao LH, aumento dos
nveis de fatores gonadais intrnsecos como a ~ inibina, alm de fluxo sangneo
testicular aumentado no perodo do sono.
Alguns estudiosos tentaram demonstrar que a mudana da postura ereta para a
posio supina no perodo do sono provocaria aumento da saturao das protenas
ligadoras da testosterona, que seguido pelo aumento de sua secreo pelas gna-
das e pela elevao dos nveis plasmticos desta substncia no perodo noturno. Os
autores tambm sugerem que o aumento da secreo de cortisol nas primeiras horas
da manh elevaria a competio pelo stio de ligao albumina, aumentado-se a
frao livre de ambos os hormnios.
Aps essas descobertas, confirmou-se a hiptese de que os nveis dos hormnios
sexuais tambm sofrem influncia das fases do sono, e no apenas de um padro
circadiano per se. Isto foi demonstrado principalmente ao se tentar reproduzir, sem
sucesso, os efeitos com a infuso aleatria de melatonina na tentativa de mimetizar
o relgio biolgico.
Por outro lado, poucos estudos testaram a relao entre hormnios ovarianos,
estrognio e progesterona, com os padres e durao do sono. Alguns autores afir-
mam a relao positiva entre os nveis maiores de FSH e a durao do sono.
Outros estudos demonstram haver um pico diurno de secreo estrognica em
meninas pr-pberes comparativamente menor do que aquele observado em meninas
no incio do desenvolvimento puberal. Provou-se haver variao circadiana com picos
hormonais entre llh e 14h nas pr-pberes, e entre 4h e 10h nas que se encontravam
em puberdade. Este ltimo pode ser explicado pelo aumento da sntese e secreo de
testosterona pelos ovrios, aromatizvel a estrognio, em resposta ao LH puberal.

148
 ENDOCRINOLOG IA DA NOITE

Portanto, o sono no parece ser fator modificador direto da secreo estrognica

e/ou progesternica na fase pr-puberal ou puberal; porm, estudos comprovam que
a reposio hormonal nas mulheres ps-menopausa melhora de forma significa o
padro e a qualidade do sono nesta fase.

REGULAO DO APETITE

Atualmente, aceita-se a existncia de um sistema psicobiolgico dividido em

trs nveis de operao (o psicolgico e comportamental, o fisio lgico e metablico
perifrico e o de interaes metablicas com neurotransmissores cerebrais), forman-
do uma rede de interaes para o controle do apetite. A sincronia dos eventos nos
trs nveis reflete-se na atividade cerebral representada pela motivao ou absteno
para a alimentao.
Um grande nmero de neurotransmissores, neuromoduladores, vias e receptores
representam uma complexa atividade neuroqumica central sobre a expresso do apetite.

Leptina

A leptina uma substncia protica codificada pelo gene ob que atua no hipo-
tlamo regulando o processo da fome e que participa tambm do metabolismo ener-
gtico orgnico.
Estudos recentes em homens normais sugerem haver um aumento de sua con-
centrao plasmtica durante o perodo noturno. Porm, no foi demonstrado o efei-
to independente do ritmo circadiano de secreo, uma vez que seus nveis sofrem
grande influncia do nmero de refeies realizadas durante o dia, assim como da
quantidade de horas de sono tanto no perodo diurno quanto noturno.
Existem evidncias de que o indivduo obeso portador da 'sndrome do comer
noturno' (night-eating syndrome) tem nveis diminudos de leptina durante o pero-
do de sono noturno. O que ainda no se sabe ao certo se este fato seria uma das
causas ou uma das conseqncias desta sndrome.
Alguns estudiosos vm tentando demonstrar que o sono um regulador fisiol-
gico dos nveis plasmticos de leptina, e como esta substncia participa da regula-
o do apetite indivduos com distrbios crnicos do sono estariam mais sujeitos ao
aumento do apetite principalmente noite. Esta substncia atuaria talvez como
mais um fator causal na incidncia da obesidade neste grupo de indivduos.

Adiponectina

A adiponectina uma substncia produzida e secretada somente pelos adipci-

tos diferenciados e apresenta papel importante nos nveis de sensibilidade insuli-
na. Sua secreo parece obedecer a um padro de pulsatilidade circadiana, com
decrscimo durante a noite e pico mximo nas primeiras horas da manh, duas
horas aps o cortisol. Este fato tem sido amplamente estudado no que diz respeito ao

149
MED IC INA DA NOITE

metabolismo glicdico e sensibilidade insulina no decorrer do dia, porm maiores

evidncias ainda so necessrias para a concluso do assunto.

METABOLISMO GLlcOICO

Muitos estudos conseguiram documentar as grandes variaes da glicemia de

acordo com a hora do dia e com o ciclo sono-viglia. Em pessoas sadias, a utilizao
da glicose tanto em nvel perifrico como central, a secreo de insulina e a sensibi-
lidade insulina esto intimamente vinculados tanto aos efeitos do ciclo circadiano
intrnseco como s alteraes do sono. Estes efeitos parecem estar presentes no s
no indivduo jovem e saudvel como tambm nos obesos, nos idosos e, principal-
mente, nos diabticos. Porm, nestes ltimos, observamos uma inverso do padro
metablico glico-insulnico ao longo do dia.
A tolerncia glicose sofre grande variao no decorrer do dia. Isto foi demons-
trado quando se comparou teste oral de tolerncia glicose (TOTG), realizado no
perodo da manh, com teste realizado no final da tarde e incio da noite. Constatou-
se que, em um grupo de indivduos, as concentraes plasmticas de glicose, duas
horas aps ingesto de 75 g de glicose oral, foram 30-50 mg/dl maiores no incio da
noite do que no perodo da manh.
Estudos realizados com infuso contnua de glicose endovenosa (5 g/kg/24h) e
com nutrio integral contnua mostraram, em ambas as situaes, progressiva queda
da tolerncia glicose ao longo do dia, com maiores valores encontrados imediata-
mente antes da hora de dormir, na metade do sono e antes do amanhecer, progressi-
vamente, independente da forma de administrao ou das alteraes no nvel de
atividade fsica . Estas alteraes chamaram ateno para um efeito de ritmicidade
circadiana no metabolismo dos carboidratos, e deram origem ao termo qfternoon
diabetes (Grfico 3) .
O nvel da glicemia em jejum durante o perodo noturno (sono) se mostrou
estvel em comparao com a queda de pelo menos 10-20 mg/dl no jejum feito duran-
te o dia, mesmo com absteno de atividades fsicas. Alguns mecanismos observados
durante o sono noturno e que sero explicados a seguir, contribuem para a estabili-
dade dos nveis da glicemia durante o sono, dando origem ao provrbio francs: Qui
dort, dine. O aumento dos nveis noturnos de leptina tem sido recentemente estudado
como explicao para a supresso do apetite durante o perodo do sono noturno, fato
que no parece ocorrer com os obesos portadores da 'sndrome do comer noturno' .
Foi observada, nas ltimas horas de sono noturno, uma pequena elevao na
secreo e/ou concentrao de insulina diante de um nvel constante de glicose. Este
achado foi interpretado como um indicador de maior secreo desse hormnio nas
primeiras horas da manh do indivduo jovem e saudvel. O fenmeno do alvorecer
(dawn phenomenon) - aumento dos nveis de glicose ou das necessidades de insu-
lina - parece ocorrer com menor magnitude, mesmo em indivduo no diabtico .

150
 ENDOCR INOLOGIA DA NOITE

Grfico 3 - Variaes da glicose sangunea em 24 horas em resposta glicose oral (50 9 a cada 3 horas), refeies idnticas,
infuso constante de glicose e nutrio enteral contnua

Glicose oral Infuso constante de glicose

150

100

,-----,I----"----,-----,----.
I ----~

08 12 18 20 24 04 08
I I I
06 12 16 20 24 04 08

Refeies idnticas 120

Nutrio enteral contnua
~~l "
/.

110

~E 6
ro
.s ~ 100
E
ro
=
>I'-

I
06
t 10
I
14
t
I
18 22 02
I
06
90

80 I I I
06 12 16 20 24 04 08
24h em um dia

Fonte: Cauter, E. V., Polonsky, K. S. & Scheen, A. J. Roles 01 circad ian rhythm icity and sleep in human glucose regulation. Endocrine Reviews, 18(5): 716-738, 1997.

Porm, nenhum estudo sobre esse fenmeno foi realizado com uso de polissonogra-
fia para evidenciar o controle do sono-viglia nos indivduos no diabticos.
Para definir o controle do ritmo circadiano (efeito intrnseco do horrio do dia)
e o efeito dependente do sono per se nas variaes da glicemia durante as 24 horas,
foram elaborados protocolos experimentais que demonstraram haver grande super-
posio dos efeitos do ritmo circadiano e do perodo do sono (Grficos 4 e 5) .

151
MEDICINA DA NOITE

Grfico 4 - Padres em 24 horas de glicose sangnea e produo de glicose, respectivamente, em

indivduos normais com direito a dormir no perodo de OOh 30min at 7h e mantidos acordados
durante o perodo diurno
Glicose plasmtica
5.28 95

5.00 90

:::J 4.72 85
::;:, 'C
o
E .
. 4.44 80
4.16 75
-O- Noite
3.90 70

88.8 Taxa de produo

160

77.7 140

:::J
'C 120
~ 66.6
E
.
---=
.

55.5 100

44.4 80

88.8 Taxa de utilizao

160

77.7 140
:::J
::;:,
o
E
. 66.6
~ 120
.

55.5 100

44.4
80
8 9 10 11 12 13 14 15 16
O 2 3 4 5 6 7 8
Horas

Fonte: Cauter, E. V; Polonsky, K. S. & Scheen, A. J. Roles of circadian rhythm icity and sleep in human glucose regulation .
Endocrine Reviews , 18(5): 716-738, 1997.

152
 ENDOCRINOLOGIA DA NOITE

Grfico 5 - Padres mdios de glicose plasmtica e taxa de secreo de insulina em um grupo de

oito indivduos recebendo infuso de glicose plasmtica constante por 57 horas e estudados durante
53 horas que incluram 8 horas de sono noturno, 28 horas de privao de sono e 8 horas de sono diurno

130 Glicose

120

110

100

90

160

Insulina
140

130

100

80

I I
I I
18 24 06 12 18 24 06 12 18

Horas em um dia

Para eliminar os efeitos de variaes interindividuais sobre a glicemia mdia, insulina e taxa de secreo de
insulina (ISR) no grupo padro, os valores individuais foram expressos em porcentagens sobre a mdia, e valores
absolutos, correspondendo a 100%, foram indicados em escalas ordinais. As barras em preto representam os
perodos de sono, e as barras sombreadas representam os perodos de privao de sono notruno.
Fonte: Cauter, E. V; Potonsky, K. S. & Scheen , A. J. Roles of ci rcadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation.
Endocrine Reviews , 18(5): 716-738, 1997.

No Grfico 5 observamos que tanto a glicemia quanto a resistncia insulnica

so muito maiores durante o sono, sofrendo queda nas primeiras horas da manh.
Porm, quando os indivduos so acordados durante a noite, a glicemia e a resistn-
cia insulnica tambm se mostram maiores, mas no nas mesmas propores de um
sono ininterrupto.
Resumindo: em um indivduo saudvel, as evidncias apontam para uma dimi-
nuio da utilizao perifrica da glicose, diminuio da sensibilidade insulina e

153
MED ICINA DA NOITE

secreo inapropriadamente menor desta, causando diminuio da tolerncia

glicose, nas ltimas horas da tarde e incio da noite.
Estes fatos causaram investigaes sobre um suposto controle neuroendr -
crino da variao da tolerncia glicose, relacionando-a com o marcapasso cir-
cadiano na secreo dos hormnios contra-reguladores como catecolaminas, glucagon,
GH e cortisol.
Em indivduos jovens e saudveis, os nveis de adrenalina, GH e glucagon no
sofrem grandes variaes dirias. Em contrapartida, os nveis plasmticos de corti-
sol esto intimamentes relacionados com o perodo do dia, com pico pela manh ,
concentraes mnimas tarde e concentraes quiescentes noite. Pouco se conhe-
ce sobre as complexas interaes do cortisol e da regulao do metabolismo glicdico
ao longo do dia, j que estudos nesta rea foram contraditrios. A coincidncia entre
o aumento dos nveis de cortisol pela manh, associado ao controverso aumento da
sensibilidade insulina neste perodo, teria explicao no fato de que a ao do
cortisol somente se manifestaria aps 4 a 6 horas, permitindo a ao matutina da
insulina sem a sua interferncia. Esta parece ser a etiologia para uma tima tolern-
cia glicose ou mnima secreo de insulina nas primeiras horas da manh no
indivduo saudvel.
O Grfico 4 demonstra os nveis de glicose, secreo insulnica, nveis de GH e
suas relaes com estgios do sono. Isto foi observado aps 8 a 10 horas de infuso
contnua de glicose 5g/kgJ24h em dois grupos, em que um foi mantido acordado
durante a noite e o outro permaneceu dormindo.
O incio do sono e a sua primeira metade foram acompanhados de grande ele-
vao na glicemia, a qual foi seguida aps 10 minutos de aumento prximo de 50%
da resistncia insulnica. Estas alteraes mostraram correlao com a predominn-
cia do estgio REM do sono (Grfico 6).
A utilizao de tomografia com emisso de psitrons comprovou que ocorre
diminuio de 30 a 40% na utilizao da glicose em nvel cerebral durante os est-
gios 3 e 4 do sono. Assim, o estgio no-REM contribui com dois teros desta queda.
O outro tero reflete a utilizao perifrica que se mostra alterada por provvel dimi-
nuio do tnus muscular e da secreo de GH nas primeiras horas do sono , pare-
cendo contribuir ainda mais para a menor utilizao da glicose neste perodo , man-
tendo seus nveis estveis.

No Idoso

O padro metablico de tolerncia glicose no sofre grandes variaes durante

a senilidade.
Devido s diferenas nos hbitos dirios dos idosos, principalmente na alterao
dos padres de sono como dormir e acordar mais cedo (diminuio dos estgios 3 e 4
com reduo da captao de glicose), ocorrem mudanas dos padres secretrios de
GH e cortisol, assim como da temperatura corporal e dos nveis dirios de melatonina,

154
 ENDOCRINOLOG IA DA NOITE

Grfico 6 - Padres mdios das concentraes de glicose plasmtica, taxa de secreo de insulina (ISR), e hormnio de
crescimento (GH) observados durante infuso constante de glicose no perodo noturno (painis esquerda) e privao noturna
do sono (painis direita)
Sono Acordado
135
Glicose plasmti ca
125

115

105

95

175
ISR - Taxa de secreo de Insu lina

150

125

100

75

20
GH plasmtico Horas antes e aps tempo de dormir habitual
15

10

-3 +3 +9 + 12

20 20

15 Horas antes e aps tempo de dormir habitual

Minutos de ondas lentas 15
Minutos de sono REM
10

Para eliminar os efeitos de variaes interindividuais sobre ISR no grupo padro, os val ores individuais foram expressos em porcentagens sobre
a mdia no perodo antes do sono ou 23h. Sono de ondas lentas (SW). As barras em preto representam os perodos de sono, eas barras em aberto
(sem preenchimento) representam os perodos de privao de sono noturno. Sono foi monitorado por polissonografia e os estgios de viglia esto
representados pelas linhas pontilhadas nos painis superiores.
Fonte: Cauter, E. V.; Polonsky, K. S. & Sc heen , A. J. Roles 01 ci rcadian rhythm icity and sleep in human glucose reg ul ation. Endocrine Reviews , 18(5): 716-38, 1977.

155
MEDICINA DA NOITE

Ainda poucos estudos mostraram a correlao destes fatos com a diminuio

da tolerncia glicose no idoso. mas parece que. mesmo em condies dietticas
ideais e sem histria familiar de diabetes mellitus tipo 2 na famlia. o indivduo
idoso tem tolerncia aos carboidratos diminuda em relao aos adultos.

No Obeso
Nos casos de obesidade comprovada. muitos estudos examinaram a mdia
de concentrao da glicose e da insulina aps as refeies em diferentes hora s
do dia .
Surpreendentemente. a tolerncia glicose ao longo do dia foi inversamente
proporcional ao grau de obesidade. Ao contrrio do que se observou nos indivduos
jovens com ndice de massa corprea normal. a sensibilidade insulina e a tole-
rncia glicose no sofreram as alteraes esperadas com o entardecer. havendo
apenas um declnio na resposta da clula ~ secreo insulnica nas ltimas
horas do dia.
Esta situao foi confirmada com estudos utilizando como controle um grupo
de pessoas no obesas e um grupo de indivduos obesos recebendo glicose sob
infuso venosa contnua. Monitorizados os nveis de insulina e glicemia a cada
quatro horas. observou-se que o grupo de indivduos obesos no sofreu alteraes
significativas da glicemia. apesar de discreta diminuio da secreo insulnica ao
longo do dia . Assim. evidenciou-se um padro inverso em relao ao adulto jovem
com peso normal, em que a tolerncia aos carboidratos diminuiu com o decorrer
das horas.
Porm, quando existe associao de obesidade com a sndrome da apnia
do sono e com a sndrome do comer noturno, situaes estas mais prevalentes
na populao obesa, ocorrem mudanas no metabolismo glicdico. Parece ha-
ver uma associao independente entre a incidncia destas sndromes com os
nveis de insulina de jejum. Alguns estudos demonstraram que durante a
apnia do sono ocorre marcada queda na secreo noturna de GH com reflexo
na secreo insulnica, principalmente no perodo da manh. Isto poderia ser
uma possvel explicao para a falha de supresso da secreo insulnica que
ocorre nos indivduos obesos durante as ltimas horas de sono e primeiras
horas da manh . Isto est associado ao fato de que o aumento dos nveis de
insulina seria diretamente proporcional ao grau de insulino-resistncia que
ocorre nessa populao (Grfico 7) .

156
 ENDOCR INOLOGIA DA NOITE

Grfico 7 - Padres mdios da glicose plasmtica, taxa de secreo de insulina (ISR), insulina srica, cortisol plasmtico e
concentraes de hormnio de crescimento (GH) plasmticos nos grupos de nove indivduos obesos e nove magros de controle

CONTROLE OBESOS
147 140 157 140
Glicose Plasmtica
126 120 146 120 A
105 100 115 100 ~
84 80 94 80

71 60
63 60
= c::::::::J _ 1

193 140 518 140

166 120 444 120

136 100 370 100

110 80 296 80

83 60 182 60 c::::::::::J _ 1

Insulina Sri ca
20.3 140 518 140

17.4 120 444 120

14.5 100 370 100

11.6 80 296 80

8.7 60 182 60
=

Cortisol Plasmtico 20
20

15 15

la la

c::::::::J _ i

GH Plasmtico
20 20

15 15

10 10

5~ c::::::::J _ 1

18 00 06 12 18 00 06 12 18 00 18 00 06 12 18 00 06 12 18 00

Horas em um dia Horas em um dia

Para eliminar os efeitos de variaes interindividuais sobre a glicemia mdia, insulina e ISR no grupo padro, os valores individuais foram
expressos em procentagens sobre a mdia, evalores absolutos, correspondendo a 100%, foram indicados em escalas ordinais. As barras em preto
representam os perodos de privao de sono noturno.
Fonte: Van Cauter, E. et aI. Abd no rmal lemp oral patterns of glucose tolerance in obes ity: re lation ship to slee p-relale d growth horm one secretion and
ci rcadian corti so l rhythm icity. J. C/in. Endocrino/. Metab ., 79(6): 1797-1805, 199 4.

157
MEDI CIN A DA NOITE

No Diabtico

J nos casos de diabetes me/litus, as alteraes do ritmo circadiano do metabolismo

glicdico ainda no foram to bem estudadas quanto nos casos descritos anteriormente.
Sabe-se, at o momento, que os indivduos diabticos no -insulino dependen-
tes fazem uma curva descendente nos nveis plasmticos de glicose ao longo do dia
quando se administra glicose endovenosa contnua em baixas doses. Isto exata-
mente o contrrio do que ocorre na populao no diabtica com peso normal, mas
semelhante populao obesa sem diabetes.
A velocidade de infuso da glicose ao longo do dia teve de ser aumentada
durante os testes realizados para que se mantivessem os nveis da glicemia constan-
tes, mesmo com os nveis de insulina estveis, provando a melhora da tolerncia
aos carboidratos no perodo da tarde e da noite na populao diabtica.
Desta forma, foi confirmado que o indivduo diabtico sofre influncia das horas
do dia no controle de sua glicemia, pois a sensibilidade insulina menor na
primeira metade do dia, aumentando ao entardecer.
Hathehol, em 1924, e Moorhouse, em 1967, foram os primeiros a demonstrar
a existncia da elevao da glicemia no final do perodo de sono e primeiras horas
da manh sem que houvesse relao com as refeies ou atividade fsica do dia
anterior. A partir de ento, surgiu o conceito do 'fenmeno do alvorecer' (dawn
phenomenom) , que ocorre nos diabticos devido s necessidades de insulina se tor-
narem quase 100% maiores entre 6h e 9h da manh em aproximadamente 75% dos
casos de diabetes.
Recentemente, nove estudos incluram aproximadamente cem pacientes porta-
dores de diabetes mellitus e analisaram as variaes da glicemia no perodo notur-
no. Estes, diferiram quanto idade, grau de obesidade, gravidade e durao da
doena, tipo de tratamento (oral versus insulina), assim como na durao do jejum
durante a noite. Em alguns , a ltima refeio foi o jantar do dia que precedeu a
anlise (30 horas de jejum antes da zero hora) e, em outros, a avaliao foi fe ita
com o jantar e a ceia sendo realizados no dia da anlise (3 a 4 horas antes da zero
hora). As variaes da glicemia, segundo a qualidade do sono, no puderam se r
avaliadas pois nenhum dos protocolos utilizou grficos de polissonografia.
Podemos constatar que, em quatro dos nove estudos, houve elevao significa-
tiva dos nveis de glicemia no meio da madrugada, entre 3h e 4h, e s 8h da manh.
Encontrou-se o maior nvel plasmtico no estudo em que os pacientes permaneceram
30 ho ras em jejum. Apesar do jejum prolongado, a glicemia plasmtica parou de
declinar durante o perodo de observao, com subseqente aumento progressivo ,
alcanando um pico pela manh (24% acima dos nveis noturnos) .
A magnitude deste fenmeno parece ser maior no grupo de pacientes diabticos
tratados com dieta e hipoglicemiante oral, com mau controle glicmico, do que no
grupo de pacientes tratados somente com dieta e atividade fsica que se mostraram
metabolicamente mais bem controlados.

158
 ENDOCRINOLOGIA DA NOITE

o estudo em que amostras seriadas de glicemia foram colhidas em intervalos de

30 minutos entre 21 h e 8h da manh mostrou elevao importante da glicemia, que
foi diretamente proporcional ao descontrole metablico do diabetes comprovado pe-
los nveis aumentados da hemoglobina glicosilada.
O tratamento com insulina, assim como as diferenas na distribuio das refei-
es ao longo do dia, mostrou-se capaz de minimizar os efeitos do fenmeno do
alvorecer na glicemia de jejum. Desta forma, no diabtico, este reflete os mecanis-
mos contra-regulatrios ativados pela condio de jejum prolongado durante as horas
de sono do perodo noturno, associados carncia insulnica mais prevalente nos
casos de diabetes descompensado.

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 ENDOCRINOLOGIA DA NOITE

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161
 CRONOBIOLOGIA E NEUROLOGIA 10 .....

Gerson Magalhes

INTRODUO

A Neurologia da Noite deve, sem dvida, estudar o sono, responsvel por diver-
sos sinais positivos ou negativos que, quando bem avaliados, so importantes no
diagnstico. No sono, esto inseridos diversos ritmos envolvendo hormnios e subs-
tncias participantes da cascata de coagulao. Alm disso, em determinadas situa-
es, a partir de posturas assumidas por quem dorme, h ocorrncia de leses por
presso sobre os nervos perifricos.

ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS

no despertar, nas primeiras horas da manh, que predominam os acidentes

vasculares cerebrais. Diversos fatores tm sido apontados como responsveis por
esta maior incidncia, tais como a elevao da presso arterial a partir das 6 horas
da manh, o aumento do tnus simptico com mais catecolaminas e esterides circu-
lantes e o incremento da adesividade plaquetria relacionada com a maior excreo de
tromboxano A2, diminuio da antitrombina III e reduo da atividade fibrinoltica .
Neste perodo do dia, ocorrem tanto acidentes isqumicos como hemorrgicos. Elliot
(1998) analisou 11.816 acidentes vasculares , observando que noite havia 29%
menos acidentes vasculares e que no perodo de 6 s 12h estavam 55% dos 8.250
acidentes isqumicos, 34% dos 1.801 acidentes hemorrgicos e 50% das 405
isquemias transitrias. Kleinpeter, Schatzer e Bock (1995) estudaram 120 casos
com hemorragias subaracnideas, em que a hora da ocorrncia pde ser determinada.
Os pacientes foram divididos em dois grupos de acordo com as cifras tensionais que
apresentavam: o grupo A com 80 hipertensos e o B com 40 normotensos. Os autores

163
MEDICINA DA NOITE

notaram preponderncia das hemorragias subaracnideas pela manh, de 6 s 9 horas,

nos hipertensos, mas no havia horrio preferencial no caso dos normotensos, suge-
rindo a presso arterial como gatilho importante para as hemorragias subaracnideas.
A noite testemunha reduo na incidncia dos acidentes vasculares cerebrais,
fato provavelmente resultante da queda da presso arterial neste perodo. Porm,
preciso considerar que muitos relacionamentos sexuais so noturnos e que elevaes
da presso arterial so freqentes nestas ocasies, quando muitas hemorragias
cerebrais e subaracnideas j foram relatadas. Ademais, h doentes que se apercebem
do acometimento neurolgico quando acordam, o que, sem a observao precisa do
momento em que ocorreu o evento, deslocaria a maior incidncia destas doenas para
a madrugada. Contudo, eventos cardacos, como crises de angina e infartos, que se
manifestam claramente atravs da dor, tambm predominam nas primeiras horas da
manh, aps o acordar.

CRISES CONVULSIVAS NO SONO

Segundo Janz (1962), em 45% dos pacientes, as crises convulsivas s acon-

tecem no sono; em 21 %, indiferentemente no sono ou na viglia; e, em 34%,
somente na viglia. O sono no-REM considerado convulsivante, com nfase
neste aspecto para a fase 2; por outro lado, o sono REM importante no que
concerne generalizao das descargas epilpticas que se identificariam mais
facilmente neste perodo. As crises expem os pacientes a aspiraes de vmitos,
asfixia e quedas do leito. Degen e Degen (1989) encontraram 18% de irregulari-
dades nos EEG de epilticos, que se elevavam a 45% no sono. A freqncia das
crises maior na primeira hora do sono, nas crises tnicas da sndrome de
Lennox-Gastaut, nas crises parciais do lobo frontal e nas crises rolndicas da
infncia; por outro lado, so do despertar os espasmos infantis e as crises gene-
ralizadas tnico-clnicas ou mioclnicas da adolescncia. Durante as crises epi-
lticas podem ocorrer alteraes significativas no ECG, como no paciente cujo
traado sonogrfico mostra crise no estgio 2 e taquicardia supraventricular
aps a crise (Figura 1).

164
 CRONOBIOLOGIA E NEUROLOG IA

Figura 1 - Alteraes do ECG antes e aps crise convulsiva. Em A, incio da crise convulsiva; em B, crise convulsiva e
artefatos no ECG; em C, trmino da crise convulsiva e taquicardia supraventricular
Cf)

165
MEDICINA DA NOITE

Figura 1 - Alteraes do ECG antes e aps crise convulsiva. Em A, inicio da crise convulsiva; em B, crise convulsiva e
artefatos no ECG; em C, trmino da crise convulsiva e taquicardia supraventricular (continuao)

. 1.6-70 Hz. emg ON 15 (nrnJs~c

166
 CRONOBIOLOGIA E NEUROLOGIA

Figura 1 - Alteraes do ECG antes e aps crise convulsiva. Em A, incio da crise convulsiva; em B, crise convulsiva e
artefatos no ECG; em C, trmino da crise convulsiva e taquicardia supraventricular (continuao)

Epch 0235 Monlage 1 .

: . .

~'2
, 3"01 -02
..... ..
, r

, 6:Mand
.I
~ .

~II
8:Ronco

Ilrl~ I

V,~!.~
~~
L.~~
J~ . .. ..
. . . .

:... 13Sp02

167
MEDICINA DA NOITE

SNDROME DAS PERNAS INQUIETAS

Descrita por Ekbom (1944), a crise das pernas inquietas caracteriza-se por
sensao de mal-estar afetando as pernas, mormente ao final do dia, quando o paci-
ente deita-se ou senta-se para ver televiso, ou est no cinema; com a movimentao
das pernas os sintomas aliviam, e, para isto, o caminhar a soluo. A sndrome
pode ocorrer juntamente a neuropatias, como a urmica, no diabetes, na carncia de
cido flico , na amiloidose, na anemia ou em outras doenas, nos ltimos meses de
gravidez, em situaes de estresse e fadiga e, por vezes, com carter gentico autos-
smico dominante em certas famlias. Muitos pacientes com a sndrome tm tambm
associados movimentos peridicos dos membros, principalmente das pernas, duran-
te o sono. Vrias medicaes foram propostas, geralmente em pequenas doses, so -
bressaindo a L-dopa e os agonistas dopaminrgicos - pergolide, bromocriptina, pra-
mipexol (0,125 mg, 2 a 3 vezes por dia) , sendo este ltimo bastante efetivo. Foram
tambm utilizados benzodiazepnicos, barbitricos e valproato. Nos pacientes que
apresentam concomitantemente depresso , o bupropion pode ser prescrito porque
existem relatos da sndrome relacionados com antidepressivos tricclicos e inibido-
res da captao da serotonina.

MOVIMENTOS INVOLUNTRIOS E O SONO

Em relao aos movimentos involuntrios, cumpre considerar as estruturas

responsveis. Assim, os de origem medular, como fasciculaes e mioclonias espi-
nhais, bem como os espasmos faciais resultantes da compresso deste nervo persis-
tem no sono. Durante o sono, desaparecem os movimentos involuntrios que tm
sede nos ncleos da base ou no tronco cerebral, como tremor parkinsoniano, tremo r
essencial, balismo, coria, atetose, opsoclono e mioclono do palato. J os fenmenos
corticais, como as crises convulsivas focais jackinsonianas e as mioclonias corti-
cais epilticas, tendem a diminuir quando o paciente adormece.
Em contrapartida, o sono proporciona o surgimento de vrios movimentos ,
como abalos mioclnicos e movimentos involuntrios dos membros, principalmente
os inferiores, em sua fase inicial (predormitum) , despertando por vezes o paciente.
Esses movimentos podem assumir carter distnico (distonia paroxstica noturna,
que deve ser diferenciada das epilepsias do lobo frontal atravs do video-EEG). Cabe
registrar, ainda, o bruxismo (ranger de dentes) , o sonilquio (fala durante o sono) , o
terror noturno, em que o paciente grita e, assustado, senta-se ao leito, e o sonambu-
lismo, em que caminha dormindo.
Fenmenos opostos so as paralisias do sono, em que h o despertar, mas,
durante alguns segundos, o indivduo no consegue movimentar-se. Muitas vezes
so fenmenos isolados, mas, em outros casos estas paralisias podem estar associa-
das s alucinaes hipnaggicas e cataplexia (perda abrupta do tnus com queda ao
solo do paciente ou do objeto que segura) , fazendo parte da ttrade da narcolepsia.

168
 CRONOBIOLOGIA E NEUROLOGIA

Nesta condio, surge sonolncia excessiva, mas o sono caracteristicamente inici-

ado pelo perodo REM. As paralisias do sono esto relacionadas ao desaparecimento
de clulas hipotalmicas produtoras de orexina (hipocretina), talvez a partir de leses
imunolgicas. Para o tratamento da doena so recomendados tricclicos, como a
imipramina e cloriprimamina, inibidores da captao da serotonina, anfetamina,
ritalina e, mais recentemente, o modafenil.

MORTE DURANTE O SONO

Algumas circunstncias podem provocar a morte durante o sono. Crises con-

vulsivas levam queda do leito ou aspirao de secrees; por outro lado, no
perodo REM que ocorrem sonhos e pesadelos, que descargas adrenrgicas significa-
tivas chegam ao corao. Estas catecolaminas acoplam-se a receptores que abrem
canais de clcio, provocando instabilidade eltrica e arritmias malignas, como ta-
quicardia e fibrilao ventriculares, conforme observou DeSilva (1982) .
Lown, Tykocinshi e Garfein (1973) monitoraram, com Holter e EEG, durante o
sono, 54 pacientes portadores de arritmias e comprovaram que, em 22 casos, havia
reduo de 50% nas extra-sstoles ventriculares, e, em 13, supresso de 25% a 50%.
Esta supresso era mais ntida nos estgios 3 e 4 do sono no-REM e no era
observada no sono REM.
Finalmente, preciso mencionar as alteraes respiratrias. A morte sbita no
bero atribuda imaturidade dos centros respiratrios. No adulto, as principais
causas de apnia so de origem perifrica; como causa central, est a sndrome da
praga de Ondina, assim chamada por relao com a mitologia germnica na qual
conta-se que a ninfa Ondina condenou o seu amado infiel a ter de controlar para
sempre funes automticas, como a respirao, morrendo se no o fizesse. Leses
ventrolaterais do bulbo, como infartos, hemorragias, tumores e processos desmieli-
nizantes, abolem a respirao automtica, e, durante o sono, sem o auxlio de apa-
relhos, os enfermos param de respirar.

PARALISIA PERiDICA HIPOCALMICA

o incio da doena na adolescncia, comeando-se a crise na segunda metade

da noite ou de manh cedo, em geral depois de dia de muitos exerccios. A alimenta-
o rica de carboidratos favorece os ataques, nos quais preponderam as paralisias
dos membros, poupando, na maioria das vezes, os msculos oculares, da face, da
deglutio e o diafragma. As deficincias motoras que duram horas so acompanha-
das de fome , palpitaes, sudorese, diarria, nervosismo e fadiga; podem ocorrer
tambm crises diurnas, relacionadas a refeies copiosas. A doena apresenta car-
ter autossmico dominante, tendo sido identificados defeitos em genes responsveis
por canal de clcio na subunidade alfa 1 (cromossomo 1q32 - gen CACNA1S com
perda de funo) que a causa mais freqente, canal de sdio (cromossomo 17q23

169
MED IC INA DA NOITE

com perda de funo da subunidade a do canal) e canal de potssio (cromossomo

11 q13-14 responsvel pelo gene KCNE3 que codifica a subunidade beta do canal). A
administrao oral de potssio recomendada durante as crises, que podem ser
prevenidas com acetazolamida (250 mgJdia), hidroclorotiazida (250 a 500 mgJdia),
5 a 10 g de cloreto de potssio oral e dieta pobre em carboidratos. Com a repetio
das crises, estes pacientes podem desenvolver miopatia.

PARALISIA HIPERCALMICA

A paralisia hipercalmica tem incio na infncia com paralisias que duram

menos que as crises da condio anterior. A doena apresenta carter autossmico
dominante e est relacionada a ganho de funo da subunidade a do canal de sdio
(cromossomo 17q23; gene SCN4A). Nela, pode coexistir miotonia. As crises podem
ser prevenidas com hidroclorotiazida (250 mg) e com dieta rica em carboidratos, que
promovem a migrao de potssio para o interior da clula. Para a miotonia, tm
sido utilizados procainamida e tocainida (400 a 800 mg) , bem como mexiletine
(200mg). Na vigncia do ataque, til o gluconato de clcio (1 a 2 g) . Muito seme-
lhante em sua sintomatologia com a hipercalmica a variedade normocalmica, s
que mais rara.
Nas paralisias peridicas, os doentes devem ter o potssio dosado, serem moni-
torizados com eletrocardiograma durante as crises, realizarem eletromiografia e,
eventualmente, bipsia muscular que pode caracterizar miopatia vacuolar na forma
hipocalmica.

CIMBRAS

As cimbras so bastante dolorosas e ocorrem freqentemente noite, em indi-

vduos normais , principalmente quando executam contraes mais violentas das
pernas e ps, em ambientes com temperaturas baixas. So mais comuns na gravi-
dez, na vigncia de desidratao e sudorese excessiva, na doena do neurnio mo -
tor, no hipotireoidismo , em polineuropatias crnicas e em pacientes submetidos
hemodilise. Se freqentes e intensas, estas cimbras podem ser aliviadas com sul-
fato de quinina (300 mg), difenidramina (50 mg) , procainamida (500 mg); outros
casos respondem ao tratamento com fenitona, carbamazepina e clonazepam.

COMPROMETIMENTO DOS NERVOS PERIFRICOS NO SONO

Nervo Radial

A paralisia do nervo radial. tambm chamada de 'paralisia dos amantes', se

deve compresso do nervo radial quando h peso sobre o brao. Nela, o paciente
acorda impossibilitado de estender os dedos e a mo.

170
 CRONOBIOLOGIA E NEUROLOGIA

NeNO Cubital

A paralisia do nervo cubital mais comum quando as goteiras cubitais so

rasas, ficando o nervo merc de compresses com o brao fletido. H parestesias
na borda interna da mo. Nestes pacientes, pode estar indicada a transposio do
nervo, sobretudo nos casos de fraturas que comprometam o nervo neste nvel. O
nervo pode tambm estar comprometido no carpo, no tnel do cubital.

NeNO Mediano

Na sndrome do tnel do carpo, so mencionadas parestesias na borda externa

da mo e dores, principalmente noturnas, no carpo e acima dele. O exame evidencia
atrofia tenar, dor flexo, extenso e percusso do carpo e parestesias no polegar,
anular e mdio. A sndrome aparece quando h infiltrao amilide, como no mielo-
ma mltiplo, nos espessamentos do tecido conjuntivo, na artrite reumatide, na
acromegalia, nas mucopolissacaridoses, no hipotireoidismo e, transitoriamente, nos
ltimos meses da gravidez. O uso excessivo das mos, expondo-as a traumas repe-
tidos, importante na etiopatogenia da condio. O tratamento cirrgico visa des-
comprimir o nervo atravs da seco do ligamento transverso do carpo.

NeNO Citico

A paralisia do nervo citico poplteo externo no nvel da cabea do perneo leva

queda do p, marcha escarvante e parestesias na face externa da perna e borda
correspondente do p. Os indivduos malnutridos e emagrecidos, alcolatras, diab-
ticos, renais crnicos e com sndrome de Guillain-Barr, e os pacientes em coma so
particularmente sujeitos a este tipo de mononeurite. Uma forma hereditria da doen-
a com predisposio para neuropatias de compresso foi descrita por Earl e colabo-
radores (1964). Sabe-se hoje que tal condio est ligada a delees no gene que
responsvel pela PMP 22 (protena da mielina perifrica 22).

CEFALALGIA 'EM SALVAS' (CLUSTER OU ENXAQUECA NEURLGICA)

A cefalalgia em salvas caracteriza-se por cefalia unilateral, acompanhada de

fenmenos como lacrimejamento e congesto nasal, ocorrendo vrias vezes ao dia e
com durao de 10 minutos a 2 horas. Este tipo de enxaqueca ocorre principalmente
noite, despertando o doente. Aps semanas, a crise desaparece e da o nome c!uster,
que pode ser traduzido como cefalia 'em cacho' ou 'em penca'. Em nosso meio,
recebe a denominao de 'em salvas', predominando francamente nos homens na
proporo de 6: 1 e, na maioria dos casos, na segunda ou terceira dcadas de vida,
sendo particularmente intensa. Ao contrrio da enxaqueca clssica em que os paci-
entes procuram o repouso, nesta condio os indivduos andam de um lado para
outro, procurando alvio. O verapamil (80 a 240 mg), a prednisona (40 a 80 mg) e o

171
MEDICINA DA NOITE

carbonato de ltio (300 a 900 mg), com dosagens procurando manter nveis abaixo
de 1 mg/l, so teraputicas recomendadas.

DORES DE DENTE

Dores de dente, em geral pulsteis, piorando com a exposio ao calor ou frio e

com a percusso sobre o dente em questo, so caracteristicamente mais intensas
noite, quando os estmulos so menores e maior o silncio. Em geral, elas no
permitem que o paciente durma, tendo que recorrer a analgsicos.

LESES EXPANSIVAS

As cefalalgias fazem parte dos sintomas das leses expansivas intracranianas

(tumores, abscessos, hematomas) e costumam intensificar-se noite. Lundberg (1960)
registrou as presses intracranianas e descreveu as chamadas ondas A, B e C; as
ondas B esto relacionadas respirao e as C so balsticas. Nos casos de hipertenso
intracraniana, so importantes as ondas A que apresentam flutuaes rtmicas a cada
15 a 30 minutos e perodos de grande elevao, nos quais surgem os plateaux, com
presses de at 100 mmHg. Estes plateaux parecem estar ligados queda da presso
arterial, fato usual noite.

CEGUEIRA NOTURNA

A cegueira noturna surge em condies de baixa luminosidade. sintoma de

degenerao pigmentar da retina, sendo tambm observada em situaes de fadiga e
exausto, na ictercia, no alcoolismo, na doena mitocondrial de Leber e na xeroftal-
mia por carncia de vitamina A.

ANOSMIA

A anos mia observada aps traumatismos de crnio que fraturam a lmina

cribriforme do etmide por onde passam as pequenas fibras olfativas. Tambm
freqente com os meningeomas da goteira olfativa, com os aneurismas da artria
comunicante anterior e das cerebrais anteriores, com o fumo excessivo e com o uso
de anfetamina e cocana. No que diz respeito Medicina da Noite, cumpre alertar os
pacientes com anosmia que, antes de deitar, verifiquem os botes de gs dos aquece-
dores e foges de suas habitaes.

PERDA DOS RITMOS CIRCADIANOS (INSNIA FAMILIAR MALIGNA)

Nesta enfermidade, uma das encefalopatias relacionadas transformao do

pron N normal em pron patolgico do tipo S, a caracterstica a insnia. As leses
de espongiose predominam no tlamo e, com o tempo, os pacientes apresentam alu-

172
 CRONOBIOLOGIA E NEUROLOGIA

cinaes, estupor e, finalmente, coma. Distrbios motores, como ataxia, disartria e

sinais piramidais, fazem-se presentes.

LESES HIPOFISRIAS E HIPOTALMICAS

Tais leses podem desorganizar o ritmo circadiano normal da produo de di-

versos hormnios, seja por carncia, seja por excesso de hormnios hipofisrios ou
de fatores liberadores hipotalmicos. Isto observado com freqncia nos adenomas
hipofisrios, nos craniofaringeomas, nos meningeomas da clinode anterior, nos
aneurismas gigantes da regio, nas apoplexias pituitrias, na sndrome de Sheeham
da gravidez e nos tumores hipotalmicos. Nas hemorragias subaracnideas, alte-
ram-se, com freqncia, o ritmo da produo de vasopressina e o fator natriurtico,
responsveis por alteraes no nvel sangneo do sdio.

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practice. Acta Psychiat. Scand., 36(Supl. 149) : 1-193, 1960.

173
 CRONOBIOLOGIA E PSIQUIATRIA 11 .....

Adolpho Hoirisch

INTRODUO

As belas noites Jazem os belos dias

Eugene Scribe

o estudo dos processos orgnicos revela que os ritmos biolgicos correspon-

dem a variaes peridicas previsveis no tempo. O estudo em apreo, a Cronobiolo-
gia, ganhou fora a partir de 1950. Multiplicaram-se os pesquisadores e hoje as
atenes j se concentram na Cronofisiologia, na Cronopatologia e na Cronofarma-
cologia, para no citar outras reas de superposio das cincias mdicas.
Preliminarmente, convm assinalar que no se pode confundir o tema em ques-
to com o que se denominou 'biorritmo'. Sob este ttulo, pretendeu-se dar roupagem
cientfica a assertivas que no resistem a crticas superficiais. A teoria dos biorrit-
mos sustentava a existncia de trs ciclos com perodos fixos, que, partindo da data
do nascimento, repetir-se-iam por toda a vida da pessoa. Falava-se de perodo de 23,
28 e 33 dias , e as dimenses seriam o estado fsico, o emocional e o intelectual.
Grficos mostravam os altos e baixos desses trs estados, porm em pouco tempo
tais idias foram tragadas pelo descrdito - no resistiram prova da realidade.
Feita esta pequena digresso, podemos voltar ao tema principal: a existncia
dos relgios biolgicos. Sabe-se da evidncia de vrios ritmos, cabendo citar em
primeiro lugar o circadiano (em torno de um dia), isto , aquele que dura 24h
4h. Este, por sua vez, comporta duas variantes: o ritmo ultradiano (menor que
20h ou mais de um ciclo em 24h) e o ritmo infradiano (maior que 28h ou menos
de um ciclo a cada 24h) . Simplificando: a cada nascer do Sol, completa-se o dia.

175
MEDI CINA DA NOITE

H, destarte, a caracterizao do dia solar, mas tambm pode seguir o modelo das
estrelas - dia sideral.
Em verdade, o dia solar que se reveste de maior importncia para os seres
vivos. Evidentemente h ciclos hebdomadrios , mensais, sazonais e anuais ; porm,
no ciclo circadiano que se concentra a ateno dos mdicos.
O estudo da Cronobiologia vinculada noite no se faz independentemente da
focalizao dos fenmenos diurnos. A separao resulta de artifcio didtico, pois
noite e dia esto imbricados. A referida integrao est ilustrada na lenda tebana da
Esfinge. Este ser mtico e monstruoso propunha enigmas aos que por ela passassem.
Oferecia ento a alternativa: "Decifra-me ou sers devorado" . Uma das adivinhaes
era: "Quais so as duas irms - uma das quais engendra a outra e esta engendra a
primeira?" (dia, em grego, hmera, palavra feminina) . sabido que dipo respon-
deu tratar-se do dia e da noite.

ESCRITURAS, MITOS E ALEGORIAS

As formulaes mticas representam comumente as fantasias arcaicas e in-

conscientes. H uma certa analogia entre os mitos de diferentes culturas, o que
corrobora a tese da existncia do inconsciente coletivo. At mesmo em escrituras
sagradas aparecem alegorias nas teogonias e cosmogonias. Percebe-se, ento, a ne-
cessidade humana de representar em palavras algo de beleza, contraposta a tanta
tragdia dos mitos. _,_ _
Lcifer (o que traz a luz) dos latinos o principal dos anjos rebeldes ; ganhou
entre os escritores eclesisticos o nome de Satans (em hebraico: o inimigo). Com-
preende-se a razo pela qual foi rebaixado condio de prncipe das trevas. Aqui e
ali, vamos notando o quanto de luz tem o sentido de vida e de foras do bem, ao
passo que a escurido vem vinculada morte e s entidades do mal.
A mitologia grega alude, nos primrdios da cosmogonia, que no incio havia o
caos, vasto e escuro. Do caos nasceram o rebo e a noite (Nix) , os quais se uniram,
concebendo o ter e o dia (hmera). Mais tarde, Nix e Fanes (a luz) procriaram o Cu
e a Terra.
O mundo subterrneo, reino de Hades (Pluto), era dividido em quatro partes. O
rebo constitua a entrada da regio infernal e era conhecido como lugar das som-
bras, do terror e dos mistrios.
No importa se o dia irmo da noite (como est no enigma da Esfinge) ou se
filho: o que queremos enfatizar a conotao de vida e do bem na luz do dia e de morte
e do mal nas trevas da noite. Alm disso, existe sempre a preocupao de associar dia
e noite em suas origens.
Cometendo o pecado de alongar a focalizao da mitologia grega, cabe ainda
lembrar que a noite representada por uma mulher que carrega nos braos seus
filhos gmeos : Tnatos , criana extremamente plida que personifica a morte , e
Hipnos (o sono) .

176
 CRONOBIOlOGIA E PSIQ UIATRIA

A morte tambm referida como sono eterno, e um artifcio usado nos filmes
de terror, quando os mortos-vivos (vampiros, mmias, zumbis) aparecem e se tor-
nam visveis em funo de relmpagos que rasgam a escurido de museus, castelos
e palcios amaldioados.
Nas prticas religiosas trazidas para o Brasil pelos escravos africanos, o homi-
cdio mgico invocado ao Orix de Omulu, s sextas-feiras, na porta dos cemitrios
e nas encruzilhadas, utilizando parte do corpo da vtima (unha, cabelo) ou peas do
vesturio da mesma. No nos deteremos no simbolismo da encruzilhada (cruz to
presente nas sepulturas) e da necrpole (cidade dos mortos). Compreende-se o grito
de Goethe, moribundo: "Luz, mais luz!".
Para que a idia de noite no se torne insuportvel, por encerrar as conotaes
de inatividade, repouso, obscurantismo e morte, aparece em nosso socorro o poeta
Pierre Moreau de Maupertins: "J vi noites mais belas que os dias e que me fizeram
esquecer a doura da aurora e o esplendor do meio-dia".

PSIQUIATRIA: CONSIDERAES PRELIMINARES

Os ritmos biolgicos correspondem a previsveis variaes regulares do tempo.

So observveis nos seres vivos, desde os unicelulares at o homem, os outros ani-
mais e os vegetais.
De acordo com a dimenso temporal, so descritos:
~ Ritmos circadianos: de 24 4 horas. Correspondem ao ciclo sono-viglia e
esto bem estudados nas variaes da temperatura corporal e nas secrees
neuroendcrinas;
~ Ritmos ultradianos: de menos de 20 horas. Incluem-se as secrees puls-
teis de determinados hormnios, os ritmos de alta freqncia (do corao e da
atividade bioeltrica cerebral), assim como a organizao dos estgios do sono;
~ Ritmos infradianos: de mais de 28 horas. o caso do ciclo menstrual e,
particularmente nos animais, o ritmo de reproduo, migrao e hibernao.
A par disto, os estudiosos desses ritmos assinalam propriedades fundamentais em
todas espcies: so constitucionais e tm origem gentica; possuem entre eles uma posi-
o relativa no tempo; tm curso livre e persistem na ausncia da informao temporal;
sofrem a influncia das variaes cclicas do meio, que so os sincronizadores.
Dois tipos de sincronizadores esto imbricados:
~ A sincronizao do ciclo sono-viglia, que depende de um marca-passo muito
sensvel s variaes do meio (ao mesmo tempo que a temperatura corporal,
o sono paradoxal - REM -, e a secreo de cortisol obedecem a um marca-
passo forte) . a sincronizao interna.
~ A sincronizao externa em que o organismo se adapta s variaes cclicas
do meio. Observam-se no ser humano os sincronizadores psicossociais:
horrios de trabalho, de lazer, de convvio familiar etc.

177
MEDICI NA DA NOITE

Na esfera psiquitrica, observa-se, com o incio da manh, a ida para o traba-

lho, o retorno ao lar e a transio da tarde para a noite, em que alguns homens
revelam comportamentos e emoes, no raro, diametralmente opostos. As modifi-
caes do meio podem acarretar uma dessincronizao dos ritmos originados pelos
dois tipos de marca-passo.
A amplitude de certas variveis circadianas como, por exemplo, a temperatura
corporal, um ndice da adaptabilidade mudana de fuso horrio. As pessoas com
amplitude maior de temperatura adaptam-se mais lentamente s mudanas de hor-
rio. tambm sabido que a maior parte dos ritmos biolgicos tende a diminuir com
a idade avanada.

IMPLICAES PSIQUITRICAS

importante conhecer os principais sintomas e arranjos sindrmicos de inte-

resse psiquitrico.

Distrbios do Sono

A insnia emerge como um sintoma de grande importncia, no apenas porque

suas conseqncias podem ser desastrosas, mas tambm porque est inserida em
grande parte dos arranjos sindrmicos daqueles que procuram o mdico, particular-
mente o psiquiatra.
A manifestao em foco implica vrias classificaes. Sob o aspecto semiolgi-
co, ficam assim listadas as insnias:
~ Iniciais - na primeira fase do sono;
~ Intermitentes - correspondem ao despertar freqente ;
~ Final - o acordar no incio da madrugada.
fcil compreender a caracterizao semiolgica para receitar o medicamento
mais adequado, considerando a vida mdia do mesmo. No basta, porm, investiga r
apenas as caractersticas relacionadas anteriormente. A estratgia teraputica deve
considerar tambm a qualificao evolutiva, se transitria ou crnica.
Em suas origens, percebe-se o peso de determinados fatores, tais como: a solido
dos divorciados, separados ou vivos ; desempregados; contrariedades no trabalho ;
lutos; dano fsico, moral ou econmico; hospitalizao; cirurgias invasivas e demo-
radas. No podem ser esquecidas as substncias psico-estimulantes, como anfeta-
minas, antidepressivos, anorexgenos, tuberculostticos, cafena e hidantonas.
A quem d assistncia ao alcoolista crnico, convm ter em mente que, ao
interromper o uso da bebida, surgir a insnia, cuja durao varia de um a dois
anos. Se tal sintoma no for debelado, fica o dependente tentado a reiniciar a inges-
to desenfreada deste ou de outro produto psicoativo. O retorno ao alcoolismo faci -
lita o adormecer e combate os tremores.

178
 CRONOBIOlOGIA E PSIQUIATRIA

A Medicina do Trabalho tem trazido elementos valiosos sobre agripnia. A pessoa,

cujo horrio de trabalho noturno, precisa adaptar-se a uma sincronizao inverti-
da, pois necessita dormir durante o dia. Isto se passa com a equipe de sade (planto
noturno), com vigias, policiais, bombeiros e outros mais. A caracterstica dos bomios
e atores teatrais bem formulada, quando se diz que 'trocam o dia pela noite'. Se a
atividade exercida durante a noite retorna do dia, no fcil reorganizar o ritmo.
O fato que, ao retornar o sono noturno, este no mostra todas as caractersticas do
sono de recuperao.
As tripulaes de submarinos fornecem elementos preciosos aos que estudam o
assunto. Estes, quando em atividade, podem viver em condies de dessincronia
forada por mais de 24 horas. Apagando-se os limites dos perodos do dia e sem luz
brilhante, o relgio biolgico e o ritmo de sono ficam afetados. Em certos submari-
nos estabelecem-se seis horas de atividade obrigatria, alternadas com 12h de ina-
tividade. O fato que um ciclo de 18 horas curto para a sincronizao, especialmente
se no h luz brilhante. O contato social com pessoas que vivem o ciclo de 24h
facilita a sincronizao biolgica.
Os astronautas, alm da tenso emocional dos vos, vivem a alternncia noite-
dia de modo bizarro: enquanto na Terra estavam sincronizados com um ciclo de
noite e claridade em 24 horas, no espao a luz e as trevas sucedem-se vrias vezes
no tempo cronomtrico citado. Em conseqncia disto, recomendado a estes tripu-
lantes usar sonferos, a fim de manter o ritmo a que estavam habituados.
Nos plos, onde h seis meses de escurido (equincio = noites iguais) alter-
nados com seis meses de claridade (solstcio = sol parado), h que se criar dias ou
noites, respectivamente, para sincronizar os relgios humanos.
Outra fonte de ensinamentos refere-se s tripulaes de avies, sujeitas a longos
vos . A fadiga operacional vem do lado da dessincronizao, quando a viagem
transmeridiana. A organizao do sono fica na dependncia da hora da decolagem,
da direo do vo e do ciclo circadiano.
Comparando-se, nestes casos, o comportamento da tripulao na pr-viagem
com a ps-viagem, verificam-se as queixas seguintes: grande fadiga, necessidade
maior de cafena, ingesto acentuada de alimentos e de 'salgadinhos aperitivos',
cefalia, congesto nasal e dores lombares. A privao do sono tem como conseqn-
cia a reduo da reatividade psicomotora e do rendimento intelectual.
A par disto, vale mencionar que, nos vos transmeridianos, ocorrem tambm
sintomas caractersticos nos passageiros. A travessia dos fusos horrios e a dificul-
dade de se adaptar aos novos horrios provocam astenia, sonolncia diurna, distr-
bios digestivos, humor lbil e rendimento cognitivo diminudo. As manifestaes de
dessincronizao so mais acentuadas nos vos de oeste para leste.
A qualidade do sono e os ciclos do mesmo so uma rea da Neurologia; toda-
via, no demais lembrar que a privao do sono paradoxal (o dos movimentos
oculares rpidos) torna o indivduo facilmente irritvel e com limitao de suas

179
MEDI CIN A DA NOITE

funes intelectuais. O sono no paradoxal, responsvel pela reparao fsica, se

no for usufrudo, traz dores articulares e musculares.
sabido que o sonho um protetor do sono e, se no exerce tal papel, o indiv-
duo acorda. A atividade onrica de grande interesse para a psicanlise, pois a 'via
rgia' para compreender e interpretar o inconsciente dinmico. Os sonhos de reali-
zao de desejo, por serem prazerosos, contrapem-se aos pesadelos. No segundo
caso, os contedos so de tal modo angustiantes que a pessoa desperta - trazem o
selo da punio.
O que dizer da velhice? H propenso a desorganizar-se o ciclo sono-viglia -
os idosos dormem muito cedo e possuem o despertar matinal precoce. Nas demncias
senis, se o paciente no devidamente assistido, aparecero sonolncia diurna com
inmeros cochilos e hiperatividade noturna. Os velhos revelam concentraes plas-
mticas de norepinefrina, que fica ainda mais elevada noite, durante todo o tempo,
e isto se reflete na reduo do sono.

Distrbios do Humor

As perturbaes psicticas do humor ou psicoses afetivas e que certos autores

ainda chamam de psicoses bipolares ou, os mais conservadores, de psicoses mana-
co-depressivas, so distrbios comuns e caracterizados pela coexistncia de mania e
depresso na mesma pessoa. E, dada a mesma natureza dos sintomas fundamen -
tais, deu margem a que antigamente tambm fosse denominada ciclofrenia. H paci-
entes que, acometidos de episdios manacos ou depressivos (ou de apenas um des-
tes sndromos), apresentam tal regularidade na ecloso da doena ou nos perodos
intervalares, tornando impossvel desacreditar na existncia de relgios biolgicos.
Nas depresses endgenas de evoluo peridica, nota-se que, nas manhs ,
ficam agravadas a tristeza, as idias pessimistas, a culpa, a ansiedade, a hipommia
e a hipocinesia. Juntem-se a isto o despertar precoce na madrugada e a maior proba-
bilidade de tentativa de suicdio matinal. E, ento, com todas estas manifestaes, o
diagnstico fica fcil. O quadro sintomtico propende a melhorar no curso do dia.
O ciclo nictemrico, como j vimos, revela o agravamento matinal dos sintomas
depressivos e, noite, verifica-se a insnia rebelde .
guisa de curiosidade, assinalamos as formas sazonais ou recorrentes: a mania
surge mais na primavera e no vero, ao passo que a depresso aparece mais no outono
e no inverno. A insnia sintoma comum da depresso e da mania ; contudo, as
depresses sazonais tm manifestaes atpicas, incluindo sonolncia diurna ,
avidez por doces, aumento de peso e irritabilidade fcil.
Sobre a mania, isoladamente, pouco tem-se escrito em Cronobiologia. Como o
limiar de fatigabilidade fica elevado por dias seguidos, faz-se mister controlar a
agitao psicomotora, a logorria e, quando ocorre, a htero-agressividade. So
manifestaes que perturbam a ordem social, somando -se tudo isto possvel libe-
rao desenfreada de impulsos erticos. A insnia torna necessrio o uso de sedativos.
Outros pormenores veremos mais adiante.

180
 CRONOBIOlOGIA E PSIQU IA TR IA

Esquizofrenias

Sob a ptica da Cronobiologia, pouco se escreveu sobre as psicoses esquizofr-

nicas. A insnia costuma ser o sintoma de abertura da atividade delirante e dos
sintomas psicticos em geral. Quando se instala o 'mal-estar vago e difuso' e emer-
gem as vivncias de perseguio, de estranheza da personalidade (despersonalizao)
ou do mundo (desrealizao), o que chama a ateno dos familiares do paciente a
dificuldade de dormir.
A escurido da noite facilita o aparecimento de iluses, alucinaes e percepes
delirantes. Ao se sentir ameaado por supostos inimigos, noite, torna-se muito mais
difcil controlar o mundo externo. Existem referncias a variaes ultradirias e
ocorrncia de automutilaes. As esquizofrenias peridicas so raras e surgem mais
nas psicoses esquizo-afetivas.

Outros Aspectos

Cabe ressaltar, ainda, algumas consideraes sobre outros problemas psiqui-

tricos de menor incidncia.
~ Alucinose peduncular, que caracterizada pela presena de alucinaes
visuais coloridas, cinematogrficas e antropomrficas, alm de zoopsias. O
paciente tem conscincia da irrealidade. Ocorrem predominantemente na
transio da tarde para a noite e resultam de um foco de amolecimento na
calota do pednculo cerebral.
~ O ciclo gondico feminino guarda relao, em certos casos, com oscilaes
de humor. Crises de bulimia aumentam na fase lutenica. As mulheres com
tenso pr-menstrual apresentam elevao significativa da temperatura cor-
poral noturna .
Um achado chama a ateno nos suicidas: verificam-se alteraes no batimen-
to cardaco e na temperatura corporal, que revelam a desorganizao circadiana.
Percebe-se, hoje, o quanto ocorre de delrios ourivides nos velhos. Isto guarda
relao com baixos nveis de melatonina, principalmente em pacientes com mais de
80 anos.

TERAPUTICA

O estudo objetivo dos ritmos biolgicos, cujo interesse foi despertado a partir de
1950, comea a influir no tratamento dos doentes de diversas reas.
Os efeitos de um frmaco, em geral, ou de substncias psicoativas so pass-
veis de variaes a partir das organizaes temporais. A variao circadiana guarda
relao com propriedades fsico-qumicas dos produtos farmacuticos. Os frmacos
hidrossolveis no so influenciados pelo ritmo circadiano, ao passo que os de
baixa solubilidade o so.

181
MEDICINA DA NOITE

Nos distrbios afetivos bipolares, o ltio costuma normalizar o ritmo nictemri-

co. Os neurolpticos de primeira gerao, como o haloperidol, rompem o ciclo circa-
diano, em contraposio aos de ltima gerao, como a clozapina, que no altera o
ritmo em lide.
Nos casos de insnia crnica, certos sonferos, de forma isolada, e alguns tran-
qilizantes devem ser evitados. O uso prolongado desses frmacos no d bons
resultados. Nesses casos, tem bom xito o emprego de pequenas doses de antidepres-
sivos associados a sonferos no benzodiazepnicos.
Est provado que a prescrio de melatonina e zopliclone s tripulaes de
avio, cujos ritmos circadianos foram alterados, torna o sono mais reparador e a
fadiga operacional mais desprezvel.
Vale lembrar que os antidepressivos tricclicos e os inibidores de mono-amino-
oxidase so mais suscetveis de alongar os perodos dos ritmos.
A pineal e os neurnios pigmentados so vinculados e dependentes da ao da
luz. Prestam-se ao papel de relgio biolgico no ritmo nictemrico.
Nveis altos de meia to nina correspondem a longas noites e dias curtos. Nveis
elevados de serotonina na presena de meia to nina implicam dias longos e noites
pequenas. Na verdade, a melatonina tem uma sntese essencialmente noturna que
comea s 20h, tem um pico s 2h da manh e indetectvel s 8h. possvel
encontrar nos deprimidos uma inverso do ritmo de produo da melatonina. Tudo
isto influir na estratgia teraputica. No so poucos os casos em que escurido ou
claridade artificiais podem substituir os frmacos. A fototerapia aparece como sendo
de grande utilidade no tratamento das psicoses afetivas sazonais, o que no signifi-
ca desprezo aos estabilizadores de humor e mania (neurolpticos) ou de melancolia
(antidepressivos). A submisso intensa iluminao (cerca de 500 lux) de 1 s 2h
pela manh acarreta a reduo da melatonina plasmtica.
Cada vez mais sabe-se da biologia dos pacientes deprimidos. Nestes indivduos,
o pico do cortisol est abolido pela manh, e a fase do incio da noite est adiantada.
O normal a produo de cortisol noite, ficando abolida de meia-noite s 3h da
manh, quando se reinicia e atinge o ponto mximo ao despertar ( 7h s 8h) .
Tudo isto tem aberto novas perspectivas teraputicas nos cuidados dos pacientes
deprimidos, e os hormnios talvez engrossem o arsenal medicamentoso. O hormnio
tireoideano apresenta pico noturno por volta das 24h. O hormnio somatotrfico
tem um paralelismo com o sono lento profundo : aumento da secreo noturna e
reduo durante o dia. J a produo de prolactina mostra-se reduzida durante o
perodo noturno.
extensa a focalizao dos distrbios do humor porque o nmero de publica-
es se agiganta, tornando-se difcil sintetiz-las. Um exemplo que no pode ser
olvidado refere-se concentrao cerebral de monoaminas. O mnimo noturno de
noradrenalina desaparece, e a serotonina plaquetria fica mais baixa na primavera
e no outono. Enfim, o tratamento deve ser ajustado a cada caso, considerando sem-
pre os ritmos biolgicos.

182
 CRONO BIOLO GIA E PSIQUIATRIA

CONCLUSES

A Cronobiologia comeou em 1950 de modo tmido e hoje uma cincia que

no pode ser ignorada. Se um livro clssico de Reinberg e colaboradores falava, em
1979, sobre o 'homem doente do tempo', atualmente, com o conhecimento dos rit-
mos biolgicos, a Medicina preventiva e curativa se socorrem deste logos e sua
prxis, tornando o homem mais sadio e menos vulnervel aos fatores patognicos.
Se bem observados os parmetros ticos, as pesquisas na rea da cronobiolo-
gia devem prosseguir, pois o campo fecundo , de grande extenso e de enorme
utilidade nas Cincias Mdicas. Com a nova Cincia, as 'trevas da noite' no mais
implicaro obscurantismo.

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185
 CRONOBIOLOGIA E ASMA NOTURNA 12 .....

Jos Manoel Jansen

Agnaldo Jos Lopes
Teresinha Yoshiko Maeda
Ursula Jansen

ASMA NOTURNA

Uma das constataes mais claras na prtica clnica da asma brnquica o

fato de que os sintomas noturnos so muito comuns e importantes, acometendo
aproximadamente dois teros dos asmticos. Mais de 90% dos episdios de dispnia
ocorrem durante a noite. Freqentemente, h crises noturnas graves. Outras vezes,
so leves, com sintomas como dispnia, tosse, expectorao e sibilos sem maior
gravidade, porm incmodos, a ponto de provocar o despertar no meio da noite.
Alguns pacientes s apresentam esses sintomas noturnos, permanecendo bem du-
rante o dia. Nos asmticos perenemente sintomticos costuma haver ntida piora
noite.
Caracteristicamente, os fatos relatados costumam ocorrer em torno das 4 horas
da madrugada, quando a queda do fluxo expiratrio mais pronunciada. Alguns
pacientes apresentam seus sintomas noturnos de forma cronomtrica, e so estes,
muitas vezes, os que acordam de madrugada. Outros, provavelmente, com fenmenos
patolgicos menos intensos, no chegam a acordar noite e s se apresentam sinto-
mticos pela manh, ao despertar, fato este que conseqncia dos fenmenos obstru-
tivos da madrugada e que persistem at o amanhecer, embora menos pronunciados.
Todos os pacientes que apresentam piora da sndrome obstrutiva pela manh, geral-
mente com dispnia, tosse e sibilos, so chamados de morning dippers por causa da
piora (dip = mergulho) matinal da funo pulmonar que pode ser detectada. Esse
fenmeno, embora pouco pronunciado em alguns casos, costuma ser muito freqente,
patente em certos pacientes e pode ser prevenido ou muito atenuado com o uso
judicioso de broncodilatadores de ao prolongada. Embora todos esses fenmenos

187
MEDICINA DA NOITE

da asma noturna ocorram mais claramente em doentes que passam a noite acordados,
so tambm observados naqueles que, encontrando-se dormindo, acordam como efei-
to dessas alteraes. Ballard e colaboradores observaram que havia aumento de
duas vezes na resistncia das vias areas quando os pacientes estavam dormindo.
A maior ou menor facilidade em tratar essas alteraes e esses sintomas pode
ser crucial na conduta do caso, pois evitar alteraes impostas continuidade do
sono fundamental na conservao de sua arquitetura em padres adequados. Esse
aspecto pode apresentar-se at como o de mais difcil equacionamento teraputico ,
mesmo com o controle diurno sendo feito de forma adequada.
Cochrane e Clark relatam que 68% das mortes provocadas por asma em pacientes
adultos ocorreram entre meia-noite e 8 horas da manh, e Hetzel e colaboradores
acharam que oito em dez paradas respiratrias ocorridas em asmticos foram obser-
vadas entre meia-noite e 6 horas da manh. Esses dois trabalhos trazem baila um
tema extremamente importante: alm de piorar noite, a asma pode causar morte
nesse perodo. Com isto, aumenta muito a importncia do fenmeno da asma notur-
na, destacando-se o problema da falta de alerta devida prpria situao do sono.
Alm do mais, Robertson relata que as mortes por asma vm aumentando no mundo
todo, com a grande maioria dos casos ocorrendo no perodo noturno.
Um excelente estudo conduzido por Margaret Turner-Warnick com 7.729 paci-
entes na Inglaterra mostra a magnitude do problema da asma noturna. Setenta e
quatro por cento dos pacientes acordavam no meio da noite ao menos uma vez na
semana; em 64%, tal fato ocorria em pelo menos trs noites na semana e 38% acor-
davam todas as noites com sintomas asmticos.
Delthlefsen e colaboradores mostraram que 94% dos 1.631 episdios de dispnia
que ocorreram no seu estudo de 3.129 pacientes o fizeram no perodo de 22 horas a
7 horas da manh, com ntida predominncia s 4 horas da madrugada.

MAIMONIDES

o primeiro a descrever o fenmeno da asma noturna foi Maimnides (1135 -

1204). Este personagem, pela multiplicidade de sua ao e pela importncia de
seu trabalho, merece rpida digresso, com comentrios breves sobre sua influn-
cia. Nascido em Crdoba, no Califado de Granada, ltimo bastio da civilizao
islmica na Pennsula Ibrica, o rabi Moiss Bem Maimon (Maimonides) era judeu ,
firmando-se como filsofo e mdico, tendo sido um dos mais importantes pensado -
res do judasmo na Idade Mdia. Escreveu o livro teolgico Mishn Torah que teve
e tem grande influncia na religio judaica. Outro livro, Guia dos Desgarrados
lido e apreciado por pessoas de todas as religies, dada a amplido de seus concei-
tos que no se prendem apenas ao judasmo, sendo comentrios gerais e aplicveis
a toda humanidade.

188
 CRONOBILOGIA E ASMA NOTURNA

Dos livros mdicos de Maimnides, o que mais nos interessa no momento o

Tratado de Asma. Lembre-se que 'asma' no tinha, no sculo XII, exatamente o
mesmo sentido que hoje. Sem dvida, estava centrada no sintoma dispnia, mas
inclua uma srie de outras situaes, embora o que devesse predominar mesmo
fosse o que hoje conceituamos como asma propriamente dita. E isso tudo porque o
conceito j era restritivo naquela poca - dispnia de incio sbito. O Tratado de
Asma , na verdade, um livro sobre higiene e diettica, com inspirao galnica.
Comea por uma dedicatria solene ao filho do sulto Saladino II do Egito, que
sofria de asma noturna e estava, quela poca, em torno dos 40 anos. Tomamos,
ento, conhecimento de um paciente que acordava noite com dispnia importante.
Essa doena chamava-se, em rabe da poca, alrabou. O sulto tinha solicitado a
Maimonides que escrevesse sobre esse mal, incluindo conselhos higieno-dietticos,
to valorizados pela civilizao rabe. E assim o livro - uma coletnea de conse-
lhos de higiene e de prescries dietticas. O interessante que o estilo da coletnea
epistolar: , na verdade, uma srie de cartas que Maimonides escreve a seu paciente.
No livro de 13 captulos, o dcimo primeiro e o dcimo segundo rezam sobre
o tratamento da asma, dos mtodos teraputicos a empregar antes, durante e aps
a crise.

EVOLUO DE CONCEITOS E VISO MODERNA DA ASMA NOTURNA

Maimonides atribua a asma a uma 'constipao do crebro', ao que hoje, com

nossos conhecimentos, podemos indicar como sintomas de inflamao/infeco das
vias areas superiores, basicamente sinusite, rinite e faringite. No deixava de ter
alguma razo, j que, modernamente, sabemos das relaes entre asma e essas
alteraes. No entanto, o judeu-rabe no avanava na causa da asma noturna.
Em 1698, Floyer escrevia: "Tenho constatado que o acontecimento sempre
observado depois do sono noite, quando os nervos esto preenchidos com esprito
de vento e o calor da cama, que provocam o rareamento de espritos e humores".
Logicamente, nem de longe se podem comentar essas consideraes que apareceram
em seu Tratado sobre Asma. Atualmente, avanos expressos por Floyer podem ser
destacados, como a importncia que d natureza broncospstica dos fenmenos
relacionados asma noturna.
Dois sculos depois, em 1882, Salter relata: "o fato que o sono favorece a
asma - o espasmo dos tubos brnquicos ocorre mais facilmente na insensibilidade e
letargia do sono que durante as horas de viglia".
As causas da asma em geral e da asma noturna em especial tm sido objeto de
muitas teorias. Saindo dos relatos pitorescos, como o de Leger, que afirmava que a
asma devia ser encarada como um reumatismo, vrios encadeamentos fisiopatolgi-
cos foram aventados. Predominncia vagai noturna no deixa de ter alguma relao
com os conhecimentos modernos, mas era encarada como uma explicao quase

189
MEDICINA DA NOITE

mgica. Alergia a componentes de travesseiros e colches, como penas de aves, foi

muito indicada como causa da asma noturna e certamente justifica um nmero
nfimo de casos. Refluxo gastroesofgico poderia ser justificativa e estaria relacio-
nado ao decbito noturno; esse mecanismo est envolvido tambm em nmero muito
pequeno de pacientes. Estudos com sono na posio sentada noite e decbito
durante o dia desencaminham esse raciocnio em quase todos os pacientes.
O simples fato de deitar-se no justifica o aparecimento da asma durante o sono.
O fenmeno basicamente temporal. Sabe-se, hoje, com o avano dos estudos crono-
biolgicos, que o calibre brnquico sofre variaes durante as 24 horas (ritmo circadi-
ano), de tal forma que os brnquios encontram-se mais dilatados (acrofase) por volta
das 16 horas e mais contrados (batifase) s 4 horas da madrugada. Trata-se de um
ritmo biolgico, amplificado na asma, com perodo ajustado de 24 horas. H ntida
relao temporal com outros ritmos. Desde 1980, por efeito de trabalho de Peter
Barnes, sabemos que a marcao endgena do ritmo circadiano do calibre brnquico
devida a fenmenos endcrinos. Com efeito, as menores concentraes de adrenrgicos
ocorrem exatamente s 4 horas da madrugada. Nesse horrio, o nadir do peakjlow
(pico de fluxo) est associado ao nadir do nvel de epinefrina e ao pico de histamina.
Em contrapartida, o nadir da concentrao srica de cortisol ocorre s 2 horas da
madrugada. Como as alteraes decorrentes de concentraes de corticosterides
demandam cerca de duas horas para se manifestar, inteiramente compatvel que a
concentrao srica desses hormnios adrenais seja o oscilador primrio em relao
maior ou menor patncia dos brnquios. Assim, o ritmo do calibre brnquico
secundrio ao ritmo do cortisol. Como este depende do segundo relgio biolgico,
todos esses conhecimentos esto de acordo com a teoria da ordem temporal interna.
Em relao asma noturna, como, de resto, em relao asma em geral, o que
ocorre que a rvore brnquica encontra-se hiperresponsiva, por efeito dos fenme-
nos inflamatrios crnicos comandados por linfcitos TH2 e por eosinfilos. Nos
pacientes com asma noturna, ocorre variao circadiana significativa das clulas
inflamatrias no lavado broncoalveolar, com aumento no total de clulas, neutrfi-
los e eosinfilos, s 4 horas da manh em relao s 16 horas. Estudo realizado
com bipsia transbrnquica tambm revelou presena de maior nmero de eosinfi-
los s 4 horas do que s 16 horas e somente no grupo de asmticos. O nmero de
eosinfilos no sangue perifrico correlacionou-se diretamente com hiper-reatividade
brnquica, obstruo das vias areas e variao circadiana do peakjlow.
As quedas de cortisol e adrenrgicos so capazes de favorecer os agentes e
fenmenos broncoconstrictores agudos, como histamina, prostaglandinas, leucotri-
enos, acetilcolina e outros. Leucotrienos urinrios e broncoalveolares esto aumen-
tados no grupo com asma noturna. As citocinas no lavado bronco alveolar tambm
mostram variao circadiana. Concentraes de IL-1 p no lavado broncoalveolar es-
to elevadas nos portadores de asma noturna s 4 horas, em comparao com as
das 16 horas. J o nmero e a funo fisiolgica dos receptores Pzdiminuem signi-
ficativamente s 4 horas em relao s 16 horas, nesses pacientes.

190
 CRONOB ILOGIA E ASMA NOTURNA

Tudo que foi dito em relao ao broncospasmo tambm se estende produo

de secrees mucosas, edema de parede brnquica e desencadeamento de tosse. E
isso se deve ao fato de que os mecanismos so comuns a todos esses fatos.
Estudos de hiperresponsividade brnquica mostram excesso de resposta s 4 horas
da madrugada. O maior limiar da dose provocativa de queda de 20% no volume
expiratrio forado no primeiro segundo (VEF 1) ocorreu por volta das 15 horas e o
menor limiar, de madrugada (4 horas). Da mesma forma, sintomas e sinais sofrem
variaes temporais correspondentes (Figura 1) .
Figura 1 - Resistncia de vias areas medida durante a madrugada

60 60
A B

50 50

40 40
u

:3'"
30
:r:
E
~
\l! 20
a:

10 10

O U-~-L~-L~~-L~-L~~~~-L~LL-L

0 000 0100 0200 0300 0400 0500 0600 0100 0200 0 3 00 0400 0500 0600
Hora do dia Hora do dia

Painel A- A resistncia de vias areas de asmticos aumenta durante a noite, mais durante o sono (crculos cheios) que em pacientes despertos
(crculos vazios). Painel B - Em pessoas normais, no se verifica aumento de resistncia (esto representadas as horas da madrugada).
Fonte: Ballard , R. D. et ai. Elfect of sleep on nocturnal br oncho co nstri cti on and ve ntilatory patterns in asthmatics. J. Appl. Physiol., 67: 243, 1989.

Estudos noturnos so difceis de serem realizados espontaneamente, pois im-

plicam sempre a necessidade de o paciente ficar acordado noite ou de ser desperta-
do. O desenvolvimento de tcnicas capazes de medir a resistncia de vias areas com
o paciente dormindo em muito ajuda, principalmente pelo fato de ser mantida a
condio normal, fisiolgica . Alm do mais, tais tcnicas permitem comparar as
duas situaes possveis: dormindo ou acordado durante a noite . Um exemplo o
estudo mostrado na Figura 1, em que , no painel da esquerda, esto asmticos em
quem foram realizadas mensuraes de resistncia de vias areas feitas noite (pa-
ciente desperto ou dormindo) . O que se nota que h aumento progressivo da resis-
tncia com pico entre 4 e 5 horas da madrugada, fenmeno esse mais marcado nos
pacientes que foram estudados dormindo . No painel da direita, esto os pacientes
no asmticos, em quem no se notam variaes da resistncia noite .

191
MEDICINA DA NOITE

Detalhando um pouco mais os fenmenos inflamatrios da asma, h excitao

noturna do processo inflamatrio traduzido por ativao celular (linfcitos TH2 e
atrao de eosinfilos) e produo acentuada de seus mediadores. Os eosinfilos
provocam desnudamento brnquico por necrose das clulas epiteliais, o que con-
corre para aumento da hiper-responsividade brnquica por fora de trs mecanis-
mos: a) exposio de receptores irritativos antes protegidos pela forte adeso entre
as clulas de revestimento brnquico; b) maior trnsito e contato de clulas e
antgenos (alergenos) na superfcie brnquica e no interior de sua parede; c) perda
de substncias broncodilatadoras antes produzidas pelas clulas epiteliais brnquicas
que perderam sua funo aps a necrose causada pelos eosinfilos.
A hiper-responsividade brnquica favorece a expresso da constrico da muscu-
latura de Reisseissen, por efeito tanto de substncias alergizantes (alergenos) como
por irritao dos receptores devida a fatores fsicos (presso atmosfrica, temperatura,
umidade) e qumicos (perfumes, tintas, solventes etc). A excitao de mastcitos pela
combinao dos alergenos com a imunoglobulina E libera tanto substncias pr-
formadas (como a histamina) quanto derivados do cido araquidnico (leucotrienos
e prostaglandinas), desencadeando a crise.
A diminuio de corticides endgenos (cortisol) est em ntima correlao com
a diminuio de adrenrgicos endgenos e aumento da histamina. Como vimos, a
concentrao mnima de cortisol ocorre s 2h e seu efeito faz-se sentir duas horas
aps, portanto s 4h da madrugada, facilitando a asma noturna.
Dessa forma, podemos entender a asma noturna como a exteriorizao preferen-
cial e mais intensa da asma no perodo das 24 horas, o que extremamente freqente,
fazendo parte da definio da doena em nmero muito grande de pacientes.

ESTUDO DA VARIABILIDADE DO CALIBRE BRNQUICO: METODOLOGIA

As investigaes sobre variabilidade de calibre brnquico, nas condies mais

habituais, consistem na determinao, ao longo do tempo, de um fluxo expira trio
e, portanto, o maior ou menor grau de-permeabilidade brnquica.
Os aparelhos mais comumente utilizados so medidores de peakflow por causa
de sua miniaturizao e baixo preo, aspectos adquiridos sem perda de preciso das
medidas. Destes, o primeiro aparelho de pequeno porte lanado ao comrcio foi o
mini-Wright peakjlow meter, surgido no final da dcada de 1970 e mais conhecido
a partir de 1980. Consiste de um pequeno tubo de plstico ao qual est adaptado um
bocal, no qual o paciente sopra e, atravs da distenso de uma mola (crtica em todo
o processo e que precisa ser minuciosamente calibrada e mantida em perfeitas con-
dies), ocorre deslocamemto de um diafragma que, por sua vez, empurra um cursor
que vai apontar o valor do fluxo expiratrio mximo em uma escala que se encontra
na parte externa do tubo. Esse aparelho foi seguido, nesses mais de 25 anos, pelo
aparecimento de aproximadamente uma dezena de outras marcas, utilizando, mui-
tas delas, princpios diferentes de funcionamento.

192
 CRONOBllOGIA E ASMA NOTURNA

Todos os medidores devem sempre ser testados quanto confiabilidade de seus

resultados. Podem ser feitos estudos com rotmetro, seringa com leituras automti-
cas computadorizadas e testes contra sistemas padres como pneumotacgrafos. Os
fabricantes garantem acurcia dentro de 5%, e estudos realizados a longo prazo
mostram estabilidade de medidas aps muitos milhares de exames. No obstante
tudo isso, os aparelhos devem ser controlados periodicamente. O paciente deve receber
um aparelho para exames domiciliares e ser treinado previamente. O treino deve ser
repetido at que a pessoa a ser testada tenha aprendido de forma adequada a realizar
a manobra de expirao forada; essa manobra no precisa ir at o fim, pois o peak
Jlow ocorre em torno dos primeiros 20% da manobra completa para obter a capacidade
vital forada. Em cada momento do perodo de teste, o paciente executa trs manobras
e anota o maior valor medido. Junto com o aparelho, segue uma tabela na qual esto
previstas caselas para anotaes nas diversas horas do dia, durante uma semana.
(Pode-se tambm fazer os testes por duas semanas). Todas as horas do dia esto
representadas, embora, geralmente s se recomende fazer quatro anotaes distri-
budas durante o perodo desperto. Em geral: 6, 12, 18 e 24h. Se os hbitos do paciente,
no tocante hora de acordar e dormir, no se adequarem a essas horas, sero
feitas correes no horrio estabelecido. Apenas trs ou mesmo duas anotaes
durante um ou dois dias espordicos no sero encorajadas, mas tambm no
devem ser desprezadas.
Quando completado o perodo de observao, os dados obtidos so transforma-
dos em grficos como os da Figura 2, nos quais se observam nitidamente diversas
situaes. O paciente normal representado oscila um pouco, com pequenas quedas
pela manh, mas sempre dentro da faixa de normalidade. Os asmticos mostram
variaes maiores, e o enfisema toso apresenta obstruo fixa.
aceita internacionalmente a comprovao, atravs de uma curva dessas, como
relao de causa e efeito entre a exposio ao ambiente de trabalho e o aparecimento
de broncospasmo (Figura 3). A Medicina do Trabalho em muito se beneficia com a
simplicidade desse mtodo diagnstico de asma ocupacional.
Outros estudos podem ser feitos com esse mtodo. Um exemplo o acompanha-
mento do paciente nos dias subseqentes a uma crise grave (Figura 4). A asceno
da curva faz-se em alguns dias, mas sempre guardando a caracterstica de piora pela
madrugada e pela manh.

193
MEDICINA DA NOITE

Figura 2 - Estudo das variaes temporais do calibre brnquico

9 9

8 8
.,.... ......... ~ ..-AI --"- .--.
y
7
i/ IV V '" ""J 7
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6 6
..-..,
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5
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6h
5
t
6h
4 4
3 3
2 2
A l' 2' 3' 4' 5' 6' A l' 2' 3' 4' 5' 6'
Dias Dias
9~---r---.----.----r---.--~ 9
8 8
7 7

6+---~--~----+----r--~~~ 6
5 5
4 4

3 t 3
.... --..-"
2 6h 2
AL-~l,~L-2~'~--~Y~--~4'~--~5'~--6~,-L
A l' 2' 3' 4' 5' 6'
Dias Dias

ocontrole circadiano do peak flow permite reconhecer diversos padres. Os vrios quadros esquematizam situa-
es muito comuns na prtica mdica. Azona hachurada corresponde faixa da normalidade. Acima e esquerda,
padro normal, com relativa diminuio do peak flow medido pela manh cedo. Todas as medidas mostram valores
dentro da faixa de normalidade. Acima e direita, asma, com acentuao do ritmo circadiano; os valores esto
quase sempre dentro dos limites da normalidade, a no ser nas primeiras horas da manh. Abaixo e esquerda,
asma com medidas anormais durante todo o dia. Alm disso, grande instabilidade do calibre brnquico eacentuada
diminuio do peak flow s 6h da manh. Este padro de muito maior gravidade que o do caso anterior. Abaixo e
direita, figurada grave obstruo permanente com pequenas variaes dos valores do peak flow. Tal situao
pode corresponder a extenso enfisema pulmonar.
Fonte: Jansen, J. M. Funo pulmonar. In: Paula, A. (Org.) Pneumologia. So Paulo : Sarvier, 1984.

194
 CRONOBllOGIA E ASMA NOTURNA

Figura 3 - Asma ocupacional

////
Faixa de normalidade

rrr
(6) (12)(18) (
horas

1' dia 2' dia 3' dia 4' dia 5' dia 6' dia 7' dia Dias

Controle circadiano do peak flow durante sete dias. As linhas verticais representam as separaes entre os dias. A rea hachurada a faixa de
normalidade. Mulher de 24 anos, trabalhando em fbrica de jeans h 6 meses. Relata dispnia mais intensa aps as 10h nos dias de trabalho.
Omelhor momento da dispnia ao despertar, contrariamente ao encontrado habitualmente em asmticos. Ogrfico de peak flow confirma as
informaes da paciente. Em todos os dias de trabalho, a paciente est pior nas medidas das 12 e 18h; melhora nos dois ltimos dias, que so
sbado e domingo, quando estava afastada das atividades profissionais. Caso de bissinose.

195
MEDICINA DA NOITE

Figura 4 - Controle do calibre brnquico durante a recuperao de uma crise de asma

Peak flow

10

~ Faixa de normalidade - Peak flow observado

Peak flow

10

~ Faixa de normalidade - Peak flow observado

Painel superior - Controle do peak flow a partir do atendimento em crise (1 0 dia) . Aps o segundo dia, h flutuaes
com quedas na medida das 6h, porm com nitida tendncia ascendente. Painel inferior - A partir do 70 dia, padro
habitual, com grandes variaes e queda nas medidas das 6 e/ou 12h, quando o paciente fica fora da faixa de
normalidade. (Faixa hachurada = normalidade).

Alm de simples inspeo visual dessas curvas, h interesse numa expres-

so numrica que possa melhor traduzir as oscilaes. Quando essa necessidade
surgiu, o lgico foi relacionar a amplitude de variao de um determinado dia

196
 CRONOBllOGIA E ASMA NOTURNA

a um ponto que poderia ser ou o maior valor ou a mdia de todas as medidas

desse dia. Nesse momento, nasceu uma grande discusso na literatura sobre a
melhor maneira de proceder. A relao mdia das medidas levantava a poss-
vel vantagem de uma 'variao em torno da mdia', o que eliminaria a possibi-
lidade de interpretar erroneamente um rudo biolgico como um verdadeiro
ritmo. Outros autores advogavam proceder relao com o maior valor do dia
porque, assim, teramos uma noo do 'desvio abaixo da norma', ndice mais
adequado, pois informava sobre uma possvel alterao de constrico no as-
mtico, que tendia a promover verdadeiros mergulhos (dips) na permeabilidade
das vias areas.
Prevaleceu o mtodo de relao com o maior valor. Como o teste feito em
vrios (7 a 14) dias, a prtica de calcular a variabilidade percentual de cada dia e
fazer a mdia de todos os dias. O resultado final expressa a variabilidade do calibre
brnquico do paciente, no perodo estudado.
Se a amplitude de variao do peakJlow for baixa, a interpretao anteriormen-
te relatada, que de grande simplicidade em termos matemticos, pode confundir
um ritmo verdadeiro com um rudo biolgico que contamine as medidas. Esse foi o
primeiro mvel para o tratamento mais apurado dos dados de peakJlow circadiano.
Inicialmente, pensou-se que uma anlise de varincia poderia resolver o problema,
analisando blocos de medidas feitas em diferentes momentos de diversos dias, mas
esse mtodo apenas informa se existe real diferena entre as medidas, ou seja, se
existe mesmo um ritmo, sem avanar na anlise do mesmo.
Outros mtodos estatsticos so um refinamento muito superior aos citados
anteriormente. Na verdade, utilizam modelos sinusoidais que fazem ajustamentos
por regresso simples ou multivariada utilizando o mtodo dos mnimos quadrados.
Transformam os dados referentes s medidas feitas em diferentes tempos nos respec-
tivos seno e cosseno, possibilitando o estudo por regresso linear, o que uma
simplificao metodolgica muito grande. Assim, pode-se transformar o conjunto de dados
numa curva sinusoidal (Figura 5) que nos informa inicialmente se o ritmo significativo
e, a seguir, detalhes da curva que representam a intensidade da variao, o perodo e a
fase. Todas essas informaes so altamente relevantes na definio das caractersticas
fisiopatolgicas do ritmo, com bvias implicaes clnicas (Figuras 6, 7 e 8).

197
MEDICINA DA NOITE

Figura 5 - Curva ajustada das variaes circadianas do peak flow

200.----------------------------------------------------,

u..
c...

100

16h 4h 16h 4h
PF

Acurva sinusoidal uma boa representao dessas variaes. (PF = peak flow)

Figura 6 - Distribuio das horas de acrofase do peak flow (calibre brnquico)

25 HORA DE ACROFASE

20 f--------------

< 15f--------------
C3
Z
<LU
C)
o
EE
15f--------------

5 f--------------

O 5 10 15 20 24 Hora do dia

Nota-se que em 83% dos pacientes a acrofase ocorre entre 12 e 20 horas, ou seja, 16 4 horas.

198
 CRONOBILOGIA E ASMA NOTURNA

Figura 7 - Histograma da hora em que ocorre a batifase em 76 pacientes estudados

o 4 8 12 16 20 24
Hora do dia

Dois mtodos de ajustamento dos dados de peakjlow atravs de modelos re-

gressivos do tipo sinusoidal podem ser realizados.
Um univariado :
PF = C + A cos [(2 Pit + F)ff] + e

Outro multivariado :
PF = C + V cos [(2 Pit + F)ff] + Z sen [(2 Pit + F)ff] + e

199
MEDICINA DA NOITE

Onde:
PF = peak jlow
C = Constante
A = Amplitude (acrofase menos batifase)
V. Z = Coeficientes
Pi = Nmero pi
t = Tempo, momento do dia em que feita a medida
F = Fase (hora da acrofase)
T = perodo
e = Erro residual
Alm de todos os dados da curva sinusoidal, possvel extrair um ndice
percentual de variao expressa como A/m, em que A = amplitude e m = mesor.
O mtodo univariado cossinusal inicialmente introduzido por Halberg utili-
za apenas uma varivel (cosseno) na equao, enquanto o segundo modelo, pro -
posto por Hetzel. utiliza duas variveis (seno e cosseno). Recentemente, os dois
modelos foram comparados, e o modelo multivariado de Hetzel mostrou-se, de
longe, o mais adequado, coincidindo esta concluso com a simples anlise de que
um modelo mais detalhado com mais de uma varivel seria o melhor.
A anlise estatstica, como a feita com ambos os modelos apresentados ,
pode ser criticada por estereotipar a variao do calibre brnquico, impondo uma
onda sinusoidal perfeita e regular, o que poderia no corresponder real variao
do calibre brnquico. H indicaes de que o padro real de variao do peak
jlow mostra um ramo de queda mais agudo, noite, e um ramo de recuperao
mais lento. Seria grfico do tipo dente de serrote. No entanto, um modelo mate-
mtico que contemplasse esse tipo de variao seria extremamente complexo e
no prtico.

VARIABILIDADE DO CALIBRE BRNQUICO EM ASMTICOS: CLASSIFICAO DA ASMA

A variao circadiana do calibre brnquico em asmticos est muito ampliada

em relao s pessoas normais. Considerando -se o que poderamos chamar de ndi-
ce 'clnico' dessa variao e que a relao [(maior valor - menor valor)/maior
valor]%, em adultos normais, a variao de 5% e, em adultos com asma estvel h
pelo menos uma semana, de 25%.
Fica, assim, patente que a asma uma doena com forte componente cronobi-
olgico, sendo este passvel de medida pelos mtodos apresentados. Todo mtodo
matemtico, ainda mais quando estuda um fenmeno biolgico, implica a busca de
critrios classificatrios. Em Medicina, a classificao leva a parmetros de gravida-
de. Tem sido assim com a variao circadiana do calibre brnquico. Dados recentes
estabeleceram as bases para essa classificao.

200
 CRONO BILOGIA E ASMA NOTURNA

Sero mostrados dados arredondados para facilitar o emprego na prtica.

Exporemos dados da anlise 'clnica', expressa como [(maior valor - menor valor)/
maior valor]%; e anlise 'estatstica' , expressa como (amplitude/mesor)%, com dados
extrados da equao multifatorial de Hetzel, citado anteriormente (Tabela 1) .
Tabela 1 - Variao circadiana do calibre brnquico segundo os mtodos 'clnico' e 'estatstico'

Mtodo 'clnico' Mtodo 'estatstico'

Asma leve < 20% < 15%
Asma moderada 20 a30% 15 a25%
Asma grave > 30% > 25%

Comprovou-se que ambos os mtodos ('clnico' e 'estatstico') so equivalentes

estatisticamente, podendo , portanto, ser utilizados de forma intercambivel. Basea-
dos neste argumento, prefervel usar, na prtica, o mtodo 'clnico', pela sua facili-
dade de clculo. Nos locais em que o mtodo 'estatstico' puder ser realizado, podem-se
auferir vantagens adicionais: uma curva sinusoidal ajustada que pode ser obser-
vada visualmente, determinao de acrofase , batifase, amplitude (A), fase , perodo,
mesor (m) e ndice de variabilidade (Nm).

CRONOTERAPIA

A asma uma das doenas que mais tem auferido as informaes de estudos
cronofarmacolgicos, de tal forma a melhor adaptar o horrio de administrao dos
medicamentos. De forma prtica, possvel planejar o tratamento da asma, com
vistas a aproveitar as informaes sobre a farmacocintica de seus medicamentos
em relao ao tempo.
Dos agentes farmacolgicos que influem sobre o sistema respiratrio, o que
mais tem sido estudado do ponto de vista cronobiolgico a teofilina. Os primeiros
estudos foram experimentos com roedores, quando ficou demonstrado que os mes-
mos apresentavam variaes circadianas na suscetibilidade a doses letais da droga.
Quando uma suposta dose LD50 (dose letal para 50% do grupo) de teofilina era
administrada ao meio-dia, 62% dos animais morriam, ao passo que se a mesma
dose fosse administrada s 4h da madrugada , a mortalidade era de apenas 12 ,5%.
Esse fato foi atribudo variao circadiana da atividade de enzimas microssomais
hepticas envolvidas no metabolismo do frmaco .
Foram demonstradas diferenas de concentraes s ricas de teofilina, de
absoro lenta, na dependncia da hora da ingesto do medicamento (Figura 9) .
Na tomada matutina , h aumento rpido da concentrao srica, com pico 4
horas aps a ingesto e, a partir da, queda progressiva at 12 horas aps. Na
tomada noturna, a absoro mais lenta, com pico aps 8 horas da ingesto, manten-
do-se a concentrao at 12 horas aps a tomada. As concentraes sricas consegui-
das com a dose noturna so cerca de 25% menores que as da dose diurna (Figura 8) .

201
~ Figura 8 - Comparao entre os modelos regressivos de peak flow circadiano univariado e multivariado ~
c:>
150 , 510 , - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - -- - - - - ,
=
140 -l T'1!l:.. ~ 508 ~ ~ :

130 -l rN 1s!\ ri/ 'n ~~:

J ~
~ ~
120 -l 'fi "l\ 'fi 'i\
500

I 100 ~
~ 110 494
:t :::
1~ G2

180
I \ I \ 490
488

70 iJl V
w~
\l :~:
50 I f i i I I , I ' I , I i i i i ' I I i ' i , I i , I ' , , I I I I I i i i I I I 480
13 17 21 13 17 21 478
13 17 21 13 17 21
Tempo expresso em hora do dia Tempo expresso em hora do dia

540 370

~ ~

520
350
510
340
500
~ ~~
I ~
~~ Im
4ro ~o

460
300
450
290
440
~ ~

420 I i i i' I I ., i , i i 1 ' , i ' , , I , , I I , I I , i i i i ' I 270

13 17 21 13 17 21 13 17 21 13 17 21
Tempo expresso em hora do dia Tempo expresso em hora do dia

Em A, regresses muito semelhantes; em B, regresses semelhantes, porm com pequenas diferenas de fase; em C, regresses com grandes diferenas de fase eamplitude; em D, regresses
com grandes diferenas de fase eamplitude (Modelo univariado = Quadrados; modelo multivariado = cruzes)
 CRONOBILOGIA E ASMA NOTURNA

Figura 9 - Concentrao srica de teofilina aps administrao de preparado de ao prolongada

tomado pela manh ou noite

20
18
16

14
--'
-, 12
:::;:
o
10
""
g'-'"
c:::
'"
u 8
c:::
o

6

4
2
o
o 4 8 12
Horas aps administrao

H diferena significativa (p < 0,001) de Oa 4h e s 12h. Nota-se que, na tomada matutina, h aumento rpido
da concentrao srica, com pico aps 4h e, a partir da, queda progressiva at 12h. Na tomada noturna aabsoro
mais lenta, com pico aps 8h, mantendo-se at as 12h (Concentraes aps a tomada pela manh = crculos;
concentraes aps a tomada noite = tringulos).

A variao circadiana no tocante farmacocintica da teofilina impor-

tante. Assim, as doses noturnas devem ser maiores que as matutinas, principal-
mente em preparaes de efeito prolongado, com ingestes a cada 12 horas. Devi-
do ao retardo da absoro noturna, essa dose deve ser tomada 8 horas antes do pico
de ao desejado; de modo que , se o almejado uma ao maior s 4h da
madrugada, a ingesto deve ser feita por volta das 20h cada noite, e no num horrio
posterior. Dessa maneira, nvel s rico mais elevado de teofilina alcanado justamen-
te quando a obstruo das vias areas encontra-se mais elevada.
Outros medicamentos que tambm j foram estudados so os corticosteri-
des e alguns broncodilatadores. Dose nica de prednisona s 15-16h resultou
em melhora espiro mtrica durante a noite e reduo significativa no nmero de
todos os tipos de clulas inflamatrias na citologia do lavado broncoalveolar s
4h da madrugada. Os corticides inalados tambm tm demonstrado maior efic-
cia quando utilizados tendo -se em vista a Cronofarmacologia . Triamcinolona
inalatria em dose nica s 15h produz melhora similar na funo pulmonar
durante a madrugada , na hiperresponsividade brnquica e no uso de ~-agonista
de resgate, se comparado ao regime de quatro vezes ao dia, sem qualquer aumento
nos efeitos sistmicos. Agentes ~ 2 agonistas de ao prolongada inalados que

203
MEDICINA DA NOITE

incorporam os princpios de Cronofarmacologia, como o salmeterol e o formoterol, tm

controlado os sintomas de asma noturna. Tambm drogas que antagonizam o
sistema nervoso vagaI, tais como o brometo de ipratrpio e o brometo de oxitrpio
- ambos anticolinrgicos inalados -, se inalados ao deitar, reduzem o declnio
matinal do fluxo areo em asmticos, sendo, portanto, mais eficazes no controle
dos sintomas da asma noturna.
Com base nesses conhecimentos, podemos sugerir a tabela cronoterpica
para o melhor tratamento da asma (Tabela 2), quando um ou mais medicamen-
tos podem ser utilizados, com vistas cobertura noturna (e especialmente em
torno das 4h da madrugada), conforme est demonstrado ser muito necessrio .
claro que, para a cobertura dos fenmenos diurnos, pode ser necessrio utili-
zar medicamentos pela manh, em torno das 6 s 8h.

Tabela 2 - Cronoterapia da asma noturna

15-16h 20h 22-24h
Corticide oral (0 ) e inalatrio (0) Teofilina AP (0) ~2-agonista AP (*)
Anticolinrgico (*)
Antileucotrieno
AP = Ao prolongada.
(0 ) = Se necessrio, pode-se fazer tambm uma dose matutina (entre 6h e 8h) para cobertura das alteraes

fisiopatolgicas e dos sintomas diurnos.

No manejo teraputico da asma, s vezes, ao invs de aumentar a dose de um

medicamento, apenas o ajustamento da hora de administrao j resolve o problema
do possvel efeito pouco eficaz.

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http://grants.nih .gov/grants/guide/rfajiles/RFA_HL_99_O11 .html.
www.asmabronquica.com.br.

209
 DISTRBIOS RESPIRATRIOS DO SONO 13 ....

Flvio Magalhes
Anamelia Costa Faria

INTRODUO

Definio

As apnias (perodos breves de parada respiratria) e as hipopnias (marcada

reduo do volume corrente) so eventos comuns em adultos durante o sono.
A sndrome da apnia-hipopnia obstrutiva do sono (SAHOS) definida
atravs do ndice de apnia-hipopnia por hora (IAH) - nmero total de apnias
e hipopnias dividido pelo nmero de horas de sono. Quando este ndice for
igualou maior que cinco eventos por hora de sono e estiver associado sonoln-
cia diurna excessiva, o diagnstico de SAHOS fica estabelecido.

Epidemiologia

A apnia do sono ocorre em 4% dos homens e 2% das mulheres entre 30 e

60 anos de idade. A prevalncia maior (24% em homens e 9% em mulheres) se
for usado apenas o IAH como definio da SAHOS. Estudos recentes mostram
que a diferena dos percentuais entre os sexos se reduz aps os 60 anos.
Como os pacientes com SAHOS procuram atendimento mdico mais vezes
do que a populao geral antes do diagnstico, o custo econmico da SAHOS
no tratada estimado na casa dos bilhes de dlares.

211
MEDICINA DA NOITE

Classificao

Quanto gravidade, a SAHOS classificada como:

leve - quando o IAH for igualou maior que 5 e menor que 15 eventos por hora;
moderada - quando este ndice for igualou maior que 15 e menor que 30
eventos por hora;
grave - quando o IAH for igualou superior a 30 eventos por hora.
Quanto origem, as apnias so classificadas como:
obstrutivas - quando o fluxo areo interrompido por obstruo na via
area superior, apesar da persistncia dos movimentos ventilatrios;
centrais - quando a ventilao cessa por ausncia de impulsos dos neurnios
respiratrios e conseqente imobilidade dos msculos respiratrios;
mistas - quando o fluxo cessa inicialmente por causa central e, posterio r-
mente, por obstruo. Isso ocorre quando os movimentos ventilatrios reini-
ciam contra a via area ocluda.

Diagnstico Diferencial da Apnia Obstrutiva

O diagnstico diferencial da SAHOS incui vrias doenas ou condies. Dentre

elas, destacamos:
ronco simples;
apnia central do sono;
outros distrbios do sono que podem causar sonolncia diurna (priva-
o do sono, alterao do ritmo circadiano, narcolepsia e sndrome das
pernas inquietas).

HISTRICO

o primeiro relato da SAHOS descreve a respirao laboriosa, a sonolncia e a

dificuldade em despertar de Dionsio, tirano da Heraclia, na sia Menor, em 360 a.c.
O tratamento proposto foi a introduo de agulhas num local onde causasse dor,
despertando-o e devolvendo-lhe a respirao. A partir de ento, apenas em 181 6,
William Wadd, cirurgio do rei da Inglaterra, relatou a associao entre obesidade,
respirao peridica e sonolncia diurna.
Em 1836, Charles Dickens publicou o Dirio Pstumo do Clube Pickwick, no
qual o personagem Joe, um menino gordo e de face avermelhada passava a maior
parte do tempo comendo ou dormindo em meio a situaes cmicas.
No sculo xx, vrios autores usaram o termo "pickwickiano" ao descrever os
sintomas da SAHOS.

212
 DISTRBIOS RESPIRATRIOS 00 SONO

Em 1956, BurweIl descreveu de forma cientfica e moderna a "sndrome

pickwickiana". A importncia desse trabalho foi levar ao domnio mdico o que at
ento era considerado apenas cmico. Entretanto, hoje em dia, recomenda-se evitar
este termo, j que pode causar confuso com um falso epnimo.
Em 1965, com o advento da polissonografia, os pacientes com roncos, sonoln-
cia diurna e obesidade comearam a ser estudados. Foi observado que eles apresen-
tavam despertares repetidos que eram precedidos por paradas respiratrias. A causa
das apnias e dos despertares , entretanto, permaneceu desconhecida at que os
pacientes com a sndrome foram submetidos traqueostomia. O registro polissonogr-
fico aps este procedimento confirmou a ausncia das apnias e dos despertares.
Finalmente, em 1973, Guilleminault reuniu os elementos sobre a causa, os
sinais e os sintomas e denominou corretamente a sndrome da apnia-hipopnia
obstrutiva do sono.

FISIOPATOLOGIA

O stio da obstruo da via area superior a faringe, cuja estrutura extrema-

mente complexa por ser um rgo comum ao sistema respiratrio e digestrio. Os
msculos da faringe desempenham diversas funes , incluindo deglutio, fonao
e manuteno da via area permevel durante a inspirao . Sua luz , durante a
inspirao, reflete o balano entre a presso negativa de suco colapsante e a fora
dilatadora dos msculos .
Durante a viglia, a patncia da faringe mantida por ativao neuromus-
cular contnua dos msculos pelo sistema nervoso central. Esta ativao torna-
se reduzida durante o sono. A combinao desta atividade neural reduzida com
anormalidades anatmicas da faringe, como o excesso de tecido na poro poste-
rior desse rgo ou no palato mole e a macroglossia, predispem s hipopnias
e apnias. A ativao neural tambm atenuada pelo lcool. anestesia, privao
do sono e sedativos. Os receptores de propriocepo situados nas vias areas e
no trax e a estimulao qumica por hipercapnia e hipxia aumentam a ativa-
o neural da faringe .
O estreitamento da faringe pode ser peridico ou no peridico. A obstruo
peridica produz as apnias e as hipopnias intercaladas com fluxo areo normal.
Na obstruo no peridica, existe uma elevao sustentada da resistncia ao fluxo
areo, com ou sem dessaturao . Este aumento na resistncia ao fluxo de ar pode
fragmentar o sono e causar sonolncia diurna. a chamada 'sndrome de resistn-
cia das vias areas superiores' (SRVAS), tambm descrita inicialmente pelo grupo de
Stanford liderado por Guilleminault (Figura 1).

213
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Figura 1 - Polissonografia de um paciente de 41 anos com roncos (fluxo obtido atravs de senso r de presso mostrando curva compativel com SRVAS) ~
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 DISTRBIOS RESP IRATRIOS DO SONO

Tanto a apnia quanto a hipopnia geram hipercapnia e hipxia. O esfor-

o respiratrio aumenta progressivamente em resposta a estes estmulos e even-
tualmente causa um microdespertar (arousal) . O microdespertar, por sua vez,
gera uma onda de atividade dos msculos dilatadores da faringe e reverte a
obstruo da via area . Este processo repete-se continuamente durante a noite,
levando hipxia e hipercapnia intermitentes , fragmentao do sono e estimu-
lao adrenrgica.
Fatores de risco incluem obesidade (lMC > 30 kg/m2 ), circunferncia do
pescoo elevada (> 40 cm), sexo masculino, idade acima de 40 anos, histria
familiar de SAHOS, anormalidades craniofaciais (rettognatia, protruso dentria ,
m ocluso dentria, deslocamento da articulao temporomandibular durante abertura
da boca , macroglossia, vula alongada, mandbula ou maxila estreitas, estreita-
mento da regio retroglossal, hipertrofia de mandbula, hipertrofia adenoidiana e
desvio de septo), sndrome de Down, doena de Marfan, hipotireoidismo e acrome-
galia , ingesto de lcool antes de dormir, alergias respiratrias e obstruo nasal
de qualquer etiologia.

QUADRO CLNICO

Deve-se suspeitar de SAHOS em pacientes obesos, hipertensos, roncadores ha-

bituais e sonolentos. A circunferncia do pescoo um preditor de SAHOS.
Os sintomas de SAHOS podem ser divididos em diurnos e noturnos, sendo
os diurnos resultantes da fragmentao do sono . Os noturnos incluem roncos,
apnias presenciadas, abalos corporais, roncos ressucitadores, engasgos, insnia ,
dispnia, sudorese, nictria, boca seca e sintomas de refluxo gastroesofgico. Os prin-
cipais sintomas diurnos so sonolncia excessiva inexplicvel e cansao, cefalia
matinal, lapsos de memria, dificuldade de concentrao, alteraes de personalida-
de, irritabilidade, agressividade, depresso, ansiedade, diminuio da libido e impotncia.
Como os mltiplos despertares causam m qualidade do sono (Figura 2) , as
queixas de sono no restaurador e fadiga crnica so comuns nos pacientes com
SAHOS que , com freqncia , so rotulados como portadores de depresso. Farney
e colaboradores observaram que a probabilidade do diagnstico de SAHOS maior
na populao que faz uso de antidepressivos. No mesmo estudo, os autores tambm
testaram a populao que usa anti-hipertensivos, chegando mesma concluso.
A probabilidade do diagnstico de SAHOS ainda maior nos pacientes que usam
ambas as medicaes simultaneamente.

215
 '!::
'" Figura 2 - Hipnograma de um paciente de 52 anos, com roncos e sonolncia excessiva diurna. Ausncia de sono delta; IAH = 82 eventos/hora; Sat02 mnima de 80% n">
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Viglia
REM
Estgio 1
Estgio 2
Estgio DELT

MOVTIME

Apnia mista
Apnia centr. 111_ .1 _tJI_ _IIII
Apnia obsl.
Hipopnia I I

SAT 02>90% I+-HII "'1111. I 1111 1i 11 111 I I II II .nUHllIIfII---fllllllll_ _ 11.1.1 I 1I11l11l1 II

Espontneo
,i i I
microdespertar
100%
02 Sal.
87%
75%

Ii i i I I I I I i I I i I i I I I I I I i i I i i j i i i I I i i i I I i I I I J I I I I I I I I J I I I i I i i I I i i I i i i i I I I I I I I I I I I 1
22:45 23:25 00:05 00:45 01 :26 02:06 02:46 03:26 04:06 04:46 05:26
 DISTRBIOS RES PIRATRIOS DO SONO

Em estudo sobre sonolncia e qualidade de vida dos pacientes com SAHOS, os

autores concluram que os ndices IAH e de microdespertares se correlacionam com
o valor da escala de sonolncia de Epworth. No houve correlao positiva entre a
pontuao geral da pesquisa de depresso SF-36 e o IAH, mas sim da percepo
subjetiva da performance fsica e do ndice de microdespertares.
Os efeitos a longo prazo da SAHOS incluem hipertenso arterial sistmica,
doena cardiovascular, acidente vascular enceflico , hipertenso pulmonar, maior
incidncia de acidentes automobilsticos e maior freqncia de morte sbita. Todos
esses efeitos fazem da SAHOS uma doena de importante impacto socioeconmico.
A gravidade da apnia correlaciona-se dificuldade para se controlar a presso
arterial. Entretanto, o mecanismo pelo qual a apnia do sono contribui para o desen-
volvimento de hipertenso resistente (hipertenso mal controlada apesar de trs ou
mais drogas anti-hipertensivas) permanece obscuro. David Calhoum e colaborado -
res determinaram a atividade da renina plasmtica, a concentrao plasmtica de
aldosterona e a excreo de aldosterona, em pacientes com hipertenso arterial
sistmica (HAS) resistente, e encontraram excreo urinria de aldosterona mais
elevada em pacientes com sintomas de SAHOS. Os autores concluram que a apnia
do sono contribui para o desenvolvimento de HAS resistente, estimulando a excre-
o de aldosterona .
Numa coorte envolvendo 20 pacientes (12 com SAHOS), um estudo concluiu
que as anormalidades autonmicas sugestivas de aumento do tnus adrenrgico
estavam associadas a SAHOS leve. Estas anormalidades podem ser secundrias,
mas tambm podem preceder o desenvolvimento da apnia do sono. A elevao do
tnus adrenrgico pode predispor isquemia cardaca em pacientes com SAHOS,
alm de doena coronariana. Tambm foi encontrada capacidade de fibrinlise redu-
zida nos pacientes com apnia, o que contribui para o risco de isquemia miocrdica.
Porthan e colaboradores no conseguiram provar que a populao de indiv-
duos com SAHOS tem maior prevalncia de fibrilao atrial do que a populao
geral. Entretanto, observaram que os pacientes com fibrilao atrial tm um nmero
maior de apnias e mais sonolncia diurna.
Um estudo com 210 pacientes com apnia do sono no tratada demonstrou
taxa de coliso de veculos trs vezes maior nestes pacientes do que na populao
geral. O fato foi atribudo sonolncia diurna excessiva gerada pelos mltiplos
microdespertares durante o sono. De forma interessante, a taxa de acidentes auto-
mobilsticos caiu para o nvel do grupo controle aps tratamento com CPAP nasal.
A apnia do sono pode causar hipertenso pulmonar leve. Mas, em geral , no
leva a quadro de insuficincia cardaca direita clinicamente significativo na ausn-
cia de hipoxemia diurna ou de doena pulmonar coexistente (overlap syndrome).
Outro efeito da SAHOS ocorre nos pacientes asmticos, em que h aumento da
gravidade e da freqncia dos sintomas, principalmente no incio da manh. O me-
canismo deste efeito permanece desconhecido. O tratamento com CPAP nasal resulta
em melhor controle dos sintomas.

217
MEDICINA DA NOITE

A doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) pode coexistir com a SAHOS.

Aproximadamente 10% dos pacientes com DPOC tambm tm apnia. Entretanto; a
dessaturao noturna no paciente com DPOC provm da hipoventilao associada
ao sono REM, do desequilbrio entre ventilao e perfuso e da reduo da capacida-
de residual funcional, e no da apnia. Nos pacientes com ambas as morbidades, a
hipoxemia noturna mais acentuada.
Dentre os vrios efeitos a longo prazo da SAHOS, destacam-se:
~ Isquemia cardaca: a hipoxemia e o aumento do tnus adrenrgico que
ocorrem durante a noite como resultantes das apnias e das hipopnias
podem predispor a isquemia cardaca em pacientes com doena arterial
coronariana. O risco de infarto do miocrdio maior durante o nadir da
saturao de oxignio, quando a freqncia cardaca e a presso arterial
esto elevadas. Alm disso, j foi relatada uma menor capacidade de fibri-
nlise nos pacientes com SAHOS, aumentando ainda mais a possibilidade
de ocluso coronariana.
~ Arritmias: Hoffstein e Mateika detectaram arritmia em 58% dos pacientes
com SAHOS. Os pacientes com apnia do sono e arritmia tm IAH mais
elevado e maior hipoxemia. As arritmias mais comuns so a bradicardia
durante a fase de apnia, seguida da taquicardia. possvel observar nos
canais de EEG atividade eltrica que indica um microdespertar (Figura 3) .
Outras arritmias encontradas nestes pacientes so parada sinusal, bloqueio
AV de segundo grau, fibrilao atrial paroxstica,jlutter atrial, extra-sstoles
e taquicardia ventricular no sustentada.
~ Insuficincia cardaca congestiva (ICC): como a apnia do sono aumenta a
atividade simptica, os pacientes com ICC podem ter seu processo de doena
cardaca acelerado. O tratamento com CPAP nasal em pacientes com SAHOS
e ICC aumenta a sensibilidade dos barorreceptores e regula o ponto de opera-
o destes receptores a um nvel mais baixo de presso sangunea, melho-
rando assim o controle neural da freqncia cardaca. Ao controlar as
apnias, o CPAP tambm elimina as elevaes da presso arterial. Estes
efeitos combinados levam reduo da ps-carga, o que em ltima anlise
melhora a funo cardaca.
~ Doena cerebrovascular: a perfuso cerebral flutua durante as apnias, po-
dendo haver comprometimento do fluxo sanguneo a reas onde j havia
m circulao. Foi encontrada odd ratio de 8 para ocorrncia de acidente
vascular cerebral em pacientes com apnia presenciada, sonolncia, obesi-
dade e roncos.

218
 Figura 3 - Homem de 52 anos apresentando bradicardia ao trmino de uma apnia seguida de taquicardia

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MED IC IN A DA NOITE

~ Alteraes inflamatrias: existem evidncias convincentes de que a SAHOS

est associada inflamao nas vias areas superiores. Olopade e colabora-
dores mediram o pentano exalado (como indicador de stress oxidativo) e o
xido ntrico (como indicador de inflamao) em 20 pacientes com apnia e
oito controles saudveis. Relataram que o pentano e o xido ntrico exala-
dos estavam elevados aps o sono somente nos pacientes com SAHOS .
Carpagnano encontrou nveis elevados de 8-isoprostano (um outro indica-
dor de estresse oxidativo) e IL-6 exalados em 18 pacientes com apnia do
sono. Estas alteraes se correlacionaram com o IAH.
Tambm j existem evidncias de que a SAHOS est associada a alteraes
nos indicadores de inflamao sistmica. Shulz e colaboradores avaliaram
a gerao de superxido neutroflico em 18 pacientes com apnia e encon-
traram gerao maior nestes pacientes quando comparada aos controles.
Tal efeito desaparece imediatamente com o uso do CPAP nasal. Dyugovskaya
e colaboradores demonstraram que a produo de espcimes reativos de
oxignio por moncitos e granulcitos est aumentada em pacientes com
SAHOS, um efeito que tambm desaparece com o CPAP. Estes estudos com-
provam o papel da hipxia intermitente em promover injria e resposta in-
flamatria em pacientes com sndrome da apnia do sono. Este conceito
tambm foi comprovado por outros dois estudos que encontraram reduo
do xido ntrico circulante nos pacientes com apnia, o que tambm rever-
tido pelo CPAP nasal. Tambm foi relatada a presena de nveis circulantes
mais elevados de molculas de adeso intercelular 1, IL-8 e protena quimio-
ttica de moncitos nos pacientes com apnia do sono. Essas alteraes
podem ser revertidas pelo CPAP nasal. Pode-se especular que este efeito pr-
inflamatrio da SAHOS contribui para doena cardiovascular e gravidade
da asma.
~ Funo neurocognitiva: j est estabelecido que a apnia do sono causa
sonolncia diurna, depresso e reduo da funo neurocognitiva, pelo me-
nos em parte devido fragmentao do sono. ntida a espetacular rever-
so destes sintomas com o uso de CPAP nasal.

EXAMES COMPLEMENTARES

A presena dos sintomas tpicos da apnia do sono aumenta a probabilidade de

SAHOS, mas no suficiente para estabelecer o diagnstico . O diagnstico definiti-
vo da sndrome requer o estudo do sono.
A polissonografia (PSG) , em geral, o mtodo recomendado para avaliar paci-
entes com distrbio do sono, sendo considerada o padro-ouro para diagnstico de
SAHOS. Durante o exame, o sono registrado e seu estgio determinado atravs de
eletroencefalografia (EEG), eletrooculografia (EOG) e eletromiografia (EMG) .

220
 DISTRBIOS RES PIRATRIOS 00 SONO

Os episdios de apnia e hipopnia so definidos como uma diminuio subs-

tancial do fluxo de ar ou do volume corrente freqentemente acompanhada por um
decrscimo da saturao de oxignio (medida atravs do oxmetro digital) e concluda
com um microdespertar (intervalo de trs segundos ou mais no qual o padro eletro-
encefalogrfico indica que o paciente 'microdespertou'). Entretanto , o mtodo
ideal para registrar a respirao e os critrios para definir os distrbios ventilatrios,
especialmente a hipopnia, permanecem controversos. Os sensores de presso so
hoje os mais utilizados por sua capacidade de identificar alteraes de fluxo nos
portadores de SRVAS. Alm disso, os movimentos do abdome e trax durante a ven-
tilao, os movimentos dos membros inferiores e o eletrocardiograma (ECG) tambm
so monitorizados.
Como o acesso ao laboratrio do sono pode ser difcil, possvel realizar a
PSG com monitores portteis em casa ou no hospital. Uma metanlise concluiu
que a qualidade da maioria deles no boa. Porm, outros estudos a este respeito
esto em andamento .

TRATAMENTO

O mdico no deve tratar a SAHOS baseando-se somente no IAH, pois este

ndice correlaciona-se fracamente com a qualidade de vida, com a gravidade dos
sintomas e com o risco de acidentes de trnsito. Assim, a abordagem de um paciente
com polissonografia positiva para SAHOS deve ser guiada pela probabilidade clni-
ca de eventos cardacos e cerebrovasculares, pela gravidade dos sintomas diurnos e
pelo impacto do distrbio respiratrio sobre a qualidade de vida do indivduo.

Tratamento Conservador

Alm de tratar o stio de obstruo propriamente dito, os fatores de risco para a

apnia do sono devem ser modificados, incluindo:
~ controlar o peso: a relao entre perda de peso e reduo das apnias parece
ser curvilnea, podendo ocorrer uma grande perda de peso sem uma reduo
significativa do ndice de apnia-hipopnia; o emagrecimento, de forma iso-
lada , no cura a SAHOS na maioria dos pacientes;
~ evitar privao do sono;
~ parar de fumar;
~ evitar lcool, pelo menos quatro horas antes de dormir, e sedativos;
~ evitar. decbito dorsal: os pacientes com apnia leve e os no obesos respon-
dem melhor terapia posicional, mas a resposta mudana de decbito
deve ser confirmada pela polissonografia.

221
MEDI CIN A DA NOITE

CPAP Nasal

o tratamento com CPAP nasal foi descrito pela primeira vez em 1981, por Sullivan.
Desde ento, tornou-se a modalidade de tratamento mais efetiva para o tratamento
da apnia do sono . O CPAP previne as apnias e as hipopnias fornecendo uma
presso de ar secundria atravs de uma mscara nasal ou facial que impede o
colapso da faringe.
A aderncia ao tratamento com CPAP nasal mais provvel quando o paciente
tem sonolncia diurna excessiva e percebe a imediata melhora deste sintoma com o uso
do aparelho. A educao exaustiva do paciente e o suporte mdico so imprescindveis.
Os efeitos colaterais do CPAP costumam ser raros e leves, incluindo rinorria,
congesto nasal, ressecamento nasal, conjuntivite quando h escape de ar pela
mscara nasal, abraso na pele (muito rara com o uso da mscara de silicone) ,
claustrofobia e aerofagia .
A congesto nasal e a intolerncia mscara so os efeitos que mais comu-
mente levam ao abandono do tratamento com CPAP. Vrios tipos de mscara so
disponveis, desde mscaras faciais para respiradores bucais at catteres (prongs)
nasais para pacientes com claustrofobia. Tcnicas de dessensibilizao mscara
so eficazes no controle da fobia.
Quanto rinorria, congesto e ao ressecamento do nariz, esses sintomas
podem ser aliviados com o uso de umidificadores e de corticide nasal.
Se o paciente no tolera expirar contra uma presso positiva elevada, pode ser
usada a rampa (aumento gradual da presso enquanto o paciente adormece) ou o
tratamento com presso positiva em dois nveis (BiPAP) . O CPAP autotitulvel foi
introduzido recentemente e permite o ajuste contnuo da presso s necessidades do
paciente. Sua desvantagem o custo mais elevado, porm menor que o do BiPAP.
Efeitos do tratamento com CPAP nasal

~ Controle da hipertenso arterial sistmica e da insuficincia cardaca con-

gestiva: ao controlar as apnias, o CPAP tambm elimina as elevaes da
presso arterial. Estes efeitos combinados levam reduo da ps-carga, o
que, em ltima anlise, melhora a funo cardaca.
~ Reduo do ndice de acidentes automobilsticos: a taxa de acidentes auto -
mobilsticos cai para o nvel da populao geral aps o tratamento com
CPAP nasal.
~ Controle da asma: o tratamento com CPAP nasal resulta em melhor controle
dos sintomas da asma.
~ Supresso da inflamao: a gerao de superxido neutroflico normaliza-se
imediatamente com o uso do CPAP nasal. A produo de espcimes reativos de
oxignio por moncitos e granulcitos e os nveis circulantes de xido ntrico,
molculas de adeso intercelular 1, IL-8 e protena quimiottica de monci-
tos, tambm retornam aos valores basais com o CPAP.

222
 DISTRBIOS RE SPIRATRIOS 00 SONO

Cirurgia

O sucesso da abordagem cirrgica mais provvel nos pacientes com anorma-

lidades craniofaciais discretas. Vrios procedimentos foram propostos: septoplastia
nasal, turbinectomia, tonsilectomia, resseco das adenides, uvulopalatoplastia a
laser, uvulopalatofaringoplastia, osteotomia mandibular com avano do genioglos-
so, miotomia e suspenso do hiide e avano maxilomandibular.
As complicaes incluem sangramento, infeco, obstruo de via area supe-
rior causada pelo edema, hematomas e anestesia facial aps avano maxilomandi-
bular. Os pacientes devem ser monitorizados rigorosamente em uma unidade de
terapia intensiva por profissionais especializados.
Se todas as modalidades de tratamento fracassarem, a traqueostomia pode ser
considerada como ltima opo teraputica, especialmente nos obesos mrbidos com
SAHOS grave, dessa tu rao significante e comorbidades.

Dispositivos Intra-Orais

Os dispositivos intra-orais tm como funo deslocar mecanicamente a lngua

ou a mandbula para a frente, aumentando, desta forma, o espao retrolingual.
Esto contra-indicados em pacientes com apnia central. doena da articulao tempo-
romandibular ou obstruo nasal fixa. O paciente precisa ter dentes suficientemente
saudveis para ancorar o aparelho. Alm disso, no recomendado para pacientes
com apnia grave ou com hipoxemia acentuada. A terapia com CPAP nasal produz
melhores resultados, reduzindo o IAH e a sonolncia diurna de forma mais signifi-
cativa do que os dispositivos intra-orais.
Um estudo prospectivo envolvendo 471 indivduos com roncos e SAHOS (mdia
de lAH de 16 eventos/hora, variando de zero a 76) recomenda os dispositivos intra-orais
para mulheres com apnia do sono, homens com apnia do sono relacionada posio
do corpo (decbito dorsal) e roncadores sem apnia. Os homens que engordaram durante
o tratamento com o aparelho oral tiveram chances de sucesso reduzidas.

Colar de Suporte Cervicomandibular

O colar de suporte cervicomandibular (CSCM) foi desenhado para prevenir o

movimento da mandbula e manter a cabea numa posio levemente estendida,
evitando, desta forma, as alteraes posturais que poderiam contribuir para a apnia
do sono.
A eficcia do colar de suporte cervicomandibular foi comparada do CPAP
nasal num estudo envolvendo dez pacientes com mdia de IAH de 29,4 eventos/
hora. Os pacientes em uso do CSCM mantiveram o IAH inalterado aps um ms de
tratamento, enquanto o CPAP nasal levou a uma reduo significativa deste ndice.

223
MEDICINA DA NOITE

Outros

Estimulao eltrica da via area superior, dilatadores nasais e medicamentos

como protriptilina e mirtazapina j foram testados para o tratamento da SAHOS.
Como os estudos no mostraram sucesso, seu uso no recomendado.

SAHOS EM CRIANAS

Assim como no adulto, a SAHOS em crianas caracteriza-se por obstruo

parcial prolongada da via area superior (hipopnia) e/ou obstruo completa inter-
mitente (apnia) durante o sono. Est associada a sintomas como roncos habituais,
dificuldade para dormir e problemas neurocomportamentais durante o dia. As com-
plicaes podem incluir alteraes do crescimento, desordens neurolgicas e cor
pulmonale quando a doena grave.
vrios fatores de risco tm sido identificados no desenvolvimento da SAHOS
em crianas, a saber: hipertrofia adenotonsilar, obesidade, sndrome da hipoventila-
o central, anormalidades craniofaciais, sndrome de Down, paralisia cerebral,
desordens neuromusculares, pneumopatia crnica, anemia falciforme, doenas me-
tablicas e laringomalcia.
A abordagem cirrgica, principalmente com amigdalectomia e/ou adenoidectomia,
pode apresentar resultado definitivo para esta sndrome.

CONCLUSES

A SAHOS uma doena caracterizada pelo fechamento ou estreitamento inter-

mitente da via area superior durante o sono, levando s apnias e hipopnias, aos
despertares e hipoxemia. A apnia do sono tem um impacto significativo sobre a
sociedade, devido morbidade prolongada e mortalidade elevada. Afeta quase
todos os sistemas do organismo e diagnosticada atravs de polissonografia.
A apnia do sono reduz a capacidade restauradora do sono que representa um tero
do tempo de nossas vidas e, como conseqncia, deteriora os dois teros restantes.
O tratamento mais eficiente o CPAP nasal, pois, ao corrigir as apnias e
hipopnias, melhora a performance durante o dia e previne as conseqncias da
SAHOS. As outras modalidades, incluindo cirurgia e dispositivos intra-orais, podem
ser empregadas em pacientes com apnia leve a moderada e que no aderiram ao CPAP.

BIBLIOGRAFIA

SCHAFER H. et aI. Obstructive sleep apnea as a marker os coronary artery disease . Cardia/agy,
92 : 79-84, 1999.
SKINNER, M. A. et aI. Lack of efficacy for a cervicomandibular support collar in the management of
obstructive sleep apnea. Chest, 125: 118-26, 2004.

224
 DI STRBIOS RESPIRATRIOS DO SONO

WEINER, D; MITRA, J. & SALAMONE, J. Effect of chemical stimuli on nerves supplying upper airway
muscles. J. Appl. Physiol., 52 : 530-6, 1982.
WEITZENBLUM, E. et aI. Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea
syndrome. Am. Rev. Respir. Dis., 138: 345-9, 1988.

225
 ...
CORAAO DA NOITE 14 ......

Jos Barbosa Filho

Paulo Roberto Benchimol Barbosa

INTRODUO

As flutuaes das variveis fi~iolgicas do aparelho cardiovascular, observadas

durante o perodo noturno, esto relacionadas dinmica do sono, a qual est na
dependncia das flutuaes rpidas da atividade autonmica, com influncias sobre
o controle do tnus do sistema arterial coronariano, presso arterial sistmica e
freqncia cardaca.
Na maior parte do perodo do sono, fase sem movimentos rpidos dos olhos
(no-REM), que corresponde a aproximadamente 85% do perodo do sono, observa-se
um estado de relaxamento do aparelho cardiovascular. Nesta fase, constatam-se queda
do estado metablico, da atividade do sistema nervoso simptico, da freqncia car-
daca, da presso arterial, do dbito cardaco e aumento da resistncia arterial peri-
frica e da atividade vagai. Surtos intermitentes de descarga simptica, que aconte-
cem durante a fase de movimentos rpidos dos olhos (REM) e que correspondem a
15% do perodo total do sono, determinam nveis de presso arterial sistmica e de
freqncia cardaca semelhantes mdia observada durante o perodo de viglia.
Este processo fisiolgico, anlogo aos surtos de atividade do sistema nervoso simp-
tico desencadeados pelas fortes emoes e pelo ato sexual, pode ser responsvel por
eventos cardacos agudos observados durante o sono.
No presente artigo, estudaremos as alte raes hemodinmicas, eletrocardiogr-
ficas e a distribuio dos eventos cardacos observados no perodo noturno e que
podem estar relacionados com o comportamento das variveis fisiolgicas cardio-
vasculares durante o sono.

227
MEDICINA DA NOITE

HEMODINMICA DA NOITE

Os registros das alteraes da dinmica do sistema cardiovascular observadas

tanto durante o perodo diurno como noturno tm sido objeto de investigao clnica.
Alguns desses registros fazem parte da rotina di agnstica de doenas que compro-
metem este sistema, como, por exemplo, a hipertenso arterial sistmica.
A principal razo do emprego desses registros na avaliao cardiolgica est
relacionada ao padro circadiano dos acidentes que acometem o sistema cardiovas-
cular. Assim, os episdios de isquemia miocrdica e de acidente vascular cerebral
ocorrem, com maior freqncia , nas primeiras horas do perodo matutino. Enquanto
alguns estudos demonstram que, nas primeiras horas , do dia registram-se nve is
crescentes de presso arterial sistmica e de freqncia cardaca, Muller, Tofler e
Stone (1989); Andreotti e colaboradores (1988); Fanza, Epstein e Quyyumi (1991)
verificaram alteraes significativas de outros parmetros, como os nveis das cate-
colaminas, da agregao plaquetria e da atividade fibrinoltica, que contribuem
para o desenvolvimento de acidentes trombticos durante essa fase do dia.
O perfil circadiano da dinmica cardiovascular dos indivduos saudve is
mostra que, durante o perodo noturno, h uma diminuio mdia de 9 mmHg e de
18 bat./min nos nveis da presso arterial mdia e da freqncia cardaca, respecti-
vamente (Figura 1). Enquanto a queda da freqncia cardaca est na dependncia do
aumento do tnus vagaI, o registro contnuo do volume sistlico ejetado, do dbito
cardaco e da resistncia arterial perifrica mostra que a queda da presso arterial
est relacionada com a diminuio do dbito cardaco.
Analisando o comportamento das variveis fisiolgicas que influenciam o d-
bito cardaco, a queda da freqncia cardaca tida como a principal responsvel
pelo padro noturno da presso arterial. haja vista que a resistncia arterial perif-
rica se mostra significativamente aumentada, quando comparada com a registrada
durante o perodo diurno , e as quedas do volume sistlico ejetado no guardam
proporo com as quedas do dbito cardaco. Outras alteraes que podem estar
envolvidas na queda noturna do dbito cardaco so: reduo do volume sangneo
efetivo circulante, da atividade fsica e do consumo de oxignio (Figura 2).
A reduo do volume de sangue circulante est na dependncia de trs fatores:
1) transferncia do sangue para a periferia, por diminuio do tnus venoso ;
2) reduo absoluta do volume plasmtico devido falta de reposio da gua perdi-
da pelo ar expirado e pela perspirao insensvel; 3) aumento do volume urinrio, o
qual est estreitamente relacionado com a diminuio dos nveis sangneos de aldos-
terona e cortisol. Assim, enquanto o fator 1 determina redistribuio do sangue, os
fatores 2 e 3 so responsveis pelo equilbrio hidroeletroltico negativo durante a fase
noturna do ciclo circadiano. Cabe lembrar que os efeitos destas alteraes so minimi-
zados pelo repouso supino e pela baixa atividade metablica.

228
 CORAO DA NOI TE

Figura 1 - Comportamento da presso arterial durante as 24 horas*

240

200

C> 160
::c
E
E
o.. 120
Cf)

80

40

o
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 o 234 6 7
Tempo (horas)

Presso arterial sistlica = traado de cima; presso arterial mdia = traado do meio; presso arterial diastlica = traado de baixo
* Observar a sua Queda no perodo das Oh s 8h (descenso noturno)

Fonte: Cedido pelo dr. Ivan Cordovil , Instituto Nacional de Cardiolog ia das Laranjeiras, Rio de Janeiro.

Imediatamente aps o despertar, ocorre elevao do tnus simptico, decorrente

do aumento das atividades fsica e mental, que intensificado pela posio ortost-
tica. Face reduo da volemia, ao baixo tnus venoso e ao deslocamento do sangue
para os membros inferiores devido ao ortostatismo, o estmulo simptico barorrefle-
xo amplificado, mantendo a homeostase. Por outro lado, o retardo da resposta
barorreflexa, neste momento, responsvel pelos quadros de vertigem postural or-
tosttica matutina. Uma resposta simptica amplificada , na presena das alteraes
hemo dinmicas referidas, cria condio favorvel para o surgimento da sncope vaso-
vagaI, desencadeada pelo reflexo de Bezold-}arish.
A diminuio da atividade fsica, durante o repouso noturno, fator importante
e contribui de forma significativa para as modificaes observadas no comporta-
mento no s do dbito cardaco, mas tambm da freqncia cardaca e da presso
arterial. Fato este confirmado pela observao de que: 1) no perodo diurno, os valo-
res dessas variveis so significativamente mais baixos quando registrados durante
o repouso e semelhantes, portanto, ao observado durante o perodo noturno (Figura 2);
2) se o sono for interrompido e se algum tipo de atividade fsica for feita, o descenso
noturno desaparece e as cifras tensionais se elevam (Figura 3).

229
MEDICINA DA NOITE

Figura 2 - Comportamento das variveis fisiolgicas durante os perodos diurno (O), noturno (N),
diurno em atividade (DA) e diurno em repouso (O R)

-30
20

VSE
(%)
o

-20
20

Is 1===:1 1
o
DC
(%)

-40
50

RP 25

~
(%)

o ~
D N DA DR

Verificar que no periodo noturno observa-se queda da presso arterial mdia (PAM). freqncia cardaca (FC),
volume sistlico ejetado (VSE) e dbito cardaco (DC) e elevao da resistncia perifrica (RP). Observar que no
perodo DR, as variveis fisiolgicas analisadas tm um comportamento semelhante ao perodo N.
Fonte : Adaptado de Veerman et aI., 1995.

230
 CORAO OA NO ITE

Figura 3 - Comportamento da presso arterial durante as 24 horas

240
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_ _ _ -' _ _ _ _ , _ _ _ _ .... _ _ _ -l _ _ _ _ 1_ _ _ _ .. _ _ _ -I _ _ _ _ ~ _ _ _ -' _ _ __ , _ _ _ _ ..... _ _ _ -' _ _ _ _ 1_ _ _ _ .. _ _ _ -l - - - - ,_ - - - ... - - - -I - - - - ..... - - - -' - - - -I _ _ _ _
, , , , , I I , ! , 1 , I I , , , I , ,
, , I , I , I I , , , I , I I , , , 1 I ,
_ _ _ _ -' _ _ _ _ , _ _ _ _ ~ _ _ _ -' _ _ _ _ 1 _ _ _ _ ..... __ _ -l _ _ _ _ , _ _ _ _ .. _ _ _ -l _ _ _ _ ..... _ _ _ ... _ _ _ _ 1 _ _ _ _ ..... _ _ _ -' _ _ _ _ , _ _ _ _ I- _ _ _ -l _ _ _ _ I- _ _ _ .. __ _ -I _ _ _ _

, " , I ' I I , , I I , , , , , ,
, , , " I"'" J I , , 'I ,
- - - 1 - - - -:- - - - : - - - : - - - -:- - - - : - - - : - - - -:- - - - : - - - -: - - - - : - - - : ,- - - -:- - - - : - - - : - - - -:- - - - } - - - -: - - - - :- - - - : - - - - : - - - - - - - : - (h)
L-~__~__~~__~~~~__~~~~__~~~~__~~~~__~~~~__~~__~__~~O

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 o 2 3 4 5 6 7 8

Presso arterial sistlica = traado superior; presso arterial mdia = traado intermedirio; presso arterial diastlica = traado inferior.
Observar o desaparecimento do descenso noturno, que corresponde ao intervalo entre Oh e 8h, devido manuteno da viglia e da atividade fsica
durante este perodo.
Fonte: Cedido pelo dr. Ivan Cordovil, Instituto Nacional de Cardiologia das Laranieiras , Rio de Janeiro .

Finalmente, a diminuio do consumo de oxignio durante o repouso noturno

j est bem estabelecida e relaciona-se, principalmente, com a diminuio do traba-
lho da musculatura esqueltica. A Figura 4 resume a interao das alteraes das
variveis fisiolgicas durante o repouso noturno .

231
MEDICINA DA NOITE

Figura 4 - Interao das variveis fisiolgicas responsveis pelas alteraes hemodinmicas

observadas durante o sono*

~, '~ ,:

E[]~~
~ ~C>
~~.
B~ De

.:.'~
~
~ ........................ .
.....

~B
FC = freqncia cardaca; VS = volume sistlico; VP = volume plasmtico; RP = resistncia perifrica; V0 2 =
consumo de 02; AF = atividade fsica; DC = dbito cardaco; PA = presso arterial; A Vagai = atividade vagai
'Observar que o aumento da A Vagai determina queda da FC. Esta queda da FC, associada s redues de VS, Vp,
V0 2 e AF, determina diminuio do DC, responsvel, por sua vez, pelO aumento da RP e diminuio da PA.

ELETROFISIOLOGIA DA NOITE

As alteraes eletrocardiogrficas observadas durante o sono, principalmente

as que envolvem o comportamento do ritmo cardaco, esto na dependncia das
variaes do tnus das alas simptica e parassimptica do sistema nervoso aut-
nomo. De maneira geral, o sono uma condio na qual a atividade vagaI est
aumentada e a simptica relativamente quiescente.
O sono convencionalmente dividido em dois estgios: o de movimento rpido
dos olhos (REM) e o sem movimento rpido dos olhos (no-REM).

Tabela 1 - Alteraes autonmicas durante o sono

Estgio do sono No-REM REM

Tnus parassimptico i J,

Tnus simptico J, i

232
 CORAO DA NOITE

Enquanto o estgio no-REM tem como caracterstica o aumento do tnus pa-

rassimptico e a diminuio do simptico, no estgio REM h surtos de tnus sim-
ptico (Tabela 1). Assim, o tnus parassimptico apresenta menor intensidade diur-
na e maior atividade durante o repouso noturno. Por sua vez, o tnus simptico
determinado tanto por mudana da postura e estgio do sono, evidenciado pela eleva-
o dos nveis das catecolaminas durante a fase REM, quanto por aumento da ativi-
dade fsica e ortoestatismo durante a viglia. Devido ao predomnio do aumento do
tnus vagaI. estudos realizados em indivduos jovens e sem evidncia de cardiopa-
tia, atravs da monitorizao eletrocardiogrfica contnua durante 24 horas, mos-
traram ser constantes bradicardia sinusal, parada sinusal, bloqueio cardaco do
primeiro grau e tipo 1 do segundo grau e que, freqentemente, no requerem qual-
quer tipo de tratamento (Figura 5) .

Figura 5 - Eletrocardiograma ambulatorial de 24 horas em dois perodos representativos do ciclo sono-viglia*

Observar que no registro de cima (perodo de viglia), o ritmo sinusal com freqncia mdia de 74 bpm. No registro debaixo (perodo de sono).
observa-se bradicardia sinusal com freqncia mdia de 54 bpm (aumento da atividade vagai e reduo da atividade simptica). bloqueio trio-
ventricular do 1 grau e bloqueio trio-ventricular do 2 grau do tipo 1.
0 0

233
MEDICINA DA NOITE

o estudo de Gillis e Flemans (1994) que compara a atividade autonmica

durante noites consecutivas, em que o indivduo alterna uma noite de sono com
a seguinte em viglia, mostrou que, enquanto na noite de viglia a atividade sim-
ptica est alterada pela supresso da fase REM, a parassimptica mantm o
mesmo padro em ambas as noites. Nesse estudo, verificou-se que as arritmias
mediadas pelo parassimptico so mantidas, mesmo com o paciente acordado e,
como as arritmias observadas durante o sono, no necessitam de nenhum tipo
de interveno teraputica.
As arritmias extra-sistlicas, observadas durante o perodo diurno, so freqen-
temente suprimidas ou atenuadas durante o sono e esto relacionadas com a dimi-
nuio da freqncia cardaca e da atividade simptica. Este fato nos parece relevan-
te, porque se, por um lado, a sua supresso pelo sono demonstra que no so de
risco e, portanto, sem significado clnico; por outro, pode ser um marcador impor-
tante na indicao dos ~-bloqueadores para o seu controle, principalmente nos indi-
vduos sintomticos. Entretanto, o aumento do tnus simptico, observado princi-
palmente nos indivduos com doena coronria e insuficincia cardaca com respi-
rao oscilatria, impede que o sono atenue o nmero de extra-sstoles. Nestes
casos, semelhantes ao observado nos indivduos livres de alteraes estruturais do
corao, as evidncias mostram que o emprego de antiarrtmicos em extra-sstoles
assintomticas no est indicado na maioria das situaes. Por outro lado, no en-
tanto, a deteco de taquicardia ventricular no sustentada, durante a monitoriza-
o noturna, implicar avaliao diagnstica mais detalhada, e a sua abordagem
teraputica vai depender do quadro clnico e hemodinmico da cardiopatia em que a
arritmia estiver inserida. Assim, nos pacientes com comprometimento da funo
ventricular, tm-se demonstrado efeitos benficos com o uso de medicamentos anti-
arrtmicos e/ou implante de cardioversor-desfibrilador.
A repolarizao ventricular, representada pelo intervalo QT, varia dinamicamente
em funo da durao do intervalo diastlico imediatamente precedente (funo de
restituio) e influenciada pelos seguintes fatores: freqncia cardaca instantnea,
atividades simptica e parassimptica, equilbrios cido-bsico e hidroeletroltico,
temperatura corporal, aporte local de oxignio e resposta tempo-voltagem dos ca-
nais inicos. Dentre estes fatores, a freqncia cardaca instantnea que tem maior
influncia sobre a durao do intervalo QT.
Durante o perodo de sono, o intervalo QT tende a prolongar-se, acompanhando
diretamente a durao mdia do ciclo cardaco. Entretanto, analisando o eletrocardio-
grama de indivduos normais, Browne e colaboradores (1983) verificaram que, em
ciclos cardacos de mesma durao, o intervalo QT prolonga-se 20 ms em mdia
durante o sono, quando comparado com o perodo de viglia. Este fato demonstra
que outros fatores, alm da freqncia cardaca, influenciam na repolarizao
durante o perodo noturno, notadamente as aes dos sistemas simptico e paras-
simptico.

234
 CORAO DA NOITE

Em contrapartida, maiores retardos da repolarizao do miocrdio ventricular,

ca racterizados pelo prolongamento do intervalo QT observado durante o sono ,
podem aumentar a probabilidade do aparecimento de arritmias potencialmente fa-
tais, como o torsade des points, provocadas por aumento da disperso da refratarie-
dade entre as fibras do miocrdio ventricular. Trabalhando com micitos isolados da
parede do ventrculo esquerdo, Liu e colaboradores (1993) verificaram que o perodo
refratrio das fibras mesomiocrdicas aumenta 5 a 10 vezes mais do que nas fibras
epicrdicas e endocrdicas, durante as estimulaes progressivamente mais lentas ,
criando condio potencial para o desenvolvimento de arritmias reentrantes fases 2
e 3, como as constatadas, por exemplo, na sndrome Brugada. Estas observaes
permitem especular que bradicardias muito intensas , durante o repouso noturno,
possam modular disperses regionais de repolarizao e, assim, desencadear taqui-
arritmias ventriculares polimrficas (sndrome do QT longo congnito). Por outro
lado , as alteraes autonmicas matutinas, provocadas pelo despertar e causadas
pelo aumento do tnus simptico (por exemplo, mudana de postura, aumento da
atividade fsica e mental) determinam encurtamento do perodo refratrio . Se estes
fa tos ocorrem na presena de alteraes estruturais do corao e/ou das artrias
coronrias, o aumento do tnus simptico eleva o consumo de oxignio pelo miocr-
dio, determinando desequilbrio isqumico regional e acarretando a assim chamada
denervao neural simptica, uma vez que estas fibras so mais sensveis hip-
xia. O miocrdio isqumico espacialmente heterogneo cria desequilbrio simptico
regional , com repercusso direta sobre a disperso da refratariedade das fibras
miocrdicas, desencadeando maior instabilidade eltrica e explicando, assim, a
maior incidncia de arritmias , mortes sbitas e descargas dos cardioversores-
desfibriladores naquele perodo do dia.
As sndromes de Brugada e da morte sbita da criana (Sudden Irlfant Death
Syndrome - SIDS), que apresentam arritmias com prevalncia noturna, podem reve-
lar, no eletrocardiograma de superfcie, importantes alteraes do intervalo QT.
Enquanto a sndrome de Brugada, que tem como mecanismo inico subjacente defei-
to no canal de sdio , o mesmo acometido no tipo 3 da sndrome de QT longo, apre-
senta um padro eletrocardiogrfico prprio , caracterizado pela presena de blo-
queio de ramo direito com elevao do segmento ST nas derivaes precordiais direi-
tas , na SIDS o eletrocardiograma praticamente no rmal. Entretanto, evidncias re-
centes sugerem que o prolongamento do intervalo QT durante a primeira semana de
vida um fator de risco significativo para SIDS , principalmente quando o teste
gentico revela mutao no gene SCN5A, responsvel pelo subtipo LQT3 da sndro-
me de QT longo .
O potencial tardio outro marcador de arritmias ventriculares e morte sbita
cardaca que merece considerao, em funo das modificaes dos padres de ati-
vao e repolarizao ventricular observados durante o ciclo sono-viglia. Os potenci-
ais tardios ventriculares so sinais eltricos de baixa amplitude e alta freqncia,

235
MED ICINA DA NOITE

imersos nas formas de onda do complexo QRS e originados nas regies onde a
propagao alentecida e fragmentada. Estes sinais so detectados utilizando tc-
nicas digitais de amplificao e filtragem do eletrocardiograma e observados na re-
gio terminal do complexo QRS e no incio do segmento ST, sendo considerados
marcadores de arritmias ventriculares por fenmeno de reentrada. Variaes circadi-
anas da influncia autonmica sobre a atividade eltrica do corao, principalmente
a atividade simptica, podem modificar a velocidade de propagao do estmulo el-
trico no miocrdio de maneira no uniforme . Regies de cicatriz de infarto do mio-
crdio demonstram aumento da concentrao de tecido conjuntivo cicatricial, redu-
o da quantidade de terminaes simpticas e maior distanciamento entre as fi-
bras, o que ocasiona reduo na velocidade de propagao local em condies ba-
sais. Variaes heterogneas nas velocidades de propagao do estmulo eltrico
em regies sadias e doentes, decorrentes de aumento da atividade autonmica sim-
ptica, so fontes potenciais de arritmias reentrantes. Steinbigler e colaboradores
(1999 , 2000) observaram aumento da prevalncia de potenciais tardios ventricula-
res durante a manh, quando comparado aos perodos vespertino e noturno, em
pacientes com arritmias ventriculares e ps-infarto do miocrdio . O aumento da
prevalncia destes marcadores nas primeiras horas da manh correlaciona-se com o
aumento da atividade simptica ao despertar e explica a maior incidncia de morte
sbita neste grupo de indivduos.

EVENTOS CARDACOS AGUDOS DA NOITE

Os eventos cardacos agudos (infarto agudo do miocrdio e morte sbita) repre-

sentam a principal causa de morte nos pases industrializados. Nos Estados Unidos,
por exemplo, registra-se que a incidncia de morte sbita de 300.000/ano e que
cerca de um tero dos 1.000.000/ano de indivduos acometidos de infarto agudo do
miocrdio evoluem para morte. Na anlise destes eventos, tem-se observado que eles
apresentam padro circadiano, com pico de incidncia nas primeiras horas da ma-
nh. A menor incidncia de eventos cardacos agudos durante o perodo noturno
atribuda ao comportamento das variveis hemodinmicas e metablicas durante o
sono. Apesar desta menor incidncia, cerca de 250.000 infartos do miocrdio e
38.000 mortes sbitas ocorrem anualmente nos Estados Unidos durante a noite.
O sono um estado fisiolgico no uniforme da conscincia, caracterizado por
flutuaes autonmicas rpidas com importantes repercusses sobre as variveis
fisiolgicas do aparelho cardiovascular. O conhecimento das variaes da atividade
autonmica durante os vrios estgios do sono emergiu das observaes realizadas
em animais de laboratrio. Em humanos, o estudo da variabilidade dos intervalos
RR, durante at 24 horas de monitorizao, tem-se mostrado de valor para a anlise
do comportamento do sistema nervoso autnomo e de seus efeitos sobre o sistema
cardiovascular tanto em condies normais quanto patolgicas.

236
 CORAO OA NOITE

o estudo de Vanoli e colaboradores (1995) demonstrou que a energia espectral

dos intervalos RR tem um padro caracterstico para cada um dos estgios do sono.
Assim, quando comparado com o perodo acordado, na fase no-REM, em que pre-
domina a influncia vagai no controle da freqncia cardaca, a anlise dos interva-
los RR mostra que a energia espectral tem ndice de concentrao mais elevado na
faixa de alta freqncia quando comparada com a faixa de baixa freqncia (Grfico 1).
Na passagem para a fase REM, observa-se diminuio do tnus vagai no controle da
freqncia cardaca, resultando numa prevalncia relativa da banda de baixa fre-
qncia, que pode ser interpretada como predomnio do tnus simptico durante
esta fase do sono.
Grfico 1 - Funo densidade espectral (FDE) de potncia dos intervalos RR normais do
eletrocardiograma representativos de perodos distintos do dia*

FDE (ms'/Hz. 10') SPECTRO RR FDE (ms'/Hz. 10')

SPECTRO RR
43.9 _AF 29.9
_ BF
c=::J MBF

30.4 20.7

16.9 11.5

o
O
~-'~~",,~~-.~~~~~~_Hz
.1 .2 .3 .4 .5
O
o .2 .3
..........-~Hz
~""''''''T''''''''
.4 .5
.1

AF = alta freqncia; BF = baixa freqncia; MBF = muito baixa freqncia.

'Observar que no traado debaixo nota-se que a banda de alta freqncia (AF), principalmente ao nvel de 0.2 Hz, est aumentada devido ao
aumento do tnus parassimptico decorrente da fase no-REM do sono.

Numa reviso de 57.759 indivduos com infarto agudo do miocrdio, 13.591

com morte sbita e 1.197 com episdio de descarga do cardioversor-desfibrilador
implantado, Lavery e colaboradores (1977) verificaram que 20,1% dos infartos, 14,6%
das mortes sbitas e 15% das descargas ocorrem noite, no perodo entre 24h
e 5h 59 min (Grfico 2).

237
MEDICINA DA NOITE

Grfico 2 - Distribuio percentual dos eventos cardacos agudos observados durante os perodos
diurno e noturno*

90
57.759
80

70

60

50

40

30

20

10

o
IAM MS O-COI

_Noite DOia

1) IAM = infarto agudo do miocrdio; MS = morte sbita; O-COI = disparo do cardioversor-desfibrilador

implantvel. 2) O nmero total de eventos nas 24 horas encontra-se na parte superior das barras.
'Observar que, para o perodo noturno, a incidncia de IAM, MS e O-COI de 20%, 14,6% e 15%, respectivamente.
Fonle : Adaptado de Lavery et aI., 1997 .

provvel que o mecanismo responsvel pelos eventos cardacos noturnos

esteja relacionado com os surtos de atividade simptica que surgem durante a fase
REM do sono. Esta fase, que ocorre de quatro a seis vezes durante o sono, com
durao total de aproximadamente 90 minutos, correspondendo de 20% a 25% do
tempo total do sono, pode precipitar isquemia ou infarto do miocrdio, seja atravs
da estimulao trombtica ou da agregao fibrinoltica, seja atravs do aumento do
estresse de cisalhamento sobre a parede dos vasos coronarianos provocado pelos
aumentos da freqncia cardaca e da presso arterial, causando ruptura da placa
aterosclertica e vasoespasmo coronariano. Por outro lado, o desequilbrio da rela-
o simptica/parassimptica, determinado pelo aumento da atividade simptica
atravs de seu efeito inotrpico e cronotrpico positivo, pode causar instabilidade
eltrica, facilitando o desenvolvimento de arritmias fatais ou potencialmente fatais,
desencadeando morte sbita e disparo dos cardioversores-desfibriladores implantados.
Na presena de alteraes estruturais - como na cardiomiopatia isqumica em
que a atividade vagai est muito comprometida - ou eletrofisiolgicas (alteraes do

238
 CORA ODA NOIT E

intervalo QT e presena de potenciais tardios no eletrocardiograma de alta resolu-

o), o risco de eventos noturnos aumenta de forma significativa.
Messa e colaboradores (2004) estudaram retrospectivamente 54.249 pacientes
com diagnstico de infarto agudo do miocrdio (includos na base de dados ARIAM)
e verificaram que a presena de diabetes e tabagismo modifica o ritmo circadiano
habitual de eventos coronarianos agudos, em especial infarto agudo do miocrdio,
mostrando um padro circadiano sinusoidal de aspecto bimodal. Diferentemente da
populao geral estudada, em que o pico de incidncia de eventos coronarianos
ocorre s 10 horas, esse subgrupo mostra um pico adicional s 24 horas, cuja
amplitude semelhante ao pico matutino. Assim, a presena desses fatores no s
contribui para o desenvolvimento da doena coronariana aterosclertica, mas tam-
bm modifica o perfil circadiano de suas complicaes (Grfico 3) .
Grfico 3 - Ritmo circadiano da incidncia de infarto agudo do miocrdio na populao geral e nos
subgrupos de tabagistas e diabticos*

2,5
_ Populao geral

2 ~----------j D Tabagismo
D Diabetes
1,5

~
-o
""
.~
c;;
E 0,5
o
s
""
'u O
c
<"-'
-o
'u
E -0,5

-1

-1,5

-2
O 5 10 15 20
Horrio (horas)

*Observar o padro circadiano sinusoidal com aspecto bimodal, que descreve a distribuio de eventos, por
horrio, nos dois subgrupos.
Fonte : Adaptado de Messa el ai., 2004 .

239
MEDICINA DA NOITE

Os achados analisados demonstram que certos fatores de risco e que as alteraes

das variveis hemodinmicas e eletrofisiolgicas relacionadas com o sono e o
despertar, principalmente as ligadas com as flutuaes do sistema nervoso autnomo,
podem contribuir para o desencadeamento de eventos cardacos fatais ou potencial-
mente fatais. O melhor entendimento destes processos e o reconhecimento dos indi-
vduos propensos a desenvolver eventos cardacos so importantes ferramentas para
reduzir a incidncia de infarto do miocrdio, arritmias ventriculares e morte sbita
durante o perodo noturno.

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242
 MALES DA NOITE DE ORIGEM DIGESTIVA 15 ....

Carlos Amlcar Salgado

Joo Amlcar Salgado
Luiz de Paula Castro

INTRODUO

Trs fatores podem condicionar o surgimento noturno de manifestaes diges-

tivas: o decbito do paciente, o confinamento no local de dormir e o ritmo circadiano
do organismo. Na histria da espcie humana, a noite desempenhou papel definido.
Pela fisiologia dos rgos visuais do homem moderno, pode-se deduzir que a ativi-
dade noturna do homem primitivo era mnima, e que, para o sono, procurava abrigo
seguro contra predadores. Assim, desenvolveu mecanismos de alarme contra o peri-
go, principalmente auditivos, olfativos e psicomotores, uma vez que a viso no es-
curo era limitada. Alm disso, sua alimentao noturna era de incio ausente ou
restrita, assim como as funes digestivas eram adaptadas alta ingesto de fibras
e defecao diurna, mesmo que a dura luta diurna pela sobrevivncia o levasse a
sono relativamente prolongado. O ritmo circadiano de seu organismo deve ter sido
adaptado a tais condies.
O periodismo na natureza foi intuitivo para o homem desde o incio, sendo
mesmo sinnimo de vida na terra e evidncia divina no cu. A certeza de que aps a
noite nascia o sol e de que a mar, as fases da lua, a menstruao e as estaes so
fiis em seus prazos faz parte at hoje do equilbrio mental do ser humano. Qual-
quer modificao perceptvel na rotina, no s diria, mas semanal. mensal, sazo-
nal ou anual, motivo de medo e at de pnico. Se a ausncia de ciclos regulares
temida, maior temor provocado pelo retorno de fenmenos no cclicos, mas repe-
titivos, como secas, enchentes, terremotos ou cometas. Mesmo no dia-a-dia de lares
repletos de parafernlia tecnolgica, inclusive plena iluminao artificial, situaes
reais ou imaginrias so capazes de evocar tais medos e pnicos ancestrais, exata-
mente em seu momento mais propcio que so as sombras externas da noite.

243
MEDICINA DA NOITE

Ainda que epistemlogos duvidem da realidade do tempo como tal, o periodismo

emprico levou ao surgimento tanto da religio como da cincia. A partir da religio-
sidade embrionria, as religies transcendentes surgiram do reconhecimento do poder
cclico-fecundante do sol no cu, que se efetiva no milagre cclico-germinativo das
sementes na terra. Estas, depois de ocultadas sob o solo, ressurgem sempre em nova
colheita. O domnio da agricultura a primeira consolidao da Cincia, tambm
antes embrionria, que ento se desenvolve pela observao dos demais fenmenos
cclicos na terra e no cu, passa pelos ritmos cardaco e respiratrio, valorizados no
Egito dos faras, pela descoberta da circulao sangnea no sculo XVII, pela
evidncia definitiva da evoluo das espcies biolgicas no sculo XIX, at o achado
da potencialidade cclica do DNA no sculo XX.
No caso do tubo digestivo, ainda h a observao de que, apesar de ter forma
externa de um tubo, circular, caracterizado por motilidade cclica, e que , com toda
sua complexidade morfofuncional. parece comportar-se como um animal invertebrado
embutido dentro do vertebrado mais evoludo. Mais que isso, utiliza a recursos
qumicos partilhados ao longo da escala biolgica, pois esto presentes tanto na
intimidade neural superior como na pele de anfbios . Nessa escala, a parte distaI
desse tubo, o clon, desempenhou papel fundamental na transio da vida aqutica
para a terrestre e, a seguir, desta, ainda periaqutica, para ambientes ridos .
Sua capacidade para reabsorver lquidos, abrigar flora bacteriana e se esvaziar
de modo a despistar predadores foi decisiva no sucesso dos mamferos e da esp-
cie humana. Sendo o clon sigmide exclusivo do homem, seu advento evoluti-
vo indicador da sobrecarga social imposta reteno fecal e da respectiva
suscetibilidade mrbida .

SINTOMAS NOTURNOS DE ORIGEM DIGESTIVA

Tanto a pele (o tegumento externo) como o tubo alimentar (tegumento interno)

usam surpreendente escassez de signos para comunicar seu sofrimento. O tubo di-
gestivo, mesmo com seus anexos, usa, para mltiplas doenas, apenas dois sinto-
mas e trs sinais. Os sintomas so a dispepsia e a disfagia, e os sinais so a ictercia,
a hemorragia e massa palpvel. Hoje, aconselhvel o abandono do conceito de
dispepsia em senso lato, usado no incio da Medicina moderna. Sua definio am-
pla, de sndrome de composio excessivamente varivel, hoje teria pouca utilidade
semiolgica, sendo mais conveniente a referncia especfica de cada um de seus
principais componentes: desconforto, dor, nusea, eructao, flatulncia, boca amarga,
bocejo, singulto, vmito e diarria. Um ou mais destes pode aparecer como sintoma
noturno de origem digestiva.

DOENA DO REFLUXO E LCERA PPTICA: DOIS TIPOS DE MALES DA NOITE

A doena do refluxo gastro-esofageano apresenta quadro noturno que no obe-

dece ao ritmo circadiano, pois suas manifestaes neste horrio resultam apenas do

244
 MALES DA NOI TE DE ORIG EM DIG ESTIVA

decbito e ocorrem durante o dia, caso o paciente continue acamado ou na sesta. O

quadro clnico da doena composto de queimor retroesternal, freqentemente acom-
panhado de regurgitao que agrava com maior decbito e alivia com a posio
ortosttica e com anticidos. Pode ser acompanhado de disfagia, laringite, asma ou
tosse. No necessria a presena de hipersecreo gstrica, mas o aumento biorrt-
mico noturno da secreo pode ser fator qumico adicional ao fator mecnico do
refluxo. Efeito adicional semelhante pode ocorrer com o uso de medicamentos admi-
tidos como contra-indicados na hipersecreo gstrica e como conseqncia do jan-
tar tardio com frituras, gordurosos, apimentados, tomate, refrigerante, ctricos, caf,
chocolate, vinho tinto e bebidas destiladas. Mesmo outros alimentos devem ser inge-
ridos trs horas antes do decbito.
A lcera pptica acompanha o ritmo circadiano, pois se sabe que sua dor
ciclicamente exacerba-se noite. A secreo gstrica basal tem flutuao circadiana,
sendo mnima entre 5 e 11 h e mxima entre 14 e 23h. Em caso de lcera (principal-
mente duodenal), dois teros dos pacientes queixam-se de que so acordados pela
dor epigstrica entre O e 3h. A tambm podem ocorrer componentes adicionais que
no seguem o ritmo circadiano, como a ausncia da ltima refeio e a insnia com
ansiedade. Em clnica, diz-se que a dor rtmica da lcera pptica aquela que ocorre
no intervalo das refeies, com a citada exacerbao noturna. Tal ritmo circadiano
(endgeno/exgeno) pode ser modificado pelo efeito dos potentes medicamentos anti-
secretores ou neutralizadores. possvel tambm ser modificado pelo regime de turno
ou planto na ocupao do paciente.
A lcera pptica ficou clssica como doena no s rtmica, mas peridica, ou
seja, ela se acompanha de sintomas que surgem e desaparecem durante o dia, sendo
fiis noite, e tambm pode ter remisso parcial ou total por dias, meses ou anos,
recidivando em perodos mais ou menos regulares. O ritmo circadiano da cicatriza-
o espontnea, sem cura real , inclusive causando iluso teraputica, poder ser
esclarecido com os estudos sobre Cronopatologia (do relgio interno) e/ou sobre par-
ticipao do Helicobacter pilori na patognese da doena. A lcera produzida por
antiinflamatrios no-esterides tem quadro clnico anlogo, mas at 50% podem
ser assintomticas, ou seja, sem qualquer manifestao noturna.

OUTROS MALES QUE SEGUEM O RITMO CIRCADIANO

Sndromes hoje correntes, de grande importncia clnica, interpretadas como

psicossomticas, podem incluir determinantes ou componentes do ritmo circadiano:
a obstipao intestinal, o clon irritvel e a aerofagia. O mesmo ocorre com manifes-
taes em que h predominncia do componente psquico sobre o somtico, este
incluindo manifestaes disppticas, todas ligadas, em grau varivel, ao chamado
'terror noturno'. O componente cclico da mente tem sido objeto de classificaes
tipo lgicas como personalidades introvertidas ou extrovertidas, podendo, ambas,
manifestar-se ciclicamente bipolares, com correspondentes doenas mentais (esqui-

245
MEDICINA DA NOITE

zofrenia e psicose manaco-depressiva) - em qualquer caso podendo ter relao com

manifestaes digestivas, inclusive noturnas.
Sabe-se que o peristaltismo, as secrees digestivas, as neurossecrees e os
hormnios tm ritmos circadianos relacionados alternncia dia-noite ou sono-
viglia e ao longo da vida. A defecao fisiolgica desencadeada pelo ortostatismo
matinal, mesmo antes de ser acionado o reflexo gastro-clico pelo desjejum. Ela
condicionada previamente pelo progressivo aumento do dimetro fecal, graas ao
imperceptvel peristaltismo noturno. A tendncia para que no haja defecao
noite deriva de seleo havida na origem da espcie. Defecar fora do local de dormir
essencial para afastar o rastreamento olfativo de predadores. Da que a obstipao
significa a quebra do ritmo circadiano da defecao matinal. Reciprocamente, a
terapia da obstipao emprega agentes teraputicos programados para agir durante
a noite.
O ritmo circadiano defecatrio est ligado genericamente ao equilbrio paras-
simptico-simptico. O desequilbrio pendente ao parassimptico est relacionado
obstipao. No plo simptico est a diarria emocional que pode tornar-se freqente,
de noturna passando a diurna, ou vice-versa, chegando sndrome do clon irrit-
vel, composta de distenso abdominal, com meteorismo, desconforto e/ou dor, alivi-
ados por dejeo amolecida ou lquida, que se torna repetitiva. Doenas orgnicas
devem ser consideradas, fazendo-se sempre o diagnstico por excluso.
Tambm, durante a noite, que os rgos digestivos contribuem mais efetiva-
mente no processo de livrar o organismo de substncias txicas, principalmente as
ingeridas, mas tambm aquelas introduzidas por outras vias. O sistema digestivo ,
pois, territrio fundamental em Cronotoxicologia. Contudo, os mecanismos fisio-
patolgicos postos em ao esperam o esclarecimento de 'velhas incgnitas fisiolgi-
cas'. Exemplo a enxaqueca, doena reconhecidamente peridica que j foi associ-
ada a txicos, alergia e frustrao por descumprimento de agenda . Neste ltimo
caso, classicamente circassemanal. Tem a nusea e o vmito como componente
digestivo usual, associados a hemicrania, agravados pela luz e pelos rudos do dia,
mas que, se impostos noite, so exacerbantes. Por outro lado, quadros disppticos
no ligados enxaqueca podem acompanhar-se de vertigem, relacionada com movi-
mentos da cabea ou com a transio ortostatismo-decbito (inverso da lipotmia).
De fato, sinais e sintomas muito cotidianos escondem vasta complexidade que
desafia os pesquisadores a que, no futuro prximo, construam um modelo neural
mais claro de motilidade digestiva. Assim, o controle mecanoqumico, tanto do lado
intrnseco como extrnseco da peristalse, em vrios graus , interrelacionado a secre-
es salivares, gstricas, intestinais, biliares e pancreticas, bem como a endorfinas,
neurossecrees peptidrgicas, secrees parcrinas, neuromoduladores e hormnios
clssicos, de ao local e/ou sistmica, certamente esto envolvidos, por excesso ou
falta, na produo de sintomas noturnos que caem na vala comum dos sintomas
chamados dispticos. E isso pode emergir da simples predominncia ansiosa do

246
 MALE S DA NOITE DE OR IGEM DIGE STIV A

simptico sobre o parassimptico. Por outro lado, o papel de cada um de tais agentes
fisiolgicos assume carter especfico ou amplificado em doenas raras que, afinal,
refletem sua fisiopatologia.
Como j referido, o anoitecer evoca medos ancestrais que remontam origem
do homem. A noite o mbito fbico por excelncia. Temores difusos amplificam
medos focais (atuais, potenciais ou imaginrios), chegando ao terror noturno, que,
principalmente de natureza nosofbica, paranide, obsessiva e/ou claustrofbica,
acompanham as manifestaes digestivas. A insnia pode ser causa, fator agravante
ou conseqncia de tudo isso.

OUTROS MALES QUE NO ACOMPANHAM O RITMO CIRCADIANO

Fatores ambientais e alimentares esto relacionados a males digestivos notur-

nos. Nestes casos, o componente do ritmo circadiano atua secundariamente, tal como
na doena do refluxo gastroesofgico.
O principal fator ambiental o confinamento, ou seja, o indivduo obrigado a
dormir em determinado ambiente, sem alternativa para escolher outro, e onde prin-
cipalmente obrigado a inalar o respectivo ar e a ouvir o rudo que o cerca. Ambos
podem causar nusea e insnia, que podem surgir de dificuldades de obscureci-
mento ou de luminosidade adversa ou ainda de contato com, por exemplo, algum
alrgeno ou substncia txica. Quando o dormitrio coletivo, importante fator
condicionante ou agravante de perturbao digestiva ou de insnia pode ser a flatu-
lncia sonora e/ou malcheirosa, a respirao estrepitosa ao dormir, a tosse, a coriza,
o bruxismo, o pesadelo ruidoso ou o sonambulismo de outrem. Acometimentos odonto-
lgicos, otorrinolaringolgicos, pneumolgicos, neurolgicos e psicolgicos podem cau-
sar boca amarga, aerofagia, nusea e vmito - todos passveis de acentuao noturna.
Infeces de origem alimentar ou reaes no infecciosas a alimentos podem
produzir seus primeiros ou principais sintomas noite. Manifestaes disppticas
noturnas, como boca amarga, bocejo, plenitude epigstrica, nusea, flatulncia,
eructao, singulto, diarria e dor causam a rememorao nosofbica do que foi
ingerido ao dia, quase sempre com a suposio de infeco ou de 'perturbao
alimentar' no infecciosa.
No incio da 'era das sulfas', tais manifestaes disppticas eram tratadas com
elas. Posteriormente, foram usados os chamados antiespasmdicos. Depois, vieram
os anticidos, anti-secretores e procinticos. Ultimamente, essas dispepsias so
tratadas com tranquilizantes e antidepressivos ou com mistura de todos.
O advento da Aids, das terapias imunossupressivas e do uso freqente de certos
antibiticos, trouxe infeces oportunistas na boca, esfago, estmago, intestino,
reto e rgos anexos, com inevitveis manifestaes noturnas.
O confinamento ao recinto ou ao leito, associado ao referido medo da noite,
pode ser agravado pela falta de privacidade ao dormir, causada pela ocupao ml-
tipla do dormitrio, ou pela ausncia de banheiro privativo. No passado, mesmo em

247
MEDICINA DA NOITE

casas ricas (e hoje em muitas casas pobres), o vaso sanitrio era localizado fora do
corpo da casa. O uso do penico ou urinol e da escarradeira debaixo da cama ou
dentro do criado-mudo era causa de mau cheiro, produtor de nusea e insnia. Em
caso de vaso sanitrio em sute, o modelo usado em alguns pases to produtor de
cheiro nauseante quanto o velho penico.
Doenas parasitrias podem ter seus sinais e sintomas mais notados noite.
Exemplos so o prurido anal por oxiro e a eliminao de ascardeo e de proglotes de
tnia. Excitantes de vermes, como os licores, ingeridos com o jantar, produzem sua
sada anal espontnea ou clicas noite. O mal-estar por aumento do fgado e do
bao ou por ascite - no Brasil causados tambm por parasitas - mais intenso noite.
O megaesfago e o megaclon da doena de Chagas tambm pronunciam seus efeitos
ao decbito. O mesmo pode ocorrer com varizes esofageanas e ainda com hemorridas
(que so outra afeco peridica) ou demais enfermidades proctolgicas.

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248
 ASPECTOS NEFROLGICOS 16 .....

DA MEDICINA DA NOITE
Paulo Roberto Oliveira Faraco
Maurcio Younes-Ibrahim

INTRODUO

Muitos dos mecanismos fisiolgicos implicados na homeostase e na interao

do organismo com o meio ambiente englobam fenmenos biolgicos cclicos, que se
manifestam em perodos temporais variveis, caracterizando os ritmos biolgicos.
A forma mais simples de observar os eventos cclicos no organismo humano re-
lacion-los passagem dos dias, pela variao do ambiente claro e escuro. As oscilaes
circadianas so majoritariamente controladas por um sistema de marca-passo central,
que regula as funes autonmicas, localizado nos ncleos supraquiasmticos do
hipotlamo. Deste processo, participa a glndula pineal, com seu hormnio, melatonina.
No controle da secreo deste hormnio, o organismo utiliza sinais luminosos do
ambiente emitidos pelo ciclo claro/escuro, como marca-passo do ritmo circadiano, que
no homem varia entre 20 e 28 horas. Como a melatonina liberada pela pineal
apenas na fase escura, ela um marcador biolgico que tambm permite a distino
entre as estaes do ano, j que no inverno as noites so mais longas e maior a
durao do pico noturno de melatonina, ao contrrio do que ocorre no vero.
Quando as oscilaes biolgicas ocorrem em ritmos no-circadianos, elas podem
se manifestar com periodicidade superior a 28 horas, sendo denominadas 'infradianas'
(ou de baixa freqncia). J as que ocorrem com periodicidade inferior a 20 horas
so denominadas 'ultradianas' (ou oscilaes de repeties rpidas). Embora tempo-
ralmente defasados em suas manifestaes, todos os eventos rtmicos parecem estar
relacionados entre si.
O conceito de que os eventos dos ritmos circadianos, infradianos e ultradianos
so interdependentes foi desenvolvido h mais de quarenta anos e tem contribudo

249
MED ICIN A DA NOITE

efetivamente para a compreenso da chamada Cronofisiologia. Os ciclos dos bati-

mentos cardacos, dos pulsos hormonais hipofisrios, da temperatura corporal, do
sono -viglia e menstrual-reprodutivo so exemplos clssicos de ritmos biolgicos de
freqncias diversas, mas que permanecem modulados entre si, integrando diferentes
fenmenos do prprio ciclo da vida. Neste sentido, a Medicina tem procurado obser-
var eventos e elaborar conhecimentos sobre a endogenicidade dos ritmos, na tenta-
tiva de desenvolver a capacidade antecipatria de eventos fisiolgicos e fisiopatol -
gicos, para serem aplicados em benefcio da sade humana.

FUNO RENAL

Mais do que qualquer outro rgo, o rim responsvel pela manuteno da com-
posio do ambiente interno. A base biolgica da funo renal o conjunto das ativida-
des metablicas das clulas que compem o nfron. Se, por um lado, as adaptaes
funcionais promovidas nas clulas renais regem flutuaes homeostticas sistmicas;
por outro, a funo renal sofre efeitos diretos e indiretos da maioria dos fenmenos
sistmicos que esto implicados em diferentes oscilaes cclicas do organismo.
Nos rins, como em outros rgos, as variaes fisiolgicas ocorrem em sincronia
com o sistema nervoso central (SNC), em comunicaes feitas atravs de sistemas
complexos de sinalizaes endcrinas e neurolgicas. Entretanto, em certas condies
fisiopatolgicas , a eventual quebra de interao com o SNC faz com que os rgos
assumam o comando dos seus prprios ritmos metablicos e funcionais, desta feita
no necessariamente em sincronia com os ciclos dos demais sistemas. Mais recente-
mente foram demonstrados fenmenos oscilatrios circadianos, auto-sustentados,
presentes em diferentes tecidos perifricos, com padres to desenvolvidos quanto os
do SNC. Individualmente, clulas de tecidos perifricos, como pulmo, fgado e rim,
so capazes de manter uma auto-ritmicidade por mais de vinte dias, independente-
mente do SNC, mesmo em culturas ex vivo, sugerindo a existncia de mecanismos de
sincronizao com caractersticas clulas e rgos especficas.
O nfron a unidade funcional do rim. Existem aproximadamente um milho
de nfrons em cada rim humano. Alm do glomrulo , o nfron possui uma sucesso
de segmentos tubulares distintos, compostos por diferentes clulas epiteliais. Diutur-
namente, as estruturas glomerulares promovem ultra filtrao contnua do plasma,
para, em seguida, o epitlio tubular renal executar a antidiurese, pela reabsoro
macia deste ultrafiltrado. Alm destas etapas, ocorre secreo ativa de vrios ele-
mentos metablicos na luz tubular para ento se formar a urina, que produzida
com volume e composio variveis, ao longo das 24 horas. Flutuaes nas carac-
tersticas bioqumicas da urina em face do momento metablico do organismo so a
prpria confirmao da existncia de mecanismos de sinalizao intercelulares e
interteciduais que asseguram, a cada momento, a resposta orgnica integrada do
sistema urinrio.

250
 ASPECTOS NEF RO LGICOS DA MED ICINA DA NOITE

As clulas tambm possuem regulagens individuais, feitas atravs de relgios

internos, que controlam suas atividades metablicas e oscilam de modo cclico, no
necessariamente circadiano, promovendo inclusive as interaes com clulas e/ou
tecidos subjacentes. Pela grande variedade de clulas presentes no trato urinrio ,
quaisquer distrbios, intrnsecos ou no, das vias de sinalizao intra e/ou extrace-
lulares podem interferir negativamente no funcionamento do aparelho urinrio .
O funcionamento dos rins depende primordialmente de fatores hemodinmicos.
Sem os mecanismos intrnsecos de auto-regulao , a simples variao dos parme-
tros fisiolgicos que ocorre ao longo de uma jornada normal seria suficiente para
produzir grandes flutuaes diuturnas na funo renal. As irregularidades dirias
nas quotas de ingestes proticas, hdricas e eletrolticas, as freqentes mudanas
posturais e a inconstncia da atividade fsica exigem mecanismos eficazes de adap-
tao renal. para modular a excreo urinria de gua e de solutos, capazes de agir
a curto e longo prazo para manter a homeostase.
A literatura mostra que os padres urinrios circadianos so bastante hetero-
gneos em relao excreo de gua livre e aos diferentes solutos. A excreo do
on potssio um exemplo de soluto urinrio cujo padro de excreo varia fisiolo-
gicamente ao longo das 24 horas do dia. Em parte, esta variao pode ser atribuda
aos intervalos entre os episdios de ingesto de potssio. Entretanto, mesmo quando
a ingesto do on distribuda igualmente entre o dia e a noite, ocorre um ritmo
urinrio clssico com baixa excreo de potssio noite e pela manh, e uma excre-
o elevada tarde. Assim como outros fenmenos circadianos, a periodicidade da
excreo urinria de potssio tambm relacionada ao ciclo claro-escuro e depende
do marca-passo do SNC.
Curiosamente , aps uninefrectomia, o ritmo de excreo circadiano no se alte-
ra, apesar das adaptaes compensatrias, verificadas no rim remanescente, na ho-
meostase de sdio e gua. Os mecanismos determinantes da elevada secreo ves-
pertina de potssio ainda no foram completamente desvendados. A sintonia fina na
excreo de potssio modulada pela sua secreo tubular distaI. Embora a aldoste-
rona apresente flutuao circadiana caracterstica e seja um hormnio importante
na regulao da secreo tubular de potssio pelos duetos coletores, h fortes evi-
dncias cientficas de que o padro circadiano de excreo deste on no direta-
mente dependente dos nveis sricos de aldosterona.
O conhecimento dos fenmenos cclicos biolgicos tem sido aplicado para fins
teraputicos. O estudo da interao entre o tempo biolgico e a administrao de
medicamentos chamado de Cronofarmacologia, da qual a Medicina tem se benefici-
ado pelo fato de medicamento de ao cardiovasculares, antiasmticas, antineo-
plsicas, psicotrpicos, analgsicos, anestsicos locais e antibiticos apresentarem
variaes farmacocinticas, em funo dos horrios em que so administradas. Estas
variaes so atribudas a uma conjuno de fatores que envolvem mudanas
cclicas circadianas na velocidade de absoro intestinal. no metabolismo heptico ,

251
MEDICINA DA NOITE

na eliminao das drogas pelo rim e nos padres hemodinmicos. A funo renal
oscila ao longo das 24 horas, e a taxa de filtrao glomerular atinge o nvel mais
alto durante o dia, caindo significativamente noite, durante o sono. Ao longo do
ciclo claro do dia, a mdia dos valores de depurao significativamente maior que
a mdia observada nos valores noturnos - p <0,0001 (Figura 1).

Figura 1 - Variao fisiolgica circadiana da funo rena(

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Representao da variao fisiolgica circadiana da funo renal expressa pelos valores mdios e os respectivos
desvios-padro da taxa de filtrao glomerular (TFG) medida pela depurao da creatinina (expressa em mililitros
por minuto) em indivduos saudveis,
Fonte: Desenhado a partir dos valores descritos por Koopman et aI. C/in, Sei,. 77: 105-111 , 1989,

Tal variao fisiolgica tambm interfere na farmacocintica e nos mecanis-

mos de nefrotoxicidade de vrias drogas, sendo o perodo noturno o de maior risco
nefrotxico. Variaes circadianas na excreo renal de drogas cidas, como sulfa-
metoxazol e salicilatos, so atribudas s variaes do pH urinrio, que mais
baixo durante a noite. Drogas como a ciprofloxacina, o paracetamol e a fenil-hidan-
tona apresentam excrees urinrias reduzidas no perodo noturno. J a cisplatina
atinge concentraes urinrias mais elevadas quando a droga tomada pela ma-
nh, em comparao administrao noturna. Em ratos, tanto o efeito diurtico
como o natriurtico da furosemida so significativamente maiores quando a droga
administrada s 10h, em comparao com a dose de 22h. Os aminoglicosdeos
(AMG) so antibiticos altamente nefrotxicos. O padro clnico de toxicidade renal
dos AMG, representado pela queda da filtrao glomerular, difere significativamente

252
 ASP ECTO S NEFR OLGICO S DA MED ICI NA DA NOITE

quando a mesma dose diria dada aos pacientes em dose nica (menor nefrotoxi-
cidade) ou dividida em trs doses (8/8 horas). Ainda, a dose nica diria de AMG
tambm produz efeito txico variado em funo do horrio da infuso. O menor nvel
de nefrotoxicidade foi observado quando os AMG foram infundidos em dose nica s
13h30min.
Outros fatores metablicos podem interferir no potencial nefrotxico de medica-
mentos ao longo do dia. Modelos experimentais mostraram que a nefrotoxicidade
induzida pela ciclosporina A pode ser prevenida pela melatonina , hormnio libera-
do pela pineal na fase escura do ciclo circadiano. O mecanismo protetor atribudo
ao efeito antioxidante da melatonina, que reduziria a peroxidao de lipdeos, um
dos primeiros eventos moleculares presentes no processo de nefrotoxicidade da ci-
closporina A. Mais recentemente, foram demonstrados efeitos diretos de doses nano-
molares de melatonina sobre as clulas tubulares renais, modificando ciclicamente
a permeabilidade transepitelial em efeitos duradouros superiores a 12 horas, atravs
de ativao da protena-quinase C (PKC) , sustentando a hiptese de que a melatonina
poderia sincronizar os ritmos dirios de transporte inico, atravs de efeitos diretos
no citoesqueleto do epitlio renal.
O transporte glomerular de macromolculas tambm obedece a um ritmo circa-
diano, sobretudo o c!earence fracionaI de grandes molculas se encontra alterado
nos pacientes portadores de sndrome nefrtica. Durante a noite , so filtradas ape-
nas cerca de um quarto da quantidade diria de protena. Esta variao tem sido
atribuda a modificaes circadianas que acontecem na estrutura funcional das
membranas glomerulares. Durante o dia, maior percentagem de superfcie de filtra-
o com grandes poros (75 ) estaria envolvida com o processo de filtrao glomeru-
lar, em comparao ao perodo noturno, quando apenas cerca de 65% dos grandes
poros presentes na superfcie das membranas glomerulares estariam funcionantes .
Em consequncia , as molculas maiores seriam filtradas em menor quantidade no
perodo noturno .

MANIFESTAES CLNICAS

Na prtica clnica, alguns eventos noturnos podem sinalizar e/ou predizer a

existncia de disfuno do prprio aparelho gnito-urinrio ou mesmo de outros
sistemas. A clica renal, a hemoglobinria paroxstica noturna, o edema, a colria
e a proteinria matinais, a nictria, a noctria e a opsiria manifestam-se com
freqncia e podem representar alteraes da funo renal que devem ser abordadas
como prottipos de manifestaes de nefropatias. Algumas manifestaes noturnas
que ocorrem no aparelho urinrio refletem, na verdade, distrbios de outros siste-
mas, como exemplo a colria e a hemoglobinria paroxstica noturna (HPN) .
A HPN uma doena rara, causada por uma mutao adquirida em um gene do
sistema hematopotico ligado ao cromossomo X, que causa defeito na membrana
dos eritrcitos aumentando a suscetibilidade destes lise pelo complemento. Carac-

253
MEDICIN A DA NOITE

terizada por hemlise intravascular e hemoglobinria, a HPN foi descrita em 1882,

quando se observou relao com o sono. Nesses pacientes, alguns episdios de he-
moglobinria podem ser precipitados pela exposio ao frio e pH cido, mas classi-
camente o sintoma se manifesta durante ou imediatamente aps o sono.
Alteraes noturnas no funcionamento de outros rgos ou sistemas podem
estar relacionadas a distrbios renais . A presena de apnia do sono com suas con-
seqncias e desdobramentos, assim como outros distrbios noturnos que prejudi-
cam a qualidade de vida ocorrem com maior freqncia em pacientes portadores de
insuficincia renal terminal, quando comparados populao geral.

Opsiria

O termo opsiria refere-se ao retardo na eliminao urinria do excesso de gua

ingerida pelo indivduo. Em mdia, a sobrecarga hdrica oral leva cerca de quatro
horas para ser eliminada. A opsiria uma das primeiras manifestaes da perda da
capacidade renal de controlar prontamente a excreo de gua, o que prolonga o
tempo de excreo de gua por mais de quatro horas. A observao da opsiria era
muito utilizada pelos clnicos na era pr-diurticos de ala e, como primeiro sinal
clnico de disfuno renal, pode decorrer tanto de injria renal aguda como da evo-
luo crnica de doena parenquimatosa renal. A opsiria costuma tambm acom-
panhar a sndrome hepatorrenal, em que h dificuldade intrnseca dos rins no con-
trole da excreo de gua e sal. Pacientes com opsiria freqentemente apresentam
nictria e devem evitar a ingesto de lquidos noite.

Clica Renal

O aparecimento de clica nefrtica devido urolitase freqentemente se mani-

festa durante a noite. Na verdade, a gnese da maioria dos diferentes tipos de clcu-
los favorecida por modificaes circadianas na funo tubular, num processo que
se desenvolve ao longo de vrios meses ou anos. A litase renal associada a fatores
de risco, incluindo predisposio gentica, hbitos dietticos e caractersticas meta-
blicas do organismo. Dentre os diversos tipos de clculo, o de cido rico em parti-
cular, tem sua origem precipitada pela caracterstica do pH da urina e do flu xo
urinrio, variveis que sofrem importante variao circadiana. Cristias de cido ri-
co podem servir de ncleo para formao de clculos de oxalato de clcio.
A influncia do pH urinrio na gerao de clculos de cido rico conhecida
de longa data. Muitos pacientes formadores de clculos desta natureza apresentam
nveis normais de excreo de cido rico, porm, eliminam urina com pH persisten-
temente baixo. Um dos possveis mecanismos que contribui para manter a uri na
constantemente cida a perda da variao diurna de pH. Em 1845, Bence Jones
demonstrou pela primeira vez as flutuaes diurnas do pH urinrio, quando descre-
veu a alcalinizao da urina aps o consumo de alimentos. Setenta anos mais tarde,

254
 ASP ECTOS NEfR OlGICOS DA ME DICI NA DA NOITE

Leathes observou que a urina da manh mais alcalina do que a da noite e descre-
veu a 'mar alcalina ' da manh.
Apesar de alguns estudos posteriores terem contestado essa observao, a maioria
dos relatos da literatura aceita a hiptese da variao diria do pH no sangue e
urinrio. O modelo postulado atualmente para explicar a flutuao do pH urinrio
correlaciona o fenmeno com a secreo gstrica. A secreo luminal de cido no
estmago resulta na sada de base das clulas parietais, causando alcalinizao do
sangue e, conseqentemente, da urina. A vagotomia previne a alcalinizao da uri-
na. Ao mesmo tempo, a administrao crnica de anticidos parece ter efeito restrito
intraluminal, j que no afeta a alcalinizao circadiana da urina.
Embora indivduos no formadores de clculos tambm desenvolvam urina
cida intermitentemente, a alcalinizao peridica da urina parece ser suficiente
para proteg-los da formao de clculos de cido rico . Bilobrov e colaboradores
(1990) estudaram flutuaes diurnas do pH urinrio a cada trs horas e observaram
que os indivduos no formadores de clculos aprese ntavam amplas variaes de
acidez e alcalinidade da urina , enquanto os formadores de clculos de cido rico
mantinham o pH persistentemente baixo. Murayama e colaboradores (2001) condu-
ziram estudo similar que incluiu pacientes internados submetidos dieta controla-
da e pacientes ambulatoriais em dieta livre e encontraram resultados semelhantes,
em que 82% dos formadores de clculos mantiveram o pH urinrio menor que 6,
sem alcalinizao ps-prandial e matinal.
Os fatores que interferem ou inibem a variao circadiana do pH urinrio parecem
contribuir significantemente para a formao de clculos de cido rico. Se a 'mar
alcalina ' causada pela secreo gstrica, mecanismos potenciais para a sua
ausncia incluem: secreo cida anormal, alterao da carga filtrada de bicarbonato
por diminuio transitria da taxa de filtrao glomerular e aumento da reabsoro
de bicarbonato ligada capacidade secretria de hidrognio . A ausncia da variao
circadiana de pH urinrio, mantendo-o permanentemente baixo, contribui para a
formao de clculos, em particular quando associada variao circadiana do fluxo
urinrio, justificando a grande incidncia de urolitase que se manifesta noite.
A demonstrao estatstica de padro circadiano na ocorrncia de episdios de
clica renal foi elegantemente demonstrada por Manfredini e colaboradores (2002)
numa srie de 3360 pacientes. Numa populao de adultos jovens, em 48,8% foi
comprovada radiologicamente a presena de clculo renal e, em 71% deles, com
contedo de clcio, predominando em dois teros no sexo masculino. O incio dos
sintomas apresentou pico matinal s 4h32min, no havendo diferena significativa
entre os pacientes com e sem clculo identificado. Como a produo de urina e a
excreo de solutos variam ao longo do dia, a hiperconcentrao urinria verificada
durante a noite favorece naturalmente a ocorrncia de nefrolitase e de infeco
urinria. O risco litognico de oxalato de clcio ao longo do dia tambm j foi estudado,
sendo maior no final da noite e incio da manh. A atividade inibitria da cristalizao

255
MEDICINA DA NOITE

urinria para o oxalato de clcio tambm apresenta ritmo circadiano fisiolgico ,

com pico entre Sh e 6h. Nos pacientes formadores de clculo, este horrio de pico
encontra-se retardado, entre 9h e 10h.

Nictria
A nictria reconhecida como uma alterao urinria sintomtica, de origem
multifatorial, que afeta tanto homens como mulheres. Nictria refere-se ao ato de
despertar para urinar. Vrias definies foram propostas para nictria, envolvendo volu-
me eliminado de urina durante perodo noturno fixo (ex: maior que 6,4 m1!kg, volume
urinrio noturno excedendo um tero do volume total dirio), porm, a Organizao
Mundial da sade (OMS) adotou como critrio diagnstico dois ou mais episdios de
esvaziamento vesical durante o perodo noturno . O Quadro 1 mostra os principais
fatores que esto associados com nictria.
Quadro 1 - Principais fatores associados com nictria

Envelhecimento
Psicognicos Aumento da ingesta hdrica, depresso , ansiedade
Comportamental Consumo de lcool e cafena
Patolgicos Diabetes mel/itus , diabetes insipidus, infeces do trato
urinrio, cncer, insuficincia venosa, insuficincia cardaca
congestiva , hipertenso, insuficincia renal crnica
Hormonais Deficincia de estrognio, produo reduzida de hormnio
antidiurtico
Alteraes do sono Interrupes, tempo de permanncia no leito
POliria Reabsoro noturna de lquidos, sede excess iva
Distrbios vesicais Diminuio da funo e capacidade da bexiga
Doenas neurolgicas Doena de Parkinson, doena de Alzheimer,
esclerose mltipla

H trs principais categorias fisiopatolgicas de nictria: poliria noturna ou

noctria (em que elevada eliminao de urina ocorre durante o perodo noturno em
comparao com o eliminado durante o dia) , baixa capacidade volumtrica vesical
durante a noite (possivelmente causada por obstruo, instabilidade do detrusor ou
cistite) e nictria mista (combinao de poliria noturna e baixa capacidade funcional
da bexiga). A maioria dos pacientes com nictria apresenta combinao de poliria
noturna e baixa capacidade vesical. A poliria noturna tem sido relacionada defi-
cincia noturna de vasopressina e natriurese. Esta condio caracteriza, alm da
modificao do ritmo circadiano do hormnio antidiurtico , pela presena de altera-
o na caracterstica da natriurese, cujo pico de excreo normalmente ocorre entre
16 e 24h e com o menor nvel entre 8 e 20h. Mecanismos celulares e moleculares
vm sendo estudados para compreender a oscilao circadiana na excreo de sdio ,

256
 ASPE CTOS NEFRO l G ICO S DA ME DI CINA DA NOITE

que, quando no est relacionada sobrecarga nutricional, obedece ao ritmo circa-

diano da atividade da enzima Na-K-ATPase nas clulas tubulares renais.
No trato urinrio, outros fatores extra-renais podem estar associados nict-
ria. A excreo de lquidos influenciada por vrios hormnios, incluindo angioten-
sina 11, catecolaminas, peptdeo natriurtico, renina e hormnio antidiurtico, alm
da integridade do mecanismo de controle da sede. Tais fatores sofrem modificaes
com o envelhecimento. Por exemplo, a menor produo de hormnio antidiurtico,
resultando em maior produo de urina, tambm relacionada ao aparecimento de
enurese em adultos. Porm, o envelhecimento tambm se acompanha de disfuno
vesical, que associa mais uma condio predisponente para a nictria se transfor-
mar em um sintoma evidente. Isto se aplica mais aos homens, j que as mulheres
jovens apresentam distrbios vesicais com maior freqncia, e o aumento da preva-
lncia de nictria e sintomas do trato urinrio baixo no to dependente da idade.
Na mulher, so comuns a incontinncia urinria de estresse e nictria, ambas
mais prevalentes em multparas, quando comparadas com nulparas ou primparas.
Leses do trato urinrio, das estruturas anatmicas adjacentes e do sistema nervoso
que ocorrem durante o parto podem ser responsveis pelos sintomas do trato urin-
rio baixo. Durante a gravidez, a ocorrncia de nictria pode estar associada a modifi-
caes nos nveis hormonais. Da mesma forma que a incidncia de prostatismo aumen-
ta com a idade no homem e contribui para agravar a nictria, a menopausa acompa-
nha-se de modificaes vesicais estruturais e funcionais que potencializam o descon-
forto da nictria de origem renal na mulher. Alguns estudos revelaram que mulheres
na menopausa com queixa de nictria obtiveram melhora da sintomatologia aps
reposio hormonal com estrgenos. O papel dos hormnios femininos na fisiopatolo-
gia da nictria de origem renal tambm observado em estados de anorexia nervosa
em que anovulao e baixos nveis de estrognio esto presentes.
A produo no perodo noturno acima de 33% do volume urinrio dirio
indicativa da sndrome de poliria noturna, porm este valor no leva em conta
variaes na durao do sono ou da capacidade vesical. No existe consenso quanto
definio de excreo normal ou anormal de urina durante o perodo noturno.
Causas simples de aumento do volume urinrio noturno incluem uso de diurtico ou
maior ingesto hdrica antes de dormir. Apesar de alterao na variao circadiana
dos nveis de hormnio antidiurtico estar associada com nictria, mulheres sem
esta queixa freqentemente se apresentam com nveis baixos de vasopressina durante
o dia, os quais no aumentam durante o perodo noturno.
A sndrome de poliria noturna importante na patognese da enurese noturna
e da nictria. Esta sndrome cria um crculo vicioso pelo qual a freqncia miccio-
nal e a enurese aumentam, provocando aumento da sede e distrbio do sono. O sono
um dos mais importantes mecanismos que levam reduo do dbito urinrio
noturno, e os pacientes idosos que acordam freqentemente durante a noite apresen-
tam maior dbito urinrio do que aqueles com poucas interrupes do sono. Isto

257
MEDICINA DA NOITE

bem demonstrado pelo menor dbito urinrio noturno verificado nos pacientes que
usam sedativos para dormir, em relao aos que no usam.
Nictria tambm deve ser considerada como decorrente da produo aumenta-
da de peptdeo natriurtico atrial, nos casos de distrbio primrio do sono. A apnia
obstrutiva do sono pode causar diurese noturna atravs da produo de peptdeo
atrial natriurtico estimulada pela hipoxemia. Estudos recentes indicam que a nict-
ria pode ser um marcador importante na identificao de apnia noturna, baseado
no mecanismo descrito anteriormente.
A enurese noturna da criana, em determinados casos, apresenta mecanismos
comuns com a nictria do adulto. A associao entre aumento da frao de excreo
de sdio, hipo-osmolalidade urinria e baixos nveis plasmticos de hormnio anti-
diurtico durante o perodo noturno demonstra que a nictria do adulto de origem
renal pode se manifestar na criana com o quadro clnico de enurese noturna.
A nictria, como distrbio primrio da funo renal, associada ou no a outros
fatores determinantes como citados anteriormente, constitui-se atualmente em ma-
nifestao clnica relevante e que deve ser abordada de forma ampla pelo clnico.

DISTRBIOS DO SONO EM PACIENTES COM INSUFICINCIA RENAL TERMINAL

A apresentao clnica da apnia do sono em pacientes com insuficincia renal

terminal semelhante quela em pacientes sem doena renal, isto , despertar notur-
no freqente, episdios de apnia testemunhados pelos parceiros, ressonar em tom
elevado e excesso de sono diurno. Alguns destes sintomas podem ser erroneamente
atribudos prpria insuficincia renal crnica, resultando em ateno inadequada
para o problema.
A avaliao de populaes de pacientes com insuficincia renal crnica (IRC)
atravs de questionrios e polissonografia mostra prevalncia de apnia do sono de
50%. Este percentual muito maior do que a prevalncia na populao geral. Vrios
fatores contribuem para tal prevalncia do distrbio em pacientes com IRe, porm
h evidncias de que os distrbios do sono nesta populao esto diretamente liga-
dos fisiopatologicamente sndrome urmica.
A coexistncia de apnia do sono no tratada nesta populao acarreta potenci-
ais complicaes clnicas, tais como: exacerbao dos sintomas de IRe, por contri-
buir para a fadiga diurna e insnia de que estes pacientes j sofrem; reabilitao
incompleta em pacientes tratados por hemodilise, devido sonolncia diurna ex-
cessiva e ao comprometimento das funes neurocognitivas; elevao das complica-
es cardiovasculares, que j so as principais causas de morbidade e mortalidade
nestes pacientes; aumento das complicaes infecciosas, comuns na IRe pelo distr-
bio imunolgico decorrente da interrupo do sono e da insnia.
A patognese da apnia do sono na insuficincia renal terminal no clara,
apesar de vrias hipteses terem sido sugeridas. Alguns autores descreveram carac-
tersticas, tanto de apnia obstrutiva como de apnia central, o que envolveria a

258
 ASPE CTOS NE f ROL GIC OS DA MED ICIN A DA NOITE

desestabilizao do controle central da ventilao e/ou ocluso respiratria alta. A

abordagem teraputica deste distrbio tem sido a mesma dada aos pacientes no
portadores de IRC. Isoladamente, o tratamento dialtico convencional parece no
influenciar os resultados nesta populao j que eles no modificam a incidncia de
episdios de apnia. Entretanto, foi recentemente demonstrado, em um pequeno gru-
po de pacientes, que sesses dirias e noturnas de hemodilise alteram de modo
significativo a incidncia de apnia noturna em pacientes portadores de IRe. A hemo-
dilise noturna oferece maior clearence de toxinas urmicas e parece promover be-
nefcios metablicos e da funo cardiovascular quando comparada s terapias dialticas
convencionais. Em estudo preliminar, pacientes tratados com hemodilise convenci-
onal e convertidos para hemodilise noturna apresentaram significativa reduo
nos nveis sricos de triglicerdeos e aumento nos nveis de HDL (high density protein).
Os potenciais efeitos benficos desta nova abordagem teraputica sobre o perfil lip-
dico e a apnia do sono abrem novas perspectivas para o estudo da fisiopatologia
dos distrbios noturnos em pacientes portadores de IRC.

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260
 CRONOBIOLOGIA E REUMATOLOGIA

Roger Abramino Levy

INTRODUO

A Reumatologia uma especialidade eminentemente clnica, envolvendo mais

de cem entidades diferentes. Mesmo com a grande evoluo das metodologias com-
plementares de patologia clnica e tcnicas de imagem, a semiologia permanece fun-
damental. Dentre os pontos indagados na anamnese dirigida, invariavelmente, o
ritmo de apresentao das manifestaes clnicas, principalmente a dor, sempre
abordado. Mesmo antes de termos explicaes plausveis para as divergncias no
ritmo das manifestaes nas diversas entidades reumticas, j aprendamos que a
artrite reumatide (AR) e a espondilite anquilosante (EA) apresentam o pico de dor
cedo, pela manh, enquanto a osteoartrite piora no final do dia. O quadro doloroso
da fibromialgia tem relao com distrbios do sono. A crise de gota pode acordar o
paciente com dor no meio da noite, porque se manifesta preferencialmente nesse perodo.
Em contrapartida, doenas que se relacionam com fotossensibilidade, como o
lpus eritematoso sistmico (LES) e a dermatomiosite, muitas vezes acabam por
obrigar alguns pacientes a evitarem a exposio solar e, assim, a luz do dia. A
depresso psquica mais freqente em pacientes com doenas reumticas do que
na populao geral, o que certamente ir influenciar o prognstico do paciente e a
aderncia ao tratamento. O estado emocional, assim como os fatores socioeconmi-
cos e o estado geral de sade, so fortes fatores de influncia na expresso clnica
das doenas. Certamente, quem tem uma noite mal dormida ou assediada pela dor
vai ter dias mais miserveis do que quem dorme a noite tranqila. Os estudos indi-
cam que a dor interfere com a qualidade do sono; por outro lado, as desordens do
sono aumentam a sensibilidade dolorosa.

261
MEDICINA DA NOITE

Pesquisas recentes tm tentado explicar essas observaes, e estudos em humanos

e modelos animais tm colaborado para isso. Outro aspecto de grande importncia em
relao Cronobiologia das doenas reumticas est relacionado com a farmacodi-
nmica de um dos principais grupos de medicamentos utilizados na prtica reuma-
tolgica, que o dos glicocorticides. Preconiza-se sua administrao em tomada nica
pela manh para minimizar a supresso adrenal. A seguir, iremos revisar a literatura
especializada sobre os estudos de Cronobiologia nas doenas reumticas.

OSTEOARTRITE

Osteoartrite ou artrose a doena reumtica mais comum. Sua incidncia au-

menta com a faixa etria, estando presente radiologicamente em um tero da popu-
lao com mais de 65 anos de idade. Alm da faixa etria, uma srie de outros
fatores determina sua manifestao e forma de apresentao. Uma das caractersti-
cas mais marcantes da dor na osteoartrite a sua melhora com o repouso, o que
muitas vezes a principal forma de diferenciao da AR, quando se questiona o
diagnstico diferencial entre essas duas entidades. Portanto, o horrio em que o
paciente com osteoartrite mais se queixa de dor no fim do dia, apresentando me-
lhora com repouso. Quando o paciente refere que a dor o acorda durante as horas de
sono, indica um quadro mais grave e avanado. A escala de Likert, um dos instru-
mentos de avaliao da gravidade de dor mais utilizado na prtica da Reumatologia,
leva em considerao cinco caractersticas das queixas lgicas, sendo a manifesta-
o da dor durante o sono, que acorda o paciente, uma delas.
Estudo recente avaliou as variaes circadianas da dor, rigidez e habilidade
manual em 21 pacientes com osteoartrite. A idade variou entre 52 e 74 anos, sendo
a mdia de 62 anos. Os parmetros foram avaliados ao acordar, na hora de dormir,
e a cada 4 horas por 10 horas. As anlises individuais identificaram ritmos circadi-
anos significativos (p $0,05) para dor (n = 15/21), rigidez (n = 16/20) e habilida-
de manual (n = 18/21). Um ritmo circadiano significativo no grupo foi identificado:
para dor (p = 0,013), rigidez (p < 0,001) e habilidade manual (p < 0,001) . A dor
e a rigidez foram menores, assim como a habilidade manual foi maior, ao meio da
tarde, com intervalo de confiana de 95%. O ritmo predizvel de variaes nas
manifestaes de dor, rigidez e habilidade manual tem implicaes na programa-
o das atividades do dia-a-dia e tambm no regime de administrao dos medica-
mentos na osteoartrite.

OSTEOPOROSE

A influncia do ciclo circadiano na osteoporose pode ser traduzida em vrias

formas. Inicialmente, destacamos que a luz do sol fundamental para a fixao da
vitamina D no osso e, assim, a exposio solar reduzida um fator que contribui
para dimuio da massa ssea. Portanto, indivduos com outros fatores de risco ,

262
 CRONOBIOLOGIA E REUMATOLOG IA

como os genticos, os relacionados a questes hormonais e os medicamentosos po-

dem ter, na ausncia de exposio solar, um fator aditivo importante. Outro dado
que relaciona a osteoporose e o ciclo circadiano o fato de que a maioria (75%) das
quedas que acarretam fraturas de colo do fmur e de punho ocorre noite na prpria
residncia, geralmente quando o individuo com mais de 70 anos que tem osteoporo-
se acorda para ir ao banheiro.
Com o intuito de avaliar as variaes circadianas do ritmo bioqumico de mar-
cadores de reabsoro, Perssens e colaboradores (1999) estudaram amostras de uri-
na matinais (das 6h s 8h) e vespertinas (das 19h s 22h) de 35 indivduos durante
trs dias subseqentes. Foi notado um ritmo circadiano caracterstico marcante nos
nveis de deoxipiridinolina especfica do osso (DPD), que tem reao cruzada com
colgeno do tipo I em todos os indivduos. Por outro lado, esse padro no foi encon-
trado nos nveis de hidroxiprolina/creatinina urinria nem nas medidas de clcio e
creatinina. Os resultados indicam a importncia do horrio para avaliar os nveis de
cruzadores de DPD. Essa anlise foi correlacionada a diferentes padres de ingesto
de clcio no ritmo circadiano de reabsoro ssea em pacientes com osteoporose.
No foram encontrados efeitos significativos no ritmo circadiano dos cruzadores de
DPD quando a ingesto diria de clcio concentrada na noite (entre 18h e 22h)
durante oito dias (n = 7). Ingesto de clcio (600 mg) s 22h durante oito dias (n =
7) resultou no incremento da excreo urinria de clcio pela manh e achatamento
da curva no nadir das concentraes de DPD e creatinina urinrios. Os autores
concluem que a suplementao de clcio na dieta noite altera muito pouco o ritmo
circadiano de liberao de metablitos da renovao ssea em pacientes com osteopo-
rose estabelecida.

ARTRITE REUMATIDE

um fato bem conhecido que a AR apresenta uma variabilidade de sintomato-

logia em determinados horrios do dia e de acordo com o dia . Dentre os sinais
clnicos de inflamao em AR, as queixas lgicas mudam consistentemente de acor-
do com o horrio do dia: so menos freqentes tarde e aumentam depois de meia-
noite, atingindo um pico entre 5 e 9 horas da manh. Isso observado no somente
em relao dor, mas tambm no que diz respeito ao edema e rigidez articular. A
rigidez matinal faz parte do critrio para diagnstico da AR. Logo, os sinais e sinto-
mas da AR apresentam um ritmo que parece ser coordenado por um relgio biolgi-
co. O ritmo das manifestaes da AR, que tem um ciclo de 12 horas , parece ser
modulado pela ao do equilbrio entre melatonina e cortisol que tm efeitos contr-
rios : a melatonina age inibindo o cortisol, e o seu pico plasmtico est relacionado
com os picos de manifestao clnica. A atividade de clulas natural killer (NK) em
pacientes com AR sofre influncia do ciclo circadiano e foi relacionada com o perfil
de atividade diurno observado nos pacientes.

263
MEDICINA DA NOITE

Os nveis de cortisol da saliva de pacientes com AR de incio recente foram

estudados, e um padro de variao que acompanha o ciclo circadiano foi evidenciado.
Um desequilbrio em favor de hormnios pr-inflamatrios (prolactina e citocinas
pr-inflamatrias) em detrimento daqueles antiinflamatrios (ACTH, cortisol e ou-
tros) parece ser responsvel pela atividade do ritmo diurno caracteristicamente ob-
servado nos pacientes com AR.
O estudo de Fraser e colaboradores (2001) teve por objetivo investigar os efei-
tos do jejum de 72 horas nas concentraes de cortisol livre e total no soro de
pacientes com AR virgens de tratamento com glicocorticides. As concentraes de
cortisol s rico foram medidas em quatro pacientes com AR, em intervalos de quatro
horas, durante dois perodos de 12 horas (12h e 24h), o primeiro alimentando-se de
uma dieta normal e o outro durante as ltimas 24 horas de um jejum de 72 horas,
que s permitia gua . Os autores notaram que o jejum elevou as concentraes de
cortisol total e livre em 50% e 35%, respectivamente. Isso foi claramente devido a um
aumento marcante na concentrao srica de cortisol durante a noite, no jejum, em
comparao com perodos com alimentao. Esses resultados sugerem que um au-
mento da concentrao noturna de cortisol ocorre em resposta ao jejum em pacien-
tes com AR que no foram previamente tratados com glicocorticides. Essa elevao
pode mediar a resposta clnica benfica do jejum prolongado observada em estudos
com pacientes com AR.
Em trabalho de Catley e colaboradores (2000), a influncia de fatores psicol-
gicos e outros fatores de estresse da vida diria no ciclo de liberao do cortisol em
18 pacientes com AR e em 21 com fibromialgia foi comparada com 22 controles
saudveis. Os participantes foram encorajados a exercerem suas funes dirias
normalmente e solicitados a preencherem um dirio dos fatores de estresse e das
variveis do dia-a-dia, quando foram coletadas as amostras de saliva para dosagem
de cortisol seis vezes por dia. O relato da qualidade e durao do sono tambm foi
feito ao acordar. Foram observados nveis mdios mais elevados de cortisol em paci-
entes com AR e fibromialgia do que em controles e no houve diferena em relao
s alteraes dirias e os fatores de estresse psicolgico. Os resultados desse estudo
fornecem evidncia de que alteraes do eixo hipotalmico-pituitrio-adrenal em
AR e fibromialgia no so influenciadas por fatores de estresse dirios.
Estudos em modelos experimentais de artrite induzida por adjuvante micobac-
teriano indicam que, nesse modelo de AR, o ciclo circadiano rompido. A resposta
de defesa ao estmulo antignico, mediada em parte por citocinas, inclui mudanas
na funo cronobiolgica do sistema nervoso central, como depresso na atividade
diria, sono superficial ou anorexia. Os receptores de interferon gama (IFN-y) so
detectados no marca-passo circadiano central, no nvel do ncleo hipotalmico su-
praquiasmtico, na hora em que a capacidade de absoro da luz pelo marca-passo
se estabelecer. Com a injeo sistmica de IFN-y, o rompimento desses efeitos no

264
 CRONOB IOlOG IAE REUM ATOlOGIA

ritmo circadiano da atividade locomotora, na temperatura corporal e na expresso

de RNA mensageiro relacionada ao horrio j foi bem documentado.
Nos ltimos anos, foram examinados uma srie de ritmos neuroendcrinos
circadianos em modelos animais de artrite induzida por adjuvante, tanto na fase
pr-clnica (2 a 3 dias aps injeo do adjuvante) quanto na fase aguda da artrite
(18 dias aps injeo do adjuvante). Em ratos com artrite, a organizao das respos-
tas imune e neuroendcrina nas 24 horas se tornou alterada. Uma via hormonal
envolvendo a secreo circadiana de meIa to nina foi identificada, e efeitos significa-
tivos na resposta inflamatria imunomediada no ritmo diurno dos hormnios ade-
no-hipofisrios e hipofisiotrpicos foram notados nos animais do estudo. O trata-
mento com melatonina preveniu a alterao no ritmo das 24 horas de liberao de
ACTH, prolactina e LH nos ratos injetados com adjuvante. Alm disso, o pr-trata-
mento com melatonina impediu a variao de 24 horas dos nveis de serotonina
hipotalmica e o tumover de dopamina durante a fase pr-clnica da artrite. Portan-
to, a melatonina parece ter um efeito de 'sincronizador interno' do sistema imune.
Agrasal e colaboradores (2001), em modelo animal de AR, analisaram o ritmo
de 24 horas de concentrao de protenas plasmticas em ratos aps a injeo do
adjuvante ou do veculo do adjuvante puro. Os picos dos valores de albumina e
gamaglobulinas ocorreram durante o ciclo de atividade diurna (p < 0,02 e p <
0,0001, respectivamente), enquanto os picos de betaglobulinas, alfa-1 e alfa-2 fo-
ram detectados durante o perodo de repouso (p < 0,002, p < 0,0001 e p < 0,0004,
respectivamente). A administrao do adjuvante, alm de induzir a artrite, resultou
em alteraes temporais nos nveis plasmticos de albumina e betaglobulina. Tam-
bm reduziu a amplitude das alteraes dirias de globulinas alfa-1 e alfa-2 e dimi-
nuiu os vqlores de globulina alfa-2. O pr-tratamento dos ratos com melatonina (30
microgamas por dia) por 11 dias, com 11 horas de exposio luz, anulou a supres-
so dos ritmos de 24 horas de albumina, alfa-1, alfa-2 e betaglobulina induzidos
pelo adjuvante micobacteriano. Esses resultados apiam ainda mais a existncia de
propriedades das doses farmacolgicas de melatonina em situaes em que h que-
bra do ciclo circadiano.

ARTRITE IDIOPTICA JUVENIL (AIJ)

Pacientes adultos com AR e outras doenas reumticas tm secreo de cortisol

caracterstica e polimorfismo peculiar do gene do hormnio liberador de cortisol
(CRH) . Picco e colaboradores (2002) estudaram 13 pacientes pr-pberes com AIJ
oligoarticular com e sem sinais biolgicos de atividade de doena (VHS e IL-6). As
concentraes plasmticas de ACTH foram significativamente elevadas s 8h da
manh nos pacientes com AIJ oligoarticular, ao passo que foram encontradas dife-
renas nas concentraes de cortisol plasmtico. A relao ACTH/cortisol estava
significativamente aumentada nos pacientes com AIJ oligoarticular em comparao
com a populao normal tanto s 8h quanto ao meio-dia. As concentraes plas-

265
MEDICINA DA NOITE

mticas de sulfato de dihidroepiandrostenodiona (S-DHEA) e testosterona no diferi-

ram significativamente nas duas populaes. O estudo gentico com o objetivo de
determinar a prevalncia de polimorfismos de Al e A2 nos pacientes com AlJ
oligoarticular no encontrou diferena allica ou fenotpica . Esse estudo sugere a
presena de resistncia parcial do ACTH com um padro de desrregulao de
secreo em pacientes com AIJ oligoarticular, mesmo em estado de inatividade.
Outros estudos em populaes peditricas se fazem necessrios.

ESPONDILOARTROPATIAS SORONEGATIVAS

Assim como a AR, as doenas do grupo das espondiloartropatias soronegativas

(espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite psorisica e artrite das doenas
inflamatrias intestinais) tm por caracterstica o processo inflamatrio exuberante
que expresso com dor mais acentuada pelo perodo da manh acompanhada de
rigidez matinal das articulaes acometidas. Nos ltimos anos, o tratamento das
espondiloartropatias soro negativas vem sofrendo mudanas radicais, acarretando
grande melhoria do prognstico dessas doenas. A principal razo deve-se maior
ateno a esses diagnsticos que no so to raros quanto se pensava, aproximando-se
da freqncia da AR.

GOTA

A gota acomete mais homens do que mulheres e tem por caracterstica crises de
mono ou oligoartrite. As crises tendem a melhorar, mesmo que espontaneamente,
aps uns dias e, no perodo intercrtico, que pode variar em extenso, trata-se o
paciente visando a reduzir o cido rico srico. A crise da gota ocorre pela deposio
de cristais de cido rico em uma ou mais articulaes, constituindo-se num dos
quadros de intensidade dolorosa mais intensa. Ocorre mais freqentemente noite e
comumente acorda o paciente durante o sono. No encontramos estudos sobre o
tema, mas existem algumas possveis explicaes para essa correlao. A mais plau-
svel est ligada maior drenagem linftica durante o perodo de repouso da arti-
culao, com a rpida sada de gua livre, o que leva precipitao dos cristais na
articulao durante o sono.

FIBROMIALGIA

O entendimento do mecanismo e do tratamento da fibromialgia vem sendo um

dos maiores desafios para a prtica da Reumatologia moderna. A fibromialgia con-
siste em um quadro doloroso, em pontos especficos do corpo, aliado a distrbio do
sono. Alguns reumatologistas tm-se especializado no tratamento da fibromialgia
que requer abordagem holstica. Certamente no se trata de doena facilmente tratvel
pelo generalista.

266
 CRONOBIOLOGIA E REUMATOLOGIA

SNDROME DE SJGREN

A sndrome de Sjgren caracteriza-se pela secura das mucosas, principalmente

ocular e oral, sintomas gerais e artralgia ou artrite . A secura se agrava durante a
noite, por uma srie de razes. A reduo dos movimentos oculares e orais est
relacionada com reduo da liberao de secrees, alm de que o ar condicionado
resseca ainda mais as mucosas. Os anticorpos antimuscarnicos vm sendo recen-
temente implicados na patogenia da sndrome de Sjgren. Aparentemente, sua presen-
a est relacionada com provvel papel patognico em relao a sintomas urolgicos,
incluindo noctria e aumento significativo de sonolncia durante o dia, em pacientes
com sndrome de Sjgren primria em comparao aos controles com osteoartrite.

LPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)

O LES apresenta quadro clnico extremamente variado. A fotossensibilidade

detectada em at 80% dos pacientes com LES e certamente a pele um dos principais
rgos-alvo da doena. O quadro cutneo pode preceder o aparecimento das demais
manifestaes sistmicas. Existe forte correlao entre o subtipo de LES com acome-
timento cutneo fotossensvel e a presena de anticorpos anti-Ro/SSA. Alguns fato-
res foram identificados como estimuladores da expresso da protena Ro/SSA, que
citoplasmtica, na superfcie celular dos queratincitos em cultura: irradiao ultra-
violeta do tipo B, assim como o i7-beta estradiol e o choque trmico a 45C, todos de
forma dose dependente. A via de ativao dessa expresso est aparentemente rela-
cionada transduo de sinal da proteinoquinase C. H maior dependncia em rela-
o luz ultravioleta B do que com o estradiol.

CRONOFARMACOLOGIA EM REUMATOLOGIA

Dentre os medicamentos utilizados em Reumatologia, os glicocorticides tm

lugar de destaque . muito importante que se faa o uso da medicao pela manh,
pois, assim, se minimiza a supresso adrenal e, durante a sua retirada, a glndula
adrenal recupera-se de forma mais eficaz.
O reconhecimento da importncia do ciclo circadiano na determinao da fun-
o biolgica em situaes de sade e doena fez com que se prestasse maior aten-
o aos regimes de administrao de medicamentos e o seu impacto na eficcia
teraputica. Os resultados em vrias doenas que tm variaes circadianas ntidas,
como a AR, tm melhorado com o correlacionamento do horrio de administrao
da medicao com o ritmo circadiano da doena. Na terapia da AR, a administrao
de baixas doses de prednisona tem uma melhor ao quando administrada s 2h da
madrugada do que s 7h 30min.

267
MEDICINA DA NOITE

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269
 ASPECTOS GINECO-OBSTTRICOS 18 .....

DA MEDICINA DA NOITE
Anna Lydia Pinho do Amaral
Vanderlei Carlos Pacini

INTRODUO

A tradio oral de nossos antepassados j havia elegido a noite de lua cheia

como a ocasio propcia e de maior incidncia de partos. No reino animal, a sazona-
lidade da reproduo bem conhecida e estudada h bastante tempo.
Ronnenberg e Aschoff (1990), em memorvel trabalho, mostraram que tambm exis-
te entre os seres humanos um ritmo nas ocorrncias da reproduo. Os autores coletaram
dados de 166 regies, com estudo a cada ms, analisando a soma que totalizou mais de
trs mil anos de partos, e identificaram um ritmo anual de concepo humana que tem sua
mxima incidncia quando os dias e as noites tm igual durao (equincio da primavera).
J em outras regies, nas quais os dias so de curta durao, durante inverno rigoroso, as
taxas concepcionais diminuem e s voltam a crescer com a chegada da primavera.
O organismo humano, que vinha sofrendo transformaes h seis milhes de anos,
procurando aprimorar a reproduo humana, foi submetido a grandes alteraes ambi-
entais que deram origem aos chamados ritmos biolgicos, responsveis pela marcao
do tempo e ajuste peridico dos eventos ambientais.
Entretanto, h de ser lembrado que o mundo hodierno vem mudando substancial-
mente o ritmo da concepo humana, j que, ao ritmo biolgico, vem acrescentando
influncias indiretas, tais como alimentao, aquecimento no inverno, resfriamento do
meio ambiente no vero, trabalho noturno e uso da luz artificial.

GINECOLOGIA E OBSTETRCIA DA NOITE

Na mulher, os ritmos endgenos biolgicos, sem dvida influenciados pelas

interferncias sazonais e sociais, vm utilizando o uso de foto-perodos (claro-escuro)
como sinal sincronizador em diversos eventos na rea gineco-obsttrica.

271
MEDICINA DA NOITE

De acordo com a definio de Aschoff (1981), o ritmo biolgico caracterizado

pela recorrncia de eventos bioqumicos, fisiolgicos e comportamentais a cada 24
horas, sendo classificado em circadiano (perodo de um dia), ultradiano (perodo
menor que um dia) e infradiano (perodo maior que um dia).
Como o organismo humano fisiologicamente diferente nas diversas horas do
dia e da noite, observa-se que certos sintomas e sinais gineco-obsttricos apresen-
tam ritmicidade em sua incidncia. Talvez, o mais evidente deles seja o desencadear
do trabalho de parto. O ritmo circadiano da mulher tem como seu marcador mais
evidente a magnitude, durao e hora da secreo da melatonina pela pineal.
A sntese da melatonina depende do crescimento noturno da enzima N-acetil-
transferase (NAT) e da atividade da hidroxyindol-O-metil-transferase (HIOMT), a qual
determina a amplitude do evento. Como conseqncia, temos o aumento noturno da
melatonina na pineal, sangue, lquido cfalo-raquidiano e urina.
O ritmo dirio influenciado pelo alternar dia/noite, sendo a melatonina ativa-
da pelo escuro e inibida pela claridade.

RITMO DA MELATONINA NA MULHER

So acordes todas as pesquisas que demonstram ser o nvel s rico da melatoni-

na noturna diferente nas diversas faixas etrias. At os trs meses de idade, os ciclos
circadianos da meIa to nina no so identificados e, quando aparecem, so muito
baixos at os seis meses. De um a trs anos, identifica-se a maior concentrao
noturna (325pgiml). Entre 15 e 20 anos, as dosagens encontradas durante o dia so
de 10pgiml e no perodo noturno de 60pgiml. Estudos sugerem que esses valores
so decorrentes do aumento de peso e da rea corporal da mulher. Durante o ciclo
menstrual, apesar da variao observada nos esterides sexuais, o padro caracte-
rstico de excreo da melatonina no alterado. O mesmo observado na puberda-
de precoce ou e na puberdade tardia ou retardada. No estudo da cronobiologia da
mulher, diversos so os marcadores utilizados , incluindo-se a saliva.
O ritmo circanual de homens idosos parece ter maior ritmicidade em seus par-
metros hormonais que o de mulheres idosas da mesma faixa etria, porm ambos
mantm o ritmo circadiano inalterado. O ritmo circadiano da testosterona, 17-hidro -
xiprogesterona e sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) mostra que, medida
que a mulher envelhece, o ritmo da S-DHEA acontece cerca de 2 horas antes. O
ritmo circanual da testosterona maior nos homens, porm o S-DHEA similar nos
dois sexos.
Evento dos mais conhecidos o problema mdico vivido pelas aeromoas ,
que so obrigadas pelo trabalho a viajar em zonas de diferentes horrios. Os pro -
blemas so provocados por uma alterao no ritmo circadiano da melatonina que
afetado pelo sono e pela claridade, interfirindo no ciclo menstrual, ovulao e
fertilidade das mesmas.

272
 ASPECTOS GIN ECO- OB STT RICOS DA ME DICINA OA NOITE

CRONOBIOLOGIA E CNCER GENITAL

Estudo realizado no Mxico entre os anos de 1978 e 1987, no rastreamento do

cncer da crvix uterina, revelou importantes subsdios no diagnstico, morbidade e
mortalidade circanual. A mxima incidncia diagnstica ocorreu no ms de fevereiro
(inverno), seguido dos meses de agosto e novembro. O maior nmero de exames pre-
ventivos tem o ritmo circanual ocorrendo no ms de junho.
A variao circanual dos receptores positivos de estrognio e progesterona,
encontrados no cncer de mama, mostra aumento de freqncia nas pacientes em
pr-menopausa durante os meses de outono e sua diminuio na primavera. Na ps-
menopausa, os receptores hormonais so positivos durante os meses de vero, tor-
nando-se negativos no inverno.
Estudo interessante foi realizado na Noruega por Laerum e colaboradores (1995),
no qual demonstram que a quimioterapia s dever ser aplicada nas horas do dia em
que o tumor estiver mais receptivo, pois, nesse perodo, causaria o menor nmero de
efeitos colaterais. Sugere a aplicao da Cronobiologia e do ritmo circadiano celular
do tumor, no tratamento quimioterpico, com vistas a aumentar a dose citosttica e
reduzir os efeitos colaterais.
Cornelissen e colaboradores (1995), da Universidade de Minesota, comprovaram
esta dependncia rtmica biolgica do tumor, j que mostrou ritmo semanal (cerca de
sete dias) de envolvimento da glndula pineal com a progresso de adenocarcinoma
de ovrio.

EVENTOS NOTURNOS NA PRTICA TOCO-GINECOLGICA

Trmino da Gravidez
Smolensky (1972) demonstrou que o incio do trabalho de parto ocorre com
mais freqncia entre 1h30min e 2h30min e que o maior nmero de nascimentos
seria em torno das 5h30min. Grupo controle de partos induzidos no mesmo horrio
teria pico mximo de nascimentos entre 10h30min e 15h30min. Ajunte-se a esses
estudos o realizado por Apgar, que demonstrou que crianas nascidas durante o
final da manh e no perodo da tarde apresentam maior incidncia de problemas no
perodo neonatal.
O horrio de maior incidncia da parturio dos animais e das mulheres , se-
gundo Honnebier e Nathanielsz (1994), durante a noite e nas primeiras horas da
manh. Os autores estudaram a atividade miometrial pr-parto e os hormnios cir-
culantes, a fim de verificar o ritmo circadiano materno-fetal e sugeriram que o feto
recebe informaes acerca da luz ambiente, atravs da me. A interao materno-
fetal seria responsvel pela parturio na melhor hora do dia e, segundo estes auto-
res, existiria um sistema circadiano materno prprio do estado gravdico.
Backe (1991 ), em 1.881 partos ocorridos na Noruega, achou que os ocorridos
durante a noite apresentam trabalho de parto e durao significamente menor (cerca

273
MEDICINA DA NOITE

de 1 a 2 horas) que aqueles desencadeados e realizados durante o dia. Nas ltimas

horas da tarde, observa-se maior durao dos trabalhos de parto, falta de progresso
fetal e pior prognstico fetal.
Estudo realizado em Passo Fundo (RS) entre os anos de 1997 e 1999, revelou
que, em 5.011 nascimentos, houve periodicidade de 6,98 dias entre as datas com
maior nmero de partos. Os meses de maior incidncia de nascimentos foram agosto
e setembro e o dia da semana foi tera-feira.
Em Israel, foi observada associao entre os fatores ambientais e meteorolgi-
cos e a gravidez ectpica, mostrando que ela ocorre mais entre o inverno e a prima-
vera e que a possibilidade de ocorrncia muito baixa em setembro (0,50%) e bem
mais alta entre dezembro e janeiro (1,81-1,42%) .
No ps-parto, existe ritmo circadiano nas concentraes plasmticas da prolac-
tina, que atingem seu pico mximo entre 24h e 6h da manh . A amamentao
provoca o aumento da prolactina, exceto s 8h.

Neuroendocrinologia do Ciclo Menstrual

O maior avano em neuroendocrinologia foi a demonstrao das duas funes

principais da clula nervosa: transferir informao rapidamente atravs da clula
pelo fenmeno bioeltrico e transmitir informao a outra clula nervosa e clulas
efetoras atravs da secreo de substncias qumicas especficas. Portanto, a funo
do neurnio inclui o potencial de ao e a liberao de substncias qumicas que
afetam outras clulas nervosas e outras efetoras. Determinados neurnios produ-
zem catecolaminas e norepinefrinas atravs de tirosinas; entretanto, os peptdios
que parecem mais importantes e esto sujeitos a modificaes nos pulsos de produ-
o e liberao durante a noite so os opiides, por estarem relacionados ao meca-
nismo da dor e tambm pelo fato de serem produzidos no crebro e na hipfise-
hipotlamo, sendo fundamentais na regulao da funo pituitria. Para Rotsztejn
(1980), o sistema porta-hipofisrio tido como controlador do lobo anterior da hipfise:
uma rede vascular entre o hipotlamo e a glndula pituitria que, por se localizar
em rea de complexa vascularizao, sofre influncia durante a noite no sincronis-
mo com o ciclo circadiano. Esse sincronismo diminui suas atividades no perodo de
descanso noturno e pode, de certa forma, influenciar na liberao de GnRH e conse-
qente liberao de FSH e LH. Os efeitos dos esterides no sistema nervoso central
so importantes para duas funes: regulao da produo hormonal hipotalmica
e mediao dos efeitos esteridicos na modulao do comportamento individual de
cada pessoa. A ao exercida pelos estrgenos e outros esterides no organismo
humano a regulao da sntese proteca intracelular, por meio de mecanismo de
receptor em rgos efetores ou no. Grande parte das aes dos hormnios no orga-
nismo humano regida pela produo das gonadotrofinas produzidas na hipfise.
Por outro lado, a hipfise controlada por substncias denominadas neuro-horm-
nios, que so polipeptdeos elaborados nas clulas nervosas do hipotlamo. Para

274
 ASPECTOS GIN ECO- OBST tT RICOS DA ME DICI NA DA NOITE

muitos autores, esta produo depende de diversos fatores, dentre os quais esto
aspectos da alimentao, quantidade e qualidade das horas de sono, luminosidade,
exerccios, uso de drogas e idiopticos.
Nos seres humanos, o aspecto sexual no exerce uma relao de causa e efeito
quando se busca a ovulao. No h necessidade da ovulao para que se permita o
desejo da relao sexual. Em seres humanos, as relaes coito-luz ou coito-escuri-
do no so imprescindveis liberao do GnRH. Entretanto, fatores emocionais
influem decisivamente no ciclo menstrual feminino, no se conhecendo exatamente
as interaes entre o crtex cerebral e o hipotlamo. Este ltimo, considerado gln-
dula endcrina, responde a impulsos provenientes de centros mais altos do crebro.
Os impulsos so transmitidos atravs da mediao de neurotransmissores, tais como
dopamina, norepinefrina, serotonina, melatonina, acetilcolina, histamina e cido
aminobutlico. Destes, os mais estudados so as catecolaminas, que estimulam a
liberao de GnRH quando indivduos so submetidos a processo de estresse como,
por exemplo, durante uma relao sexual, que estatisticamente ocorre com maior
freqncia no perodo noturno e exerce influncia no ciclo menstrual. Por outro
lado , a serotonina e a melatonina parecem exercer papis de inibidoras da liberao
de gonadotrofinas. Para Neves e colaboradores (2004), a melatonina produzida na
fase de escurido ambiental e o estresse e exerccio fsico em humanos podem au-
mentar as concentraes plasmticas de melatonina. A secreo de melatonina tem
fortes influncias sobre os ritmos circadianos da atividade reprodutora.
O controle da acetilcolina ainda no est bem determinado, mas sabemos que
altas doses de atropina podem bloquear a liberao de gonadotrofinas. As prostra-
glandinas, mais notadamente a E2 , esto envolvidas no processo de liberao do
GnRH. Por outro lado, os estrgenos podem sofrer influncia e ao de uma enzima
do hipotlamo, a 2-hidroxilase, que os transformam em catecolestrognios, de estru-
tura semelhante s catecolaminas, influenciando na liberao de GnRH. As endorfi-
nas tambm podem bloquear a liberao de GnRH. Para muitos autores, substncias
como prostaglandinas, prolactina e endorfinas so produzidas e liberadas durante o
dia apenas para a sobrevivncia, ou seja, para as necessidades mnimas e, durante
a noite, outras formas moleculares estariam afetando diretamente o centro liberador
de GnRH , determinando, por exemplo, um pulso de LH e conseqente ovulao.
Estes eventos no so bem estabelecidos pela maioria dos autores e, portanto, deve-
mos procurar outras teorias futuras para uma compreenso destes fenmenos notur-
nos do ciclo menstrual.
De aco rdo com a liberao pulstil de GnRH, h liberao, tambm em ritmo
pulstil , de FSH e LH , e qualquer fator que interfira na liberao destes pulsos
provocar resposta direta na ovulao. O ciclo menstrual um processo repetitivo
da integrao do eixo hipotlamo-hipfise-ovrio, com muitas mudanas estrutu-
rais importantes nos rgos-alvo como tero, trompas, vagina e endomtrio. Cada
ciclo em que no ocorreu fertilizao culminar sempre em menstruao , sendo o

275
MEDICIN A DA NOITE

primeiro dia do fluxo menstrual considerado o incio do ciclo. De acordo com ques-
tionrio aplicado a 150 mulheres de regies urbanas, em consultas peridicas, ficou
estabelecido que a maioria delas (63%) iniciaram um novo ciclo menstrual durante a
noite, ou seja, aps o escurecer. Algumas explicaes so descritas para este fato .
Parece que, durante a noite, nos perodos de sono, quando ocorre relaxamento geral e
em especial da musculatura miometrial, das arterolas endometriais e da musculatura
uterina cervical. se processariam os primeiros sinais de menstruao.
Alm desses efeitos, no descartada a participao de eventos emocionais
relacionados ao coito que, da mesma forma que pode causar menostasia, estaria
causando, de forma noturna, a menstruao. Estas vias atravs das quais fatores
emocionais vividos durante a noite podem bloquear as respostas ovariana ou endo-
metrial no esto esclarecidas, mas sabido que as mesmas ocorrem com freqn-
cia. Tudo indica que os padres comportamentais e de resposta das funes orgni-
cas parecem representar a expresso de memria do sistema lmbico, apreendidos
durante o desenvolvimento biopsquico do indivduo. Todos estes efeitos so corro-
borados por Yen (1983), que relata a ao do GnRH aparentemente mediada pela
adenilciclase. O GnRH liga-se ao seu receptor na membrana da clula-alvo, promo-
vendo a sntese da adenosina-cclica-monofosfato, que atua nas protenas celulares
para produzir o seu efeito. Esta fonte de energia estaria mais liberada no perodo de
repouso, com pouca claridade, sem barulho e sem a utilizao dos centros sensori-
ais superiores, determinando, desta forma, durante a noite, um gasto reduzido de
energia, aumentando assim a fonte extra para utilizao de todo o complexo meca-
nismo desta apoptose endometrial dita menstruao. Pinto e Mello, em trabalho re-
cente, reiteram que as contraes uterinas apresentam seu ritmo mximo por volta
de 1 hora da madrugada. Em estudo realizado em mulheres da Islndia e Finlndia,
que ficaram expostas a perodos prolongados de claridade, observou-se anovulao,
oligomenorria, hipomenorria e amenorria. Em consonncia a estas situaes,
podemos arriscar dizer que as mulheres iniciam um novo ciclo, com maior freqn -
cia, durante o perodo noturno e que todas as doenas catameniais, como dismenor-
ria, enxaqueca, asma, trombocitopenia menstrual, porfiria, artrite, epilepsia, ins-
nia, hipersonia, pneumotrax catamenial, endometriose e miomatose, tambm so
deflagradas no perodo noturno.

Ovulao

O padro de liberao dos hormnios sexuais e gonodatrficos tambm apre-

senta variaes cronobiolgicas. As mudanas mais surpreendentes, na secreo de
GnRH, ocorrem de maneira ultradiana e circadiana. A resposta de secreo do LH
estimulao pelo GnRH sinttico est diretamente relacionada freqncia da esti-
mulao pelos pulsos de GnRH endgeno e fornece um ndice muito til da matura-
o neuroendcrina.

276
 ASPECTOS GI NECO -O BS TTRICOS DA ME DICINA DA NOITE

Um ciclo ovulatrio adequado depende do perfeito funcionamento do sistema

neuroendcrino regulado por complexo mecanismo de retroalimentao, que envolve
crtex enceflico, hipotlamo, adeno-hipfise e gnadas. Como estruturas nobres ,
citamos os gonadotropos, responsveis pela secreo de gonadotrofinas, e os ovrios,
que so glndulas efetoras finais do eixo neuroendcrino, capazes de sintetizar os
esterides na dependncia sempre do GnRH. Os esterides gonadais exercem impor-
tante efeito modulado r sobre a secreo de GnRH e gonadotrofinas hipofisrias. O
estradiol pode modular a liberao das gonadotrofinas atravs de ao no nvel do
gonadotropo hipofisrio . A resposta hipofisria ao GnRH depende da durao da
exposio aos estrgenos e proporcional concentrao circulante de estradiol. A
secreo estrognica pode suprimir a liberao de LH. A progesterona pode provocar
uma diminuio da secreo puls til de LH induzida pelo GnRH, evidente durante a
fase ltea. A secreo pulstil das gonadotrofinas pode ser alterada durante o sono
e/ou no perodo noturno. No incio da puberdade, os pulsos de LH induzidos pelo
GnRH e a secreo de esterides gonadais esto presentes apenas durante o perodo
de sono noturno . Parece que a relao escuro-claro interfere diretamente na sntese
e liberao de LH, FSH e GnRH. Para Cavagna Neto (1993) , a ovulao parece ocor-
rer entre 34 e 36 horas aps o incio da onda de LH ou 10-12 horas aps o pico
mximo do LH. Desta forma, o AMPc ativa uma srie de eventos que levam matu-
rao final do folculo, como aumento nos nveis intrafoliculares de prostaglandi-
nas e luteinizao das clulas da granulosa. O AMPc e a progesterona tambm po-
dem ativar enzimas proteolticas que podem digerir o colgeno da parede folicular e
aumentar sua distensibilidade associada contrao do folculo. As inervaes in-
tra-ovarianas controlam as contraes rtmicas dos ovrios e das clulas tecais, que
possuem fibras de miosina e actina. Podemos assim compreender perfeitamente que
o folculo peri-ovulatrio inicia o processo para rotura nas primeiras horas diurnas,
onde temos intensa concentrao de cortisol, aumento da histamina, maior concen-
trao dos fatores angiognicos e de PGE2, vasta concentrao de hormnios, au-
mento do ritmo cardaco e incremento do fluxo venoso e da permeabilidade vascular
mediada pelo fator ativador de plaquetas. Portanto, uma clula germinativa termina
e confirma sua 'magnitude atltica ', culminando para rotura num perodo de baixa
do estado de alerta, entre 22h e 2h, de um dia subseqente daquele inicial. em
momento que pode corresponder ao mximo de excitao sexual e determinar a maior
ocorrncia da fertilizao feminina humana .

Prurido Vulvovaginal

Com o objetivo de esclarecer e confirmar que o prurido vulvovaginal mais

freqente no perodo noturno, deveremos abordar os aspectos epidemiolgicos das
vulvovaginites, sendo as mais importantes as provocadas por agentes infecciosos
como: Trichomonas vaginallis, Candida sp, Herpes simplex e Papiloma vrus humano.
Outros fatores causadores de prurido so as vulvovaginites no infecciosas provoca-

277
MED ICINA DA NOITE

das por: alergias, infestaes, substncias qumicas, dermatoses vulvares, vulvo-

vestibulites, ou ainda as que ocorrem em grvidas, diabticas e no estresse fsico e
mental. Particularmente importante o prurido vulvovaginal que se manifesta nas
usurias crnicas de corticosterides ou que estejam submetidas a terapias antineo-
plsicas, que debilitam e suprimem o sistema imunolgico.
O prurido por candidose est associado ao comportamento sexual, pela maior
freqncia do coito noturno, coito anal ou gnito-oral; nesta situao, quando um
dos parceiros estiver infectado, o sintoma tornar-se- eminente.
Outros fatores esto associados ao prurido vulvovaginal noturno. A contracep-
o hormonal base de estrgenos e progestgenos aumenta o risco para candidose,
assim como o uso de espermaticidas, condom masculino ou feminino, dispositivo
intra-uterino e diafragma, que podem incrementar a colonizao vaginal com conse-
qente prurido. Produtos de higiene pessoal, lavagens ntimas, uso de tampes e
absorventes genitais, antibiticos sistmicos ou locais e determinadas dietas, princi-
palmente as ricas em carboidratos, tm-se apresentado como cofatores para o desen-
volvimento de candidoses com seu sintoma magno, o prurido noturno.
Para alguns autores, o prurido genital feminino noturno pode trazer diversos
distrbios e prejuzos adicionais como: disfuno sexual feminina, desconforto fsi-
co, estresse emocional, dificuldades conjugais e embaraos sociais. Ademais, ine-
gvel sua associao com infertilidade, parto pr-termo, amniorrexe prematura e
corioamnionite. Para certos autores, no existe diferena na expresso clnica do
prurido ao comparar o horrio de maior ou menor intensidade do sintoma. Mas,
para um outro grupo de autores, existe uma predisposio noturna quando entra em
jogo o aspecto da imunidade. A hipersensibilidade positiva com suas manifestaes,
na presena do antgeno na candidose, pode ser mais evidente no perodo noturno
por vrias razes. Um efeito supressivo noturno ocorre nas clulas TH 1 que, por
serem derivadas da mucosa associada ao tecido linfide, em particular a placa de
payer, com seu trajeto na mucosa do trato genital e reprodutivo , sofrero influncia
direta do ciclo circadiano. Os nveis hormonais de cortisona estariam diminudos no
primeiro perodo noturno e aumentados no tempo seguinte. O estrognio e a progeste-
rona estariam exercendo um efeito supressivo nesta hora, pelas concentraes eleva-
das, portanto inibindo o fator quimiottico 1 de macrfagos e, conforme modelo
murino , a secreo de IgG e 19A estariam reduzidas num segundo momento, segun-
do Wiltkin (1987), tambm ao nvel do epitlio cervical propriamente dito. Portanto,
podemos concluir que todas as afeces causadas por fungos, protozorios e vrus
esto interligadas de certa forma com uma resposta liberao de histamina local
por leso direta ou indireta da integridade da mucosa genital feminina. Em determi-
nadas situaes, a desordem pode ser vista s custas de uma hipersensibilidade
mediada por IgE, provocando deficincia do sistema imune da mucosa pela reduo
dos linfcitos TH 1 mucosa-alvo. indiscutvel o papel da imunidade celular neste
processo de equilbrio entre agente e hospedeiro, reforando a importncia da res-

278
 ASPE CT OS GINECO-OSSTETR ICOS DA MED ICINA DA NOITE

posta imune via TH1, onde h liberao de citocinas como interferon-gama, inter-
leucina-1 e 2. Por outro lado, a via TH2, que libera citocinas estimulantes da produ-
o de anticorpos (interleucinas-4, 5 e 10), ter valor limitado na defesa da mucosa
contra este agente. No h como negar que o intercurso sexual se d mais noite e,
desta forma, aspectos fisiopatognicos envolvendo respostas imunes ligadas aos pro-
cessos alrgicos individuais e em decorrncia desta interao sexual podem ser cau-
sa direta do prurido.
Manifestaes clnicas aparecem no sistema reprodutor, em que a nica re-
gio sujeita restrio fsica do recrutamento linfoctico. Em estudo recente, confir-
mou-se que o prurido estaria relacionado ao perodo noturno, observando-se a pato-
gnese dos fungos no trato genital. Jacob e colaboradores (1996) relatam um caso de
prurido de incio noturno em paciente alrgica ao fluido espermtico. Aspectos mor-
folgicos das leveduras (estrutura, composio, crescimento e nutrio das espcies
patognicas de cndida), relacionados principalmente aderncia, dimorfismo,
mudana fenotpica e fatores do hospedeiro, sofrem interferncias principalmente no
perodo de repouso. Essas interferncias tambm podem ocorrer com a atividade
sexual, utilizao de bebida alcolica, prtica tabgica, utilizao de drogas e entor-
pecentes e, sobretudo, ingesto excessiva de carboidratos, gerando hiperglicemia
transitria, intolerncia glicose, disfuno do sistema imune e candidose, esta
ltima expressada principalmente pelo prurido vulvovaginal.
Ainda ao anoitecer, com a diminuio da temperatura, utilizando ou no
aparelhos de ar-condicionado, observa-se diminuio das Heat Schok Protein (pro-
tenas de choque). Estas so produzidas em todas as clulas vivas e tm papel
preponderante no processo de recomposio de protenas desnaturadas, importan-
tes para o metabolismo celular, promovendo a reconstituio de sua conformao
natural e servindo como montadoras de novas protenas que estariam sendo utili-
zadas para manter glicocorticides, andrgenos, receptores de progesterona e cer-
tas cinases celulares em seus estados no ativos, contribuindo para a integridade
noturna das mucosas.

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281
 MEDICINA DAS VIAGENS AREAS 19 ~

Alberto Jos de Arajo

INTRODUO

Desde tempos ancestrais, o sonho de voar sempre fez parte do imaginrio hu-
mano. Existem registros em pinturas rupestres e na mitologia grega (caro usa asas
para fugir dos labirintos de Creta) . Em 400 a.C., os chineses criaram as pipas para o
lazer, para rituais e para testar as condies do tempo. Hero de Alexandria desenvol-
veu o aerolipile. Leonardo da Vinci, em 1485, desenhou o ornithoptero a partir de
estudos sobre asas e caudas de pssaros, inspirando a criao do helicptero. Alberto
Santos Dumont, em 1906, teve a primazia de descer em Paris no 14 bis, tornando
'real' o sonho acalentado h tanto tempo.
A tecnologia da aviao rapidamente progrediu no sculo xx, a partir dos grandes
conflitos mundiais, com a aviao militar e, mais tarde, com a aviao civil. Esta
ltima, ao transportar passageiros e cargas em um perodo de tempo relativamente
rpido, passou a ocupar um espao que no seria possvel a qualquer outro meio de
transporte, seja por terra ou por mar.
Esses avanos permitiram a reduo das distncias e do tempo de vo sem
escalas, bem como o aumento da capacidade de transporte de passageiros, elevando
o nmero e a durao dos vos transcontinentais. Dados da Associao Internacional
de Transportes Areos (lata), revelam que o nmero anual de passageiros em vo
passou de 1.562 milhes, em 1999, para 1.647 milhes, em 2000.
O crescente nmero de viajantes a turismo, negcios ou estudos despertou o
desenvolvimento da Medicina Aeroespacial ou Medicina das Viagens Areas (MVA).
Esta uma subrea da Medicina das Viagens (MV) , que compreende tambm a Medi-
cina das Altitudes e Medicina Baromtrica. Para o seu estudo, concorrem disciplinas

283
MEDIC INA DA NOITE

como Infectologia, Medicina Preventiva, Cardiologia, Pneumologia, Angiologia e

Medicina de Emergncia.
A evoluo do conhecimento nesta rea tem avanado de forma exponencial,
desde as observaes de balonistas no incio do sculo XVIII aos experimentos com
a cmara de altitude de Paul Bert, em 1878, e, ainda, com as investigaes do trgico
acidente com o nibus espacial Columbia. Esta evoluo acompanha o desenvolvi-
mento de jatos e de vos mais rpidos.
Apesar da segurana, conforto e rapidez, as viagens areas, especialmente as
de longa distncia, expem os passageiros a vrios fatores de risco que podem
produzir efeitos adversos sade. Os principais fatores so a baixa presso do ar, a
reduo na saturao de oxignio, a baixa umidade relativa do ar e o aumento na
concentrao de oznio e de radiao csmica.
A progressiva elevao da altitude torna o ambiente da aeronave hostil a seres
humanos. Alm disso, os desgastes fsico e psicolgico das longas viagens e as
oscilaes do ritmo circadiano representam uma dimenso especial do problema.
As equipes de emergncia, a cada dia, so confrontadas com as necessidades de
transporte mdico areo e ocasionalmente lidam com problemas mdicos cada vez
mais sofisticados. Ouvir o tpico chamado de um comissrio 'Existe algum doutor
a bordo?', em alguma emergncia no avio, uma situao com a qual. mais cedo
ou mais tarde, a maioria dos mdicos que viaja em linhas areas , ir um dia se
deparar.
Os passageiros que tm problemas de sade preexistentes so mais suscetveis
a desenvolver quadros de hipobarismo, hipxia, desconforto produzido pela expan-
so de gases, desidratao, trombose do viajante, fadiga da viagem e sndrome de
dessincronizao. Entretanto, esses riscos podem ser minimizados se o viajante fi-
zer um cuidadoso plano de viagem e tomar precaues simples antes, durante e
depois do vo.
A ocorrncia comum de problemas de sade relacionados s viagens areas
determina que haja uma certa familiaridade, entre os mdicos, com os princpios da
MVA, cuja misso a de proteger a sade de tripulantes, viajantes e pacientes antes,
durante e depois do vo.
Este artigo pretende discutir a MVA com nfase na Cronobiologia. Deste modo,
iremos abordar a sndrome de dessincronizao oujet lag que , de longe , aquela
que mais se relaciona aos objetivos da presente publicao.

SNDROME DE DESSINCRONIZAO

Os primeiros navegadores, ao se deslocarem em direo ao Oriente e s terras

do Novo Mundo, certamente no tiveram de se preocupar com as sensaes de atordo-
amento que muitos viajantes experimentam quando os modernos jatos cruzam o cu

284
 MED ICINA DAS VIA GENS A REAS

e atravessam muitas zonas de tempo. Essas sensaes fazem parte de uma cadeia de
eventos relacionados adaptao do corpo s mudanas de fusos horrios.
O corpo tem um sistema de ritmos sincronizados que organizam suas funes
em rgidos ciclos de 24 horas. Estes ritmos podem ser influenciados e ajustados a
uma ampla faixa de fatores ambientais, como o horrio no relgio de pulso, se est
claro ou escuro e as mudanas de temperatura (Grfico 1).
Grfico 1 - Curva de temperatura corporal

Temp.

o 3 5 9 12 15 18 21 24

Hora do dia

Jet lag um te rmo usado para um conjunto de sintomas que resultam das
mudanas nos padres rtmicos naturais do corpo, quando so rapidamente cruza-
dos muitos fusos horrios. A rpida passagem pelos fusos rompe os ritmos naturais
do corpo, ultrapassando a sua capacidade para reajustar-se s mudanas.
Este fenmeno denominado dessincronizao ou desorientao e at que o
corpo consiga reajustar seu relgio interno para os novos fusos muitas pessoas iro
sentir esses efeitos. Ojet lag um dos tipos de distrbios do sono.
O organismo desenvolve um ciclo natural dormir-despertar, o qual se liga aos
padres de oferta de luz-escurido no ambiente. As viagens entre os fusos alteram
estes padres, desregulando os ritmos corporais. Embora uma mudana de poucas
horas no parea significativa, pode ser o bastante para afetar este ciclo. Se um
norte-americano , em Braslia, receber uma chamada para despertar s 7 horas da
manh, o corpo dele ainda estar girando no tempo de Nova Iorque, onde so so-
mente 5 horas da manh. Os efeitos do jet lag vo alm do cansao. Isto ocorre
porque o romp imento do ciclo dormir-despertar afeta muitos processos orgnicos,
incluindo a temperatura e a secreo de hormnios. O desequilbrio desses proces-
sos pode levar a um amplo espectro de sintomas.

285
MEDICINA DA NOITE

o CICLO CIRCADIANO
o ritmo vital
O corpo humano tem muitos ritmos que governam as nossas vidas. O prprio
desabrochar da vida humana ocorre com maior freqncia noite. J os temidos
ataques cardacos tm o pico em torno das 10 horas da manh. Assim, quase todo
aspecto da vida humana cronometrado.
O ser humano tem vrios relgios biolgicos internos. O funcionamento do
organismo em um perodo de 24 horas denominado ritmo circadiano.
O relgio circadiano localiza-se nos mamferos no ncleo supraquiasmtico do
hipotlamo, no sistema nervoso central (SNC). Este ncleo contm osciladores circa-
dianos em mltiplas clulas autnomas e os seus mecanismos oscilatrios come-
am a ser desvendados. Ainda representa um desafio conhecer como clulas indivi-
duais do SNC criam um marca-passo tissular que produz uma leitura exterior coe-
rente ao resto do organismo.
Estudos de gene-expresso, expondo ratos a ciclos de luz-escurido por pero-
dos prximos aos limites de sincronizao do ritmo circadiano, sugerem que os dois
ritmos de atividade motora refletem as atividades separadas de dois osciladores loca-
lizados nas regies ventrolateral e dorsomedial do SNC.
O ritmo circadiano a principal fonte de informaes temporal e rtmica para
todos os processos fisiolgicos do organismo, inclusive a alternncia do sono-vig-
lia. Recentes estudos, em modelos animais e humanos, demonstram importante
modulao do sono e viglia mediada pelo ritmo circadiano.

o ciclo dormir-despertar
A vantagem na adaptao dos comportamentos de sincronizao dormir-des-
pertar com as mudanas dirias no ambiente externo clara. Porm, no mundo
moderno, onde as restries do tempo so menos importantes, o relgio circadiano
ainda impe limites rgidos na fronteira do sono e estado de viglia, os quais so
crescentemente percebidos como limitaes ao desempenho humano . Este conflito
est ligado aos distrbios do sono do jet lag e do trabalho em turnos e noturno,
problemas que no so exatamente doenas, mas refletem a funo normal do ritmo
circadiano (RC) no contexto das demandas extraordinrias na programao do ciclo
dormir-despertar. Independente de outros fatores, o relgio circadiano potencializa a
insnia e o estado de viglia em uma fase do ciclo diurno, enquanto favorece o sono
na fase oposta.
A presena de luz ou escurido desencadeia o ciclo de dormir-despertar. O corpo
vai se acostumando com a noite, medida que declina o dia. A produo de melato-
nina estimulada na escurido, enquanto dormimos, e se reduz medida que surge
a luz do dia ; a luz natural interrompe a produo do hormnio. Este hormnio
secretado pela hipfise, glndula conhecida como 'cronometrista do crebro', por

286
 MEDICI NA DAS VIAGEN S AREA S

ajudar a dirigir o ciclo de dormir-despertar. Quando viajamos, nosso ritmo circadia-

no se desconecta do comando do ritmo diurno. O relgio biolgico acelera (quando
nos movemos no sentido Leste a Oeste) ou retrocede (quando nos movemos no sen-
tido Oeste a Leste).

Perodo de adaptao

O corpo se adapta para as mudanas de fuso a uma taxa bruta de uma hora por
dia. Ento, aps realizar uma viagem atravs de oito zonas de tempo, o passageiro
pode levar cerca oito dias para ajustar-se completamente nova hora local.
Muitas pessoas tm uma melhor tolerncia para viajar em direo ao Oeste do
que para o Leste: as viagens para o oeste resultam em um dia mais longo que bene-
ficia aqueles cujo ritmo natural do corpo maior do que um ciclo de 24 horas.
Certamente, um vo que no cruze zonas de tempo - viagem Norte para o Sul, por
exemplo - no ir causar o jet lago

Cuidados especiais com medicao de uso contnuo

Os viajantes que usam medicao contnua precisam ajustar as doses e horri-

os, pois podem apresentar problemas de sade ao passarem pelas zonas de tempo.
Um paciente com diabetes insulino -dependente deve procurar o mdico antes de
viajar, para ajustar a dose e horrio de aplicao da insulina s mudanas do fuso
horrio. Do mesmo modo, as mulheres que utilizam contraceptivos orais de baixa
dose podem perder a proteo anticoncepcional se as doses so perdidas ou se h
demora em tom-las.
Para exemplificar, citamos o caso de um passageiro que atendemos com crise
convulsiva, durante a decolagem de Nova Iorque para o Rio de Janeiro. Ele referiu
que pela manh havia reduzido, metade, a dose habitual de fenobarbital e que no
tinha crises epilpticas h mais de dez anos .

EPIDEMIOLOGIA

As crianas e adolescentes so menos afetados pelo jet lag do que os adultos.

As pessoas com idade acima de 50 anos apresentam mais dificuldades para suportar
os efeitos do jet lago Os principais sintomas so insnia, fadiga e irritabilidade.
Ojet lag considerado uma maldio das viagens areas porque resulta em perda
da eficincia no trabalho e no prazer de frias, freqentemente por dias aps a chegada.
Rogers e Reilly (2002) conduziram um estudo transversal com passageiros em
viagem a negcios internacionais; o jet lag foi um dos problemas de sade mais
referidos, afetando cerca de 74% desta populao.
Em 1994, na Nova Zelndia, foi aplicado um questionrio a 228 comissrios
de vo de rotas internacionais. Cerca de 96% responderam que sofriamjet lag, a

287
MEDICINA DA NOITE

despeito de estarem acostumados a longas e duras viagens. O relgio biolgico ace-

lera (quando nos movemos no sentido Leste a Oeste) ou retrocede (quando nos mo -
vemos no sentido Oeste a Leste).
Bourgeois-Bougrine e colaboradores (2003) realizaram estudo transversal com
739 pilotos, em vos de curta e longa durao, sobre a percepo da fadiga. A fadiga
foi percebida em (59%) deles, enquanto que 45% referiram padecer sintomas dejet lago
Em ambos os tipos de vos, os pilotos reportaram fadiga relacionada privao
do sono devido principalmente ao trabalho noturno: vos noturnos,jet lag e desper-
tar precoce. Esses fatores causais devem ser considerados e avaliados na investiga-
o de acidentes.

DIAGNSTICO

Ojet lag ou sndrome de dessincronizao emergiu com o aumento das via-

gens areas de longa distncia. Os sintomas incluem transtornos do sono, aumento
da fadiga, perda da concentrao e aumento da irritabilidade no dia seguinte ao vo.
O viajante pode ainda apresentar dificuldades para iniciar e manter o sono, noite.
Os sintomas so devidos a um fenmeno de dessincronizao entre os ritmos do
corpo e os ritmos ambientais. O ritmo notoriamente afetado o ciclo de sono e ativida-
de (dormir-despertar), com as mudanas associadas ao desempenho fsico e mental.
Se o viajante apresentar sintomas tpicos, na maioria dos casos, no precisar
buscar ateno mdica. Se os sintomas durarem um tempo maior do que duas sema-
nas, possvel que algum outro fator esteja gerando tais dificuldades. Ainda que
no existam testes especficos para o diagnstico do jet lag, o mdico pode fazer o
diagnstico com base no reconhecimento dos sinais e sintomas do jet lag, anterior-
mente referidos, em pacientes que fizeram um vo de longa durao.
O diagnstico diferencial dever ser feito com a fadiga de viagem, distrbios do
sono e as repercusses do trabalho em turnos e noturno (Captulo 20) .
A sndrome de fadiga de viagem ocorre tambm em vos longos, por serem
cansativos e desconfortveis, e devido desidratao provocada pelo ar seco da
cabine. Seus efeitos devem ser diferenciados do jet lag comparando os vos por
zonas de tempo como, por exemplo, da Europa para a sia, com os vos de durao
semelhante ao longo do mesmo meridiano como, por exemplo, para a frica do Sul,
os quais causam fadiga de viagem, mas nenhum sintoma de dessincronizao.

SINTOMATOLOGIA

Os sintomas do jet lag ocorrem devido ao 'atraso' no relgio biolgico produzido

por longas viagens areas transmeridianas. Podem variar de leves a severos, depen-
dendo do nmero de zonas de tempo cruzadas e da sensibilidade individual para tais
mudanas. Os sintomas iniciam dentro de um ou dois dias aps a viagem area, ao
cruzar, pelo menos, dois fusos horrios. Ocorre o rompimento do ciclo dormir-

288
 MED ICINA DAS VIAGENS AREAS

despertar e, medida que mais zonas de tempo so cruzadas, o mais provvel que
outros ritmos corporais sejam rompidos, o que pode levar a sintomas mais severos.
A insnia um dos principais sintomas do jet lag; ela se caracteriza pela
incapacidade em estabelecer um padro de sono. Esta quebra do ciclo de viglia
durante o dia gera sonolncia diurna ou indisposio geral. A privao de sono leva
reduo da ateno, bastante o suficiente para dificultar a conduo de um auto-
mvel. Os distrbios do sono, s vezes, podem levar, em mdio prazo, a um colapso
nervoso cujas razes podem passar despercebidas. No Quadro 1 podemos observar
uma sinopse dos sintomas.

Quadro 1 - Sintomas tpicos do jet lag ou sndrome de dessincronizao

Sinopse dos Sinais e Sintomas

Insnia: sono inquieto com despertar Distrbios do humor: irritabilidade, instabilidade
freqente; sonolncia diurna. emocional.
Indisposio geral: sintomas mimetizam um Cefalia, dificuldade para concentrar-se, prejuzo no
resfriado discernimento.
Fadiga: sensao de cansao por vrios dias, Performance mental: reduo da memria,
reduo da capacidade de aprendizagem e de dificuldade para concentrar-se, lapso de ateno e
treinamento. desorientao.
Distrbios gastrintestinais: nusea, diarria. Alterao dos padres do apetite, alimentao e
hbitos intestinais.

DURAO

Para cada fuso que o indivduo cruza durante uma viagem, leva-se cerca de um
dia para ajustar-se ao novo ambiente. Por exemplo, pode levar trs dias para quem
viaja da Califrnia para Nova Iorque sentir-se 'normal' novamente. Se a pessoa via-
jar de volta para a Califrnia, aps ajustar-se ao tempo de Nova Iorque, pode levar
outros trs dias para ajustar-se ao tempo da Califrnia.
As pessoas idosas parecem ser mais duramente atingidas pelo jet lag e podem
requerer um pouco mais de tempo para se ajustarem. A viagem do Oeste ao Leste
pode produzir sintomas mais incmodos, desde que o organismo tem mais dificulda-
de em ajustar seu relgio para trs do que para adiante.

TRATAMENTO

Todos os ritmos biolgicos so regulados por fatores internos e externos que

interagem. Assim, o ritmo circadiano controla a secreo de melatonina (fator inter-
no), a qual aumenta enquanto a luz natural permanece 'desligada'. Com uma rpida
mudana de fuso, vrios dias so necessrios para os fatores externos mudarem a
fase do 'relgio do corpo' de um fuso horrio para um novo fuso. Acelerar esta
mudana adaptativa pode aliviar ou prevenir o jet lago

289
MEDICINA DA NOITE

A abordagem bsica do tratamento do jet lag reside em uma adequada higiene

do sono, terapias de ajustamento e na cronoterapia. Para minimizar seus efeitos,
preciso cuidados com exposio luz, alimentao, ingesto de lquidos e exerccios.
Os medicamentos devem ser usados com cautela, de modo complementar s outras
medidas, nos casos de mais difcil controle ou com sintomas de maior durao.

Terapia de ajustamento comportamental

A terapia de ajustamento um dos esteios no tratamento do jet lag, sendo parte

importante no tratamento das desordens do ritmo circadiano. Ela maximiza as su-
gestes ambientais externas (ciclo luz-escurido) para alcanar a fase circadiana no
destino, sem muitas perturbaes. Isto significa fazer uma tentativa para comear a
sentir os efeitos da mudana de fuso antes da partida.
Os passageiros devem manter um quarto silencioso e escuro durante o perodo
regular de sono e um quarto bem iluminado ao despertar. A sugesto mais importan-
te a luz: depois de um vo para o Oeste, melhor ficar acordado enquanto dia no
destino e tentar dormir quando escurece; depois de um vo para o Leste, convm
ficar acordado, porm evitar a luz natural pela manh, e ficar ao ar livre, sempre
que possvel, tarde.
Esses comportamentos ajustam a fase do relgio do corpo, e o comando para
secretar a melatonina acionado no momento certo. Outra sugesto seria uma gra-
dual mudana nos horrios das refeies. Os exerccios leves so aconselhveis se
existe luz natural. bem provvel que o uso de lcool ou cafena dificulte a adapta-
o e, por isso, deve ser evitado.

Terapia de exposio luz

A exposio luz, por inibir a secreo de melatonina, alivia os sintomas. As

perturbaes do ritmo circadiano respondem bem terapia com luz brilhante
(>600Iux); porm uma intensidade mais alta de luz (>6000Iux por 30-60min.)
pode ser necessria para realizar as mudanas agudas de fuso .
O horrio da terapia tambm importante, pois afeta o grau e a direo da
mudana do ritmo. A terapia aplicada no comeo da noite ir retardar a fase do ciclo
nas pessoas que apresentam a 'sndrome de fase de sono avanada' (SFSA).
Entretanto, se for aplicada no incio da manh, ir estimular a vigilncia
matutina e um horrio mais cedo para dormir, ideal para os indivduos que apre-
sentam a 'sndrome de fase de sono tardia' (SFST).

Cronoterapia

Este tratamento consiste em uma gradual troca no tempo de sono conforme a

tendncia do paciente. Assim, para as pessoas que apresentam a SFST, aconselh-
vel um progressivo retardo de 3h/dia, seguido por uma manuteno a um horrio
regular para dormir at alcanar o horrio desejado. J para as pessoas que apresen-

290
 MED IC INA DAS VIAGENS AREAS

tam a SFSA, o foco da cronoterapia avanar o horrio de ir dormir em 2-3h/noite

por uma semana at que se alcance o horrio desejado.

Estilo de vida

As pessoas podem responder s trocas nas fases ativas exibindo sinais de pri-
vao de sono. Os adolescentes podem ter dificuldades de se levantarem para aula e
de se manterem acordados nas primeiras horas da manh. possvel que os traba-
lhadores em turnos tenham dificuldades se as trocas ocorrerem muito rapidamente
antes que eles tenham chance para ajustar-se.

Alimentao

O relgio da alimentao um importante zeitgeber (fator externo que influen-

cia o relgio do corpo em sua adaptao a um novo fuso horrio). Assim, se a pessoa
no tem hbito de fazer refeies pesadas noite, deve evitar as refeies em vo,
pois imprprio para o horrio de seu destino. Os principais conselhos para reorien-
tar os hbitos alimentares incluem limitar as refeies abundantes evitar o excesso
de lquidos antes da hora de ir dormir e desencorajar a obesidade.

Atividade fsica

A modificao do comportamento nos pacientes com irregular ciclo dormir-

despertar tem sido til. Deve-se encorajar a prtica de atividades durante o dia,
mesmo na presena de fadiga. Uma sesta tarde, dentro de uma programao diria
regular, poder ajudar a evitar mltiplos cochilos breves de dia e a consolidar o sono
no tempo desejvel. Deve-se enfatizar a realizao de exerccios regulares pela ma-
nh como um componente de promoo da higiene de sono. Os pacientes devem
evitar exerccios fortes antes da hora de dormir.

Terapia farmacolgica

Normalmente, no necessrio chamar um mdico para tratar dos sintomas do

jet lago Porm, existem situaes nas quais aconselhvel faz-lo, especialmente
quando os sintomas no melhoram dentro de duas semanas. As opes teraputicas
incluem o uso de soporferos (benzodiazepnicos e imidazopiridinas) e de melatonina.
Os soporferos reduzem a fadiga - um sintoma recorrente do jet lag - durante
o ajuste para o novo fuso horrio. Isto pode ajudar o passageiro a conseguir um
pouco de sono quando ele precisa descansar em um momento que, para seu corpo,
ainda um horrio imprprio, e tambm pode ajud-lo a dormir noite.
Ao prescrever uma droga para essas situaes, o mdico deve ser cauteloso e
indicar a dose mais baixa dentro da faixa de segurana recomendada. prefervel
sempre escolher uma droga de curta ao e que no leve 'ressaca', bem como evitar

291
MED ICIN A DA NOITE

o uso do lcool enquanto estiver tomando a droga. Os soporferos s devem ser

usados durante os vos que sejam suficientemente longos para permitir, no mnimo,
seis horas de sono.
Benzodiazepnicos (BZD)

So largamente utilizados no combate aos distrbios do sono, por serem supe-

riores aos barbitricos e por sua melhor eficcia e baixa toxicidade . Entretanto,
deve-se ter cautela com a sua prescrio, especialmente quanto observncia da
abstinncia ao lcool.
O uso do triazolam (com freqncia associado ao lcool) em viagens transa-
tlnticas nos anos 80 do sculo passado resultou em epidemia de 'amnsia de curta
durao' , na qual os viajantes sentiam-se incapazes de se lembrar de qualquer fato
ocorrido nas primeiras horas aps a partida.
Os BZD tm um rpido incio de ao - um fator positivo em se tratando do jet
lag -, porm a sua prescrio deve considerar os efeitos indesejveis, tais como o
fenmeno de insnia rebote, as aes residuais durante o dia e o potencial aditivo.
Eles so classificados em 2-ceto, 3-hidroxi e triazolo . Os compostos 2-ceto tm
meias-vidas longas (> 20h) e incluem o diazepam, o clordiazepxido e o clonaze-
pam. Os agentes 3-hidroxi, oxazepam e lorazepam tm meias-vidas de 12h. Os com-
postos triazolos incluem alprazolam, midazolam e triazolam e tm meias-vidas de
11-16h, l,7-2,4h e l,S-S,Sh, respectivamente.
O triazolam, um BZD de curta-ao, a droga de escolha para a insnia
de incio precoce em conjunto com a terapia comportamental. Porm, pouco
efetivo na insnia crnica (pacientes com distrbios de manuteno ou de incio
do sono). Nesses casos, recomendvel o uso de BZD de intermediria (estazolam)
ou de longa ao (quazepam). Para os objetivos deste artigo, iremos nos repor-
tar ao triazolam que, junto com o estazolam, se encontram disponveis no
mercado brasileiro.
A dose inicial recomendada de triazolam de O,2Smg, reduzindo-se metade
em pacientes idosos. O seu uso no est estabelecido para crianas. Ele contra-
indicado na gravidez, lactao e em pessoas com hipersensibilidade. As principais
interaes so com barbitricos, fenotiazinas , inibidores da mono-amino-oxidase e
lcool, os quais aumentam a toxicidade dos BZD para o sistema nervoso central
(SNC). Seus efeitos colaterais incluem sedao diurna residual, prejuzo nas funes
cognitivas e aumento do risco de quedas, especialmente em idosos. Deve ser admi-
nistrado com cautela e monitorado em pacientes com doenas hepticas, pulmonares
e renais e na presena de hipoalbuminemia. Tambm preciso cautela quando em
uso concomitante com agentes depressores do SNC.
Imidazopiridinas

As imidazopiridinas so hipnticos no-diazepnicos com boa aceitao no

meio mdico. Isto se deve a dois aspectos: no alteram a arquitetura do sono e no

292
 MED ICINA DAS VIAGENS AREAS

geram fenmeno de rebote (comumente observado com uso de BZD). O zolpidem tem
demonstrado, em estudos duplos-cegos controlados com placebo, propriedades hip-
nticas na maioria dos pacientes sem afetar o desempenho de modo significativo no
dia seguinte, quando administrado em doses de 7,5-10mg.
uma droga rapidamente absorvida, tem uma meia-vida de 2,5h e constitui-se
em boa opo para os pacientes com insnia de incio tardio. Por ser uma droga de
curta-ao para induzir o sono, pode ser utilizada no tratamento do jet lago Seu uso
no est estabelecido para crianas e, na gravidez, os benefcios devem sempre
ultrapassar os riscos.
As principais contra-indicaes so hipersensibilidade e lactao. Os efeitos
colaterais podem incluir: sonolncia, vertigem, tontura e falta de coordenao moto-
ra; os pacientes devem ser aconselhados a evitar dirigir e operar mquinas pesadas.
As pessoas idosas devem ser monitoradas quanto a eventuais prejuzos no desempe-
nho motor ou cognitivo.
Melatonina

A melatonina um hormnio secretado pela hipfise, em um rgido ciclo di-

rio, o qual age no corpo como um poderoso sinal interno da aproximao da noite.
A sua secreo inibida na presena de luz brilhante. A melatonina tem um efeito
hipntico e leva o indivduo a dormir em ambas as fases de mudana do ritmo
circadiano, o que apontado como a nica explicao para alguma influncia que
este efeito possivelmente possa ter no jet lago
Muitos viajantes a utilizam como tentativa de ressincronizar o relgio do cor-
po. Ela comercializada em cpsulas, nos EUA, como suplemento alimentar e pode
ser adquirida em lojas de importados, no Brasil. A Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria (Anvisa), a exemplo da Food and Drugs Administration (FDA) , tambm
no aprovou o seu uso. A importncia relativa de seus efeitos ainda no est bem
estabelecida. A administrao da melatonina para o jet lag deve sempre ser avaliadas
pelo mdico.
Herxheimer e Petrie, em 2003 (Cochrane Review), realizaram um estudo de
meta-anlise com dez estudos controlados randomizados que comparavam a mela-
tonina com placebo em passageiros que viajavam longas distncias.
Em uma das tentativas foi tambm includa uma comparao com o hipntico
zolpidem. Em oito de dez ensaios clnicos foi observada uma significativa reduo
nos sintomas do jet lag quando havia sido administrada a melatonina. Porm, esses
ensaios utilizaram diferentes metodologias para avaliar o jet lag, e os efeitos adver-
sos no foram procurados de forma sistemtica.
A reviso Cochrane (2003) concluiu que 2-5mg de melatonina tomados na
hora de dormir, aps a chegada, uma dose segura e eficaz e seria vlido repetir a
mesma posologia durante o perodo de adaptao ao novo fuso (2-4 dias), junto com
as outras medidas j mencionadas (terapia de ajustamento, exposio luz, crono-

293
MEDICINA DA NOITE

terapia etc.). Porm, as pessoas que no tiveram sintoma do jet lag em uma viagem
prvia podem nunca precisar utilizar a melatonina.
A melatonina em geral no produz efeitos colaterais srios, embora exista pouca
informao sobre a segurana de sua utilizao em longo prazo. Possveis efeitos colate-
rais incluem edema das mamas, queda da temperatura e agravamento da depresso.
Alguns estudos da reviso Cochrane (2003) no recomendam o uso da melato-
nina em pessoas com epilepsia ou em uso de anticoagulantes orais, em virtude da
possibilidade de ocorrerem interaes medicamentosas.

PREVENO
Embora no exista nada que consiga prevenir completamente o jet lag, os via-
jantes podem tomar algumas medidas para limitar seus efeitos. Em qualquer abor-
dagem sobre o problema, bom que os passageiros tenham em mente os conselhos
mostrados no Quadro 2.
Durante a primeira noite no novo fuso horrio, os comprimidos para dormir
podem ser teis para ajudar a pegar no sono em um horrio ao qual a pessoa no
est acostumada. prefervel que o mdico prescreva uma droga de ao curta, de
uso estritamente eventual, que pode ser valiosa e no ocasionar nenhum dano ou
dependncia. Em geral, recomenda-se o uso de pequenas doses , suficientes para
atingir este propsito, alm de evitar o uso de lcool.
Claramente, s deveriam ser usadas plulas para dormir em vos que sejam
suficientemente longos: insensato que o indivduo tome um comprimido que o
deixar sonolento durante oito horas se j esteja em vo h mais de duas horas. E
nunca demais alertar que o uso de lcool, plulas para dormir, fadiga ejet lag no
combinam com dirigir. Muitas pessoas cambaleiam depois de uma longa viagem
area e de forma imprevidente tentam dirigir, quando elas com certeza ainda no
esto ajustadas nova situao.

294
 ME DICI NA DAS VIAG EN S ARE AS

Quadro 2 - Conselhos teis para reduzir os efeitos do jet lag

Conselho Justificativa Atitude a tomar

Causam menos fadiga e privao do sono,
permitem que se chegue ao destino em Planejar a viagem com antecedncia. Escolher roteiros
Dar preferncia aos vos diurnos.
melhor forma (ainda que no ajudem que permitam viajar com mais conforto.
a ajustar-se diferena de fuso).
Dormir e alimentar-se em tempos diferentes
(mais cedo ou mais tarde) do que aqueles
Reorganizar o horrio de casa, a que se est acostumado;
Combinar o horrio de casa com o do destino.
5 a 7 dias antes da viagem.
Estar descansado antes da partida e
manter-se relaxado durante o vo.
Fazer uma refeio leve antes do vo;
Pedir tripulao para no incomodar;
Esforar-se para adquirir Condicionar-se s mudanas de fuso horrio
(ou obter) um perodo durante os vos noturnos na direo Leste e Usar alguma medicao leve para pegar no sono
mximo de sono. nas viagens transatlnticas. (indicao mdica);
Assegurar um nmero total de horas de sono
equivalente ao horrio de casa.
Voar em direo ao Oeste tem o efeito de
Evitar o cochilo durante e Evitar tirar um simples cochilo. Praticar leitura e
alongar o dia, sendo necessrio prevenir a
aps o vo. caminhar a cada hora no interior do jato.
sonolncia.
Reajustar o seu relgio;

A prpria pessoa deve tomar medidas, o mais Ficar acordado durante todo o dia;
Adotar o horrio local ,
breve possvel, que favoream uma melhor Dormir somente noite;
ao chegar ao destino.
adaptao ao novo fuso horrio. Fazer as refeies no horrio local ;
Passar tempo ao ar livre.
Evitar ficar no hotel;
Expor-se luz natural. Adaptao mais rpida ao novo ambiente. Sair luz do dia no novo fuso;
Caminhar tarde.
Evitar o uso de bebidas Evitar l cool , ch e caf;
Levam desidratao, interferem no sono e
estimulantes, durante
pioram os sintomas do jet lag. Preferir lquidos leves, sem teor alcolico.
e aps o vo.
Tomar bastante lquido antes,
Evitar a desidratao. Preferir gua e sucos naturais.
durante e aps o vo.
Prevenir a sensao de frio durante
Elevar a temperatura Tomar um banho quente, ao chegar
o dia (queda natural da temperatura
basal do corpo. ao hotel e tarde.
do corpo, noite).
Aceitar, com naturalidade, que o Procurar relaxar e entender que o organismo precisa
Prevenir o estresse e a queda da performance
desempenho fsico e mental estar desse tempo para adequar -se nova real idade;
fsica e intelectual
quase sempre reduzido, ao chegar
na chegada ao destino. Evitar dirigir na chegada.
a um novo fuso.

Evitar compromissos, reunies de Favorecer uma melhor performance

fsica e mental; Programar os compromissos para o
negcios ou conferncias nas
dia seguinte chegada.
primeiras 24h aps a chegada. Manter-se alerta a maior parte do tempo.

295
MEDICINA DA NOITE

PROGNSTICO

Jet lag um distrbio transitrio que, na maioria dos casos, se resolve por si
mesmo dentro de alguns dias. As pessoas idosas e aquelas com rotinas muito rgi-
das podem ter mais dificuldade para tolerar as mudanas nos seus respectivos ciclos
de luz-escurido, por isso possvel que venham a precisar de um tempo mais longo
para se recuperarem. Porm, at mesmo para estas pessoas, espera-se que todos os
sintomas desapaream em duas semanas.
No h dvida de que, com o passar do tempo, as pessoas que viajam com certa
freqncia desenvolvem as suas prprias estratgias de enfrentamento do jet lago
Esta uma razo que dificulta a avaliao formal de cura para o jet lago Decifrar a
influncia de outros fatores o principal desafio, e um grande nmero de viajantes
seria necessrio para realizar um estudo cientfico.
Muitas das conseqncias dos distrbios do sono relacionadas ao ritmo circa-
diano podem ser modificadas com o uso de cronoterapia. A educao em sade pode
desempenhar um papel crtico na resposta teraputica; porm a educao na higiene
do sono sem outras intervenes freqentemente insuficiente.

CONCLUSES

Os efeitos do jet lag no desempenho humano, ainda que sejam tipicamente

passageiros, podem ser significativos e afetar desde os negcios at as atividades
culturais, cientficas e diplomticas, e mesmo o resultado de competies esportivas.
A preveno completa do jet lag s se operaria em um cenrio com regresso do
atual modelo econmico global para um modelo agrrio. A sociedade ps-industrial
tem um modus operandi prprio, qual seja, o de funcionar 24 horas. Os ritmos da
vida moderna interferem ento com o singular equilbrio interno do nosso relgio
biolgico. Na natureza lato sensu , um princpio bsico o do equilbrio dinmico
dos ecossistemas. Quando ele se rompe, quase sempre pela ao predatria do ho-
mem, uma srie de distrbios climticos ocorre.
Na natureza humana, este ponto de equilbrio tambm se expressa em nossos
ritmos internos biolgicos. Para uma relao harmoniosa, necessitamos buscar este ponto
de equilbrio natural frente s exigncias da vida moderna. preciso considerar que
existe sempre um preo a pagar pela privao do sono e pelo desequilbrio gerado
pelas rpidas mudanas de fuso horrio. A limitao crnica do sono est associada
com aumentos significativos de vrios problemas de sade e a sociopatias decorren-
tes do rompimento de vnculos sociais e afetivos. O ser humano , por natureza, um
ser de relao e, por isso, necessita estar internamente harmonizado com seus
ritmos biolgicos internos e com os ritmos externos - Zeitgeber.
O ritmo circadiano um relgio da vida e a qualidade de vida que tanto busca-
mos na sociedade contempornea est intimamente relacionada com o respeito aos
nossos ritmos. A preveno e tratamento do jet lag e outros distrbios , durante e

296
 MEDICINA DAS VIAGENS AREAS

aps as viagens areas, devem ser feitos com critrios e orientados por mdicos, de
modo a minimizar os efeitos e os riscos decorrentes das mudanas das zonas
de tempo. Afinal, se viajar preciso, tambm necessrio cuidar da sade, um bem
precioso demais para ficar oscilando em fusos.

BIBLIOGRAFIA

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298
 TRABALHO EM TURNOS E NOTURNO 20 ~

E CRONOBIOLOGIA
Alberto Jos de Arajo

HISTRIA DO TRABALHO EM TURNOS E NOTURNO

Desde pocas remotas, o homem j organizava o seu trabalho cotidiano em

ciclos. O homem primitivo, ao realizar as tarefas bsicas no cultivo, caa e pesca,
certamente seguia esses ciclos naturais em uma relao de equilbrio com o ambien-
te externo. Em registros histricos encontramos referncia relao que se estabele-
cia com os ciclos solares, lunares e com os movimentos das estrelas. Por exemplo, as
tribos Carajs e Yanomamis estabelecem uma ligao entre o plantio das sementes e
a colheita do milho, seguindo a trajetria da constelao das Pliades. Hbitos no-
turnos so observados entre alguns povos indgenas, como a caada, o que os con-
dicionou ao comportamento de dormir de dia.
Os primeiros sinais de hbitos noturnos surgem com a descoberta do fogo. Esta
conquista significou muito para a defesa dos povos nmades e para o surgimento
dos primeiros trabalhadores noturnos (pastores e sentinelas das tribos) . Os gregos e
romanos usavam tochas com leo para iluminar os postos de guarda dos acampa-
mentos e o trabalho dos ferreiros. Mais tarde , o trabalho noturno se estendeu a
outras categorias com as crescentes necessidades de comunicao, navegao e trans-
porte terrestre.
Durante o perodo da alta Idade Mdia (formao dos reinos germnicos, no
sculo V; at a consolidao do estado feudal. sculo IX-XII), a maioria das atividades
no modo de produo feudal ocorria no perodo diurno. No perodo seguinte que se
estende at o sculo XV (1453, queda do imprio romano do Oriente), h regulao
do trabalho artesanal, floresce o comrcio e expandem-se as cidades, ainda assim a
maioria das atividades realizada durante o dia, reduzindo-se o trabalho noturno .

299
MED ICINA DA NOITE

Alm disso, os lampies a leo no garantiam bom nvel de iluminao para reali-
zar atividades artesanais, noite, com qualidade. O trabalho noturno, poca,
predominava na minerao de carvo.

A Revoluo Industrial e o Trabalho em Turnos

As lentas mudanas econmicas, polticas e sociais ocorridas no perodo medi-

eval, no entanto, prepararam o caminho para a modernidade. O perodo seguinte -
renascentista - exerce uma grande influncia nos padres culturais; o modo de pro-
duo feudal substitudo pelo capitalismo; antigos paradigmas so modificados e
ocorrem os grandes descobrimentos. neste contexto que surgem os primeiros trata-
dos sobre sade e trabalho dos mineiros, com Georgius Agricola (De Re Metallica,
1556) e, posteriormente Bernardo Ramazzini (De Morbis Artjflcum Diatriba, 1700) .
Assim, com o fim do feudalismo, grandes massas de trabalhadores deslocam-se
do campo para as cidades e deixam para trs o arado e o carro de boi, incorporando-se
ao emergente mundo industrial. Nesse perodo, o comrcio adquire vital importn-
cia, e o trabalho em turnos e noturno (TTN) se expande de maneira notvel. A cres-
cente exigncia por matrias-primas levou famlias a adentrarem as minas de car-
vo e de outros minrios na Frana, Inglaterra e nas colnias da frica e Amri-
ca. Assim, os mineiros foram um dos primeiros grupos a trabalhar em turnos. O
Quadro 1 ilustra os principais marcos histricos do TTN.
Quadro 1 - Marcos histricos do trabalho em turnos e noturno (TIN)

Perodo Fatores determinantes Trabalho em turnos e noturno (TTN)

Idade Mdia

Incio: 476 Migrao da cidade -7 Predomnio de trabalho artesanal durante o Reduo do trabalho noturno
campo dia

Final: 1453 Extrao mineral Intensificao da atividade mineira Trabalho noturno nas minas

Revoluo Industrial

1700-1850 Mecanizao Uso do carvo Fbricas funcionam noite

Urbanizao: Incorporao de homens, mulheres e Jornadas prolongadas: 12-16h

campo -7 cidade crianas

1800-1900 Substituio progressiva:

leo -7 gs -7 querosene
Iluminao Intensificao do trabalho noturno
Inveno da lmpada incandescente

1900- 2004 Tecnocincia Sociedade 24 horas - comunidade Trabalho em turnos se incorpora de

tecnolgica e de informao modo definitivo na realidade
Automatizao
Robotizao

300
 TRABAL HOS EM TURNOS E NOTU RNOE CRONOBIOLOGIA

At a inveno da lmpada incandescente por Thomas Edison, o trabalho no-

turno se limitava a ambientes onde se utilizavam tochas ou lampies. A substituio
do leo dos lampies pelo gs e querosene e, a seguir, pela lmpada, foi decisivo no
aumento do trabalho noturno nas fbricas . O trabalho em turnos era uma raridade,
pois limitava a execuo de tarefas que exigissem ver com detalhes. As atividades em
turnos eram exercidas por soldados, marujos, ferreiros e mineiros.
No final do sculo XVIII, os primeiros produtores industriais passaram a investir
no trabalho em turnos, ao perceberem que se operassem mquinas que seguiam o
ritmo do relgio, a produo e os lucros eram maximizados. Isto era evidente nas
fundies de ferro e aciarias onde iniciar e parar os processos, de modo repetido, se
tornava caro e ineficiente. Henry Ford introduz, no incio do sculo XX, o trabalho em
turnos na indstria auto motiva, para atender a crescente demanda de automveis.
A Organizao Internacional do Trabalho (OIT) surge em 1918, aps a Primei-
ra Guerra Mundial , como um captulo do Tratado de Versalhes. A OIT estabelece
normas e convenes internacionais de segurana no trabalho entre os pases mem-
bros. Em 1919, duas de suas primeiras convenes (nos. 4 e 6) foram ratificadas e j
proibiam o trabalho noturno de menores e de mulheres , respectivamente.
Durante as guerras mundiais, no esforo para produzir material blico, roupas e
alimentos industrializados, intensifica-se o trabalho em turnos, inclusive de mulhe-
res. As indstrias passam a funcionar 24h e adotam os turnos de trabalho. Mais tarde,
a maior parte da indstria adota rgidos sistemas de produo contnua (taylorismo e
fordismo), 24 horas por dia, submetendo os operrios ao TTN e levando ao esgotamen-
to fsico e mental de grandes grupos de trabalhadores.
Em 1945, criada a Organizao das Naes Unidas (ONU) e, no ps-
guerra, uma srie de diplomas legais, no amparo e proteo ao trabalho, passa a
ser incorporada nas conquistas, do que veio a ser denominado um novo contrato
social: o Estado de Bem-Estar Social (Welfare 5tate).

A Sociedade 24 horas e o Trabalho em Turnos

A grande revoluo tecnolgica a partir da segunda metade do sculo XX con-

solida o TTN na sociedade contempornea. Alm dos tradicionais servios (emergn-
cia, bombeiro e polcia) , possvel abastecer, ir a supermercados ou realizar opera-
es em caixas eletrnicos abertos durante 24 horas. E o mundo virtual reproduz o
que ocorre no mundo real, com as inmeras facilidades da internet.
Alm do incremento do TTN, em indstrias de ponta - qumica fina e de micro-
processadores - surgem, em ritmo frentico, os call-centers, os centros de telemarketing
e outros servios que processam informaes ou vendem produtos a qualquer hora
do dia ou da noite.
No mundo moderno lugar comum viver em megalpoles que ofeream todos
os tipos de facilidades durante as 24 horas do dia, de forma ininterrupta. Inaugura-
se uma nova fase da evoluo humana: o homo situs , em que os requisitos essenciais

301
MEDICINA DA NOITE

para viver so dispor de servios o tempo todo para atender a quaisquer tipos de
necessidades.
Porm, um misto de curioso e trgico desse novo modus operandi da sociedade
24 horas que o homem reduz cada vez mais o perodo de sono, ignorando o seu
efeito restaurador. Para tanto, usa toda sorte de estmulos disponveis para prolon-
gar o estado de viglia, como a dizer a si prprio: "no se pode perder tempo dormin-
do; a noite ainda uma criana, atenta e submetida s vontades do dia".
Apesar de todos os problemas de sade causados pelo TTN, a sua massiva
incorporao pelo mercado em geral nos sinaliza que este tipo de trabalho veio para
ficar. Existem muitos interesses polticos e financeiros envolvidos, das indstrias de
equipamentos s corporaes que compram e vendem servios para que ele no
venha a ser abolido.
A parte triste desta histria introdutria que o TTN pode ser bom para os
negcios, mas piora a qualidade de vida, aumenta o risco de acidentes e distrbios
psquicos e reduz a expectativa de vida de milhes de trabalhadores, roubando o
sono deles e de suas famlias.
Alm disso, a globalizao dos mercados levou a um contrato neoliberal de
restrio social com conseqentes perdas de direitos, precarizao do trabalho, maior
carga laboral e jornadas prolongadas.
O TTN, com reduzido perodo de recuperao do organismo, a progressiva ro-
botizao, automatizao e reduo da fora de trabalho gera um ambiente de ten-
so, desgaste fsico e mental.

RITMO CIRCADIANO E TURNOS

Os seres humanos tm um ritmo interno ajustado a ciclos com durao de 24

horas que se denomina ritmo circadiano. A temperatura, a freqncia cardaca, a
presso arterial e a capacidade mental so sincronizadas com este ritmo, estando
mais altas nas primeiras horas do dia do que noite, quando o corpo se prepara
para dormir.
A temperatura basal do corpo o indicador mais evidente deste ritmo. Ela cai
significativamente por volta das 23-24h e atinge um declive mximo por volta das
4h 30min. Para quem trabalha a noite, a sensao de mais frio, embora a tempe-
ratura ambiente permanea a mesma. Quando os trabalhadores de turnos atingem
este declive, eles tendem a apresentar trs tipos de comportamentos: 1) desejo incon-
trolvel para ir dormir; 2) alucinaes perifricas: a pessoa 'v coisas' no canto do
olho; 3) paralisia do turno: a pessoa sabe que deve mover-se, mas no consegue ou
d alguma desculpa para no faz-lo.
Entre 6h e 6h 30min, a temperatura do corpo comea a subir. Nesse momento,
o trabalhador de turno, s vezes, experimenta uma curta onda de calor e, como o

302
 TR ABA LH OS EM TURN OS E NOTURNO E CR ONOBIO LOGI A

desejo para dormir e a fadiga esto associados ao trabalho noturno, a pessoa come-
a a alcanar o sono.
A maioria dos trabalhadores em turnos noturnos vai direto para a cama quan-
do chega em casa. Enquanto dormem, a temperatura continua subindo e alcana o
pico entre 12 e 13h. Este cume, juntamente com a necessidade de ir ao banheiro, faz
com que a pessoa acorde. Depois de levantar-se, o sono tende a ficar muito difcil e,
s vezes, at mesmo impossvel. Este fenmeno conhecido como 'insnia de
manuteno do sono', uma queixa muito freqente em trabalhadores de turnos.
Entre 14 e 17h a temperatura corporal baixa ligeiramente, fenmeno denomina-
do como o 'mergulho ou depresso ps-almoo'. Porm, a pessoa no precisa comer
para sentir isto, j que ele um ritmo natural do corpo. Uma vez que a temperatura
declina, este um bom horrio para que o trabalhador de turnos durma. Todas as
pessoas sentem esta fadiga, a despeito de terem dormido bem. s 20h aproximada-
mente, a temperatura do corpo comea a subir e atinge o pico ao redor de 22h. Aps
isso, a temperatura comea a declinar novamente e o ciclo se repete.
Um indivduo pode mudar o relgio do seu ritmo de temperatura corporal, mas
para um trabalhador de turnos isto raro ou mesmo impossvel, por causa das cons-
tantes mudanas a que se submete. Se uma pessoa trabalha sempre noite e permane-
ce no mesmo ciclo de dormir-despertar no seu tempo fora do trabalho, ela poderia
mudar este ritmo, mas improvvel que o faa por causa dos aspectos sociais.
Os viajantes experimentam este mesmo problema de ritmo de temperatura. um
fenmeno conhecido como jet lag ou sndrome de dessincronizao (tema tratado no
artigo 19). Os sintomas de jet lag podem ser minimizados se a pessoa permanecer por
algum tempo no novo fuso horrio. Tem sido demonstrado que, em geral, uma pessoa
leva duas semanas para mudar o ritmo de temperatura do corpo, nesta situao.
O sistema circadiano somente capaz de ajustar-se, no mximo, a uma mudan-
a de 1-2h/dia. Quando algum trabalha em turnos noturnos isso resulta em uma
sbita mudana de hora, a qual poderia ser comparada a voar do Rio de Janeiro para
a Europa. Trabalhar em escala com turno rotatrio semanal (dia, tarde e noite)
comparvel a fazer uma excurso ao redor do mundo em trs semanas , sem os
prazeres de visitar, por exemplo, a Frana, a Espanha ou a China.

FASES DE SONO E O TRABALHO EM TURNOS E NOTURNO

Alm dos efeitos sobre o ritmo circadiano, o trabalho em turnos afeta, sobretu-
do, o ritmo do sono. O padro de sono humano classicamente dividido em duas
categorias: sono NREM (no-movimento rpido dos olhos) e sono REM (movimento
r pido dos olhos) .
Ambos, sono REM e NREM, combinados, levam cerca de 90 minutos para com-
pletar um ciclo, e se repetem com a mesma freqncia, a cada noite. Quando uma
pessoa modifica, de forma significativa, o seu horrio de dormir, o ciclo NREM/REM
fica dessincronizado . Algumas pesquisas sugerem que o retorno a um estado nor-

303
MEDICINA DA NOITE

mal pode levar de 7 a 14 dias. Assim, um trabalhador de turnos que muda o seu
padro de sono a cada 4-7 dias tem poucas chances de retornar ao seu ciclo de sono
NREM/REM para um estado quase normal.
O sono dividido em quatro fases NREM:
~ Fase 1: fase transitria entre o despertar e o sono leve, dura entre 10-15
minutos. Nesta fase o corpo registra o sono.
~ Fase 2: chamado 'sono clnico'. A presso e a freqncia cardaca caem;
corresponde a 50% do sono, a cada noite. Como um perodo de sono de dia
normalmente mais curto, o trabalhador em turno noturno sai perdendo
nesta fase .
~ Fases 3 e 4: fases reparadoras do sono. A pessoa se encontra em 'sono
profundo' e o corpo e a mente restauram a si prprios. Estas fases so muito
importantes na manuteno da sade.
Durante as fases de sono NREM, a mente fica esttica e as funes corporais
permanecem em seu estado habitual (embora mais lentas) .
O perodo de sono REM normalmente acontece entre 70-90 minutos aps o
incio do sono. Em mdia, uma pessoa completa cinco ciclos a cada noite com o
primeiro perodo durando de 15-20 minutos e os ltimos de 30-60 minutos.
Os trabalhadores de turnos tendem a perder os ltimos perodos de sono REM
por no dormirem o suficiente durante o dia. Na fase REM h considervel atividade
mental, a freqncia cardaca acelera e a presso sangnea flutua . durante este
perodo que sonhamos. Porm , se a pessoa no despertada nesta fase , tende a
esquecer de seus sonhos. Outros fatos importantes sobre o sono REM que o corpo
perde a habilidade para regular a temperatura como se estivesse paralisado. Isto
pode nos impedir de representar nossos sonhos.
O trabalhador de turnos, ao dormir durante o dia, tem, em mdia, 2-3h a menos
de sono do que quem dorme noite. Ele perde frao significativa de sono REM e a
quantidade de sono da Fase 2 menor. Isto resulta em 'sono fragmentado'. Ele dorme
freqentemente durante o dia em dois perodos distintos: algumas horas pela manh e
depois, uma hora tarde, ou pouco antes de se dirigir para o trabalho, noite.
O trabalhador noturno pode achar difcil dormir durante o dia, pela dificuldade
em manter um ambiente escuro e livre de rudos. O barulho, at mesmo quando no
leva a despertar, tem efeito nos ciclos de sono da pessoa. O trabalhador noturno deve
lidar com a privao de sono e com o efeito da depresso do ritmo circadiano .
Como resultado, difcil para um trabalhador de turnos no se sentir cansado.

A ESCALA EM TURNOS

Por causa da sua prpria natureza, no existe um horrio perfeito que incorpore
o trabalho em turnos. Para a maioria das pessoas, os turnos que giram no sentido

304
 TRABALHO S EM TURNOS E NOTURNO E CRONOBIOLOG IA

horrio, ou seja, de dia, tarde e noite, so melhores que do que aqueles que
rodam em sentido anti-horrio. A freqncia de rotao tambm controversa. Al-
guns defendem uma prolongada rotao dos turnos, tais como de duas a trs sema-
nas. Outros fazem apologia de rotaes curtas de dois a trs dias. Ambas escalas tm
vantagens e desvantagens.
O corpo necessita de aproximadamente dez dias para ajustar-se ao trabalho em
turnos noturnos. Porm, comum que os trabalhadores de turnos noturnos rever-
tam as rotinas dirias para 1-2 dias durante os dias de folga, as quais tendem a
tornar o ritmo circadiano instvel.
A quantidade de horas de trabalho em turnos (durao de 8 versus 12 horas)
tambm controversa. O organismo humano, em geral, pode tolerar turnos com dura-
o de at 12 horas. muito importante para a integridade fsica e segurana no
trabalho que no seja permitida dobra ou 'sero' durante rotao de turnos com
durao de 12 horas.
A melhor escala ser sempre aquela que tem a concordncia dos empregados.
Quando existe um espao para os empregados participarem na discusso das esca-
las de trabalho, possvel um melhor ajuste a seus ritmos e uma melhor aceitao
dos horrios, o que leva, por conseguinte, a menos reclamaes. Porm, h estrat-
gias que podem ser utilizadas na otimizao dos horrios de turnos, conforme vere-
mos, a seguir:

Durao ou Extenso da Rotao dos Turnos

~ Rotao longa de turnos : consiste em estender os turnos noturnos por per-

odo de 4-6 semanas. Assim, a pessoa trabalharia noite somente algumas vezes por
ano . Com perodo mais longo, o ritmo circadiano muda para o horrio do turno
noturno. Ao fazer este tipo de escala de trabalho, a pessoa precisa manter o seu ciclo
dormir-despertar at mesmo nos dias de folga. Isto pode ser problemtico para aque-
las que tentam retornar ao turno diurno no perodo em que estariam de folga e no
qual seus ritmos circadianos permaneceriam desorientados.
~ Rotao curta de turnos: envolve no mais do que trs turnos noturnos
seguidos. Deste modo, a troca, sendo mais rpida, mantm o ritmo circadiano
completamente ajustado. A rotao de turnos seria em escalas do tipo 1/1/1, ou
seja, turnos noturno, diurno e tarde, seguidos por dois dias de folga, o que
muito favorvel para os trabalhadores. Esta parece ser a melhor forma de escala
para o trabalho em turnos . Quando a pessoa trabalha em 1-2 turnos noturnos
parece ajustar-se de modo bastante rpido ao turno de dia. Em rotao mais
longa , de 4-7 noites, torna-se mais difcil ajustar o relgio biolgico. Nesta situ-
ao , a pessoa incapaz de retornar a um horrio normal de sono at depois de
2-3 dias e costuma sentir-se exausta nesse perodo.

305
MEDI CINA DA NO ITE

Direo da Rotao dos Turnos

Tem sido provado que a direo no sentido horrio mais fcil para o ritmo
circadiano. Assim, se a pessoa estiver saindo de dias ou tardes para 'rodar' seu
turno noite, estar avanando, pelo menos, nesta direo. Isto tambm conhecido
como 'rotao de retardo de fase'. Se a pessoa entra em uma rotao de fase avana-
da, como, por exemplo, noites ou tardes para dias , estar indo contra seu ritmo
circadiano.
A maioria das pessoas sente menos os sintomas de jet lag quando voa do leste
para oeste do que do oeste para leste. O trabalho em turnos funciona no mesmo
princpio. Assim, a mudana dos turnos de 12 horas do perodo diurno para o notur-
no dramtica, pois est em completa oposio ao sentido do ritmo circadiano do
indivduo. Por isso , ser benfico para o trabalhador se ele permanecer em uma
rotao de retardo de fase de dias para noites, seguida por um perodo de folga .

Durao e Horrio de Incio dos Turnos

Os princpios circadianos so mais fceis de serem aplicados para turnos de
8 horas e com rotao no sentido horrio . Porm, muitos trabalhadores preferem
turnos de 12 horas porque recebem um tero a mais de dias de folga .
A idade um dos fatores que atua sobre a durao dos turnos. Os indivduos
com mais idade so menos capazes de se ajustarem s mudanas freqentes provo -
cadas pelo trabalho em turnos. Idealmente, os turnos com a durao de 8 horas so
mais convenientes para um indivduo mais velho. O ritmo circadiano de trabalhado -
res mais jovens adapta-se melhor s mudanas, e o trabalho em turnos, algumas
vezes, favorece o arranjo de responsabilidades domsticas, como cuidar de crianas.
Uma estratgia para reduzir o impacto para a sade dos turnos em sistema de
rodzio seria, por exemplo, fixar os turnos nos perodos de 22h-6h, 6h-14h e 2h-10h.
Assim o trabalhador pode ganhar um pouco mais de tempo de sono durante aquele
que seria o seu horrio normal de dormir. importante tambm organizar a exten-
so do turno de trabalho, como, por exemplo, se o turno diurno durar dez horas, o
da tarde deve ser de oito horas e o noturno deve durar somente seis.
A participao dos trabalhadores na organizao das escalas fundamental ,
pois eles tm a experincia de trabalharem em turnos e sabem a durao e a rotao
do turno s quais podem se adequar melhor.

EFEITOS NO METABOLISMO

O relgio circadiano monitora a quantidade de luz que a pessoa pode ver.

noite, quando a luz comea a declinar, o relgio nota e induz a secreo de melato -
nina pela hipfise, a qual emite o sinal para o corpo adormecer. Seus nveis perma-
necem altos noite, caem pela manh e, durante o dia, ficam baixos. Os nveis de
noradrenalina e acetilcolina aumentam durante o dia e mantm a pessoa desperta .
Este sistema permanece em sincronizao com o ciclo dia-noite.

306
 TRABALHOS EM TURNOS E NOT URNO E CRONOBIO LOGIA

Muitas outras funes do corpo - temperatura, digesto, freqncia cardaca e

presso sangunea - flutuam durante o dia, sintonizados pela atividade do relgio
circadiano. Uma pessoa que trabalha noite, ou comea a trabalhar antes das 6h da
manh, corre contra o seu relgio circadiano. Isto a expe a riscos para a sade.

o Metabolismo Noite
A temperatura uma das funes corporais mais importantes que segue o rit-
mo circadiano. Ela aumenta durante o dia, alcanando o nvel mais baixo bem cedo,
na manh, e o seu ponto mximo no final da tarde.
A tendncia para dormir e ficar adormecido acontece durante a fase decrescente
do relgio circadiano da temperatura (entre meia-noite e 4h da manh). Quando a
temperatura corporal sobe, torna-se mais difcil ficar adormecido. Por isso, os traba-
lhadores noturnos que tentam dormir s 8h da manh sentem muitas dificuldades,
e tambm acham difcil permanecer adormecidos durante o dia.

EFEITOS NA SADE E SEGURANA NO TRABALHO

Se, por um lado, o trabalho em turnos apresenta vrios pontos positivos para
as crescentes demandas de uma sociedade que se movimenta 24h/dia; por outro,
para os trabalhadores em turnos, significa 'pagar um preo alto', pois exige ateno
redobrada e produz tenso, fadiga e distrbios do sono. Isto acontece, apesar da
adoo de medidas para reduzir o impacto na sade e segurana no trabalho, como,
por exemplo, a reduo do nmero de horas e a adoo de escalas de rotao de
turnos que favoream a recuperao do organismo.
Os benefcios oferecidos a quem trabalha noite - tais como o pagamento de
adicional noturno e de horas extras e de mais tempo livre durante o dia - no com-
pensam os efeitos sobre a sade, imediatos e de longo prazo, do desgaste do trabalho
em condies que subvertem o relgio biolgico interno.
importante compreender como o TTN afeta a sade, a segurana e a capacidade
no trabalho. Isto depende, em grande parte, de fatores intrnsecos ao processo de traba-
lho, como a organizao e diviso social do trabalho, e de fatores extrnsecos, como a
interferncia na vida familiar e nas relaes sociais.
Os efeitos sobre a sade podem ser classificados em: imediatos e de longo pra-
zo. Alguns efeitos acontecem to logo se iniciam as jornadas em turnos e, em geral,
podem afetar o sono, o ritmo circadiano, o desempenho e a segurana no trabalho e
produzem alteraes na dinmica social e familiar. Os efeitos de longo prazo inclu-
em o surgimento de distrbios digestivos, cardiovasculares e psquicos.
Em funo do rompimento do ritmo circadiano e dos distrbios no padro nor-
mal de sono, o TTN provoca os seguintes efeitos:
~ Fadiga crnica: o cansao a queixa mais freqente. A pessoa fica mais vulne-
rvel a doenas e tem uma queda na motivao e na performance no trabalho.

307
MEDICINA DA NOITE

~ Reduo da ateno e da concentrao e aumento do tempo de reao: isto

pode tornar o indivduo mais suscetvel a erros e acidentes.
~ Distrbios gastrointestinais: os turnos irregulares acabam levando a uma
dieta pobre, o que pode causar inapetncia, indigesto, azia e epigastralgia;
tambm podem levar obesidade. Por outro lado, a fadiga, ao levar a um
aumento do consumo de caf, pode ocasionar quadros de gastrite.
~ Aumento do risco para ataques cardacos: estudos mostram que os traba-
lhadores de turnos tm hbitos dietticos mais pobres, fumam mais pesada-
mente, tm vida sedentria e participam menos em atividades de lazer.
~ Perturbao na vida familiar e social: a famlia inteira pode ser afetada. As
rotinas familiares no podem ser fixadas completamente. A participao em
atividades externas, como jogos esportivos ou ida a clubes, torna-se compli-
cada. O isolamento social pode constituir um real problema para o trabalha-
dor de turnos.
~ Segurana: o trabalho em turnos tem sido considerado um fator que contri-
bui decisivamente para aumentar os danos e acidentes de trabalho.
~ Medicao: os trabalhadores em turnos tendem a tomar mais medicamentos
para lhes ajudar a dormir e a trabalhar. Tambm tem sido demonstrado que
alguns medicamentos podem no ter o mesmo efeito no corpo de um traba-
lhador de turnos como se esperaria em algum que trabalha em um horrio
normal, de dia.

Efeitos Imediatos

Sono
Assim que iniciam suas atividades em turnos, os trabalhadores comeam a
notar mudanas no padro de sono. Normalmente, eles tm uma quantidade menor
de sono, pois se vem obrigados a dormir durante o dia, quando os seus ritmos
circadianos os deixam mais despertos.
O sono durante o dia tem, em geral, de 2 a 3 horas a menos do que noite.
Os indivduos referem que de dia no conseguem dormir to profundamente quanto
noite. Isto acontece devido claridade e aos rudos da cidade em movimento,
levando a um sono mais superficial e a despertar mais facilmente.
Esses fatores interferem e afetam bastante a qualidade do sono. Ambos, traba-
lhadores em turnos e noturno, dormem pior quando trabalham noite. Porm, os
trabalhadores em turno so, de todos, aqueles que menos dormem. Alm disso, a
perda do sono contribui para que a pessoa durma em horrios imprprios. Isto afeta
a capacidade de um trabalhador para executar, de forma segura e eficaz, determina-
dos procedimentos.
A sonolncia afeta o desempenho dentro e fora do trabalho . A conduo de
veculos, na ida ou na volta do trabalho, uma das principais preocupaes pelo

308
 TR ABALHOS EM TURN OS E NOTU RNO E CRON OBIOLOGIA

risco considervel de acidentes de trajeto . A sonolncia afeta a capacidade de con-

centrao e de ateno, e dirigir requer ateno o tempo todo.
Existem atividades, como operar mquinas ou equipamentos, que tambm re-
querem que o trabalhador esteja atento, a cada momento. Deste modo , a sonolncia
pode representar risco em muitas ocupaes. Importante observar que o risco est
presente, mesmo que o indivduo no adormea completamente.
Aps perder o sono, possvel ter perodos muito breves de sonolncia que
duram apenas alguns segundos. O problema que a maioria das pessoas pode no
perceber esses cochilos, pois se desliga de tudo, o que pode favorecer a ocorrncia de
um acidente de trabalho.
Ritmo circadiano, desempenho e segurana no trabalho
O ritmo circadiano mantm um ciclo regular de subida e descida durante as 24
horas do dia. Muitos sistemas orgnicos so muito ativos em certos horrios do dia e
inativos em outros. A maioria das atividades circadianas acontece no final da tarde ou
no incio da noite. A habilidade do corpo para produzir energia a partir dos alimentos
- o metabolismo - eleva-se a partir do perodo da tarde at o incio da noite. A menor
atividade acontece no meio da noite, ocasio em que a maioria das pessoas j est
adormecida. Esta uma das razes pelas quais a pessoa se sente mais ativa e alerta ao
redor das 4-6 horas da tarde, e mais sonolenta s 4-6 horas da manh.
Existem diferenas individuais nos ritmos circadianos. Algumas pessoas so
tipificadas como matutinas ou 'cotovias'. Elas se sentem mais ativas e alertas no
perodo mais cedo do dia, e tm hbito de dormir mais cedo. Outras pessoas so de
hbitos noturnos ou 'corujas'; elas sentem-se mais ativas no fim de tarde ou noite,
e gostam de curtir a noite at tarde.
Os pescadores, que normalmente lanam os barcos ao mar antes do amanhe-
cer, so do tipo matutino. J os msicos, que normalmente adentram a madrugada
em serestas e rodas de samba, so do tipo noturno. Entretanto, a maioria das pesso-
as se situa entre os tipos matutino e noturno .
O ritmo circadiano afeta o modo como as pessoas se sentem alertas, como a
habilidade para desempenhar as tarefas cotidianas. Uma pessoa tem melhor desem-
penho quando o estado de alerta e a atividade interna do corpo esto altas , e pior
quando elas esto baixas. Em dia normal de trabalho, em situao de 'noite-sono',
as pessoas trabalham quando o ritmo circadiano alto e dormem quando ele fica
baixo. O melhor perodo para um bom desempenho e segurana no trabalho aquele
no qual o ritmo circadiano est em situao noite-sono. Quando os trabalhadores
no tm um desempenho adequado, maior a probabilidade de cometerem erros que
podem levar a incidentes, acidentes ou danos.
A pessoa que trabalha em turnos noturnos, est no trabalho quando seu ritmo
circadiano baixo e adormece quando ele est alto. Isto significa que a pessoa tenta
ficar em alerta quando o seu ritmo circadiano baixo. Este ponto de declive da
atividade circadiana afeta a atividade fsica e a capacidade de concentrao.

309
MED ICINA DA NOITE

Se um trabalhador apresenta tambm privao de sono, a fadiga pode combi-

nar-se com o ponto de declive do ritmo circadiano e dobrar o efeito negativo sobre a
habilidade da pessoa para desempenhar suas tarefas. Uma performance reduzida
pode afetar a produtividade e a segurana no trabalho. Anlises da 'rvore de causas
de erros e acidentes' demonstram, em diferentes horrios de um dia de trabalho, o
aumento do risco noite, quando h privao do sono e o ritmo circadiano est em
seu nvel mais baixo.
Interferncia com a vida familiar, lazer e reunio social
O ser humano , por natureza, um ser social, ou seja, um ser de relao.
A clula familiar, o local de trabalho e a vida em comunidade constituem espaos da
vida de relao, cada qual com suas peculiaridades, experincias e aprendizados .
Assim como somos dotados de um ritmo circadiano, de um relgio interno biolgico,
temos tambm um ritmo social, um relgio externo social.
A maioria dos eventos familiares, sociais, esportivos, religiosos e polticos acon-
tece durante a noite ou no final de semana. Em razo de suas escalas de trabalho
noite ou em finais de semana, ou, ainda, por dormirem durante o dia, os trabalhadores
de turnos dificilmente podem participar de reunies sociais ou atividades familiares.
Ao serem indagados sobre as dificuldades com os seus horrios, os trabalhado-
res de turnos geralmente dizem que o principal problema a perda de vnculos com
a famlia e os amigos. A maioria deles concorda que o sono um problema, mas s
vezes prefeririam perder um pouco de sono s para ver ou ter mais tempo com outras
pessoas, especialmente as crianas e a esposa. A quantidade de tempo despendida
com a famlia e amigos depende de como so planejadas as escalas dos turnos. Este
tempo disponvel ir depender de quais sejam as atividades e o quanto flexveis elas
possam ser.
O trabalho em turnos interfere pouco com atividades que no necessitam de um
horrio rgido, como, por exemplo, carpintaria e jardinagem. Porm, interfere com
atividades que so estritamente marcadas , como jogos ou clubes. Os cuidados com
os filhos ou visitas escola tambm so um problema por causa do horrio de
trabalho. Um horrio em turnos no afeta somente o trabalhador, mas tambm toda
a sua famlia. Por exemplo, as crianas querem brincar, mas devem ficar quietas
durante o dia porque o pai est dormindo.

Efeitos de Longo Prazo na Sade

A exigncia de uma escala em turnos aponta para um provvel risco para a

sade do trabalhador. Porm, o estudo de problemas de sade ocupacional no
uma tarefa to simples. Se os trabalhadores acreditarem que esto ficando doen-
tes por causa do TTN, eles podem demitir-se ou transferir-se para uma atividade
diurna. Este fenmeno denominado 'efeito do trabalhador saudvel ou do so -
brevivente'. Aqueles que permanecem no posto de trabalho podem ser levados a
acreditar nesta crena.

310
 TRABALHOS EM TURNOS E NOTURNO E CRONOBIOLOG IA

Uma vez que os indivduos que adoecem so levados a deixar o TTN, fica mais
difcil mostrar uma relao de causa-efeito entre os fatores relacionados ao TTN e a
queda do estado de sade. Assim, ao realizar uma investigao na empresa, os
pesquisadores podem se deparar somente com os trabalhadores mais saudveis. Com
isso em mente, no fica claro se a escala em turnos ou no a causa atual dos
problemas de sade. Porm, aqueles que deixaram de atuar em turnos freqentemen-
te apontam os problemas de sade como razo principal para cessarem o trabalho
em turnos.
Um horrio estressante de trabalho pode combinar-se com outros fatores de
risco para a sade. Se uma pessoa tem outras fontes de tenso na vida, como, por
exemplo, casamento em crise ou ente querido padecendo de doena crnica, um
horrio de trabalho exigente no ajudar certamente a enfrentar a situao.
Se um trabalhador sofre de dependncia qumica (lcool, tabaco, anfetamina
ou outras substncia psico-ativas) ter mais dificuldade para resistir ao estresse das
escalas em turnos. preciso lembrar que uma das formas de enfrentamento do
estresse e das tenses no trabalho buscar compensao com o uso de drogas, o que
refora e mantm o ciclo de dependncia. Um horrio rigoroso de trabalho tambm
pode agravar qualquer problema de sade preexistente.
Distrbios digestivos
provvel que os problemas digestivos sejam mais comuns em trabalhadores de
turnos porque a digesto segue ritmo circadiano. Normalmente, as pessoas ali-
mentam-se e satisfazem suas necessidades fisiolgicas em horrios regulares durante
o dia. O TTN, pelas mudanas freqentes nos horrios de trabalho e de sono, pode
interferir com os padres de alimentao (tanto quantitativo quanto qualitativo) e o
adequado funcionamento do aparelho digestivo. Alm disso, existem vrios fatores
perturbadores da digesto que interferem com o tempo para a mastigao, com a
secreo do suco gastropancretico e com a mo til idade gastrointestinal, dentre os
quais podemos citar:
~ a no existncia de pausas para as refeies nos turnos noturnos, j que
geralmente so mais curtos;
~ um maior lapso de tempo entre o preparo dos alimentos e o horrio em que
so digeridos, ao contrrio do trabalho diurno;
~ uma oferta de alimentos pr-cozidos, congelados, 'quentinhas' e de mqui-
nas automticas (nveis altos de carboidratos e gorduras);
~ o desenvolvimento de hbitos de beber mais caf, lcool e refrigerantes e de fumar.
As queixas mais comuns so inapetncia, nusea, epigastralgia, pirose, borbo-
rigmo, flatulncia e constipao. Diversos estudos epidemiolgicos tm demonstra-
do que os trabalhadores em turnos, a longo prazo, podem desenvolver gastrite crni-
ca, lcera gastroduodenal e colite em freqncia maior do que os trabalhadores

311
MEDICINA DA NOITE

diurnos. Segundo Costa (1996), o tempo de latncia menor para os trabalhadores

em turnos, os quais tm prevalncia que varia de 20-70%, ao passo que para os
trabalhadores diurnos seria de 10-25%. Para muitos trabalhadores em turnos, a
simples mudana para uma atividade de trabalho diurna j leva a uma significativa
reduo dos sintomas gastrointestinais.
Problemas cardiovasculares
o trabalho em turnos atua como um fator de estresse, podendo gerar uma ativa-
o dos mecanismos neurovegetativos e levar maior secreo hormonal e aumento
da presso arterial e da freqncia cardaca. Por isso, o trabalho em turnos tem sido
considerado um importante fator de risco para doenas cardiovasculares.
Tenkanen e colaboradores (1998) estudaram 1.806 trabalhadores de turnos
em uma fbrica de papel e celulose, na Sucia. Eles concluram que os que trabalha-
vam em turnos h mais tempo tinham maior probabilidade de contrair coronariopa-
tia. Porm, o modo pelo qual o horrio de trabalho afeta o corao ainda no est
claro. O estresse no trabalho poderia causar cardiopatia; entretanto, o mais provvel
que haja uma combinao de fatores, tais como tenso, dieta, tabagismo e alcoolismo,
outros tipos de estresse na vida moderna e histria familiar de cardiopatia.
difcil afirmar com exatido como os horrios de trabalho se relacionam com
todos os outros fatores que produzem cardiopatias. As mudanas constantes de tur-
no diurno para turno noturno, as escalas longas de trabalho , as altas cargas de
trabalho e os horrios irregulares podem ser alguns dos fatores estressantes.

ESTRATGIAS PARA ENFRENTAR OS EFEITOS DO TRABALHO EM TURNOS

A abordagem de estratgias para focalizar os problemas de sade relacionados ao

trabalho em turnos envolve dois nveis bsicos: o nvel organizacional e o individual.
No nvel organizacional, os empregadores devem adotar os seguintes procedimentos:
planejar escalas de trabalho que possibilitem uma melhor adaptao dos
trabalhadores ;
garantir a participao dos trabalhadores e de seus representantes sindicais
na discusso e elaborao das escalas de trabalho em turnos ;
investir na melhoria das instalaes, incluindo boa iluminao e adequada
ventilao, em todos os turnos ;
orientar os trabalhadores sobre os efeitos do trabalho em turnos e o melhor
modo de enfrent-los.

312
 TRABAL HOS EM TURN OS E NOTU RNO E CR ONO BI OLOGIA

No nvel individual, os trabalhadores devem adotar os seguintes procedimentos:

~ Dieta adequada e padres de alimentao

Manter padres regulares das refeies;

noite, comer alimentos mais leves e saudveis;
Fazer desjejum moderado, antes de deitar-se, pela manh. Assim, evitar
acordar devido fome ou manter-se desperto por ter comido de modo
exagerado;
Restringir o uso de cafena, lcool e sal;
Evitar, se possvel, o uso de comprimidos para dormir.
~ Sono de manuteno
Tentar dormir em horrio fixo (ter sono mais fcil durante o dia) ;
Preparar o quarto to prximo da noite quanto seja possvel. Escurecer o
quarto com cortinas. A escurido do quarto impede a luz solar de interfe-
rir com o relgio do corpo;
Abafar os rudos externos com o uso de dois circuladores de ar, posicio-
nados nas laterais da cama;
Usar abafador de som e mscara visual;
Desconectar ou desligar as campainhas de telefones prximos;
Ficar um certo tempo quieto na cama para relaxar antes de pegar no
sono ;
Relaxar usando tcnicas de respirao profunda;
Usar imagens mentais para desviar os pensamentos ou preocupaes que
dificultam pegar no sono;
Utilizar secretria eletrnica (usar 'sinal ' que s os familiares conheam
e possam contat-lo caso haja uma emergncia) ;
Assegurar-se que a famlia e amigos entendem a importncia do sono de
dia (inform-los sobre o seu horrio de sono);
Limitar os compromissos para bem tarde no dia ou para outro dia (evitar
pensar nos compromissos antes de tentar dormir) .
~ Higiene do sono
Ajustar o horrio de sono antes que mude a escala de turno (por exem-
plo, deitar-se mais tarde do que o habitual, uma ou duas horas antes);
Aumentar a atividade fsica , o que pode ajudar a reduzir a tenso;
Destacar um tempo para atividades de lazer.

313
MEDICINA DA NOITE

Embora o TTN possa trazer tantas repercusses ao organismo, se o tempo

for bem administrado, o trabalhador poder beneficiar-se para:
~ Assistir a eventos durante o dia, como por exemplo, as competies escolares;
~ Participar de jogos esportivos em horrios fora do pico;
~ Atmosfera menos tensa no turno noturno, quando, em geral, h me-
nos superviso;
~ Trajar-se de modo mais confortvel e informal (exceto para algumas atividades);
~ Desfrutar de uma variedade de estilos de vida (por dispor de mais tempo
livre durante o dia).

ESTRATGIAS DE ENFRENTAMENTO INDIVIDUAL

No aconselhamento ao trabalhador, muito importante que os mdicos e os

profissionais na rea de sade e segurana do trabalho enfatizem os cuidados bsi-
cos necessrios para reduzir os impactos produzidos pelo trabalho em turnos:

Alcanando um Sono Satisfatrio

A pessoa deve ter responsabilidade em alcanar bastante sono e sentir-se des-

cansado e restabelecido. O sono um alimento. Para alguns, isto acontece sem ne-
nhum esforo especial. Porm, a maioria dos trabalhadores em turnos precisa tor-
nar-se mais consciente do que tem de fazer para ter um sono repousante e quando
faz-lo. O Instituto Nacional de Sade e Segurana no Trabalho dos EUA (NIOSH)
elaborou uma srie de perguntas e respostas teis para traar estratgias na preven-
o dos distrbios do sono.
~ Qual o melhor horrio para dormir aps um turno noturno?
Isto depende de cada indivduo. A pessoa deve tentar horrios diferentes e ver o
que melhor funciona para ela, mantendo um registro escrito do horrio em que foi
dormir e em qual despertou, e o quanto se sentiu descansada. Isto ajuda a identificar
o melhor horrio de sono. Alguns trabalhadores preferem dormir um perodo mais
longo, mas muitos necessitam de dois perodos de sono mais curtos para adquirir
bastante sono depois do turno da noite. Tambm uma boa estratgia ir para a cama
to cedo quanto possvel, aps o turno noturno, para maximizar o sono. Um segun-
do perodo de sono, tarde, pode ajudar o indivduo a se preparar para o turno
noturno. A pessoa deve tirar vantagem da tendncia natural de ter sono no meio da
tarde, podendo assim alcanar um sono satisfatrio naquele momento.
~ Repousar igual a dormir?
Somente repousar sem dormir no o bastante. O crebro precisa do sono ou a
pessoa ficar sonolenta mais tarde, de dia ou durante o turno noturno. Porm, ainda

314
 TRABA LHOS EM TURNOS E NOTUR NO E CRONO BIOLOGIA

que a pessoa repouse sem dormir, vlido para recuperar as funes orgnicas,
especialmente o sistema msculo-esqueltico. O trabalhador deve programar pelo
menos sete horas na cama, mesmo que ele no durma o tempo inteiro.
~ Qual a mnima quantidade de sono?
A ampla maioria dos trabalhadores necessita de pelo menos seis horas de sono,
porm muitos precisam mais do que isto. A maior parte das pessoas no se sente
revigorada com somente esse perodo de sono. melhor que o indivduo fique com sua
quantidade de horas que considere adequada para si. medida que ele torna-se mais
adaptado ao trabalho em turnos, poder achar que precisa de menos horas de sono.
~ Por que 'deslocar os dias para trs'?
'Deslocar os dias para trs', aps encerrar o turno noturno, melhor para
alcanar um maior perodo de sono na noite seguinte. Dormir pouco, s um par de
horas, logo aps o turno noturno, livra da sonolncia. Ento, a pessoa pode ficar
acordada durante todo o dia e ir dormir em horrio habitual, noite.
~ Qual o papel dos cochilos?
Os trabalhadores em turnos cochilam, especialmente quando esto escalados
no turno noturno. Adicionar uma soneca ao sono regular, tarde ou noite, ajuda
a combater a sonolncia durante o trabalho noturno . Porm, o cochilo no deve ser
longo o suficiente para substituir o sono regular. Se a pessoa cochila, deve se permi-
tir bastante tempo para diminuir a sonolncia antes de iniciar o trabalho. Se a
pessoa tem horrio para cochilar no trabalho durante uma pausa, no deve fazer
um cochilo muito curto. Um cochilo inferior a 15 minutos pode deixar a pessoa
ainda mais sonolenta. O tempo mnimo para um cochilo, durante uma pausa, deve
ser de 20 a 30 minutos. Novamente, o indivduo deve-se permitir suficiente tempo
para reduzir a sonolncia antes de fazer um trabalho perigoso, e jamais usar os cochilos
na pausa do trabalho para substituir o sono em casa. Os cochilos funcionam
melhor quando so entendidos como um tempo extra de sono. Eles no funcionam bem
quando a pessoa tenta compensar o sono perdido.

Protegendo o Sono

Bloquear o rudo

As seguintes orientaes podem ajudar o trabalhador a se livrar dos incmodos

do rudo para dormir de dia:
~ Desligar o telefone e desconectar a campainha;
Usar protetores auditivos;
~ Pedir famlia que use fones de ouvido para ouvir televiso ou aparelhos de som;

31 5
MEDICIN A DA NOITE

~ Marcar horrios rgidos para atividades ruidosas (aspirador de p, mquina

de lavar roupas, jogos das crianas);
~ Localizar o quarto no lugar mais quieto da casa;
~ Se possvel, ficar longe do ambiente externo ruidoso e tambm longe da
cozinha ou do banheiro;
~ Tornar o quarto prova de som com tratamento acstico;
~ Deixar sinais para dizer que est dormindo. Comunique aos amigos e vizinhos
os horrios que no devem cham-lo.

Manter uma rotina regular de sono

~ Deixar o quarto to escuro quanto possvel;
~ Dormir sempre no quarto;
~ Seguir uma rotina regular de ir para a cama toda vez que for dormir. Por
exemplo, lavar-se e escovar os dentes. Criar um ritual para sentir-se confor-
tvel antes de recolher-se, por exemplo, ao fazer a higiene bucal. Isto poder
servir como um sinal para o corpo de que est na hora de dormir.
~ Evitar fazer outras atividades na cama no horrio planejado para dormir,
como, por exemplo, ler, comer, assistir televiso, escrever, fazer contas ou
discutir com o cnjuge;
~ Ter certeza de que tem uma cama confortvel que no ir perturbar o sono.

Evitar as comidas pesadas e uso de lcool antes do sono

Alimentos gordurosos e pesados so considerados anti -sono devido aos
transtornos que causam ao estmago . Se a pessoa necessita comer algo, um
lanche ligeiro ideal, pois no perturbar seu sono. O lcool pode causar
sonolncia, mas a pessoa ir despertar rapidamente aps adormecer, por isso
deve ser evitado antes de dormir.

Praticando Exerccios Fsicos

Em geral, manter-se bem fisicamente ajuda a resistir ao estresse e doena. A

prtica de exerccios regulares evita que a pessoa se torne cansada muito depressa.
Uma questo importante para o trabalhador de turno quando e como se exercitar.
A durao do tempo do exerccio importante, de tal modo que a pessoa no fique
muito cansada para trabalhar. Os exerccios fsicos no devem interferir com o sono.
Se um indivduo faz atividade fsica e pratica muitos exerccios antes de ir
trabalhar, poder ficar cansado no trabalho. Cerca de 20 minutos de exerccio aer-
bico antes do trabalho (caminhar, andar de bicicleta ou nadar) suficiente para
ajudar qualquer trabalhador a despertar e manter o 'corao em forma '.

316
 TRABA LHOS EM TURN OS E NOTU RNO E CRO NOBIOLOGIA

Os exerccios devem ser evitados nas trs horas que antecedem o sono. Eles
tendem a ativar o corpo e mant-lo em viglia, dificultando 'pegar no sono'. O tempo
de exerccio tambm pode ajudar uma pessoa a mudar de um turno para outro. Como
os exerccios leves ativam o corpo para produzir energia, tambm podem ajudar o
corpo a mudar o ritmo para o novo horrio de trabalho.
Os exerccios devem ser feitos antes de ir para o turno de trabalho . Praticar
exerccios no comeo da manh salutar para o turno de dia; durante a tarde, bom
para o turno do incio da noite; cedo da noite, bom para o turno noturno. A pessoa
no deve exceder-se na prtica de exerccios, pois, se isto ocorrer, acabar tambm
exausta para trabalhar.

Aplicando Tcnicas de Relaxamento

O uso de tcnicas que permitam relaxar o corpo e arejar a mente quase to

importante quanto dormir e despertar descansado. O trabalhador de turnos deve ser
aconselhado a buscar um tempo para relaxar e se libertar das tenses do turno de
trabalho. Isto tornar mais fcil a sua vida no lar e ajudar a pegar no sono.
Cada pessoa deve identificar quais so os meios e o que melhor para ajud-la
a relaxar. Um dos modos sentar-se e fechar os olhos durante algum tempo. Ou pode
ser tambm atravs de meditao, orao, leitura, msica, tomando uma ducha ou
assistindo televiso . Exerccios simples, possveis de serem realizados em casa, po-
dem ser ensinados ao trabalhador, com o objetivo de ajud-lo a relaxar. No Quadro 2,
so sugeridos sete passos para um bom relaxamento.

Quadro 2 - Exerccio simples para relaxar

1. Sente-se ou deite-se calmamente em seu prprio quarto de dormir, apague as luzes e feche as cortinas
e, caso prefira, oua msica suave.
2. Mentalmente procure desligar-se da realidade, evite concentrar o pensamento no trabalho ou nas tarefas
cotidianas.
3. Faa de 3 a 5 inspiraes profundas, solte o ar lentamente pela boca.
4. A seguir inspire normalmente e solte o ar lentamente, enquanto vai tensionando lentamente cada grupo
muscular do corpo , iniciando pelos membros inferiores.
5. Enrijea e depois relaxe lentamente cada msculo do corpo. Faa isto com as pernas, coxas e abdome,
ombro, braos, pescoo e face.
6. Inspire profundamente e expire lentamente durante o exerccio. Tente sentir toda atenso (tnus) de cada
grupo muscular.
7. Depois faa a manobra inversa, solte e relaxe cada grupo muscular.

317
MEDICINA DA NOITE

Alimentao Saudvel

Certos alimentos ajudam as pessoas a acordar e a relaxar. At o momento, no

existem estudos cientficos que possam recomendar algum tipo especfico de dieta
para quem trabalha em turnos. Os estudos disponveis so controversos (veja mais
no artigo 19 - Medicina das Viagens Areas). O trabalhador em turnos deve evitar
comidas pesadas, gordurosas e com muito acar, para favorecer a digesto no ho-
rrio da noite e tambm para evitar ganho de peso. O ideal fazer refeies ligeiras
que, junto com os exerccios, iro ajud-lo a melhor se ajustar ao horrio noturno.

Exposio Luz

Recentes pesquisas tm demonstrado que a luz afeta o ritmo circadiano. Em

um ritmo normal, a maioria das pessoas sente-se mais ativa e alerta no fim da tarde,
e cansada e sonolenta no meio da noite. Os pontos extremos - o cume e o declive -
do ritmo circadiano podem ser mudados por exposio luz brilhante.
Luz brilhante significa a mesma quantidade de luz que se recebe em um dia
tpico de vero. Ela afeta a produo da melatonina, a qual secretada durante as
primeiras horas de sono na noite. Uma maior produo de melatonina nos faz sentir
sonolentos. A exposio luz brilhante, noite, reduz a secreo da melatonina ou
faz com que aparea mais tarde durante a noite, retardando o sono.
Em pesquisas de laboratrio, as pessoas que estavam expostas a algumas
horas de luz brilhante, pela manh, se sentiram despertas mais cedo no dia. Elas
tambm se sentiam sonolentas mais cedo, noite, enquanto as pessoas expostas
luz brilhante no perodo da tarde se sentiam mais alertas pela noite . Tambm o
ponto baixo de atividade - declive - do ritmo circadiano demorou a aparecer noite.
Alguns investigadores tm sugerido que a exposio luz brilhante poderia
controlar o estado de alerta dos trabalhadores em turnos. Assim, a exposio bem
programada de um trabalhador luz brilhante poderia aumentar o seu estado de
viglia durante a noite. Depois de expostos luz brilhante, eles poderiam, em tese,
mudar mais facilmente de um horrio 'de dia', e estariam mais despertos durante a
noite . Por ora, so necessrias maiores investigaes para colocar esta idia em
prtica. Todavia, parece que no existem efeitos adversos quando se controla a
exposio luz brilhante.
Por outro lado, os trabalhadores precisam ter cuidado com o uso da luz
brilhante para que estejam despertos no horrio correto. Para que este sistema fun-
cione, a pessoa tem de estar sob baixa intensidade de luz ou na escurido durante
uma parte do dia. Se, por acaso, ela utilizar demasiada luz brilhante por um perodo
incorreto, poder promover mudana do ritmo circadiano na direo errada e, ento,
no estar desperta durante as horas corretas do turno de trabalho .

318
 TRAB ALHOS EM TUR NOS E NOTUR NO E CRONOBIOLOGIA

Assim, possvel usar a luz brilhante para desviar o cume do ritmo circadiano
em tempos diferentes do dia . Porm, preciso planejar um adequado horrio de
exposio luz e penumbra. Tambm preciso muito esforo e disciplina do traba-
lhador em turnos, o que acaba no sendo muito prtico para todas os indivduos.

Evitando os Fatores Perturbadores do Sono : cafena, anfetamina,

lcool e medicamentos sonferos

A exemplo do que ocorre com muitas pessoas na sociedade, parte dos trabalha-
dores em turnos ingere bebidas com cafena antes, durante e aps a jornada de
trabalho . Do mesmo modo, alguns ingerem bebidas alcolicas para relaxarem ou
ficarem mais sociveis. Outras drogas, como, por exemplo, anfetaminas e sonferos,
tm sido usadas para ajudar os indivduos a manterem-se despertos ou para dormir.
A seguir, apresentamos uma sntese sobre as principais drogas que interferem no
sono dos trabalhadores em turnos. (Uma reviso mais detalhada encontra-se no
artigo 19, Medicina das Viagens Areas). Alm disso, se forem usados com freqn-
cia, acabam gerando tolerncia e reduo dos efeitos benficos.
Cafena
A cafena um estimulante moderado que ajuda na manuteno do estado
alerta e que, talvez, melhore a performance no trabalho. Certamente a droga esti-
mulante mais amplamente usada no mundo. um ingrediente natural no caf e no
ch, e adicionada a muitos refrigerantes gasosos. As bebidas com cafena fazem
parte de nossa dieta cotidiana e esto facilmente disponveis. Por causa disto, a
cafena usada, mais do que qualquer outra droga, para manter a agilidade, ter um
melhor desempenho e para enfrentar a sonolncia.
As pesquisas apiam a experincia cotidiana e demonstram que a cafena man-
tm a atividade e uma boa performance no trabalho. Elas nos dizem tambm que a
cafena bastante segura se usada em doses pequenas, entre uma e trs xcaras de
caf ou ch ou de um a trs refrigerantes por dia. Nessas doses, a cafena a nica
droga que pode ser recomendada, com segurana, como uma ajuda para o trabalhador
de turnos.
Se a pessoa tomar bebidas com cafena, deve faz-lo antes ou muito cedo no
turno. O uso do caf no final do turno dificulta dormi r depois, em casa. Tomar caf
prximo hora de deitar-se deixa o sono mais leve e menos satisfatrio.
Um trabalhador que toma muita cafena, por exemplo, de 5 a 6 xcaras de
caf diariamente, deve ser aconselhado a fazer uma reduo gradual da dose.
Tomar menos caf lhe far relaxar mais facilmente e melhorar o sono. O uso de
cafena pode ser reduzido gradualmente durante vrios dias, e ateno especial deve
ser dada s pessoas que fumam e tomam caf, pela associao comportamental
freqente . A reduo muito rpida da quantidade de cafena pode produzir sintomas
de abstinncia, tais como dores de cabea, nervosismo, mau humor e irritabilidade.

319
MEDICINA DA NOITE

Anfetam inas
Estas drogas so estimulantes muito fortes que aumentam a viglia e podem
eliminar completamente o sono. Infelizmente, por causarem dependncia qumica e
tolerncia (necessidade de doses cada vez maiores para ter o mesmo efeito), elas no
podem ser recomendads. A maior parte destas drogas ilegal ou somente pode ser
obtida com a p_r~crio mdica, considerando sempre o risco de a pessoa tornar-se
dependente. O uso freqente produz nervosismo extremo e mudanas no humor, e o
desempenho rrOfra~alho, na verdade, fica prejudicado.
lcool
Uma pequena dose diria de vinho ou licor no momento da refeio pode aju-
dar a relaxar. Porm, para o trabalhador de turno, o uso de lcool no recomend-
vel sob hiptese alguma, antes, durante e mesmo nas primeiras horas aps o traba-
lho, quando se prepara para dormir. O lcool no deve ser ingerido nem mesmo
durante uma pausa ou um perodo de breve descanso no trabalho.
Ele reconhecido como uma substncia que deprime o sistema nervoso central,
reduz os reflexos, deixa a pessoa cansada e induz a uma curta sonolncia, sendo
estas as principais razes de incidentes e acidentes no trabalho com pessoas que
ingerem lcool.
Da mesma forma, tampouco ele deve ser recomendado para facilitar o sono ,
pois pode tornar a pessoa sonolenta no incio, mas na verdade acaba perturbando o
sono, com um despertar mais rpido e freqente durante a noite. Alm disso, a
pessoa sente dificuldades para voltar a pegar no sono ou, ainda, dorme mais super-
ficialmente. Ou seja, a pessoa no dorme o tempo que necessita para reparar o sono.
O lcool dever ser evitado pelo menos cerca de uma a duas horas antes de ir
para a cama, sobretudo se a pessoa tem de trabalhar imediatamente depois de um
perodo de sono.

Quando Indicar e Contra-indicar o Uso de Medicamentos Sonferos

Drogas indutoras do sono

As drogas para induzir o sono so de dois tipos: as que precisam ser prescritas
e aquelas que so adquiridas livremente. Em geral, uma grande parte dos sonferos
tomada sem receita mdica. Alguns deles contm princpios ativos para o trata-
mento de outras condies clnicas (alergia e sinusite) . Outras substncias incluem
fitoterpicos e plantas medicinais.
Os sonferos fazem com que a pessoa se sinta cansada e ajudam a pegar no
sono. Porm, a maioria tem efeitos que duram muito tempo, e possvel que a pessoa
se sinta cansada e sonolenta ao despertar. Alm disso, se forem usados amide ,
acabam perdendo o efeito.

320
 TRABALHOS EM TURNOS E NOTURNO E CRONOBIOLOG IA

Os sonferos que exigem receita mdica controlada podem ajudar a pessoa a

pegar no sono, durante a noite e de dia tambm. Porm, no recomendvel o seu
uso contnuo, porque no existe, at o momento, nenhuma pesquisa realizada com
trabalhadores de turnos que comprove a sua eficcia.
Provavelmente no aconselhvel o uso de sonferos para os trabalhadores em
turnos ou noturno a cada vez que necessitem dormir durante o dia . Para algumas
pessoas, muito fcil se tornar dependente de sonferos. Elas podem ser levadas ao
uso exclusivo dos medicamentos toda vez que forem dormir e a desprezarem as
outras medidas de higiene do sono, j comentadas neste artigo. Quando isto aconte-
ce, as pessoas se sentem facilmente irritadas e nervosas e, a exemplo do que ocorre
com outras dependncias, correm logo para tomar os comprimidos. Tambm, alguns
medicamentos de ao longa produzem muita sonolncia e efeitos residuais depois
do despertar.
Atualmente existem disponveis hipnticos de curta ao, cujos efeitos duram
menos tempo. Eles esto descritos de um modo mais detalhado, incluindo posologia,
efeitos colaterais, potenciais interaes e recomendao no artigo 19 desta coletnea.
Porm, antes que se considere a prescrio de drogas para dormir, mesmo aque-
las de curta ao, o mdico deve insistir na recomendao dos outros mtodos no
farmacolgicos para melhorar o sono do trabalhador em turnos.
A prescrio s deve ser fei ta para pessoas com mais dificuldade como uma
opo complementar, e nunca para substituir a adoo das outras medidas de higiene
alimentar, higiene do sono e prtica de exerccios, que vo ao encontro de uma vida
mais saudvel, como evitar o lcool e o tabaco.
Melatonina
A melatonina produzida naturalmente pelo crebro em certos horrios do dia,
sendo controlada atravs da luz natural. A melatonina tambm pode ser tomada
como medicamento, tornando o indivduo sonolento . Assim, ela poderia ajudar a
melhorar o sono de dia para um trabalhador de turno .
A melatonina comercializada nos Estados Unidos em lojas de suplementos
alimentares; todavia, ainda no existe recomendao para seu uso regular, sendo
necessrias pesquisas para responder a vrias perguntas: qual a dose a ser tomada?
Qual o melhor momento para os trabalhadores de turnos ingeri-la? Que dose poderia
ser prejudicial sade? Quais os riscos de uma administrao freqente?
At que obtenhamos respostas para estas questes , necessrio observar e
esperar, antes de propor a utilizao a melatonina de forma regular. No Brasil, ela
no se encontra disponvel e tambm no teve aprovao da Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (Anvisa) .

321
MEDI CINA DA NOITE

CONCLUSES

Ren Descartes, ao revolucionar o mtodo cientfico com seus postulados, sequer

poderia imaginar os rumos que tomaria a tecnocincia no mundo contemporneo. As
rpidas transformaes que se operam na sociedade 24 horas representam uma situa-
o mpar na histria do homo sapiens. O trabalho, como pilar da estrutura e organi-
zao social, sofre a influncia de todos os fatores presentes neste cenrio.
O homem em meio s maravilhas que ele prprio criou para libertar-se, contra-
ditoriamente tece uma teia na qual ele prprio se aprisiona, obrigando-se a mudar
seus ritmos vitais e a submeter-se tirania do relgio da produo, com regras ,
metas, escalas de trabalho e necessidades de constante adaptao.
Assim, o trabalho em turnos e o trabalho noturno impem-se de forma definiti-
va, seja pela prpria necessidade de consumo de bens e servios, seja pela possibili-
dade de abertura de novos postos de trabalho neste mundo globalizado. Porm, a
que custo social produzimos noite?
Se considerarmos os indicadores de sade ou os registros de acidentes de traba-
lho, esse custo muito elevado. O desgaste fsico e psquico no TTN inexorvel. Por
isso, este contingente de trabalhadores espalhados em diversos ofcios precisa ser
conhecido, estudado, acompanhado e orientado quanto aos prejuzos para a sade,
provenientes do trabalho em turnos.
s limitaes crnicas produzidas pela privao do sono, somam-se outros
distrbios orgnicos e psicossomticos relacionados s mudanas no relgio biol-
gico. H um aumento do risco para o desenvolvimento de coronariopatias, vasculo-
patias e distrbios gastrointestinais, dentre outras doenas. Alm disso, o rompi-
mento dos vnculos sociais e afetivos produzido pelo trabalho em turnos pode desen-
cadear sociopatias.
Apesar de todos os problemas de sade que causa, a sua massiva incorporao
pelo mercado, em geral , nos sinaliza que o TTN veio para ficar. Existem muitos
interesses polticos e financeiros em jogo, das indstrias de equipamentos s corpo -
raes que compram e vendem servios, para que ele no venha a ser abolido.
O TTN pode ser bom para os negcios, mas piora a qualidade de vida, aumenta o
risco de acidentes e de distrbios psquicos e reduz a expectativa de vida de milhes de
trabalhadores, roubando o sono deles e de suas famlias.
Se trabalhar noite preciso, viver com qualidade tambm fundamental. Por
isso, todos os esforos devem ser envidados para adequada higiene do sono, encora-
jamento por bons hbitos de vida e busca por maior participao dos trabalhadores
na definio das escalas de turnos de trabalho visando a minimizar os efeitos produ-
zidos pelas mudanas de nosso ritmo circadiano.

322
 TR ABAL HOS EM TURNO S E NOTURNO E CR ONOBIOLOGIA

BIBLIOGRAFIA

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323
MEDI CIN A DA NOITE

WEB SITES RECOMENDADOS

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http://www.ccohs .ca/oshanswers/work_schedules/shiftwrk.html
http://members.tripod .com/-shiftworker/index.html
http: //www.shift-work.com

324
 NDICE ....

Smbolos adenocarcinoma de ovrio 273

adenosina 26, 32, 104
17-hidroxiprogesterona 272
monofosfato cclico 276, 277
17-0H-esterides 146
ADH ver hormnio antidiurtico
5-fluorouracil 131
adiponectina 149
8-isoprostano 220
adolescncia 87,88,89,90,91, 118, 164, 169
a -MSH ver hormnio estimulador de
adolescente 15, 18, 87,90,91, 107,287,291
melancitos a
adrenal ver glndula adrenal
~2 -agonistas 124, 203
adrenalina 26, 154
~-endorfina 142
adriamicina 131
~-inibina 148
adulto(s) 15, 31, 89, 90, 93, 96, 97, 98, 99,
~-LPH ver lipotropina ~
100, 104, 106, 107, 108, 109, 113, 114,
~-MSH ver hormnio estimulador de
116,156, 169, 188, 211, 224,255,257,
melancitos ~
258,265,' 287
aerofagia 222, 245, 247
A qftemoon diabetes 150
acetazolamida 170 agitao psicomotora 180
acetilcolina 26, 28, 29, 190, 275, 306 agonistas
acidente ~2 agonistas 124, 203

vascular cerebral 65, 111, 116, 124, 163, a-adrenrgicos 145

164,218,228 dopaminrgicos 168
vascular enceflico ver acidente vascular agripnia ver insnia
cerebral AIDS ver sndrome da imunodeficincia adquirida
cido AI] ver artrite idioptica juvenil
desoxirribonuclico 50, 60, 131, 244 albumina 148, 265
flico 131, 168 lcool 90,91,99,107,108,213,215,221,
gama-aminobutrico 26, 28, 29, 75, 275 256,290,292,294,311,313,316,319,
gstrico 128, 255 320,321
linolico 77 alcoolismo 24, 172, 178, 312
ribonuclico 50, 60, 131, 265 aldosterona 98, 99,125,217, 228, 251
rico 254, 255, 266 alimentao 61, 149, 169, 243, 264, 271,
acromegalia 171, 215 275,289,290,291,311,313,318
ACTH ver corticotrofina alopregnanolona 146
actina 277 alprazolam 292
adenilciclase 145, 276 alucinaes 108, 111, 181,302
adeno-hipfise 277 hipnaggicas 118, 168

325
 alucinose peduncular 181 psorisica 266
amenorria 141, 276 reativa 266
AMG ver aminoglicosdeos reumatide 65 , 117, 127, 171,261,262,
amiloidose 117, 168 263,264,265 , 266,267
aminoglicosdeos 252, 253 artrose ver osteoartrite
amnsia 292 AS ver sono ativo
amniorrexe prematura 278 asma 19, 65,85 , 111,123, 124,188,189,
AMPc ver adenosina monofosfato cclico 190,192, 195,199,200,220,222,245,276
anemia 117, 168 brnquica 17, 187
falciforme 224 noturna 123,124,187, 188,189,190,
anfetamina(s) 169,172,178, 311,319,320 193,202,203
angina 65, 164 ocupacional 194, 195
angiotensina 99, 125, 257 aspartil-fosfato 73
anorexia 264 aspirina 128
nervosa 257 astenia 179
anos mia 172 atenolol 126
anovulao 257, 276 atetose 168
ansiedade 113, 128, 180, 215, 246, 256 atividade
antagonistas cortical 27
adrenrgicos 123 onrica 180
colinrgicos 124 parassimptica 234, 238
dopaminrgicos 145 simptica 232, 234, 238
dos receptores H2 da histamina 122, 128, 129 vagai 227, 232, 233, 238
muscarnicos 128 atorvastatina 127
anticorpos 279 atraso puberal 141
antiinsulina 14 atropina 275
anti-Ro/SSA 267 AVP ver hormnio antidiurtico
antimuscarnicos 267 axnios 25,26,30,74, 144
antitrombina III 163
AOS ver apnia obstrutiva do sono B
aparelho
balismo 168
cardiovascular ver sistema cardiovascular
beb 83
digestivo ver sistema digestrio
benzodiazepnicos 123, 168, 182,291,292,293
urinrio ver sistema urinrio
apnia(s) 169, 211, 213, 215,219 betaglobulina 265
bicarbonato 255
central 115, 212 , 216, 223, 258
biorritmo 175
do sono 112, 156, 217,218, 220,221 ,
bloqueadores alfa-adrenrgicos 129
222, 223, 224, 254, 259
bloqueio AV de segundo grau 218
obstrutiva do sono 24, 103, 115, 116,
211,212, 216,258 boca
amarga 244, 247
AR ver artrite reumatide
seca 215
arginina-vasopressina ver hormnio
bocejo 244, 247
antidiurtico
borborigmo 311
artrite 85, 128,264, 265,267, 276
bradicardia 218, 219, 235
das doenas inflamatrias intestinais 266
sinusal 233
idioptica juvenil 265, 266

326
brometo chronotherapeutic oral drug absorption
de ipratrpio 202 system 126
de oxitrpio 202 ciclo(s)
bromocriptina 168 claro do dia 252
bruxismo 15, 168, 247 claro-escuro 53, 82, 249, 251, 271
buli mia 181 de liberao do cortisol 264
bupropion 168 de secreo de insulina 130
de viglia 289
c dia e noite 145, 306
dormir-despertar 28, 285, 286, 287, 288,
cafena 32, 108, 178, 179, 256,290,313, 319
291,303,305
cimbras 170
dos batimentos cardacos 250
clcio 145, 169, 255, 263
dos pulsos hormonais hipofisrios 250
clculo(s)
gondico 181
de cido rico 254, 255
luz-escurido 141, 286, 290, 296
de oxalato de clcio 254
menstrual 24,47, 132, 177, 250,272,
renal 255
274 , 275,276
cncer 94, 111 , 130, 256
nictemrico 180
colorretal 77
ovulatrio 277
da crvix uterina 273
reprodutor 75
de clon 131
sono-viglia 25, 27,28 , 85, 96 , 97, 104,
de mama 77, 132, 273
110, 122, 123, 131, 146, 150, 177, 180,
genital 273
233, 235
ovariano 131
ciclofrenia 180
cndida 277, 279
ciclosporina A 253
candidose 278, 279
cimetidina 99
cansao 112, 215, 285, 289 , 307
ciprofloxacina 252
carbamazepina 170
cisplatina 131, 252
carragenina 122, 127
cistite 256
cataplexia 118,119, 168
citarabina 131
catecolaminas 145, 154, 163, 169, 228, 233,
citocinas 73, 190, 264, 279
257,274,275
citoquinas ver citocinas
cefalalgia 171, 172
claridade 179,272, 276, 308
cefalia 128, 179, 289
artificial 182
matinal 116,215
clonazepam 170, 292
unilateral 171
c1ordiazepxido 292
cegueira noturna 172
cloreto de potssio 170
clula(s)
cloridato de metilfenidato 119
~ (beta) 129, 130, 156
cloriprimamina 169
de Leydig 148
clozapina 182
natural killer 131, 263 cocana 172
nervosa(s) 25, 74, 274, 286
cochilo(s) 97,119,180, 291, 295,309, 315
parietal(ais) 128, 129, 255
Codas ver chronotherapeutic oral drug
tecais 277
absorption system
TH! 278
coito 275,276, 278
CHR ver hormnio liberador de corticotrofina
colapso nervoso 289

327
 colecistoquinina 32 cronofisiologia 175, 250
colesterol 126, 127 cronopatologia 175, 245
clica cronoterapia 131, 200, 203,290, 291,293,296
nefrtica ver clica renal cronotoxicidade 128
renal 253, 254, 255 cronotoxicologia 246
colite 311
colria matinal 253 o
comportamento
de autolimpeza 58 dawn phenomenon ver fenmeno do alvorecer
exploratrio 58 dbito
congesto nasal 171, 179, 222 cardaco 227, 228, 229 , 230, 232
constipao 98, 189, 311 urinrio noturno 257, 258
Continuous Positive Airway Pressure 112, degenerao macular 94
116, 217, 218, 220, 222, 223, 224 dehidroepiandrosterona 98, 146
Cor pulmonale 224 sulfato de 272
coria 117, 168 delrios ourivides 181
corioamnionite 278 denervao neural simptica 235
coriza 247 deoxipiridinolina 263
corticotrofina 99, 142, 143, 145, 146, 264, depresso 27, 29,76, 98, 111, 112, 113,
265 , 266 116,118, 119, 123,144,168, 180, 215,
cortisol 55,56,57,84,88, 142, 143, 145, 220, 256, 264, 294, 304
146,148,149,154,157,177,182,190, do inverno 140, 141, 180
192,228, 263, 264,265, 277 ps-almoo 303
cortisona 278 psquica 261
CPAP ver Continuous Positive Airway Pressure sazonal ver depresso do inverno
creatinina 252, 263 dermatomiosite 261
criana(s) 15, 18, 82, 83, 104, 105, 108, desidratao 100, 170, 284, 288, 295
109,147,224,258, 273, 287,292,293,300 despersonalizao 181
crises convulsivas 164, 168, 169 despertar(es) 27,28, 29,31,75, 96,97, 104,
cromossomo 106,112,113,116,117,118,140,145,
146,163,164,168,178,180,182, 187,
lq32 169
194, 212, 213, 215, 217, 224, 229, 235 ,
11 143
11q13-14 170 236,240,256,258,285,288, 289,304,
17 142 308,316, 317, 320,321
17q23 169 desrealizao 181
19 143 DHEA ver dehidroepiandrosterona
2 142 diabetes 94, 129, 150, 159, 168, 239, 287
20 144 insipidus 256
6 142 mellitus 95, 98, 117, 130, 156, 158, 256
diarria 128, 169, 244, 246 , 247, 289
X 144
cronobiologia 14, 15, 17, 18, 19, 20, 23, 24, diazepam 292
32,37, 4748,52,61,62,63,121,147, difenidramina 170
175,176,180,181,183,262,272,273, 284 disartria 173
cronofarmacodependncia 131 disfagia 244, 245
cronofarmacologia 14, 18,49,66, 121, 122, dismenorria 276
126, 128, 175, 202, 251 , 267 dispepsia 244, 247

328
dispnia 187, 188, 189, 215 eletrooculografia 220
distenso abdominal 246 EMG ver eletromiografia
distonia paroxstica noturna 168 endorfinas 246, 275
distrbio de movimentos peridicos engasgos 215
de membros 117 enurese 15, 105, 257, 258
diurese noturna 258 enxaqueca 171, 246, 276
ONA ver cido desoxirribonuclico enzima(s)
doena 2-hidroxilase 275
de Alzheimer 111, 256 hidroxiindol-ortometil-transferase 59
de Chagas 248 HMG-CoA redutase 127
de Leber 172 N-acetil-transferase 59, 272
de Marfan 215 Na-K-ATPase 257
de parkinson 32, 256 proteolticas 277
do neurnio motor 170 EOG ver eletrooculografia
do refluxo gastroesofgico 244, 247 epigastralgia 308, 311
parenquimatosa renal 254 epilepsia(s) 111, 168, 276, 294
pulmonar obstrutiva crnica 218 eructao 244, 247
dopamina 26,32 , 75,99, 117, 142, 143, 145, escala
265,275 de Likert 262
doxorrubicina 131 de sonolncia de Epworth 217
OPO ver deoxipiridinolina esclerose
OPOC ver doena pulmonar obstrutiva crnica lateral amiotrfica 117
mltipla 256
E escurido 15, 84,141, 182, 285,286,290,
296, 318
ECG ver eletrocardiograma
espondilite anquilosante 261, 266
edema 223, 253, 263
espongiose 172
agudo de pulmo 124
esquizofrenia 111, 181, 245
das mamas 294
estado
de parede brnquica 191
adormecido 28 , 307
EEG ver eletroencefalograma
alerta 25, 26,29, 103, 107, 108,277,
efeito
309,318, 319
do trabalhador saudvel 310
exarcebado 26
eixo
de sono lncia ver sonolncia
hipotalmico-pituitrio-adrenal 264
de sono profundo ver sono profundo
hipotlamo- hipfise-adrenal 99, 143, 146
de sono superficial ver sono superficial
hipotlamo-hipfise-ovrio 275
de viglia ver viglia
hormnio do crescimento/insulinlike
desperto ver viglia
growthJactor 88, 100 levemente adormecido 26
neuroendcrino 277
estimulao adrenrgica 215
eletrocardiograma 51, 112, 164, 165, 166,
estradiol 143, 267, 277
167,170, 214,219,221, 223,234,235 ,
estresse 61 , 89,99,114,118,139,142,143,
236,237, 239
146,168, 238,257,264,275, 278, 295,
eletroencefalograma 30, 51 , 97, 105, 112,
311,312,316
146,164, 168, 169, 218,220
eletromiografia 170, 220

329
 estrognio 75, 142, 144, 145, 148, 256, G
257,273, 278
GABA ver cido gama-aminobutrico
exerccio(s) fsico(s) 61, 100,119,141,146,
galactorria 99
169, 275 , 290, 291,316, 317,318,321
gama-hidroxibutirato 119
exposio solar 261, 262, 263
gamaglobulinas 265
extreme dippers 125
gastrina 75, 76, 128
gastrite 308, 311
F
GC ver gonadotrofina corinica
fadiga 90,97, 98,108,119,141,168,169 , gene
172, 258, 284, 289, 291, 294, 295, 303, CACNA1S 169
308,310 clk 60
crnica 215, 307 clock 73
de viagem 284, 288 cycle 73
operacional 179, 182 cyk 60
fenil-hidantona 252 hPer2 140
fenilbutazona 128 KCNE3 170
fenitona 170 ob 149
fenmeno per 60, 73
da antecipao 49, 50 psbAI 72
de arrastamento 52, 53 , 83 SCN4A 170
do alvorecer 150, 158 SCN5A 235
feto 31 , 58, 82 , 84,273 tim 60, 73
fibrilao geronte ver idoso(s)
atrial 217, 218 gestao 81, 140
ventricular 169 GH ver hormnio do crescimento
fibromialgia 117, 261, 264 , 266 GH/IGF -1 ver eixo hormnio do crescimento/
flatulncia 244,247,311 insulinlike growthJactor
jlutter atn'al 218 GHRH ver hormnio liberador de HGH
foliculoestatina 144 ginecomastia 99
fotossensibilidade 261, 267 glndula(s)
fototerapia 141 , 182 adrenal 75,99, 143, 145, 146, 262,267
fragmento N-terminal 142 endcrina 275
freqncia hipfise 27, 29,74,87,99,141,142,143,
cardaca 25,58, 63,82,84, 105, 106, 144, 145, 146,274,275, 277, 286,293,306
111, 125,218, 227, 228, 229, 230, paratireoideana 144, 145
232, 234, 237, 238, 302, 304, 307,312 pineal 27,29,32,59, 74, 75,
respiratria 51, 84, 106 76, 84, 110, 122,123,140, 141, 182,
FSH ver hormnio folculo estimulante 249, 253, 272, 273
funo densidade espectral 237 pituitria 99, 173, 264, 274
furosemida 252 supra-renal 145
fuso(s) horrio(s) 30, 35, 97, 110, 140, 178, tireide 144
179,285,287,288,289,290,291,293, glicazida 130
294, 295, 296, 297, 303 glicemia 98, 129, 130,150,151,153,154,
156, 157, 158, 159
glicina 26

330
glicognio 84 hipertrofia
glicose 84, 85,98, 129, 130, 148, 150,151, adenoidiana 215
152, 153, 154, 155, 156, 157, 158,279 adenotonsilar 224
globulinas 265 hipoalbuminemia 292
glucagon 129, 154 hipoaldosteronismo hiporreninmico 99
glutamato 26, 28, 74, 75 hipobarismo 284
GnRH ver hormnio liberador hipocinesia 180
de gonadotrofinas hipocretina 28, 169
gonadotrofina(s) 75, 100, 143, 144, 146, hipfise ver glndula hipfise
147,274,275,277 hipoglicemia 142, 146
corinica (GC) 143 hipogonadismo 99, 100
hipofisrias 146, 277 hipomenorria 276
gota 65,261, 266 hipommia 180
hipopnia(s) 215, 216, 218, 221, 222 , 224
H obstrutiva do sono 24, 112, 115, 116,
211,213
haloperidol 182 hipotireoidismo 98, 99, 170, 171, 215
HAS ver hipertenso arterial sistmica hipoxemia 218, 223, 224, 258
HDL ver High Density Protein hipxia 213, 215, 220, 235, 284
Heat Schok Protein 279 histamina 26, 28, 29, 122, 128, 129, 145,
hemoglobinria 254 190,193,275,277,278
paroxstica noturna 253, 254 histidina 73
hemlise intravascular 254 HLA ver Human Leuko0'te Antigen
hepatoma 76 homeostase 47,61,62,63,121,139,143,
HGH ver hormnio do crescimento 146, 229, 249, 251
HHA ver eixo hipotlamo-hipfise-adrenal homeostasia ver homeostase
hidantona 178 hormnio(s)
hidroclorotiazida 126, 170 antidiurtico 74 , 99, 100,142,143,144,
hidrognio 255 173, 256, 257, 258
hidroxiprolina 263 da pineal ver melatonina
hidroxyindol-O- metiltransferase 272 do crescimento 55, 56, 58, 59, 60, 85,
High Density Protein 259 88, 99,100,108,142,145,154,155,156,
HIOMT ver hidroxyindol-O-metiltransferase 157, 182
hiperatividade 111 estimulador da tireide 99, 143, 144, 145
noturna 180 estimulador de melancitos a 142
hipercapnia 213, 215 estimulador de melancitos ~ 142
hiperglicemia 129, 279 folculo estimulante 88, 143, 144, 148,
hiperprolactinemia 99 274,275,277
hipersonia 276 liberador de corticotrofina 142, 143, 145,
hipertenso 76, 85, 256 146,265
arterial 95, 125, 126 liberador de gonadotrofinas 75, 143, 144,
arterial sistmica 217, 222, 228 274,275,276,277
intracraniana 172 liberador de HGH 100, 142
pulmonar 217 liberador de tireotrofina 143
hipertireoidismo 98 luteinizante 88, 98, 99, 143, 144, 148,
265,274,275,276,277,279

331
 natriurtico atrial 99 da liberao de somatotropina 142
paratireoideano 145 da mono-amino-oxidase 182, 292
somatotrfico ver hormnio do da sntese da HMG-CoA redutase 122
crescimento de recaptao de serotonina 119
tireoestimulante ver hormnio dos canais de clcio 122, 126
estimulador da tireide inibina 144
HPN ver hemoglobinria paroxstica insnia 24,106,107,110, 111 , 112,113,
noturna 115, 117, 122, 123, 140, 172, 178, 180,
Human Leukocyte Antigen 118 181,215,245,247,248,258,276,286,
humor lbil 179 287, 289
aguda 114
crnica 114, 182,292
de rebote 292
IAH ver ndice de apnia-hipopnia
final 178
ICC ver insuficincia cardaca congestiva
inicial 178
ictercia 172, 244
intermitente 178
idoso(s) 15, 18, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99,
primria 114
100, 104, 107, 114, 125, ISO, 154, 156,
insuficincia
180,247,257,272,289,292,293,296
cardaca congestiva 218, 222, 256
IFN-o ver interferon gama
renal
IGF-1 ver insulinlike growthJactor
crnica 117, 256, 258, 259
iluminao 76, 77, 300, 312
terminal 254, 258
artificial 82, 243
insulina 14, 85, 122, 129, 130, 149, ISO,
intensa 182
153, 154, ISS, 156, 157, 158, 159,287
iluses 181
insulinlike growthJactor 88, 100
imidazopiridinas 291, 292
interferon-gama 264, 279
imipramina 169
interleucina 32, 279
impotncia (sexual) 215
intervalo QT 234, 235, 239
incontinncia urinria 257
IRC ver insuficincia renal crnica
ndice(s)
irradiao ultravioleta 72, 267
de apnia-hipopnia 116, 211, 212, 216,
isquemia 163, 238
217,218,220,221,223
cardaca 217, 218,228
de microdespertares 217
indigesto 308
J
indometacina 122, 127
infncia 81,87,88,109,164,170 jetlag 15,35,66,110,111,114,120,140,
infarto(s) 164, 169 284,285,286,287,288,289,290,291,
do miocrdio 65,116,124,218,236,237, 292, 293, 294, 295, 296, 303, 306
238, 239, 240 jovem(ns) 97,99, 100, 104, 114, ISO, 156,306
infeco urinria 255
in fertilidade 278 L
inibidor(es)
L-dopa 168
da bomba de prtons 122, 129
lactente(s) 82, 83, 104, 107, 109
da captao da serotonina 168
laringite 245
da cininase 11 122, 125
LC ver locus coeruleus
da liberao de gonadotrofinas 275

332
leptina 149, 150 M
LES ver lpus eritematoso sistmico
macroglossia 213, 215
leso 278
mania 111, 180, 182
gstrica 128
mar alcalina 255
ps-quiasmtica 58
medicina
pr-quiasmtica 58
aeroespacial ver medicina das viagens areas
leucemia 117
baromtrica 283
leucotrienos 123, 190, 193
da noite 15,16, 17, 18,19,20,23,24,
LH ver hormnio luteinizante
172,249,271
libido 14, 116,2 15
das altitudes 283
linfcitos 64 , 124
das viagens 19, 283
B 131
das viagens areas 283, 284, 318, 319
T 124, 131
de emergncia 284
TH1 278
do sono 103
TH2 190, 192
do trabalho 19, 66, 179, 195
lipotmia 246
preventiva 183, 284
lipotropina 142
medos noturnos 24
litase renal 254
melanopsina 74
ltio 182
melatonina 27, 29, 32, 59, 74, 76, 77, 84,
carbonato de 172
98,110,122,123,124,140,141,145,
locus coeruleus 25, 29, 31
146,147, 148, 154, 181,182,249,253,
logorria 180
263,265,272,275,286,289,290,291,
lorazepam 292
293,294,306,318,321
luminosidade 49,50,84,85, 172,247,275
memria, lapsos de 215
lpus eritematoso sistmico 261, 267
menopausa 257
luteinizao 277
pr-menopausa 273
luz 15, 47,48, 52,53, 57, 58, 61, 71,72,
ps-menopausa 149, 273
73,74,76,77,81,82,84 , 110,111,140,
menostasia 276
179, 182, 246, 264, 265, 286, 290, 293,
menstruao 275, 276
306,318,319
mergulho 187
ambiente 82, 273
ps-almoo ver depresso ps-almoo
artificial 59, 76, 271
meteorismo 246
azul 73, 74 , 77
metocJopramida 99
branca 76, 77
mexiletine 170
brilhante 179, 290, 293, 318, 319
microcochilos 108, 118
da lua cheia 38, 74, 76, 77
microdespertar(es) 215, 216,217,218, 221
de laboratrio 52
midazolam 292
do dia ver luz solar
mieloma mltiplo 171
natural ver luz solar
miocJonias 105, 168
solar 52,71, 110, 147, 176,2 61,262,
miomatose 276
286,289,290,295,313,321
mio sina 277
sombria 76
miotonia 117, 170
ultravioleta B 267
mirtazapina 224
vermelha 77
modafenil 119, 169
monoartrite 266

333
 moming dippers ver mergulho supraquiasmtico 25 , 27, 28, 29, 30, 58 ,
morte sbita 65,124,169,21 7,235,236 , 59,60, 61 , 74,75,76 , 81 , 82,97,109,
237, 238, 240 110, 141 , 145, 249,264 , 286
MSLTs ver testes de latncia mltipla tegumentar
para o sono ltero-dorsal 28, 29
MVA ver medicina das viagens areas pednculo-pontino 28 , 29
tbero-mamilar 28, 29
N
narcolepsia 31,112,118,119, 120,168, 212
o
nascimento 81 , 82 , 83, 84, 87,94,175,273,274 obesidade 115, 116, 149, 156, 158,212, 213 ,
NAT ver N-acetil-transferase 215,218 , 224, 291 , 308
natriurese 256 obscuridade 59, 71 , 72 , 76
nusea 128, 244 , 246 , 247, 248, 289, 311 obstipao intestinal 245, 246
nefrolitase 255 oci tocina 144
neuromiotonia ver sndrome de Isaac OIT ver Organizao Internacional do Trabalho
neurnio 25 , 26, 28, 30,31 , 74,75,76, 104, oligoartrite ver artrite idioptica juvenil
108, 109, 144,170,182,212,274 oligomenorria 276
nicotina 107 omeprazol 129
nictria 215, 253 , 254, 256, 257, 258 OMS ver Organizao Mundial de Sade
night-eating syndrome ver sndrome ONU ver Organizao das Naes Unidas
do comer noturno opsiria 253, 254
NK ver clulas natural killer opsoclono 168
NO-GMPc ver sistema xido ntrico/ orexina 28 , 29,31, 169
guanosina mono fosfato cclico Organizao
noctria 253, 256, 267 das Naes Unidas 301
noradrenalina 26, 28,29,84 , 104, 141 , 306 Internacional do Trabalho 301
norepinefrina 31 , 99 , 180,274,275 Mundial da Sade 95, 256
NPOVL ver ncleo pr-ptico ventrolateral osteoartrite 65 , 85 , 94, 261, 262, 267
NRD ver ncleo da rafe dorsal osteoartrose 65 , 127
NREM ver sono no-REM osteoporose 94, 262, 263
NSQ ver ncleo supraquiasmtico ovulao 141, 272, 275 , 276 , 277
NTLD ver ncleo tegumentar ltero-dorsal oxalato de clcio 255 , 256
NTM ver ncleo tbero-mamilar oxazepam 292
NTPP ver ncleo tegumentar xido ntrico 123, 125, 220, 222
pednculo-pontino oxignio 106, 112 , 115 , 116, 218 , 220, 221 ,
ncleo 222,228,231,234,235 , 284
do trato solitrio 75 oxiplatino 131
dorsal da rafe 28, 29, 31 oznio 284
dorsomedial do hipotlamo 75
geniculado lateral 58, 75 p
paraventricular 143
paracetamol 252
do hipotlamo 75 , 143
parada sinusal 218 , 233
do tlamo 75
paralisia
pr-ptico ventro-Iateral 28, 29
cerebral 224

334
 do nervo citico 171 prolactina 75,98,99, 142, 182,264,265,275
do nervo cubital 171 prostaglandina
do nervo radial 170 D2 32
dos amantes ver paralisia do nervo radial E2 275,277
hipercalmica 170 prostatismo 257
peridica hipocalmica 169 protena
paratireide ver glndula paratireoideana catinica eosinoflica 123
parto 257, 271 , 273, 274 da mielina perifrica 22 171
pr-termo 278 de choque ver Heat Schok Protein
trabalho de 65,81,272,273,274 quimiottica de moncitos 220, 222
pentano 220 quinase C 253, 267
peptdeo Ro/SSA 267
delta-indutor do sono 32 X eosinoflica 123
liberador de gastrina 75, 76 proteinria matinal 253
natriurtico atrial 257, 258 protriptilina 224
vasoativo intestinal 74, 75, 76 prurido
pergolide 168 anal 248
perindropil 125 vulvovaginal 277, 278, 279
perodo psicose(s)
neonatal 273 afetiva(s) 180
Pigment dispersing hormone 73, 74 sazonais 182
pineal ver glndula pineal bipolares 180
pinealoma 141 esquizo-afetivas 181
pirose 311 esquizofrnica ver esquizofrenia
pituitria ver glndula pituitria manaco-depressiva 180
plenitude epigstrica 247 PTH ver hormnio paratireoideano
pneumopatia crnica 224 puberdade 87,88,89,100, 141,147,148,277
pneumotrax catamenial 276 precoce 272
polissonografia 112,116, 119, 151, 155, tardia 272
158,213, 214,220, 221 , 224, 258
poliria noturna 99, 256 Q
porfiria 276
QS ver sono tranqilo
potssio 55, 56, 57, 85 , 251
queimor retroesternal 245
pramipexol 168
quiasma ptico 27, 110
pr-pbere 88, 148, 265
prednisona 171,202,267 quimapril 125
pregnenolona 146
presso R
arterial 25,84, 105, 110, 116, 125, 126, 163, ramipril 125
164,172,217, 218,222,227,228,229, reflexo de Bezold-jarish 229
230,231 , 232, 238, 302, 304,307, 312 refluxo gastroesofgico 190, 215, 247
sangnea ver presso arterial regurgitao 245
pr-opiomelanocortina 142 relgio(s)
procainamida 170 biolgico(s) 27,28,29,30, 56, 58, 59, 60,
progesterona 84, 132,144,146, 148, 273, 71, 72, 73, 74, 76, 81, 98, 109, 110,
277,278, 279

335
 139, 140,145,146, 147,148,175, 179, do metabolismo glicdico 158
180, 182, 190,263,286, 287,288,296, do sono 98
305,307, 310,322 dos cruzadores de OPO 263
circadiano(s) 71,72,73,74,76 , 77,81, dos neutrfilos 64
82 , 104,286,306,307 em macacos 84
renina 99, 217, 257 materno-fetal 273
repaglinida 130 na toxicologia do 5-fluorouracil 131
ressecamento nasal 222 nas concentraes plasmticas
retina 58, 74,76,110,111,172 da prolactina 274
rigidez (das articulaes) 262 , 263, 266 nictemrico 182
rinite 65, 85, 189 no nascimento 82
rinorria 222 circalunar(es) 51, 52
ritalina 169 circanatpes 51
ritmo(s) circanual(ais) 51 , 52,71,127, 272,273
biolgico(s) 15,51,82 , 83,100,121,122, circasseptanos 51, 52 , 127
124,127,128,132,146, 147, 175, 177, circasseptrios 71 , 273
178,181 , 182,183,190, 249,250 , 271 , claro-escuro 13, 24 , 53 , 55 , 57,61,82,
272 , 289, 296 251,277
circadiano infradiano(s) 51. 52,73, 175, 177, 249, 272
celular do tumor 273 sazonais 71,84
da atividade da enzima Na-K-ATPas 257 semanal(ais) ver ritmo(s) circasseptrio(s)
da atividade locomotora 265 sono-viglia 26,27, 29, 30, 51 , 55 , 58,
da atividade reprodutora 275 59, 89 , 97, 246, 286
da cicatrizao espontnea 245 ultradiano(s) 51 , 73,175 , 177,249, 272
da defecao matinal 246 ronco 115, 116, 167,212,213,214,215,
da doena 267 216,218, 219 , 223,224
da meia to nina 272
da mulher 272 s
da osteoartrose 127
SAHOS ver sndrome da apnia-hipopnia
da secreo da prolactina 99
obstrutiva do sono
da secreo de cortisol 146
S-OHEA ver sulfato de
da secreo de melatonina 146, 289
dehidroepiandrostenediona
da testosterona 272
serotonina 26, 28 , 29,31,58,59, 104,119,
de liberao de metablitos da renova-
168,169,182,265,275
o ssea 263
sesta 139, 245 , 291
de reabsoro ssea 263
SFSA ver sndrome de fase de sono avanada
de trabalhadores 306
sncope vaso-vagai 229
defecatrio 246
sndrome
do ACTH 99
da apnia-hipopnia obstrutiva do sono
do AOH circulante ver do hormnio
24 , 112, 116,156,211,212 , 213 , 215,
antidiurtico
217, 218 , 220 , 221 , 223 , 224
do calibre brnquico 190
da hipoventilao central 224
do cortisol 99
da imunodeficincia adquirida 247
do hormnio antidiurtico 99, 256
da morte sbita da criana 235
do idoso 95, 96
da praga de Ondina 169

336
 da rigidez ver sndrome do homem rgido autnomo 58, 75, 232 , 236, 240
das pernas inquietas 112, 117, 168,212 central 58, 74, 75, 115, 119, 123,
de Brugada 235 141,143,145,146,213,250,251,264,
de dessincronizao ver jet lag 274, 286 , 292, 320
de Down 215 , 224 parassimptico 25, 75, 234 , 246, 247
de fadiga de viagem 288 simptico 25, 75, 227, 234, 247
de fase de sono avanada 290, 291 vagai 202
de fase de sono tardia 290 neuroendcrino 277
de fragilidade do idoso 94 xido ntrico/guanosina mono fosfato
de Guillain-Barr 171 cclico 125
de Isaac 117 porta-hipofisrio 87, 143, 274
de Lennox-Gastaut 164 renina-angiotensina-aldosterona 99, 125
de poliria noturna 257 reprodutor 278, 279
de resistncia das vias areas superiores respiratrio 200, 213
213,214,221 urinrio 250, 251 , 253, 256
de Sheeham 173 visual (dos macacos) 81
de Sjgren 267 sdio 99, 144, 173, 251, 256, 258
do clon irritvel 246 somatopausa 100
do comer noturno 149, 150, 156 somatostatina 75, 100, 142, 143, 145
do homem rgido 117 somatotropina ver hormnio do crescimento
do QT longo congnito 235 sonambulismo 105, 168, 247
do tnel do carpo 171 sonho(s) 15,31,105, 106, 109, 118, 169,
hepatorrenal 254 180, 304
nefrtica 253 sonilquio 168
pickwickiana ver sndrome da apnia- sono
hipopnia obstrutiva do sono arquitetura do 103, 104, 106, 107, 188,
urmica 258 292
singulto 244 , 247 ativo ver sono REM
sinvastatina 127 atrasado 140
sistema de ondas lentas ver sono profundo
adenilciclase 145 diurno 153
adrenrgico 125 estgio 1 do 89, 104, 105, 106, 107, 216
arterial coronariano 227 estgio 2 do 89,97, 104, 105, 106, 107,
ascendente do despertar 28, 29 164, 216
cardiovascular 124, 143, 22 7, 228, 236 estgio 3 do 89, 97, 104, 105 , 106, 107,
digestivo ver sistema digestrio 142, 154, 169
digestrio 106,213,246,311 estgio 4 do 89 , 97, 104, 105, 106, 107,
efetor homeosttico 82 142 , 154, 169
endcrino 58, 75, 98, 145 estgio delta ver sono profundo
hematopotico 253 estgio no-REM do ver sono no-REM
imune ver sistema imunolgico estgio REM do ver sono REM
imunolgico 58 , 59, 106, 108, 143, 265, fase no-REM do ver sono no-REM
278 , 279 fase REM do ver sono REM
lmbico 30, 276 fragmentado 117, 118, 147,304
metablico 143 higiene do 96,290,291,296,313 , 321 , 322
nervoso 26 , 28, 85, 108, 142, 257 ininterrupto 147, 153

337
 no paradoxal 180 ventricular no-sustentada 218
no-REM 24, 25, 27, 29,30, 31,32,83, tcnicas de radioimunoensaio 14
85,105 , 106,147, 154,164, 169,227, temperatura
232 , 233, 237, 303,304 ambiente 24,48,50,71,72,73 , 83, 107,
noturno 24, 83, 88, 97, 98, 149, 150, 153, 170, 193,279, 285 , 302
179, 216, 277 corporal 29, 48, 55, 56, 57, 58, 59, 60,
paradoxal ver sono REM 61,74,75,81, 82,83, 85,97, 106,107,
paralisia do 118, 168, 169 108,110,114,115,145,154,177,
privao de 31,104, 107, 108, 111, 112, 178, 181, 234 , 250, 265 , 285 , 294,295,
119, 153, 155,157, 179,212, 213,221, 302,303, 304,307
288, 289,291 , 295,296,304,310, 322 cutnea ver temperatura corporal
profundo 26 , 89, 97, 100, 104, 105, 106, retal ver temperatura corporal
107, 108, 109, 111 , 182,216, 304 teofilina 122, 124, 200, 202, 203
reduo do 97, 107, 180 terbutalina 124
REM 24 , 25 , 27, 29, 30, 31, 32, 60,83, terror(es) noturno(s) 15, 105, 168, 245, 247
84, 89, 97, 103, 104, 105, 106, 107, 108, teste
109,111,118,119,146, 147, 148,154, de manuteno da viglia 112
155,164,169,177,179,216, 218,227, de mltiplas latncias ao sono 112, 119
232 , 233, 234, 237, 238, 303, 304 de titulao de CPAP nasal 112
superficial 26, 107, 264, 308 oral de tolerncia glicose 98, 129, 150
tranqilo ver sono no-REM testosterona 75 , 98 , 100, 144 , 147, 148,
sonolncia 26,30, 32, 104, 106, 118, 123, 266 , 272
140,218,293,295,308, 309,315, 316, tireide ver glndula tireide
319,320,321 TMLS ver teste de mltiplas latncias
diurna 89, 96,97, 112, 116, 118, 119, ao sono
139, 179, 180,211 , 212, 213,215 , 216, TMV ver teste de manuteno da viglia
217, 220, 222, 223 , 267, 289 tocainida 170
SRVAS ver sndrome de resistncia das vias tolbutamida 129
areas superiores torsade des points 235
Sudden Irlfant Death Syndrome ver tosse 187, 191 , 245, 247
sndrome da morte sbita da criana TOTG ver teste oral de tolerncia glicose
sudorese 169, 170, 215 TRH ver hormnio liberador de tireotrofina
sulfametoxazol 252 trabalho(s)
sulfato de parto 65,81 , 272,273, 274
de dehidroepiandrosterona 266, 272 em turnos 66 , 111, 140, 120,286,288,
de quinina 170 299,300,301,302,303,304,305 , 306,
superxido neutroflico 220, 222 307,308,310,311,312,314, 315,322
em turnos e noturno 286 , 288, 299 , 300,
T 301 , 302,307, 310, 311 , 314,322
noturno 66, 98, 271, 286, 288, 299, 300,
tabagismo 239, 312
301,303, 315,322
taquiarritmias ventriculares polimrficas ver
transtorno bipolar 111
sndrome do QT longo congnito
tremor
taquicardia 219
essencial 168
supraventricular 164, 165, 166, 167
parkinsoniano 168
ventricular 169, 218,234

338
trombocitopenia menstrual 276
trombose do viajante 284
TSH ver hormnio estimulador da tireide
TTN ver trabalhos em turnos e noturno
turnos de trabalho ver trabalho(s) em turnos

u
lcera
duodenal 245
gastroduodenal 311
pptica 128, 129, 244, 245
uremia 117
urolitase 254, 255

v
valproato 168
vasopressina ver hormnio antidiurtico
verapamil 126, 171
vertigem 128, 246 , 293
viglia 14, 20, 25 , 26 , 27,28 , 29,30, 31 , 32,
52,83 , 88 , 89,105 , 106, 108,109, 118,
123,128,139,140, 145 , 151,155 , 164,
165,189,191,194,213, 216 , 227, 231 ,
233 , 234, 250 , 286, 289, 302 , 313, 317,
318 , 319 , 320
vmito 164, 244, 246, 247

x
xeroftalmia 172

z
zaleplom 115
Zeitgeber 52 , 53 , 56 , 57, 58 , 59 , 61,83, 110,
291 , 296
zolpidem 115, 293
zopliclone 182

339
 Formato: 21 x 26cm
Tip%gia: Caxton Lt BT e Swiss 721 BT
Papel: Print Max 90g/m'
Carto Supremo 250g/m'
CTp, Impresso e acabamento: Imprinta Express Grfica e Editora Ltda .
Rio de Janeiro, dezembro de 2007.

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