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O SISTEMA NERVOSO CAPÍTULO

ENTÉRICO
Ana Frauches
Márcia Sanae Mizuno
Juliana Coelho
Ana Lúcia Tavares
Rossana Soletti
Carmem Gotifried
Patrícia Castelucci
Vivaldo Moura Neto
316 Sistema digestório: integração básico-clínica

13.1 ORGANIZAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO

ENTÉRICO (SNE)
O sistema nervoso periférico pode ser subdividido em autônomo, e os três
subsistemas: simpático, parassimpático e sistema entérico, com base na ana-
tomia e funções. O conceito inicial de Sistema Nervoso Entérico surgiu nos
estudos do  Professor John Newport Langley, fisiologista e histologista inglês,
membro da London Royal Society e da qual foi Vice-President. Foi ele que de-
finiu sistema nervoso autônomo e as demais divisões-simpático, parassimpático
e entérico. De fato, durante muito tempo o sistema nervoso entérico foi con-
siderado como a porção pós-ganglionar da divisão parassimpática do sistema
nervoso autônomo (SNA). Atualmente, é reconhecido como divisão própria do
sistema nervoso autônomo, juntamente com os sistemas nervosos simpático e
parassimpático.
O SNE é encontrado ao longo de todo trato gastrointestinal, se estendendo
do esôfago ao reto, além estar presente no pâncreas e na vesícula biliar. O controle
neural da função gastrointestinal é predominantemente regido pelos neurônios
intrínsecos do sistema nervoso entérico, embora possa haver modulação por parte
de neurônios extrínsecos provenientes do sistema nervoso simpático, parassimpá-
tico e neurônios sensoriais.

Figura 13.1 – Alexander Stanislavich Dogiel

O sistema nervoso entérico é composto principalmente por populações de

células gliais, as células da glia entérica (CGE) e por neurônios entéricos. Estes
tipos celulares fazem parte de uma complexa rede que controla a motilidade
Reinaldo Barreto Oriá 317

gastrointestinal, secreção, absorção de nutrientes, o fluxo sanguíneo e processos

inflamatórios. As células da glia entérica foram descritas, pelo histologista russo
Alexander Stanislavich Dogiel (1852-1922) que as representou como células sa-
télites nucleadas, intercaladas com as células neuronais. Dogiel presumiu que a
glia entérica representava apenas uma espécie de tecido conectivo, e talvez como
consequência disso, nos anos seguintes, ela despertou pouco interesse dos neu-
rocientistas de então. Ele também classificou, à época, os neurônios entéricos
por critérios morfológicos: neurônios Dogiel tipo I e Dogiel tipo II, sendo que
o primeiro possui corpos celulares pequenos (entre 13 e 35mm de comprimento
e 9-22mm de largura) com múltiplos e curtos dendritos e com um axônio, e o
segundo possui corpos celulares grandes (apresentam diâmetro máximo de 22
a 47mm e diâmetro mínimo de 13 a 22mm) com um ou dois longos processos.
Mais recentemente, uma das equipes que mais contribuiu para entendimento da
organização do SNE é a equipe de J.B. Furness da Universidade de Melbourne
na Austrália. Seus estudos propõem que neurônios do SNE apresentam as se-
guintes características: 1. grau de independência do Sistema Nervoso Central; 2.
presença de trajetos reflexos completos no SNE, em razão de neurônios senso-
riais, interneurônios e neurônios motores que formam trajetos reflexos, intrín-
secos no intestino; 3. a natureza ampla do SNE que contém cerca de 107 a 108
células nervosas: e 4. a diversidade dos tipos neuronais neste sistema.

13.2 OS PLEXOS ENTÉRICOS

O sistema nervoso entérico é organizado em forma de plexos, com inú-
meros gânglios de vários tamanhos, ao longo de todo o trato gastrointestinal,
onde. No intestino, os dois principais plexos são o plexo submucoso e o plexo
mioentérico. A célula glial entérica esta em ambos os plexos, além do fato de
estar em plexos mais difusos onde não há ocorrência de gânglios. Portanto, a
glia entérica forma uma grande rede dispersa por todo o trato gastrointestinal,
onde, além de interagir com neurônios, parece manter uma comunicação multi-
direcional com outros tipos celulares, como, por exemplo, células epiteliais do
intestino, células mesenquimais e células do sistema imune.
O plexo mioentérico ou de Auerbach, o anatomista alemão Leopold Auerba-
ch (1828-1897) e descreveu em 1826, o plexo mioentérico de vertebrados, loca-
liza-se entre a túnica muscular longitudinal externa e a túnica muscular circular
interna, estendendo-se ao longo do trato digestório, desde o esôfago até o reto.
Neste plexo, três componentes de fibras são descritos: o plexo primário, o plexo
secundário e o plexo terciário (Figura 13.2).
O plexo submucoso ou de Meissner, também anatomista alemão, George
Meissner (1829-1905) descreveu o plexo mucoso como proeminente nos intesti-
318 Sistema digestório: integração básico-clínica

nos delgado e grosso. Divide-se em plexo submucoso interno (plexo de Meissner)

abaixo da mucosa. O plexo submucoso externo (plexo de Schabadash ou de Hen-
le) e junto à camada circular do músculo, o plexo intermediário posicionado entre
os plexos submucoso e externo (Figura 13.2). Suas malhas são menores do que o
plexo mioentérico, suas fibras interconectadas são mais finas e o gânglio é menor.
Este plexo está situado em torno da circunferência e ao longo do intestino, sendo
que, um plexo fica próximo do músculo circular e o outro próximo da mucosa. O
esquema realmente é uma modificação ou uma cópia?

Figura 13.2 – Representação da diferença entre plexos mioentérico e submucoso. Material de imuno-histoquímica de
Patricia Castelucci.

Cada plexo contém vários tipos neuronais, incluindo os neurônios motores, in-
terneurônios, e neurônios aferentes primários intrínsecos, que reflexamente con-
trolam as funções gastrintestinais. A rede neural do plexo mioentérico está pre-
dominantemente envolvida com a regulação reflexa das atividades contráteis da
musculatura externa, enquanto os neurônios motores do plexo submucoso estão
relacionados com o controle das atividades secretomotora e vasomotora da túni-
ca mucosa.
Reinaldo Barreto Oriá 319

13.3 TIPOS DE NEURÔNIOS

Essencialmente, os plexos entéricos seguem um padrão ao longo do tra-
to digestório tubular, porém diferenças quanto à densidade e ao tamanho dos
neurônios, bem como à forma dos gânglios, podem ser encontradas no mesmo
segmento do trato digestório dos animais de mesma espécie e com disintos ida-
des ou submetidos a condições experimentais, como a desnutrição e renutrição,
isquemia/reperfusão intestinal e inflamação intestinal. Cada neurônio entérico
expressa vários marcadores químicos, neurotransmissores, que definem a fun-
ção neuronal. Até o momento sabe-se que há mais de 14 tipos funcionais de
neurônios entéreicos. Veja na Figura 13.3 uma representação destes neurônios
identificados por seus marcadores.
A equipe de J.B. Furness descreveu no intestino delgado de cobaias os tipos
de neurônios segundo ás funções, morfologias do corpo celular, neurotransmis-
sores e projeções, representadas na Figura 13.2: 1 interneurônio ascendente;
2 neurônio intestinofugal; 3 neurônio motor inibitório do músculo circular; 4
neurônio motor excitatório do músculo longitudinal; 5 neurônio motor inibi-
tório do músculo longitudinal; 6 neurônio motor excitatório do músculo circu-
lar; 7 neurônio aferente primário intrínseco mioentérico; 8 interneurônio des-
cendente (reflexos locais); 9. interneurônio descendente (reflexo secretomotor);
10 interneurônio descendente (complexo mioelétrico migratório); 11 neurônio
vasodilatador/secretomotor colinérgico; 12 neurônio vasodilatador/secretomo-
tor não-colinérgico; 13 neurônio aferente primário intrínseco submucoso e 14
neurônio secretomotor (não-vasodilatador) colinérgico.
320 Sistema digestório: integração básico-clínica

Figura 13.3 – Representação esquemática dos 14 tipos de neurônios do sistema nervoso entérico descrito em cobaias
(ML – músculo longitudinal, PM – plexo mioentérico, CM – músculo, PS – plexo submucoso, MM – muscular da mucosa,
Muc – Mucosa). Adaptado de Furness, 2006.

Embora fibras do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático es-

tabeleçam conexões com os plexos mioentérico e submucoso, as funções básicas
do intestino, como o controle da atividade peristáltica e da secreção de enzimas
digestivas, bem como o controle do fluxo sanguíneo, são primariamente regu-
ladas pela rede intrínseca de gânglios entéricos. Esses neurônios são capazes de
controlar os movimentos peristálticos do intestino de modo independente do res-
to do sistema nervoso. Além disso, as células gliais entéricas têm características
muito semelhantes às células gliais do sistema nervoso central e notoriamente a
expressão da proteína de citoesqueleto GFAP e da proteina S100β localizada no
citoplasma, participando da homeostase do Ca2+ celular. Ambas são também pro-
teínas em astrócitos.
Reinaldo Barreto Oriá 321

13.4 NEUROTRANSMISSORES E CÓDIGO QUÍMICO –

NEUROTRANSMISSORES DOS NEURÔNIOS ENTÉRICOS
Mais correntemente, inúmeros marcadores moleculares, como os neuro-
transmissores, receptores, proteínas citoesqueléticas, ou enzimas nos neurônios
entéricos, por exemplo, óxido nítrico-sintase (NOS), P2X, calbindina (Calb) e
neurofilamento-N identificam a heterogeneidade da população neuronal entéri-
ca, o seu código químico.
A imuno-histoquímica é o método mais utilizado para a detecção do fenótipo
dos neurônios entéricos, e de seus marcadores moleculares, discriminando classes
de neurônios de acordo com a imunorreatividade ao neuropeptídeo típico da neu-
rotransmissão. Dentre os mais estudados na investigação dos neurônios entéricos,
estão: a acetilcolina (ACh), calbindina (Calb), calretinina (Calr), colecistoquinina
(CCK), colina acetiltransferase (ChAT), encefalinas (ENK), 5-hidroxi-triptamina
(5-HT), neurofilamento-N (NF-N), óxido nítrico sintase (NOS), neuropeptídeo Y
(NPY), somatostatina (SOM), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e a família dos
receptores purinérgicos (P2X). Mais de 80% dos neurônios contém substância
P como neuromodulador. Há também marcadores que distinguem os neurônios
sensoriais de interneurônios e neurônios motores. Grande parte dos neurônios
intrínsecos aferentes primários (IPANs) contém calbindina (proteína ligante ao
cálcio) e muitos destes neurônios são reativos ao marcador nuclear NeuN. Po-
demos também, por medidas eletrofisiológicas distinguir neurônios com longa
hiperpolarização seguida pelo potencial de ação, e os neurônios que apresentam
impulsos sinápticos rápidos.
A equipe de J.B.Furness propõe uma classificação das células nervosas enté-
ricas, encontradas no intestino delgado de cobaias da seguinte maneira: neurônios
excitatórios e inibitórios para a musculatura lisa do intestino, neurônios vaso-
motores/vasodilatadores, neurônios secretomotores e neurônios cujo território
de inervação são as células entero-endócrinas. Dentre os interneurônios, existem
apenas um tipo com trajeto ascendente e três tipos com trajetos descendentes.
Os interneurônios ascendentes são colinérgicos e formam uma rede ao longo do
intestino, estando relacionados com os reflexos propulsivos no intestino. Os inter-
neurônios descendentes que apresentam, neurotransmissores como ChAT/NOS/
VIP±BN±GABA±NPY, aqueles envolvidos com a motilidade reflexa local. Os
interneurônios ChAT/SOM estão envolvidos na condução de complexos mioe-
létricos migratórios no intestino delgado e os interneurônios ChAT/5-HT estão
relacionados com reflexos secretomotores. Dentre os neurônios sensoriais ou os
ipans, estão incluídos os neurônios quimiossensores e os mecanorreceptores da
mucosa, bem como neurônios responsivos a distensão da parede intestinal.
322 Sistema digestório: integração básico-clínica

13.5 DISTÚRBIOS NO SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO

13.5.1 NEUROPATIAS

13.5.1.1 NEUROPATIAS ENTÉRICAS

A tabela abaixo resume uma série de neuropatologias associadas ao SNE:

Tabela 13.1. Classificação de neuropatias entéricas

Neuropatias congênitas
Doença de Hirschsprung (aganglionose coloretal)
Aganglionose Intestinal (não-Hirschsprung)
Estenose hipertrófica pilórica
Neoplasia endócrina múltipla 2B
Displasia neuronal intestinal
Mitocondriopatias
Desordens esporádicas e adquiridas
Obstrução pseudointestinal
Constipação
Diarréia
Dispepsia funcional
Desordens secundárias a outras patologias
Relacionada a diabetes
Associadas com desordens neurais
Doenças latrogênicas (induzidas por drogas)
Por abuso de laxantes
Pelo uso de drogas antineoplásicas (alcaloides da vinca, cisplatina, etc.)
Induzida por opioides

13.5.2 DESNUTRIÇÃO E RENUTRIÇÃO

A equipe de Patricia Castelucci e outros grupos têm demonstrado aumento
na densidade neuronal em diversas regiões do trato gastrintestinal com a desnu-
trição e recuperação na renutrição e como consequência é verificada à diminui-
ção na área do intestino delgado ou grosso estudados. Ao comparar as diversas
partes do trato gastrintestinal com diversas técnicas como a histoquímica pela
NADH-diaforase, imuno-histoquímica e técnica de Giemsa, o intestino delgado
e o intestino grosso são afetados de maneira diferenciada na desnutrição. No
intestino delgado, os autores, com o uso da técnica de histoquímica e com a de
Reinaldo Barreto Oriá 323

Giemsa, não observaram alterações no perfil neuronal. No entanto, pela técnica

de imuno-histoquímica, no entanto a equipe de P.Castelucci demonstrou que no
plexo mioentérico, somente os neurônios calretinina-ir (excitatórios) diminuí-
ram o perfil neuronal do íleo na desnutrição e recuperação na renutrição. As
classes neuronais, como, os neurônios inibitórios e intrínsecos aferentes primá-
rios não foram afetadas. No plexo submucoso demonstrou em alguns grupos
de neurônios como, calbindina-(imunorreativo)ir e ChAT-ir, apresentaram uma
diminuição na desnutrição e recuperação na renutrição. Já no intestino grosso,
os pesquisadores demonstraram diminuição no perfil neuronal e recuperação
na renutrição.
Estes dados sugerem que a desnutrição e renutrição podem afetar de manei-
ra diferenciada os plexos mioentérico e submucoco e as diversas regiões do trato
gastrintestinal. Talvez estes efeitos possam estar relacionados com as funções dos
diversos órgãos (Figura 13.3).

13.5.3 OBESIDADE
A obesidade afeta o trato digestório, dentre os sintomas verificados que fo-
ram significativamente positivos quando comparado ao indivíduo normal foram:
flatos, constipação, diarreia, distensão, dor abdominal, doença do refluxo gastro-
-esofágico, síndrome do intestino irritável, vômito, azia, inchaço, diarreia, aumen-
to no volume das fezes e perda de água nas fezes.
No trato gastrintestinal de camundongos diabéticos obesos, a diminui-
ção no volume das fibras nervosas assim como no número de corpos celu-
lares por área ganglionar de neurônios mioentéricos do duodeno contendo
peptídeo-intestinal-vasoativo (VIP) e NOS, no entanto, no colo, o volume
das fibras nervosas contendo neuropeptídeo Y e do transportador vesicu-
lar de acetilcolina (VAChAT) apresenta uma diminuição significativa. Estes
achados podem ter alguma relevância nas disfunções gastrintestinais em in-
divíduos obesos diabéticos.
Além disto, a expressão da NOS neuronal apresenta-se diminuída nos
neurônios miontéricos de camundongos obesos machos, porém não em fêmeas
(Figura 13.3).

13.5.4 ISQUEMIA INTESTINAL

A isquemia intestinal, na sua forma crônica ou aguda, é um grande pro-

blema clínico. As principais condições para a isquemia intestinal incluem
transplante, trombose mesentérica aguda venosa ou arterial, embolismo e obs-
trução intestinal.
324 Sistema digestório: integração básico-clínica

São descritas mudanças estruturais nos neurônios entéricos do íleo de

ratos submetidos a isquemia, seguindo de reperfusão. Nesses casos, parecem
que ocorrem alterações nos números de neurônios acidófilos, morte celular de
neurônios dos plexos submucoso e mioentérico.
Mais interessante ainda é o fato de que isquemia seguida por uma reperfusão
de 24 horas mostrou que houve diminuição significativa no número de neurônios
mioentéricos imunorreativos ao ao NOS, ao ChAT e a calbindina em ratos. E,
ainda, após 24 horas de isquemia/reperfusão intestinal em cobaias, verificou-se
inchamento dos neurônios do plexo mioentérico imunorreativos ao NOS e um
encolhimento dos neurônios imunorreativos a calbindina, como se pode observar
na Figura 13.4.
A mesma equipe de P. Castelucci observou que a isquemia da artéria mesen-
térica superior com quatro horas de reperfusão acarretou alterações morfológicas
nos neurônios do plexo mioentérico que expressam o receptor P2X2 .

13.5.5 INFLAMAÇÃO INTESTINAL

13.5.5.1 INFLAMAÇÃO POR FÁRMACOS

Foram estudados recentemente os efeitos de fármacos sobre os neurônios

entéricos e células gliais entéricas mediante a indução de colites ulcerativas ex-
perimentais, com substâncias ácidas, como o dinitrobenzeno sulfônico (DNBS)
e 2, 4, 6 trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) . É possível esperar que a resposta
inflamatória seja mediada por células da glia entérica e mastócitos do intestino
(Figura 13.4).
Reinaldo Barreto Oriá 325

Figura 13.4 – Demonstração de neurônios do plexo mioentérico (A-D´) sob diferentes condições de tratamento dos
animais, como isquemia com reperfusão, obesidade e colite experimental. Na letra E-E´ demonstra plexo submucoso de
protocolo de nutrição e renutrição. Óxido nitrico sintase neuronal (NOSn), acetil colina transferase (ChAT), calretinina, (Calr),
Calbindina (Calb).
326 Sistema digestório: integração básico-clínica

13.5.5.2 A INFLAMAÇÃO CRÔNICA

A doença de Crohn (DC) e a retocolite ulcerativa idiopática (RCUI) repre-

sentam as duas principais formas de inflamações crônicas do intestino (IBD, In-
flammatory Bowel Disease), manifestando-se pela da inflamação e da ulceração
intestinal de etiologia ainda não bem compreendida. As IBDs caracterizam-se por
períodos agudos, com crises de diarreia e outras complicações gastrointestinais e
sistêmicas, em meio a períodos de remissão, nos quais não ocorre a manifestação
dos sintomas. Além de representarem um problema de saúde pública de per se, os
pacientes portadores de IBD constituem um dos maiores grupos de risco para o
desenvolvimento de câncer colorretal.
Os primeiros relatos médicos de IBDs datam do século XVII. Apesar da ori-
gem antiga, foi somente na segunda metade do século XIX que a apresentação
clínica das IBDs atraiu o interesse da comunidade médica. As observações clínicas
e patológicas de autores como Giovanni Battista Morgagni (1682-1771), Samuel
Wilks (1824-1911), Samuel Fenwick (1821-1902), T. Kennedy Dalziel (1861-
1924) e o trabalho de Burril B. Crohn (1884-1983) e seus colegas Leon Ginzburg
e Gordon Oppenheimer, em 1932, ajudaram a elucidar as então complexas e obs-
curas desordens inflamatórias intestinais.
Acredita-se hoje que não existe um só agente ou mecanismo que possa
explicar sozinho todos os aspectos das IBDs. Atualmente, entende-se que de-
terminados fatores genéticos predisponham o indivíduo a alterações na regu-
lação da resposta imune à flora intestinal, rompendo o mecanismo fisiológico
de tolerância imunológica e propiciando o desenvolvimento de um processo de
inflamação crônica mediada pela liberação de várias citocinas inflamatórias,
como interleucinas (IL-1 e IL-6), TNF, IFNγ (interferon γ) e TGF-β (fator- β de
transformação do crescimento).
Nas duas últimas décadas, alguns pesquisadores encontraram uma associa-
ção entre as alterações inflamatórias das IBDs com a atividade das células gliais
entéricas (CGE, ver abreviação usada ao longo do capítulo). Um dos primeiros
indícios dessa associação veio da observação de que a depleção1 das CGEs GFAP-
-positivas em camundongos transgênicos causava uma inflamação severa no jeju-
no e no íleo. A análise microscópica da mucosa intestinal desses animais revelou
uma grande destruição na arquitetura das criptas intestinais e focos de necrose
hemorrágica, alterações similares às expressas em modelos animais de inflamação
crônica intestinal e em biopsias de pacientes com IBDs, particularmente a DC.
Os achados observados em animais foram também comprovados em humanos:
a rede de CGEs está rompida em pacientes portadores de DC, mas não em pa-
cientes com RCUI. Uma das hipóteses para a diminuição do número de CGEs na
DC é a natureza autoimune dessa doença, na qual o próprio sistema imunológico
Reinaldo Barreto Oriá 327

passaria a atacar as células gliais do intestino. As CGEs são capazes de produzir

e liberar TGF-β1 e talvez assim controlar uma eventual proliferação de células
epiteliais de sua vizinhança, por ação deste fator de crescimento e talvez por isso
na depleção experimental de CGEs, e não produção do fator verificou-se uma
grande destruição na arquitetura das criptas intestinais e notado focos de necrose
hemorrágica.

13.5.5.3 DOENÇA DE HIRSCHSPRUNG

Grande parte das doenças congênitas ou adquiridas do aparelho digestório

decorre de problemas na diferenciação das células da CN para a formação do
SNE. Um exemplo é a doença de Hirschsprung, uma condição congênita asso-
ciada à formação incompleta dos gânglios entéricos do cólon distal, que provoca
uma obstrução que impede o trânsito gastrointestinal. Esta grave malformação
infantil, tem incidência de 1 em 5000 nascimentos e permanece sem tratamento
adequado, sendo tratada através de uma cirurgia bastante debilitante, que consis-
te na retirada da região que nao possui gânglios entéricos e conectar o intestino
restante ao ânus. Estudos genéticos de pacientes a doença de Hirschsprung permi-
tiram identificar mutações em genes importantes para o desenvolvimento das cé-
lulas da CN entéricas (Heanue e Pachnis, 2007). No entanto, o papel desses genes
e os mecanismos celulares que coordenam a colonizaçao do SNE pelas células da
CN ainda são pouco compreendidos.

13.6 A CRISTA NEURAL E A FORMAÇÃO DO SISTEMA

NERVOSO ENTÉRICO
A crista neural (CN) é uma estrutura transitória multipotente dos embriões
dos vertebrados, com células que se diferenciam em fenótipos e contribuem para
a formação de várias estruturas do organismo. Esta população celular foi desco-
berta por Wilhelm His (1831-1904), anatomista e professor suíço que inventou o
micrótomo e é conhecido como o fundador da Histologia. Em 1868, em estudos
com embriões de galinha, ele descreveu a CN como um conjunto de células que
saem do tubo neural dorsal para formar os gânglios sensoriais da raiz dorsal, e
por isso chamou esta estrutura de crista gangliônica.
O estudo da CN em embriões de vertebrados amniotas ganhou grande
impulso com os experimentos realizados pela pesquisadora francesa Nicole Le
Douarin. Ela identificou, em 1969, uma diferença na organização do DNA das
células de duas espécies de aves, a galinha e a codorna.
A supressão de células gliais entéricas foi realizada pela conjugação do gene
da enzima timidina cinase do herpes vírus simplex à sequência promotora da pro-
328 Sistema digestório: integração básico-clínica

teína GFAP de camundongos. Após o nascimento dos camundongos transgênicos,

a morte celular localizada de células gliais entéricas era induzida pela administra-
ção de um agente antiviral ganciclovir, metabolizado pela timidina cinase, origi-
nando análogos de nucleotídeos tóxicos e resultando em uma alteração da síntese
de ácidos nucleicos e indução de morte celular.
As células da codorna possuem um grande nucléolo condensado à cromatina,
o que permite identificar suas células mediante simples coloração do DNA com
o corante histológico Feulgen. Esta descoberta permitiu ao grupo de Le Douarin
acompanhar o deslocamento das células de codorna quando transplantadas em
embrião hospedeiro de galinha, e por estes experimentos, foi possível estudar a
CN dos vertebrados amniotas e identificar seus diferentes derivados. As células da
crista neural são derivadas das bordas dorsais do tubo neural. Estas células pas-
sam por uma transição epitélio-mesênquima, que envolve mudanças nas proprie-
dades de adesão intercelular, e com os tecidos adjacentes, se dissociam do tubo
neural, seguindo caminhos de migração para chegar aos locais específicos onde
darão origem ao tipo celular apropriado. O restante do TN guarda a estrutura
neuroepitelial e forma o sistema nervoso central.
Dentre os diversos tipos celulares originados pela CN há células pigmenta-
das da pele (melanócitos), neurônios e células gliais do sistema nervoso periférico
(SNP), células endócrinas da tireoide e as células cromafins da medula adrenal,
e derivados celulares mesenquimais, também chamados de ectomesênquima ou
mesectoderma em razão de sua origem ectodérmica. Nos vertebrados amniotas,
células ectomesenquimais são originadas apenas pela CN cefálica, e se diferen-
ciam em células do tecido conjuntivo, cartilagem, osso e células de músculo liso.
A CN cefálica forma grande parte do esqueleto craniofacial, células da derme,
adipócitos, tendões e células do tecido conjuntivo associados aos músculos e glân-
dulas da cabeça. Além disso, elas também contribuem com células para os dentes
e os olhos, e participam em estruturas cardiovasculares formando as camadas de
células de músculo liso adjacentes ao endotélio dos vasos sanguíneos que irrigam
a face e o prosencéfalo, e das grandes artérias dos arcos aórticos.
No SNP, a CN produz células de Schwann ao longo nos nervos, e os neurô-
nios e células gliais satélite dos gânglios sensoriais da raiz dorsal, gânglios simpá-
ticos, gânglios parassimpáticos e gânglios do sistema nervoso entérico.
Em 1973, Le Douarin e sua colaboradora Marie Aimée Teillet identificaram
o domínio exato da CN que dá origem ao sistema nervoso entérico por via dos
experimentos de transplante do tubo neural de codorna em embrião de galinha do
mesmo estágio embrionário. A CN vagal (originada no nível dos somitos 1-7) é a
principal fonte das células ganglionares entéricas que migram no sentido rostro-
caudal para colonizar o tubo digestório em desenvolvimento em toda sua extensão,
desde o esôfago até o intestino grosso e o reto. O restante destas células é originada
Reinaldo Barreto Oriá 329

da CN sacral (originada na região posterior ao somito 28), que migram para o trato
digestório pelo nervo de Remak e gânglios pélvicos. A CN sacral dá origem apenas
a algumas células ganglionares do intestino pós-umbilical, que se misturam às célu-
las derivadas da CN vagal.

Figura 13.5 – Origem embrionária dos gânglios parassimpáticos e simpáticos desde a crista neural de embrião de
pinto. A figura esquematiza a formação do sistema parassimpático (amarelo) e simpático, (verde). Os gânglios parasimpá-
ticos que irão originar as células do SENG são provenientes dos segmentos da crista neural vagal (1-7) e sacral (posterior ao
segmento 28). Os gânglios simpáticos têm origem no segmento 5. Figura modificada de Le Douarin, N. & Kalcheim, C. (1999).
De fato é uma modificação?? Copy right

No embriões de camundongo o processo é muito parecido com o descrito

nos embriões de aves. As células da CN vagal delaminam no dia embrionário (E)
8,5-9,0 e migram para colonizar transitoriamente a região pós-branquial ventral
à aorta dorsal. Em seguida, as células da CN invadem o mesênquima do trato
digestório anterior. Desde esse momento a colonização rostrocaudal de todo o
sistema digestório leva quatro dias e é finalizada em E13,5. Nos humanos, este
período é de duas a três semanas. A formação correta de gânglios entéricos fun-
cionais depende da colonização de todo o trato gastrointestinal pelas células da
CN. Portanto, é importante conhecer os mecanismos moleculares que controlam
a proliferação, a migração e o tempo de diferenciação das células da CN entéricas.
330 Sistema digestório: integração básico-clínica

Algumas das células que dão origem ao sistema nervoso entérico se diferenciam
rapidamente, e neurônios e células gliais diferenciados já estão em embriões de
camundongos à E9,5; entretanto, células progenitoras persistem nos estágios pe-
rinatais, até mesmo na idade adulta.

13.7 A CÉLULA GLIAL ENTÉRICA

A glia entérica é essencial para a integridade e função gastrointestinal, or-
questrando diversas funções na plasticidade e cadência do sistema digestório,
incluindo um importante papel na regulação da neurotransmissão, da resposta
imune e da motilidade, por exemplo. Sua participação na resposta inflamatória,
provavelmente em conjunto com mastócitos, é considerada como importante. A
glia entérica expressa endotelina-1 (ET-1), juntamente com aumento na expressão
de receptores para ET-1. Essa molécula é classicamente descrita como um potente
modulador da vasoconstrição, porém, recentemente está sendo alvo de estudos
relacionados com resposta imune e papel da glia entérica em processos inflamató-
rios intestinais, por meio de secreção de várias citocinas, moléculas que modulam
resposta imune.
O epitélio intestinal é um sistema especializado altamente dinâmico, con-
tinuamente renovado por processos envolvendo proliferação, diferenciação e
migração celular também desde o de grupo de células precursoras oriundas da
crista neural. As células epiteliais alinham inúmeras projeções na sua membrana
denominadas vilosidades. Intercaladas nas vilosidades existem pequenas invagi-
nações (criptas) onde residem células-tronco e células progenitoras intermediárias
(CLEVERS 2009; Li and Clevers 2010). Com efeito, o microambiente forma-
do pelo sistema nervoso entérico, pelo epitélio vascular e pelo epitélio intestinal
apresenta-se como um sistema intrincado, complexo e ainda pouco conhecido e
possivelmente importante no controle da homeostase2 do sistema digestório. A
principal função do trato gastrointestinal é o controle da passagem de nutrientes
e fluidos, enquanto previne a passagem de microorganismos e toxinas. Essa sele-
tividade é orquestrada pela barreira de células que formam a parede do intestino
e pelas células glioentéricas. Estas últimas fazem parte tanto da barreira hema-
toneural, conforme ilustrado na Figura 13.4C, quanto da barreira neuroentérica,
em contato com as células epiteliais do intestino. O conjunto desse sistema de
barreira é a chave para o controle da homeostase intestinal mediante condições
fisiológicas e patológicas. No SNE pode-se reconhecer as células gliais entéricas
no microambiente sináptico (Figura 13.4C), as quais, assim como os astrócitos,
parecem também modular plasticidade sináptica. Mais ainda, estas células da
glia entérica propagam ondas de cálcio, este mensageiro intercelular por via de
junções comunicantes, como fazem os astrócitos. O papel destas células gliais
Reinaldo Barreto Oriá 331

entéricas na neurotransmissão glutamatérgica parece ser importante por haver

nestas células (como sabemos dos astrócitos) da enzima glutamina sintetase, que
converte glutamato em glutamina, regulando a concentração de glutamato livre e
contribuindo para a detoxificação de amônia.

Figura 13.6 – Representação esquemática dos plexos e das interações anatomofuncionais das células que compõem
o SENG. (A) Os plexos mientérico e da submucosa estendem-se ao longo do sistema digestório, próximos de capilares e (B)
são divididos por uma camada muscular. (C) As células gliais fazem parte da sinapse química como o terceiro elemento (1),
modulam o microambiente pela secreção de citocinas e moléculas sinalizadoras, as quais podem atuar de forma autócrina e
parácrina (2) e participam da barreira hematoneural (3).

13.8 A GLIA ENTÉRICA E O ENVELHECIMENTO

O envelhecimento também é capaz de alterar o sistema nervoso entérico,
mesmo que este seja resultante de um desenvolvimento pós-natal fisiologicamente
normal. Evidências sugerem que há uma neurodegeneração seletiva associada à
idade, que em roedores afeta principalmente a circuitaria neuronal colinérgica.
Trabalhos científicos também relatam perda de células gliais entéricas associada
ao envelhecimento, sendo consistente com a deterioração neuronal e eventual
atrofia de gânglios mioentéricos.
332 Sistema digestório: integração básico-clínica

Homeostase é um conceito abrangente que descreve os processos fisiológicos

de um sistema, visando ao equilíbrio dinâmico molecular, por via do qual os orga-
nismos mantêm as condições internas constantes necessárias para a vida.
A alteração na densidade de neurônios e de células gliais entéricas em ratos
idosos ocorre tanto no plexo mioentérico do intestino delgado quanto do intes-
tino grosso. A diminuição no número dessas células no trato gastrointestinal de
roedores começa no início da idade adulta e continua linearmente ao longo de
todo o tempo de vida do animal.
Modificações associadas à idade na arquitetura da rede neuroglial que forma
o sistema nervoso entérico podem contribuir para os distúrbios gastrointestinais
encontrados com maior incidência em idosos, como disfagia, refluxo gastroin-
testinal e constipação. Outros fatores, como imobilidade, comorbidade e efeitos
colaterais da medicação para outras doenças também podem contribuir para a
etiologia das disfunções gastrointestinais causadas pelo envelhecimento.

13.9 QUO VADIS?

Os novos rumos da vida moderna implicam a aquisição de maus hábitos ali-
mentares e sedentarismo. O trato gastrointestinal possui aproximadamente 300 m2
de superfície luminal em humanos, e toda essa área fica vulnerável à repercussão
destes fatores no organismo e ainda sujeito ao surgimento de agentes tóxicos, que
podem desencadear neuropatias entéricas. Em função de toda essa vulnerabilidade,
o trato gastrointestinal concentra 70-80% dos linfócitos do corpo, na tentativa de
proteção a possíveis agressores. Assim, torna-se fundamental a melhor compreen-
são do funcionamento das células do sistema entérico, dos mecanismos de defesa
mediante processos inflamatórios e da resposta imune no local, para favorecer o
maior controle de patologias e geração de novas estratégias terapêuticas. Os estu-
dos envolvendo sinalização neurônio-glia no SNC solidifica importantes funções
das células gliais na plasticidade neural. Em contrapartida, os estudos envolvendo
sistema nervoso entérico ainda propagam muitos questionamentos sobre os meca-
nismos de comunicação celular e devem ser palco para intensos estudos nos próxi-
mos anos sobre o papel da célula glial entérica.

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