Modelagem Molecular

Modelagem Molecular
As teorias desenvolvidas para explicar a atividade farmacológica das drogas sustentam-

se, numa primeira aproximação, no paradigma da “chave-fechadura”3. Neste modelo, as
“fechaduras” ou receptores celulares são biomacromoléculas de extrema sensibilidade,
responsáveis pelo reconhecimento molecular de espécies endógenas e exógenas capazes
de apresentar atividade biológica. Estes receptores interagem reversivelmente, em geral,
com as moléculas bioativas (mediadores celulares endógenos e fármacos), consideradas
neste modelo como as “chaves”. A propriedade de reconhecimento molecular depende
essencialmente da estrutura química e, em última análise, determina a atividade
farmacológica de uma substância.
A Modelagem Molecular faz uso de diferentes teorias aplicadas em programas de
computador para criar modelos da estrutura molecular e prever suas propriedades.
A modelagem molecular é usada para se fazer o Planejamento de Fármacos
Auxiliado por Computadores (CADD, do inglês Computer Assisted Drug Design).
As estratégias empregadas para o CADD são divididas em 2 grandes grupos:
1. Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura dos Ligantes (LBDD, do
inglês Ligand Based Drug Design) estratégias baseadas nos ligantes, quando
não se tem informações sobre a estrutura tridimensional do alvo terapêutico
escolhido, mas se conhece a resposta biológica dos ligantes.
2. Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura do Receptor (SBDD, do
inglês Structure Based Drug Design) estratégias de planejamento de fármacos
baseadas na estrutura da proteína-alvo, quando esta é conhecida.
A modelagem molecular é uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos

em química medicinal que possibilita a construção, edição, visualização e análise de
sistemas moleculares complexos. Apesar de não substituir a intuição química, a
modelagem molecular auxilia no planejamento de novos ligantes por possibilitar um
conhecimento maior sobre o receptor em questão.
Uma outra aplicabilidade da modelagem molecular é a otimização do composto-
protótipo. Nesta etapa, os empregos das técnicas de química computacional aplicadas ao
desenho de fármacos são particularmente úteis, e.g. QSAR, CoMFA, CoMSIA,
ancoramento molecular, entre outras. Ademais, a construção de modelos topográficos
3D do sítio de reconhecimento molecular do biorreceptor, através de técnicas como
modelagem comparativa ou por homologia.
DOCKING
As técnicas de ancoragem molecular (docking molecular) fornecem estimativas da
energia livre de ligação entre a proteína e o ligante, antes mesmo que esses sejam
sintetizados. Os custos computacionais com esses estudos são bem menores, se
comparados aos gastos laboratoriais despendidos ao sintetizar e testar
farmacologicamente várias substâncias. Esta importante ferramenta tem sido usada 18
para filtrar compostos que não servem para serem designados como alvo, e desenhar os
possíveis candidatos que apresentariam uma boa interação com o sítio ativo do receptor.
As interações entre o fármaco e alvo proteico se dão através de forças intermoleculares
do tipo dipolo dipolo induzido e permanente. Dentre as forças dipolo dipolo permanente
as mais comuns nesses sistemas são as ligações de hidrogênio, As dipolo dipolo
induzidos podem ser forças de Van Der Waals ou London.
O planejamento de fármacos
auxiliado por computador
(CADD: computer-aided
drug design) envolve todas as
técnicas computacionais
utilizadas para descobrir,
planejar e aperfeiçoar
compostos biologicamente
ativos com a possibilidade de
serem utilizados como fármacos. As estratégias de planejamento em química medicinal
são: LBDD e SBDD.
Expressões como CADD (Computer Aided Drug Design, desenho de drogas assistido
computacionalmente), entre outras, foram recentemente incorporadas à linguagem da
Química Medicinal. Trata-se de uma metodologia que visa determinar distâncias Inter
atômicas e densidades eletrônicas de moléculas de interesse biológico, estudar o
equilíbrio conformacional das biomoléculas definindo as conformações potencialmente
bioativas, explicar racionalmente as atividades farmacológicas de substâncias e definir,
confirmar ou descartar hipóteses para o mecanismo de ação a nível eletrônico e
molecular de diversos fármacos e, finalmente, identificar interações específicas entre
drogas e receptores, definindo os grupamentos farmacoforicos.
QSAR: são estudos que permitem correlacionar quantitativamente a estrutura do ligante

e sua atividade, as diferenças de atividade produzidas por modificações nas estruturas
dos compostos. O objetivo de se fazer tal correlação é obter modelos aptos a predizer a
atividade de compostos que não foram utilizados na construção dos modelos. As
informações obtidas nesse tipo de estudo podem ser usadas na otimização de
compostos, guiando posteriores modificações moleculares de protótipos de fármacos e
permitindo a obtenção de análogos ainda mais potentes e com propriedades físico-
químicas otimizadas.
O estudo de QSAR pode ser definido como um método de análise de dados cuja
finalidade é predizer corretamente determinada atividade biológica ou propriedade de
compostos com base em sua estrutura química.
 QSAR-1D, assim chamado por correlacionar a atividade biológica apenas com
as propriedades físico-químicas (calculadas ou experimentais) dos compostos,
como LogP, pKa, solubilidade e outras.
 QSAR-2D, a atividade biológica é correlacionada com descritores moleculares
do tipo topológicos. Ligações atômicas.
 QSAR-3D, cujos descritores moleculares estão relacionados às propriedades 3D
dos compostos. Estrutura molecular número de conformações.
COMFA: Faz análise dos campos moleculares do ligante e biorrecptor descrevendo as
interações, possibilitando avaliar as estruturas importantes para a atividade biológica,
energia esterica, eletroestática. monstra a possibilidade de correlação da propriedade
biológica de compostos com as energias estérica e eletrostática oriundas das interações
entre ligante e o sítio ativo do alvo biológico.
 TRIAGEM VIRTUAL
A triagem virtual (VS, do inglês Virtual Screening) surgiu em virtude do irrefreável
crescimento das bases de dados e bibliotecas virtuais de compostos advindos da
inesgotável fonte de compostos que é a química combinatória. Pode ser ainda
considerada uma alternativa ao HTS. compostos são selecionados após a predição de
seu modo de interação com um alvo macromolecular através de programas de
computador, daí o termo triagem virtual. As palavras “receptor” e “alvo biológico” são
frequentemente usadas para remeter à estrutura macromolecular com a qual se espera
que o composto interaja, normalmente trata-se de uma proteína, podendo também ser
DNA/RNA.

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QSAR: são estudos que permitem correlacionar quantitativamente a estrutura do ligante

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