Bula Profissional de Saúde

VALDOXAN

Laboratórios Servier do Brasil

Comprimido Revestido
25mg
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

VALDOXAN
agomelatina 25mg

APRESENTAÇÕES
Embalagem contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de VALDOXAN® contém:
agomelatina ............................................................................................................... 25mg.
excipientes q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido r evestido.

Excipientes:
lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido, povidona, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, ácido
esteárico, glicerol, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de férrico amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. INDICAÇÕES
Este medicamento é destinado ao tratamento do transtorno depressivo maior em adultos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa
clínico que incluiu 7.900 pacientes tratados com VALDOXAN®. Foram realizados dez estudos controlados com placebo
para investigar a eficácia em curto prazo da agomelatina na depressão maior em adultos, com dose fixa e/ou titulação do
aumento da dose. No final do tratamento (6-8 semanas), foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50mg
em seis dos dez ensaios em curto prazo, duplo-cego, controlados com placebo. O desfecho primário foi a mudança na
pontuação HAMD-17 da linha de base. A agomelatina não se diferenciou do placebo em dois ensaios onde o controle
ativo, paroxetina ou fluoxetina demonstrou sensibilidade para o ensaio. A agomelatina não foi comparada diretamente
com a fluoxetina e paroxetina pois estes são comparadores que são adicionados a fim de assegurar a sensibilidade dos
ensaios. Em dois outros ensaios, não foi possível tirar conclusões, pois, os controles ativos, paroxetina ou fluoxetina,
falharam na diferenciação do placebo. No entanto, nestes estudos, não foi permitido aumentar a dose inicial de
agomelatina, fluoxetina ou paroxetina, mesmo que a resposta não tenha sido adequada. A evidência da eficácia de
VALDOXAN® também foi demonstrada em pacientes com depressão grave (linha de base HAM-D ≥ 25) em todos os
ensaios positivos controlados com placebo. As taxas de resposta também foram altamente significativas estatisticamente
com a agomelatina em comparação com o placebo. A superioridade (2 ensaios) ou não-inferioridade (4 ensaios) tem sido
demonstrados em seis dos sete ensaios de eficácia em populações heterogêneas de pacientes adultos deprimidos vs
ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina). O efeito anti-depressivo foi avaliado com a
pontuação HAMD-17 ou como desfecho primário ou secundário.
A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num ensaio de prevenção de recaídas. Os pacientes que
responderam a 8/10 semanas de tratamento agudo com VALDOXAN ® 25-50mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram
randomizados ou para VALDOXAN® 25-50mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais seis meses.
VALDOXAN® 25-50mg, uma vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada
com placebo (p=0,0001) no parâmetro de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão, medida pelo tempo
até a recaída. A incidência de recaídas durante os seis meses do período de seguimento em duplo cego foi 22% e 47% para
o VALDOXAN® e placebo, respectivamente.
VALDOXAN® não altera a vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em pacientes deprimidos, o
tratamento com VALDOXAN® 25mg aumentou o sono de ondas lentas sem modificação do sono REM (Rapid Eye
Movement) ou da latência do REM. VALDOXAN® 25mg também induziu um avanço de fase no início do sono e da
frequência cardíaca mínima. A partir da primeira semana de tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono
melhoraram significativamente sem sonolência diurna, segundo avaliação dos pacientes.
Em ensaio específico comparativo de disfunção sexual com pacientes deprimidos em remissão, observou-se com
VALDOXAN® uma tendência numérica (estatisticamente não significativa) para menor disfunção sexual emergente do
que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A análise de um
conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) demonstrou que VALDOXAN ® não está
associado à disfunção sexual. Em voluntários saudáveis VALDOXAN ® preservou a função sexual, em comparação com a
paroxetina.
Nos ensaios clínicos VALDOXAN® demonstrou um efeito neutro na frequência cardíaca e na pressão arterial.
Em ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação pela lista de verificação do “Discontinuation Emergent
Signes and Symptoms (DESS)” em pacientes em remissão da depressão, VALDOXAN ® não induziu síndrome de
descontinuação, após interrupção abrupta do tratamento.
VALDOXAN® não apresenta potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntários saudáveis utilizando uma escala
analógica visual específica ou a lista de verificação 49 do “Addiction Research Center Inventory” (ARCI).
Um ensaio de 8 semanas, controlado por placebo com agomelatina de 25 – 50mg por dia em pacientes deprimidos idosos
(≥ 65 anos, N=222, dos quais 151 com agomelatina) demonstrou uma diferença estatisticamente significativa de 2.67
pontos na pontuação total HAM-D, o desfecho primário. A análise da taxa dos respondedores favoreceu a agomelatina.
Nenhuma melhora foi observada em pacientes muito idosos (≥ 75 anos, N=69, dos quais 48 com agomelatina). A
tolerabilidade da agomelatina em pacientes idosos foi comparável à aquela observada em jovens adultos.

Um estudo específico controlado, de 3 semanas, foi realizado em pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior
com melhora insuficiente com a paroxetina (um ISRS) ou venlafaxina (um IRSN). Quando o tratamento foi trocado
desses antidepressivos para a agomelatina, os sintomas de descontinuação surgiram após a interrupção do tratamento com
ISRS ou IRSN, tanto após a interrupção abrupta ou após a interrupção gradual do tratamento anterior. Estes sintomas de
descontinuação podem ser confundidos com uma falta de benefício precoce da agomelatina.
A porcentagem de pacientes com, pelo menos, um sintoma de descontinuação uma semana após a interrupção do
tratamento com ISRS/IRSN, foi inferior no grupo de ajuste longo (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 2
semanas) do que no grupo de ajuste curto (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 1 semana) e no grupo de
substituição abrupta (interrupção abrupta): 56,1%, 62,6% e 79,8%, respectivamente.

Referência Bibliográfica:
Kennedy, S.H et al: Agomelatine in the treatment of major depressive disorder – Potential for Clinical Effectiveness. CNS
Drugs 2010, 0(0):0-0; Review Article.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação:
Classe farmacoterapêutica: antidepressivos
A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT 1 e MT2) e antagonista 5-HT2C. Estudos de ligação (binding
studies) realizados indicaram que a agomelatina não possui nenhum efeito sobre a recaptação das monoaminas e nenhuma
afinidade pelos receptores α e β adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos.
A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais com ritmo circadiano alterado.
A agomelatina aumenta a liberação da dopamina e da noradrenalina, especificamente no córtex frontal e não tem
influência nos níveis extracelulares de serotonina.

Propriedades farmacodinâmicas:
A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de depressão animal (teste de desespero induzido,
estresse moderado crônico) bem como em modelos com dessincronização do ritmo circadiano e em modelos relacionados
ao estresse e a ansiedade.
Em humanos, VALDOXAN® tem propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do sono, o declínio da
temperatura corporal e o aumento da melatonina.

Propriedades farmacocinéticas:
Absorção e biodisponibilidade
A agomelatina é rápida e bem absorvida (≥ 80%) após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa (< 5%
com a dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é considerável. A biodisponibilidade é mais elevada nas
mulheres do que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de contraceptivos orais e é reduzida pelo
fumo. O pico de concentração plasmática é alcançado em 1 a 2 horas após a administração da agomelatina.
No intervalo das doses terapêuticas, a exposição sistêmica a agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em
doses mais elevadas, ocorre saturação do efeito de primeira passagem.
A alimentação (refeição normal ou rica em gorduras) não modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absorção.
A variabilidade interindividual aumenta com a ingestão de alimentos ricos em gordura.

Distribuição
O volume de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de 35 L e a ligação da agomelatina às proteínas plasmáticas é
de 95%, independentemente da concentração e não é modificada em pacientes idosos ou com insuficiência renal, mas a
fração livre duplica em pacientes com insuficiência hepática.

Biotransformação
Após administração oral, a agomelatina é rapidamente metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as
isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas, mas com baixa contribuição.
Os principais metabólitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, não são ativos sendo rapidamente conjugados e
eliminados pela urina.

Eliminação
A eliminação da agomelatina é rápida. A meia-vida plasmática é entre 1 a 2 horas. O clearance total é elevado (cerca de
1100 mL/min) e essencialmente metabólico.
A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é
desprezível.
A cinética não é modificada após administração repetida.

Disfunção renal
Não foi observada nenhuma modificação relevante dos parâmetros farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal
grave (n=8 pacientes, dose única de 25mg), mas deve-se ter precaução com pacientes com disfunção renal moderada ou
grave, pois a disponibilidade de dados clínicos nesses pacientes é limitada.

Uso na insuficiência hepática

Em um estudo específico envolvendo pacientes cirróticos com insuficiência hepática crônica leve (Child-Pugh tipo A) ou
moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição à agomelatina 25mg foi substancialmente aumentada (70 vezes e 140 vezes,
respectivamente) em comparação com voluntários sem insuficiência hepática, com as mesmas variáveis (idade, peso e
hábito de fumar).

Idosos
Em um estudo farmacocinético em pacientes idosos (≥65 anos), foi mostrado que na dose de 25mg, a média AUC e a
média Cmax foram cerca de 4 vezes e 13 vezes mais altos para pacientes com idade ≥75 anos comparado a pacientes com
idade <75 anos. O número total de pacientes recebendo 50mg foi muito baixo para chegar a qualquer conclusão. Nenhuma
dose de adaptação é requerida em pacientes idosos.

Grupos étnicos
Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética da agomelatina.

Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos após administração única ou repetida de doses
elevadas.
Em roedores, uma maior indução do CYP2B e uma indução moderada do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir
de 125 mg/kg/dia enquanto que, em macacos, houve uma leve indução para o CYP2B e CYP3A com 375mg/kg/dia.
Nenhum efeito hepatotóxico foi observado em roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose repetida.
A agomelatina atravessa a barreira placentária e passa para o feto de ratas grávidas.
Os estudos de reprodução no rato e no coelho não demonstraram nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o
desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pré e pós-natal.
Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in vitro e in vivo concluiu que a agomelatina não possui potencial
mutagênico ou clastogênico.
Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e no
camundongo, com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose terapêutica. Os tumores hepáticos estão muito
provavelmente relacionados com indução enzimática específica dos roedores. A frequência de fribroadenomas mamários
benignos observados em ratos foi maior em exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica), mas
permaneceu no intervalo dos controles.
Estudos farmacológicos de segurança mostraram que não existe efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human
Ether à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou
propriedades pró-convulsivantes em doses até 128mg/kg em camundongos e ratos.

Nenhum efeito da agomelatina nas performances comportamentais, funções reprodutivas e visuais de animais juvenis foi
observado. Houve uma ligeira diminuição da dose não dependente no peso corporal relacionado às propriedades
farmacocinéticas e alguns efeitos menores no trato reprodutivo masculino, sem qualquer prejuízo em performances
reprodutivas.

4. CONTRAINDICAÇÕES
- Hipersensibilidade conhecida a agomelatina ou a um dos excipientes.
- Insuficiência hepática (isto é, cirrose ou doença hepática ativa) ou transaminases superiores a 3 vezes o limite superior
do intervalo normal.
- Uso concomitante de inibidores potentes do CYP1A2 (i.e. fluvoxamina, ciprofloxacino).

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Monitorização da função hepática

Casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática (alguns casos foram excepcionalmente relatados com desfecho
fatal ou transplante de fígado em pacientes com fatores de risco hepáticos), aumento das enzimas hepáticas excedendo 10
vezes o limite superior normal, hepatites e icterícia, foram relatados após a comercialização, em doentes tratados com
VALDOXAN®. A maioria destes casos ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão do dano hepático
é predominantemente hepatocelular com transaminases séricas que normalmente voltam aos valores normais na
interrupção de VALDOXAN®.

Deve-se ter cuidado antes de começar o tratamento e uma vigilância acirrada deve ser realizada durante todo período do
tratamento em todos os pacientes, principalmente se os fatores de risco para lesão hepática ou medicamentos
concomitantes associados ao risco para lesão hepática estão presentes.

Antes de começar o tratamento

O tratamento com VALDOXAN® apenas deve ser prescrito após cuidadosa consideração dos benefícios e riscos em
pacientes com fatores de risco para lesão hepática, isto é, obesidade/excesso de peso/esteatose hepática não alcoólica,
diabetes, consumo substancial de álcool ou utilização concomitante de medicamentos associados ao risco de lesão
hepática.
Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes e o tratamento não deve ser iniciado em pacientes
com valores basais de ALAT e/ou ASAT > 3vezes o limite superior do normal.
Deve-se ter cuidado quando VALDOXAN® for administrado por pacientes com níveis elevados de transaminases no pré-
tratamento (> limite superior dos intervalos normais e  a 3 vezes o limite superior do intervalo normal).

Frequência dos testes de função hepática

- Antes de iniciar o tratamento
- E em seguida:
 - após cerca de três semanas,
- após seis semanas (fim da fase aguda),
- após doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção),
- e posteriormente, quando clinicamente indicado.
- Quando houver o aumento da dose, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma
frequência com que são feitos no início do tratamento.

Qualquer paciente que apresente o aumento das transaminases séricas deve repetir os testes da sua função hepática dentro
de 48 horas.

Durante o período de tratamento

O tratamento com VALDOXAN® deve ser descontinuado imediatamente se:
- o paciente desenvolver sinais ou sintomas de lesão hepática potencial (tais como urina escura, fezes de cor clara,
pele/olhos amarelados, dor no quadrante superior direito do abdomen, fadiga súbita inexplicável e persistente),
- o aumento das transaminases séricas exceder em 3 vezes o limite superior do intervalo normal.

Após a descontinuação da terapia com VALDOXAN®, testes de função hepática devem ser repetidos até as transaminases
séricas voltarem ao normal.

Utilização em crianças e adolescentes

VALDOXAN® não é recomendado no tratamento da depressão em pacientes com idade inferior a 18 anos, uma vez que
sua eficácia e segurança não foram estabelecidas neste grupo etário. Nos ensaios clínicos em crianças e adolescentes
tratados com outros antidepressivos, observou-se uma maior incidência de comportamentos suicidas (tentativa de suicídio
e pensamentos suicidas) e de hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e raiva) do que nos
que receberam placebo.

Idosos
Nenhum efeito da agomelatina foi documentado em pacientes com idade ≥ 75 anos, portanto, agomelatina não deve ser
utilizada por pacientes nesse grupo de idade.

Uso em idosos com demência

VALDOXAN® não deve ser usado para o tratamento do transtorno depressivo maior em pacientes idosos com demência,
uma vez que sua eficácia e segurança não foram estabelecidas nestes pacientes.

Transtorno Bipolar/ mania /hipomania

VALDOXAN® deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de transtorno bipolar, mania ou hipomania e
deve ser descontinuado se o paciente desenvolver sintomas maníacos.

Suicídio/pensamentos suicidas
A depressão está associada ao aumento do risco de pensamentos suicidas, autoagressão e suicídio (eventos relacionados
ao suicídio). Este risco permanece até que ocorra uma remissão significativa. Esta melhora pode não ocorrer durante as
primeiras semanas de tratamento e os pacientes deverão ser monitorados com cuidado, durante o tratamento inicial, até
que esta melhora ocorra. A experiência clínica geral com todas as terapias antidepressivas mostra que o risco de suicídio
pode aumentar nos estágios iniciais de recuperação.
Os pacientes com histórico de comportamento suicida ou que apresentem um grau significativo de pensamentos suicidas,
antes do início do tratamento, apresentam um maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativa de suicídio, devendo
por este motivo, ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos com
medicamentos antidepressivos, controlados com placebo, em pacientes adultos com doenças psiquiátricas, demonstrou um
aumento do risco de comportamentos suicidas em pacientes com menos de 25 anos que estavam utilizando
antidepressivos, comparativamente aos pacientes que usavam placebo.
A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada por uma supervisão rigorosa, em particular nos pacientes de maior
risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os pacientes (e toda a equipe
de assistência à saúde) devem ser alertados para a necessidade de monitoramento relativo a qualquer agravamento da sua
situação clínica, pensamentos ou comportamentos suicidas e procurar assistência médica imediatamente, caso estes
sintomas ocorram.
Associação com inibidores do CYP1A2
A prescrição de VALDOXAN® com inibidores moderados do CYP1A2 (ex. propranolol, enoxacina) deve ser feita com
precaução, pois pode resultar num aumento da exposição à agomelatina.

Intolerância à lactose
Os comprimidos de VALDOXAN® contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência de lactase (Lapp) ou síndrome de má absorção da glicose e galactose não devem utilizar este
medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de
Diabetes.

Gravidez
Existe uma quantidade limitada ou não há dados (menos de 300 resultados de gravidez) do uso de agomelatina em
mulheres gravidas. Estudos em animais não indicaram direta ou indiretamente, efeitos prejudiciais com relação à gravidez,
desenvolvimento embrionário e fetal, desenvolvimento do parto e pós-natal. Como medida de precaução, é preferível
®
evitar o uso do Valdoxan durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação
Não se sabe se a agomelatina/metabólitos são excretados no leite materno. Dados farmacodinâmicos/toxicológicos
disponíveis em animais têm mostrado a excreção da agomelatina/metabólitos no leite. Um risco para recém-
nascidos/bebês não pode ser excluído. Uma decisão deve ser tomada sobre a descontinuação da amamentação ou
®
descontinuação/abstenção da terapia com Valdoxan , levando em consideração o benefício da amamentação para a
criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade
Estudos de reprodução em ratos e coelhos não mostraram efeitos da agomelatina na fertilidade.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não foram estudados os efeitos da agomelatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
No entanto, considerando que tontura e sonolência são reações adversas comuns, os pacientes devem ser alertados com
relação a sua capacidade para conduzir veículos ou utilizar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações potenciais que modificam o efeito da agomelatina

A agomelatina é metabolizada pelo citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e pelo CYP2C9/19 (10%). Outros
medicamentos que interagem com estas isoenzimas podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina.
A fluvoxamina, um inibidor potente da CYP1A2 e um inibidor moderado do CYP2C9, inibe fortemente o metabolismo da
agomelatina, resultando em aumento de 60 vezes (intervalo 12-412) a exposição à agomelatina.
Consequentemente, a coadministração de VALDOXAN® com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo,
fluvoxamina, ciprofloxacina) é contraindicada.
A associação da agomelatina com estrogênios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta em aumento múltiplo da
exposição à agomelatina. Embora não tenha havido nenhum sinal específico de segurança em 800 doentes tratados em
associação com estrogênios, deve-se ter cuidado na prescrição da agomelatina com outros inibidores moderados do
CYP1A2 (ex.: propranolol, enoxacina) até que maiores dados sejam obtidos.
A rifampicina, um indutor dos três citocromos envolvidos no metabolismo da agomelatina, pode diminuir a
biodisponibilidade da agomelatina.
Fumar induz o CYP1A2 e foi demonstrado que diminui a biodisponibilidade da agomelatina, especialmente nos
fumadores compulsivos ( 15 cigarros/dia).
Potencial da agomelatina para modificar o efeito de outros medicamentos
In vivo, a agomelatina não possui efeito indutor sobre as isoenzimas CYP450 e nem efeito inibidor sobre as isoenzimas
CYP1A2. In vitro, a agomelatina não possui efeito inibidor sobre a isoenzima CYP450. Desta forma, a agomelatina não
modifica a exposição aos medicamentos metabolizados pelo CYP450.

Medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas

A agomelatina não modifica as concentrações livres de medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas ou
vice-versa.

Outros medicamentos
Nos estudos clínicos de Fase I não foi evidenciada qualquer interação farmacocinética ou farmacodinâmica com
medicamentos que possam ser prescritos concomitantemente com VALDOXAN® na população alvo: benzodiazepínicos,
lítio, paroxetina, fluconazol e teofilina.

Álcool
A combinação de álcool e VALDOXAN® não é recomendada.

Terapia eletroconvulsiva (TEC)

Não existem relatos sobre o uso concomitante da agomelatina com TEC. Estudos em animais demonstraram que a
agomelatina não possui propriedades pró-convulsivas. Desta forma, as consequências clínicas do tratamento concomitante
da TEC com o VALDOXAN® são consideradas como improváveis.

População pediátrica
Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

VALDOXAN® deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C). Protegido da
luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de
fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:

VALDOXAN® se apresenta sob a forma de comprimidos revestidos oblongos, amarelo-alaranjados, com o logotipo
impresso em azul num dos lados. Os comprimidos revestidos de VALDOXAN ® são apresentados em um blister
calendário.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose diária recomendada de VALDOXAN® é de um comprimido de 25 mg que deve ser tomado ao deitar. Após duas
semanas de tratamento, se não houver melhora dos sintomas, a posologia poderá ser aumentada para 50mg ao dia, ou seja,
a tomada de dois comprimidos de 25mg de uma só vez ao deitar.

A decisão do aumento da dose deve ser equilibrada com um risco maior de elevação das transaminases. Qualquer aumento
da dose para 50 mg deve ser feito com base no risco/benefício individual de cada paciente e respeitando estritamente o
monitoramento dos testes de função hepática.

Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento. O tratamento não deve
ser iniciado se as transaminases excederem em 3x o limite superior normal. Durante o tratamento, as transaminases
devem ser monitoradas periodicamente após cerca de três e seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e quatro
semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente, quando for clinicamente indicado. O tratamento deve ser
descontinuado se as transaminases excederem em 3x o limite superior normal.
Quando a dose for aumentada, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma frequência
com que são feitos no início do tratamento.

Duração do tratamento
Os pacientes com depressão devem ser tratados por um período mínimo de seis meses para assegurar que fiquem
assintomáticos.

Alternando a terapia de antidepressivos ISRS/IRSN para agomelatina

Os pacientes podem apresentar sintomas de descontinuação após a interrupção de um antidepressivo ISRS/IRSN.
A bula do atual ISRS/IRSN deve ser consultada sobre a forma de retirar o tratamento para evitar que isso aconteça. A
agomelatina pode ser iniciada imediatamente, enquanto a dosagem de um ISRS/IRSN é ajustada.

Descontinuação do tratamento:
Nenhuma redução de posologia é necessária para descontinuação do tratamento.

Pacientes Idosos:
A eficácia e segurança da agomelatina (25 – 50mg por dia) foram estabelecidas em pacientes idosos deprimidos (< 75
anos). Nenhum efeito foi documentado em pacientes com idade ≥ 75 anos, portanto, a agomelatina não deve ser utilizada
por pacientes nesse grupo de idade. Nenhum ajuste de dose é requerido em relação à idade.

Insuficiência renal:
Não foram observadas alterações relevantes nos parâmetros farmacocinéticos da agomelatina em pacientes com
insuficiência renal grave. Contudo, os dados clínicos disponíveis do uso de VALDOXAN ® em pacientes com transtorno
depressivo maior com insuficiência renal moderada ou grave são limitados. Portanto, recomenda-se que a prescrição de
VALDOXAN®, nestes pacientes, seja feita com precaução.

Insuficiência hepática:
VALDOXAN® está contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

População pediátrica:
A segurança e eficácia de Valdoxan em crianças de 2 anos em diante no tratamento de episódios depressivos maiores
ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Não existe utilização relevante de Valdoxan em crianças desde o nascimento até dois anos de idade para o tratamento de
episódios depressivos maiores.

Para uso oral.

Os comprimidos revestidos de VALDOXAN® podem ser tomados no momento da refeição ou não.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

A agomelatina foi avaliada durante estudos clínicos envolvendo cerca de 7.900 pacientes deprimidos que receberam
agomelatina.
As reações adversas foram geralmente leves ou moderadas e ocorreram durante as duas primeiras semanas de tratamento.
As reações adversas mais comuns foram náuseas e tontura. Estas reações adversas foram normalmente transitórias e, em
geral, não levaram a interrupção do tratamento.

Lista tabulada de reações adversas

As reações adversas estão listadas abaixo usando a seguinte convenção: Muito comuns (1/10); comuns (1/100, <1/10);
incomum (1/1.000, <1/100); raros (1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecida (não podem ser
calculadas a partir dos dados disponíveis). As frequências não foram corrigidas para o placebo.

Classe de Sistema de Órgãos Frequência Termo Preferido

Comum Ansiedade
Agitação e sintomas relacionados*
(como irritabilidade e inquietação)
Agressão*
Incomum Pesadelos*
Alterações de ordem psiquiátrica Sonhos anormais*
Estado de confusão
Mania/hipomania* - Esses
sintomas também podem estar
relacionados a uma doença
Rara subjacente

Alucinação*
Pensamento ou comportamento
Frequência desconhecida
suicida
Cefaleia
Tontura
Comum
Sonolência
Alterações do sistema nervoso Insônia
Enxaqueca
Parestesia
Incomum
Síndrome das pernas inquietas*

Alterações Visuais Incomum Visão turva

Alterações do sistema vestibular e
Incomum Zumbido*
ouvido
Náusea
Diarréia
Alterações gastrointestinais Comum Constipação
Dor abdominal
Vômitos*
ALAT e/ou ASAT aumentados
(em estudos clínicos, aumento >
3vezes o limite superior do
intervalo normal para ALAT e/ou
Comum ASAT foram observados em 1,4%
Alterações Hepato-biliares
dos pacientes com agomelatina
25mg/dia e 2,5% com agomelatina
50mg/dia vs. 0,6% com placebo).

Rara Hepatite
 Gama-glutamiltransferase (GGT)
aumentado* (> 3 vezes o limite
superior do intervalo normal)
Fosfatase alcalina aumentada* (> 3
vezes o limite superior do intervalo
normal)
Insuficiência hepática* (1)
Icterícia*
Comum Hiperhidrose
Eczema
Incomum Prurido*
Alterações da pele e tecido
subcutâneo Urticária*
Erupção cutânea eritematosa
Rara Edema de face e angiodema*
Alterações do tecido conjuntivo e
Comum Lombalgia
músculoesquelético
Alterações gerais e condições do
Comum Fadiga
local de administração
Aumento de peso*, diminuição de
Investigacionais Rara
peso*
*Frequência estimada de estudos clínicos para eventos adversos detectados de relatos espontâneos.
(1) Poucos casos foram relatados excepcionalmente com desfecho fatal ou transplante de fígado em pacientes com fatores
de risco hepáticas.

ATENÇÃO: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos.
Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
Isso permite o monitoramento continuado da relação risco/benefício do medicamento.

10. SUPERDOSE

Sintomas
A experiência na superdose com a agomelatina é limitada. Os sinais e sintomas de superdose incluíram epigastralgias,
sonolência, fadiga, agitação, ansiedade, tensão, tontura, cianose ou desconforto físico.
Uma pessoa que ingeriu até 2450mg de agomelatina, se recuperou espontaneamente sem anormalidades cardiovasculares
ou biológicas.

Tratamento
Não se conhece nenhum antídoto específico para a agomelatina. O tratamento da superdose consiste no tratamento dos
sintomas clínicos e um monitoramento de rotina. Um acompanhamento médico em local especializado é recomendável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS:

MS 1.1278.0073
Farmacêutico Responsável: Patrícia Kasesky de Avellar - CRF-RJ n.º6350

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Fabricado por:
Les Laboratoires Servier Industrie
45520 Gidy - França.

Registrado e importado por:

Laboratórios Servier do Brasil Ltda
Estrada dos Bandeirantes, n.º 4211 - Jacarepaguá - 22775-113
Rio de Janeiro - RJ - Indústria Brasileira
C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 – 76
Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800 - 7033431

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/01/2016.

 Anexo B

Histórico de alteração para a bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do Nº do Data do Nº do Data da Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS) relacionadas

15/04/2013 0285454/13 10458 – NA NA NA NA VP 25mg COM REV OR

-6 MEDICAME CT BL AL PLAS
TRANS X 7
NTO NOVO
– Inclusão 25mg COM REV OR
inicial de CT BL AL PLAS
texto de bula TRANS X 10
 Resultados de
– RDC 60/12
eficácia (item 2); 25mg COM REV OR
CT BL AL PLAS
 Características TRANS X 14
farmacológicas
(item 3); 25mg COM REV OR
CT BL AL PLAS
 Advertências e TRANS X 15
precauções (item
25MG COM REV OR
5);
CT BL AL PLAS
TRANS X 20
 Interações
medicamentosas 25MG COM REV OR
(item 6); CT BL AL PLAS
TRANS X 28
 Posologia e
modo de usar 25MG COM REV OR
(item 8); CT BL AL PLAS
TRANS X 30
 Reações
adversas (item 25MG COM REV OR
9); CT BL AL PLAS
TRANS X 56
 Superdose (item
25MG COM REV OR
10)
CT BL AL PLAS
TRANS X 60

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 100
 Anexo B

Histórico de alteração para a bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do Nº do Data do Nº do Data da Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS) relacionadas

12/06/2013 0467566135 10451 – NA NA NA NA VP 25mg COM REV OR

MEDICAME CT BL AL PLAS
TRANS X 7
NTO NOVO
– Notificação 25mg COM REV OR
de Alteração CT BL AL PLAS
de Texto de TRANS X 10
Bula  Advertências e 25mg COM REV OR
Precauções (item CT BL AL PLAS
5); TRANS X 14

25mg COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 15
 Modo de usar
(item 8); 25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 20

25MG COM REV OR

 Reações CT BL AL PLAS
TRANS X 28
Adversas (item
9); 25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 30

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 56

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 60

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 100
 Anexo B

Histórico de alteração para a bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do Nº do Data do Nº do Data da Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS) relacionadas

21/10/2013 088616813 10451 – NA NA NA NA VP 25mg COM REV OR

4 MEDICAME CT BL AL PLAS
TRANS X 7
NTO NOVO  Resultados de
– Notificação eficácia (item 2); 25mg COM REV OR
de Alteração CT BL AL PLAS
de Texto de TRANS X 10
Bula
25mg COM REV OR
 Contraindica- CT BL AL PLAS
ções (item 4); TRANS X 14

25mg COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 15
 Advertências e
25MG COM REV OR
Precauções
CT BL AL PLAS
(item 5); TRANS X 20

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 28
 Modo de usar
(item 8); 25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 30

25MG COM REV OR

 Reações CT BL AL PLAS
adversas (item TRANS X 56
9);
25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 60

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 100
 Anexo B

Histórico de alteração para a bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do Nº do Data do Nº do Data da Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS) relacionadas

01/08/2014 062536014 10451 – NA NA NA NA VP 25mg COM REV OR

1 MEDICAME CT BL AL PLAS
TRANS X 7
NTO NOVO
– Notificação 25mg COM REV OR
de Alteração CT BL AL PLAS
de Texto de TRANS X 10
 Resultados de
Bula
eficácia (item 2); 25mg COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 14

25mg COM REV OR

 Advertências e CT BL AL PLAS
Precauções (item TRANS X 15
5);
25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 20

 Interações 25MG COM REV OR

Medicamentosas CT BL AL PLAS
(item 6); TRANS X 28

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 30
 Modo de usar
(item 8); 25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 56

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 60

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 100
 Anexo B

Histórico de alteração para a bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do Nº do Data do Nº do Data da Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS) relacionadas

17/12/2014 112985714 10451 – NA NA NA NA VP 25mg COM REV OR

0 MEDICAME CT BL AL PLAS
TRANS X 7
NTO NOVO
– Notificação 25mg COM REV OR
de Alteração CT BL AL PLAS
de Texto de TRANS X 10
Bula
25mg COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 14

25mg COM REV OR

CT BL AL PLAS
 Advertências e TRANS X 15
Precauções
(item 5); 25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 20

25MG COM REV OR

 Posologia e CT BL AL PLAS
Modo de usar TRANS X 28
(item 8);
25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 30

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 56

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 60

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 100
 Anexo B

Histórico de alteração para a bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do Nº do Data do Nº do Data da Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS) relacionadas

15/01/2016 10451 – NA NA NA NA VPS 25mg COM REV OR

MEDICAME CT BL AL PLAS
TRANS X 7
NTO NOVO
– Notificação 25mg COM REV OR
de Alteração  Características CT BL AL PLAS
de Texto de farmacológicas TRANS X 10
Bula (item 3); 25mg COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 14

25mg COM REV OR

 Advertências e CT BL AL PLAS
Precauções (item TRANS X 15
5);
25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 20

 Reações 25MG COM REV OR

Adversas (item CT BL AL PLAS
TRANS X 28
9);
25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 30
 Dizeres legais 25MG COM REV OR
CT BL AL PLAS
TRANS X 56

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 60

25MG COM REV OR

CT BL AL PLAS
TRANS X 100