LISDEXANFETAMINA: REVISÃO FARMACOCINÉTICA

LISDEXAMFETAMINE: PHARMACOKINETICS REVIEW

Running title: Pharmacokinetics and abuse of lisdexamfetamine

Eloisa Comiran*a, Félix Henrique Kessler2b, Pedro Eduardo Fröehlich4a and Renata

Pereira Limberger5a

a
Graduate Studies Program in Pharmaceutical Sciences, Faculty of Pharmacy,

Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil;
b
Center for Drug and Alcohol Research, Hospital de Clínicas of Porto Alegre -

Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil

*
Address correspondence to this author at the Graduate Studies Program in

Pharmaceutical Sciences, Faculty of Pharmacy, Federal University of Rio Grande do

Sul, 2752 Ipiranga Avenue, Santana, 90610-000, Porto Alegre, RS, Brazil; Tel/Fax:

+55-51-3308-5762/+55-51-3308-5243; E-mail: eloisacomiran@gmail.com

1
 RESUMO

A lisdexanfetamina (LDX) é um pró-farmaco da d-anfetamina (d-ANF) utilizado no

tratamento dos sintomas do Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade

(TDAH) e do Transtorno da Compulsão Alimentar Periódica (TCAP). A

farmacodinâmica in vivo da LDX coincide a de seu produto ativo d-ANF com

algumas diferenças qualitativas e quantitativas devidas à farmacocinética. Assim,

com o intuito de revisar os estudos farmacocinéticos sobre a LDX, foi realizada uma

pesquisa de artigos nas bases de dados MEDLINE e Science Direct (2007- 2015)

com a expressão “lisdexamfetamine pharmacokinetics”. Foram incluídos na revisão

os artigos com dados pré-clínicos que auxiliam no entendimento das fases de

absorção, metabolização e eliminação e todos os artigos que continham dados

farmacocinéticos clínicos.

Palavras-chave: lisdexanfetamina; farmacocinética; dados clínicos.

2
1 INTRODUÇÃO

A lisdexanfetamina (LDX) é um pró-farmaco da d-anfetamina (d-ANF) utilizado

no tratamento dos sintomas do Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade

(TDAH) e do Transtorno da Compulsão Alimentar Periódica (TCAP). O TDAH é uma

desordem neuropsiquiátrica caracterizada por um padrão de desatenção e/ou

hiperatividade/impulsividade (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2013). O

TCAP é uma desordem neuropsiquiátrica caracterizada por episódios de compulsão

alimentar, ocorrendo pelo menos uma vez por semana durante três meses,

acompanhados por uma sensação de falta de controle e sem comportamentos

compensatórios regulares (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2013).

A anfetamina (ANF) parece agir através da inibição da recaptação da

dopamina e norepinefrina e da liberação dessas monoaminas para o espaço

extraneuronal aliviando os sintomas do TDAH e do TCAP (HEAL; CHEETHAM;

SMITH, 2009; MCELROY et al., 2015). Assim, o tratamento farmacológico dessas

desordens neuropsiquiátricas imita ou aumenta os efeitos das catecolaminas

(ARNSTEN, 2009). O pró-fármaco não atravessa a barreira hematoencefálica devido

as suas características e não possui outros metabólitos próprios. Assim, assume-se

que a farmacodinâmica in vivo da LDX coincida a de seu produto ativo d-ANF com

algumas diferenças qualitativas e quantitativas devidas à farmacocinética (HUTSON;

PENNICK; SECKER, 2014).

Dessa forma, com o intuito de revisar os estudos farmacocinéticos sobre a

LDX, foi realizada uma busca de artigos nas bases de dados MEDLINE e Science

Direct (2007- 2015) com a expressão “lisdexamfetamine pharmacokinetics”. Foram

incluídos na revisão os artigos com dados pré-clínicos que auxiliam no entendimento

3
das fases de absorção, metabolização e eliminação e todos os artigos que

continham dados farmacocinéticos clínicos.

2 REVISÃO FARMACOCINÉTICA

2.1 ABSORÇÃO

Após administração oral, o metabólito d-ANF foi detectado no sangue portal

em um curto período, indicando um metabolismo rápido de LDX a d-ANF, durante ou

imediatamente após a absorção. A absorção a partir do lúmen do trato

gastrointestinal ocorre através de carreadores presentes no intestino delgado. Isto é

consistente com suas propriedades físico-químicas de elevada solubilidade aquosa

e baixa lipofilia, que preveem uma baixa difusão passiva através das membranas

biológicas. Como a molécula possui em sua constituição o aminoácido essencial

lisina, ela é um substrato para as proteínas transportadoras de peptídeos,

principalmente a PEPT1 que é expressa no intestino delgado e está relacionada à

absorção intestinal rápida e eficiente, mesmo com a mucosa danificada (PENNICK,

2010). A absorção de substratos do PEPT1 parece não ser afetada pela ingestão de

alimentos corroborando com resultados que mostram que a biodisponibilidade da

LDX não é prejudicada no estado alimentado (KRISHNAN; ZHANG, 2008;

PENNICK, 2010).

Ermer e colaboradores (ERMER et al., 2012) estudaram a absorção da LDX

em relação aos parâmetros farmacocinéticos da administração dose única oral

comparada com a liberação do medicamento diretamente no intestino delgado

proximal, intestino delgado distal e cólon ascendente. A absorção (exposição

4
sistêmica) de LDX intacta foi semelhante após administração oral e liberação no

intestino delgado, resultando em perfis de concentração plasmática e

farmacocinética da d-ANF semelhantes. Porém, a LDX intacta apresentou uma

absorção menor após a liberação no cólon comparada com as outras

administrações, resultando em menores concentrações de LDX intacta e d-ANF.

Quanto a influência da alimentação e da maneira de administrar o

medicamento ̶ na forma de cápsula ou como solução ̶ foi verificado que o jejum e

a dissolução da cápsula não afetam a biodisponibilidade da LDX em termos de

ASC0-t, no entanto, a alimentação diminui C max e prolonga tmax quando comparado ao

jejum. Para a ANF resultante da administração de LDX, a alimentação/jejum e a

dissolução da cápsula não influenciam na exposição sistêmica (ASC e C max), porém

a alimentação rica em gorduras posterga o t max em 1 hora. O rápido tmax para LDX em

todas as condições estudadas demonstram a sua rápida absorção e o seu aumento

em 1 hora no estado alimentado não afetou a absorção da d-ANF resultante que foi

bioequivalente nas três condições. Sendo assim, alterações no tempo de trânsito

gastrointestinal normal não afetam o resultado final do medicamento, podendo ser

ingerido tanto no estado alimentado como em jejum. Estes resultados também

demonstram que as cápsulas podem ser abertas e seu conteúdo dissolvido em água

sem prejuízo para o efeito (KRISHNAN; ZHANG, 2008). Ainda, testes in vitro em

soluções aquosas tamponadas demonstraram que o pH do meio não afeta o perfil

de solubilidade da LDX dentro da faixa biológica de pH de 1-8 e quando

administrada juntamente com o medicamento omeprazol o perfil farmacocinético não

sofre mudanças, ao contrário do que ocorre com outros medicamentos para o TDAH

que utilizam sistemas sensíveis ao pH. Assim, ambos os resultados indicam que o

pH gástrico não altera a absorção da LDX e consequentemente não há interação

5
com medicamentos que diminuem o pH gástrico (HAFFEY et al., 2009; GOODMAN,

2010).

2.2 METABOLIZAÇÃO

A LDX não é convertida in vitro por enzimas que simulam condições do trato

gastrointestinal, como os fluidos gástricos e intestinais e pela tripsina, sugerindo que

a sua clivagem no trato gastrointestinal in vivo provavelmente seja mínima. Assim

sendo, ela é absorvida predominantemente intacta do intestino delgado para a

circulação portal com posterior conversão enzimática em d-ANF e l-lisina no sangue

(PENNICK, 2010). A conversão pré-sistêmica foi demonstrada em ratos baseado em

duas observações: (1) níveis de LDX no sangue portal aproximadamente 10 vezes

maior que no plasma sistêmico e (2) área sob a curva (ASC) da LDX e d-ANF

semelhante em plasma portal, mas aproximadamente 3,2 vezes maior para a d-ANF

em plasma sistêmico. Ensaios de microssomas de fígado e ensaios com hepatócitos

frescos isolados mostram que são as hemácias da circulação portal as responsáveis

por essa pré-conversão e não o fígado (PENNICK, 2010).

A metabolização da LDX ocorre apenas nas hemácias e não em outras

frações do sangue humano como leucócitos e plaquetas (PENNICK, 2010). Estas

células possuem alta atividade hidrolítica e, consequentemente, capacidade de

biotransformar a LDX, mesmo com um hematócrito baixo. Assim, a taxa de liberação

de d-ANF parece ser controlada pelo processo de biotransformação e não pela

dissolução da LDX intacta (PENNICK, 2010). As concentrações sanguíneas de LDX

no tempo 4 horas em amostras in vitro provenientes de doadores normais e com

doença falciforme foram maiores do que as concentrações plasmáticas máximas

6
observadas em estudos farmacocinéticos de doses terapêuticas em voluntários

saudáveis. A hidrólise in vitro é robusta e não é afetada por células vermelhas

falciformes, assim a depuração não seria comprometida. Contudo, in vivo o sistema

renal também pode estar afetado nesta patologia e modificar a depuração da LDX

(PENNICK, 2013).

Dessa forma, o mecanismo pelo qual as células vermelhas biotransformam a

LDX ainda está sendo estudado, mas provavelmente seja um sistema de alta

capacidade que não é afetado por enzimas dependentes de cálcio e patologia das

hemácias. Algumas hipóteses foram levantadas a esse respeito tais como a

interação com glicoproteínas nas membranas dessas células com atividade

enzimática para peptídeos pela semelhança estrutural da LDX com dipeptídeos.

Ainda, como a ANF tem estrutura semelhante às catecolaminas, ela poderia ser

transportada ativamente para dentro das células vermelhas por meio do sistema de

troca de colina (PENNICK, 2013). Recentes estudos in vitro mais aprofundados

sugerem que a LDX é hidrolisada no citosol das células vermelhas e não na

membrana (HÄGE et al., 2014; SHARMAN; PENNICK, 2014). Apesar de essa

atividade ser provavelmente devido a uma aminopeptidase, a enzima responsável

ainda não foi identificada (SHARMAN; PENNICK, 2014). Ainda, a administração de

LDX resulta em um perfil de liberação prolongada de d-ANF em diferentes vias de

administração e um amplo intervalo de doses fornece suporte substancial de que o

aparecimento da d-ANF é dependente da taxa de conversão limitante da LDX, assim

não ocorrendo saturação da capacidade de depuração (PENNICK, 2010; ERMER et

al., 2011, 2012).

Visto que o TDAH e o TCAP podem vir acompanhados de comorbidades e

que os indivíduos em tratamento podem necessitar de outros medicamentos devido

7
a condições passageiras, existe uma grande possibilidade de coadministração de

medicamentos. Nestes casos, é importante conhecer as interações entre os

medicamentos, principalmente em relação aos citocromos que são responsáveis

pela metabolização da maioria dos fármacos. Ao contrário da maioria dos fármacos,

a LDX não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 (SHIRE, 2015). A

inibição da CYP2D6 pela ANF e a inibição de CYP1A2, CYP2D6, e CYP3A4 por um

ou mais dos seus metabolitos têm sido observados, porém a indução do CYP1A2,

CYP2B6 e CYP3A4/5 não ocorreu em testes feitos com hepatócitos humanos nas

concentrações de 1, 10 e 100 μM. A hidrólise da LDX resulta em exposição à d-ANF,

portanto seria previsto que a LDX teria um potencial semelhante para as interações

medicamentosas. Testes in vitro utilizando fígado humano, mostraram que a LDX

não inibe as isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 e CYP3A4 do citocromo P450 e em concentrações de 1, 10 e 100 μM não

induz o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5, sugerindo baixo potencial de interação

com outros fármacos. Assim, quaisquer interações seriam provavelmente causadas

pela ANF e seus metabólitos e não pela LDX intacta. Ainda, tanto a LDX quanto a

ANF não inibem a glicoproteína-P em concentrações menores que 300 μM e não

são seus substratos em concentrações menores que 100 μM (KRISHNAN;

MONCRIEF, 2007; HUTSON; PENNICK; SECKER, 2014). Apesar de testes in vitro

terem sido realizados existe a necessidade do estudo de algumas importantes

interações farmacocinéticas em in vivo. Os fármacos estudados in vivo até o

presente momento foram a guanfacina por ser biotransformada pelo CYP3A4

(ROESCH et al., 2013), a venlafaxina por ser biotransformada pelo CYP2D6

(ERMER et al., 2013b), o omeprazol por ser um inibidor da bomba de prótons e

afetar o pH gástrico (HAFFEY et al., 2009) e antipsicóticos (MARTIN et al., 2014).

8
Ainda, foram estudados em conjunto os substratos do CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19

e CYP3A cafeína, dextrometorfano, omeprazol e midazolam, respectivamente,

administrados sozinhos na forma de Cooperstown cocktail ou combinado com LDX

(ERMER; CORCORAN; MARTIN, 2015). A utilização da LDX juntamente com a

guanfacina (ROESCH et al., 2013) e antipsicóticos (MARTIN et al., 2014) não

resultou em mudanças farmacocinéticas relevantes em relação aos tratamentos

isolados, assim como a coadministração com o omeprazol (HAFFEY et al., 2009)

não prejudicou a exposição ao fármaco. A coadministração da LDX com a

venlafaxina também não alterou a exposição à d-ANF, contudo aumentou a

exposição à venlafaxina e diminui ao seu metabólito, não alterando a soma total

(ERMER et al., 2013b). No estudo de interação com Cooperstown cocktail, a LDX

não alterou a atividade das enzimas CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A em voluntários

saudáveis, sugerindo que a coadministração dos medicamentos que são

metabolizados por estas enzimas com a LDX não resultariam em interações

medicamentosas. Quanto ao CYP2C19, poderia haver uma pequena redução de

Cmax (ERMER; CORCORAN; MARTIN, 2015), o que deve ser mais avaliado para

conclusões visto que outro estudo com o omeprazol (HAFFEY et al., 2009) não

mostrou alteração de exposição ao fármaco.

2.3 ELIMINAÇÃO

Estudos de farmacocinética e metabolismo utilizando o fármaco marcado com

14
C e cintilografia líquida verificaram que após administração oral a LDX é eliminada

96,4% através da urina em um período de 120 horas. Em 48 horas, 79,4% da dose

foi recuperada sendo 41,5% relativos a d-ANF, 24,8% ao ácido hipúrico, 2,2% ao

ácido benzoico, 2,2% a LDX intacta e 8,9% não identificados. A excreção fecal da

9
LDX corresponde a menos que 0,3% (KRISHNAN; PENNICK; STARK, 2008). Como

uma parte da ANF é excretada intacta na urina, espera-se que diminuições na

função renal relacionadas à idade afetem a farmacocinética. Ao se avaliar a função

renal de adultos maiores de 55 anos aos quais foi administrada LDX observou-se

que a depuração de creatinina e de d-ANF tendem a diminuir com a idade. Todavia,

não foi detectada nenhuma relação clara entre esses parâmetros, divergindo de

outros estudos provavelmente devido aos diferentes critérios de seleção e exclusão

dos indivíduos de cada estudo (ERMER et al., 2013a).

3 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

As tabelas 1 e 2 mostram um resumo dos dados dos estudos

farmacocinéticos de dose única realizados em humanos da LDX administrada

sozinha (Tabela 1) ou em combinação com outros fármacos (Tabela 2).

10
Tabela 1: Estudos farmacocinéticos de dose única em humanos.
(BIEDERMAN et (KRISHNAN; PENNICK;
(BOELLNER et al., 2010) (KRISHNAN; ZHANG, 2008)
al., 2007)b STARK, 2008)
Crianças Crianças Crianças Crianças Adultos Adultos Adultos Adultos
População estudada
(6-12 anos) (6-12 anos) (6-12 anos) (6-12 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-55 anos)
Homens e
Gênero Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres
mulheres
Condição/Doença TDAH TDAH TDAH TDAH Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis
Número de
8 16 17 17 18 18 18 6
indivíduos
70
Apresentação (mg) 70 30 50 70 70 70 70
marcada com 14C
Forma farmacêutica Cápsula Cápsula Solução Solução
Estado de
Jejum Jejum Jejum Alimentado Jejum Jejum Jejum
alimentação
Administração Oral Oral Oral Oral Oral Oral Oral Oral
Matriz Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma
Pré-dose, 0.5, 1, Pré-dose, 0.5, 1, Pré-dose, 0.5, 1, Pré-dose, 0.5, 1.0, 1.5, Pré-dose, 0.5, 1.0, 1.5, Pré-dose, 0.5, 1.0, 1.5, Pré-dose, 0.5, 1, 1.5, 2, 3,
Pré-dose, 1, 2, 3,
Pontos de coleta (h) 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24,
4.5, 6, 8, 10, 12
8, 10, 12, 24, 48 8, 10, 12, 24, 48 8, 10, 12, 24, 48 16, 24, 48, 72 16, 24, 48, 72 16, 24, 48, 72 48, 72, 96, 120
Equipamento CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM
ANF extraída com ANF extraída com ANF extraída com Extração com solvente Extração com solvente Extração com solvente
Extração
solvente orgânico solvente orgânico solvente orgânico orgânico orgânico orgânico
Alíquota de amostra
extraída
LQ ANF (ng/mL) 2 2 2 2 2 2 2 2
LQ LDX (ng/mL) 1 1 1 1 1 1 1 1
tmax ANF (h) 4,5 3,41 3,58 3,46 4,72 3,78 3,33 3,00
tmax LDX (h) 0,97 0,98 1,07 2,08 1,15 0,97 1,00
Cmax ANF (ng/mL) 155 53,2 93,3 134 65,3 69,3 68,4 80,3
Cmax LDX (ng/mL) 21,9 46,0 89,5 26,2 48,0 45,6 58,2
ASC0-t ANF
1326 745,3 1448,0 2088,0 972 1020 1007 1260
(ng·h/mL)
ASC0-t LDX (ng·h/mL) 25,54 56,20 107,40 53,68 59,47 53,07 70,21
ASC0-∞ ANF
844,6 1510,0 2157,0 1038a 1110 1074a 1342
(ng·h/mL)
ASC0-∞ LDX
27,88 57,90 108,90 58,81a 66,84a 55,10a 67,04a
(ng·h/mL)
t½ ANF (h) 8,90 8,61 8,64 9,59a 9,69 9,37a 10,39
t½ LDX (h) 0,50 0,60 0,51 0,63a 0,41a 0,44a 0,47a
CL/F ANF (L/h/Kg)
CL/F LDX (L/h/Kg)
a Parâmetro calculado com um menor número de indivíduos em relação ao número total de indivíduos descrito.
b Estudo de dose múltipla com medição farmacocinética no último dia de ingestão do fármaco.
LQ = limite de quantificação; tmax = tempo para atingir a concentração máxima; Cmax = concentração máxima; ASC0–t = área sob a curva do tempo 0 ao último tempo de concentração determinada; ASC0- = área sob a curva do tempo 0 ao tempo infinito; t½ = tempo de meia vida.
∞
Tabela 1: Estudos farmacocinéticos de dose única em humanos (cont.).
(JASINSKI; KRISHNAN, 2009) (ERMER et al., 2010) (ERMER et al., 2011)
População Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos
estudada (18-55 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-65 anos) (18-65 anos)
Homens e Homens e Homens e Homens e Homens e
Gênero Homens Homens Homens Homens
mulheres mulheres mulheres mulheres mulheres
Condição/Doença Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis
Número de
3 9 20 20 18 12 9 18 18
indivíduos
50 marcada com 99mTc-
ácido
Apresentação (mg) 25 50 50 100 150 200 250 50
dietilenotriamina penta
acético
Forma
Cápsula Cápsula Cápsula Cápsula Cápsula Cápsula Solução
farmacêutica
Estado de
Jejum Jejum Jejum Jejum Jejum Jejum Jejum
alimentação
Administração Intravenosa Intravenosa Oral Oral Oral Oral Oral Oral Intranasal
Matriz Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma
Pré-dose, 0.08, Pré-dose, 0.08, Pré-dose, 0.25, Pré-dose, 0.25, Pré-dose, 0.25, Pré-dose, 0.25, Pré-dose, 0.25, Pré-dose , 0.25, Pré-dose, 0.08, 0.16, 0.25,
Pontos de coleta 0.16, 0.33, 0.5, 1, 0.16, 0.33, 0.5, 1, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 4, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3,
(h) 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 6, 8, 12, 16, 24, 6, 8, 12, 16, 24, 6, 8, 12, 16, 24, 6, 8, 12, 16, 24, 6, 8, 12, 16, 24, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 36,
12, 16, 24 12, 16, 24 36, 48, 72, 96 36, 48, 72, 96 36, 48, 72, 96 36, 48, 72, 96 36, 48, 72, 96 24, 36, 48, 72 48, 72
Equipamento CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM
Extração Líquido-Líquido Líquido-Líquido
Alíquota de
200 μL 200 μL
amostra extraída
LQ ANF (ng/mL) 2 2 2 2 2 2 2 2 2
LQ LDX (ng/mL) 1 1 1 1 1 1 1 1 1
tmax ANF (h) 2,5 2,5 4 4 4 6 6 4,4 4,8
tmax LDX (h) gráfico gráfico 1,0 1,0 1,0 1,0 1,5 1,2 0,5
Cmax ANF (ng/mL) 20,7 38,9 44,6 84,6 126,6 168,8 246,3 37,6 35,9
Cmax LDX (ng/mL) gráfico gráfico 25,6 63,8 99,5 127,7 185,6 19,8 50,4
ASC0-t ANF
319,5 562,7 763,1 1485,1 2429,3 3265,5 5056,8 719,1 690,5
(ng·h/mL)
ASC0-t LDX
28,1 96,0 135,1 188,9 307,6 23,4 48,3
(ng·h/mL)
ASC0-∞ ANF
818,1 1548,2 2503,4 3336,2 5132,5 776,9 746,2
(ng·h/mL)
ASC0-∞ LDX
62,1 94,0 151,7 214,9 345,8 25,2 49,3
(ng·h/mL)
t½ ANF (h) 11,3 11,1 10,9 11,3 12,4
t½ LDX (h) 0,6 0,7 0,7 0,9 0,9
CL/F ANF (L/h/Kg)
CL/F LDX (L/h/Kg)
a Parâmetro calculado com um menor número de indivíduos em relação ao número total de indivíduos descrito.

b Estudo de dose múltipla com medição farmacocinética no último dia de ingestão do fármaco.

LQ = limite de quantificação; tmax = tempo para atingir a concentração máxima; Cmax = concentração máxima; ASC0–t = área sob a curva do tempo 0 ao último tempo de concentração determinada; ASC0- = área sob a curva do tempo 0 ao tempo infinito; t½ = tempo de meia vida.
∞
Tabela 1: Estudos farmacocinéticos de dose única em humanos (cont.).
(ERMER et al., 2012) (ERMER et al., 2013a)
População Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos
estudada (18-65 anos) (18-65 anos) (18-65 anos) (18-65 anos) (55-64 anos) (55-64 anos) (65-74 anos) (65-74 anos) (≥55 anos) (≥55 anos)
Gênero Homens Homens Homens Homens Homens Mulheres Homens Mulheres Homens Mulheres
Condição/Doença Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis
Número de
18 17 17 16 8 9 8 8 8 6
indivíduos
Apresentação (mg) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
Forma
Cápsula Cápsula Cápsula Cápsula
farmacêutica
Estado de
Jejum Jejum Jejum Jejum
alimentação
Oral com Oral com Oral com
liberação no liberação no liberação no
Administração Oral Oral Oral Oral Oral Oral Oral
intestino delgado intestino delgado intestino grosso
proximal distal ascendente
Matriz Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma
Pré-dose, 0.25, Pré-dose, 0.5, Pré-dose, 0.5, Pré-dose, 0.5, Pré-dose, 0.5, Pré-dose, 0.5, Pré-dose, 0.5,
Pré-dose, 0.25, Pré-dose, 0.25, Pré-dose, 0.25,
0.5, 0.75, 1, 1.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5,
Pontos de coleta 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2,
2, 3, 4, 5, 6, 8, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5,
(h) 3, 4, 5, 6, 8, 12, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 3, 4, 5, 6, 8, 12,
12, 16, 24, 36, 5.5, 6, 8, 12, 24, 5.5, 6, 8, 12, 24, 5.5, 6, 8, 12, 24, 5.5, 6, 8, 12, 24, 5.5, 6, 8, 12, 24, 5.5, 6, 8, 12, 24,
16, 24, 36, 48, 72 16, 24, 36, 48, 72 16, 24, 36, 48, 72
48, 72 48, 72 48, 72 48, 72 48, 72 48, 72 48, 72
Equipamento CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM
Extração Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido
Alíquota de
200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL
amostra extraída
LQ ANF (ng/mL) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
LQ LDX (ng/mL) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
tmax ANF (h) 5 4 5 8 4,5 3,5 3,5 4,1 5,5 5,5
tmax LDX (h) 1 0,8 0,8 0,8a 1,5 1,0 1,0 1,5 1,8 1,8
Cmax ANF (ng/mL) 37,6 40,5 38,7 25,7 44,2 51,0 47,7 50,2 53,4 64,3
Cmax LDX (ng/mL) 19,8 28,2 36,6 2,8 24,7 41,3 33,6 27,5 25,4 43,0
ASC0-t ANF
719,1 771,2 752,4 574,3
(ng·h/mL)
ASC0-t LDX
23,4 33,4 45,9 3,0
(ng·h/mL)
ASC0-∞ ANF
776,9 839,8 811,9 635,3 915,0a 1034,5 1123,0 988,4 1325,0 1347,8
(ng·h/mL)
ASC0-∞ LDX
25,2a 35,1 47,1 12,7a 35,3a 43,8 38,7a 28,5a 37,6 51,9a
(ng·h/mL)
t½ ANF (h) 11,6 11,8 11,2 11,5 12,8a 12,2 15,0 12,8 14,3 13,3
t½ LDX (h) 0,5a 0,5 0,5 0,7a 0,6a 0,5 0,6a 0,9a 0,7 0,7a
CL/F ANF (L/h/Kg) 0,8a 0,7 0,64 0,7 0,6 0,57
CL/F LDX (L/h/Kg) 19,8 17,1 19,2a 25,3a 20,0 15,5a
a Parâmetro calculado com um menor número de indivíduos em relação ao número total de indivíduos descrito.
b Estudo de dose múltipla com medição farmacocinética no último dia de ingestão do fármaco.
LQ = limite de quantificação; tmax = tempo para atingir a concentração máxima; Cmax = concentração máxima; ASC0–t = área sob a curva do tempo 0 ao último tempo de concentração determinada; ASC0- = área sob a curva do tempo 0 ao tempo infinito; t½ = tempo de meia vida.
∞
Tabela 2: Estudos farmacocinéticos de administração conjunta com outros medicamentos em humanos.
(HAFFEY et al., 2009) (ERMER et al., 2013b)b (ROESCH et al., 2013)
LDX 70 mg/dia + VXR LDX 70 mg/dia + VXR
LDX 50 mg + GXR 4
Combinação LDX 50 mg LDX 50 mg + omeprazol 40 mg LDX 70 mg 225 mg/dia com LDX 225 mg/dia com VXR LDX 50 mg
mg
inicial sozinha inicial sozinha
Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos
População estudada
(18-45 anos) (18-45 anos) (18-45 anos) (18-55 anos) (18-55 anos) (18-45 anos) (18-45 anos)
Homens e
Gênero Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres
mulheres
Condição/Doença Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis Saudáveis
Número de
21 21 31 31 33 41 41
indivíduos
Forma farmacêutica Cápsula Cápsula Cápsula Cápsula Cápsula
Estado de
Jejum Jejum Jejum Jejum Jejum
alimentação
Administração Oral Oral Oral Oral Oral Oral Oral
Matriz Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma
Pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, Pré-dose, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, Pré-dose, 0,5, 1, Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, Pré-dose, 0,5, 1, 1,5,
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2,
Pontos de coleta (h) 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,5, 4, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,5, 4, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24,
3, 4, 6, 8, 9, 12, 24 3, 4, 6, 8, 9, 12, 24
4,5, 5, 5,5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 4,5, 5, 5,5, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 96 12, 24 30, 48, 72 30, 48, 72
Equipamento CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM
Extração Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido Líquido-Líquido
Alíquota de amostra
200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL 200 μL
extraída
LQ ANF (ng/mL) 2 2 2 2 2 2 2
LQ LDX (ng/mL) 1 1 1 1 1 1 1
tmax ANF (h) 3 3 3,5 3,2 3,1 4,2 3,9
tmax LDX (h) 1,1 1,1 1,0 1,1 1,1
Cmax ANF (ng/mL) 45,0 46,3 88,9 88,9 85,3 36,48 36,50
Cmax LDX (ng/mL) 49,1 49,8 50,8 26,14 27,13
ASC0-t ANF (ng·h/mL) 1143,4 1135,4 1049,2
ASC0-t LDX (ng·h/mL) 65,5 63,9 60,8
ASC0-∞ ANF
713,0 761,6 686,9 708,4
(ng·h/mL)
ASC0-∞ LDX
(ng·h/mL)
ASCss ANF (ng·h/mL) 626,27 687,00
ASCss LDX (ng·h/mL)
t½ ANF (h) 9,7 10,4 10,4 9,8 9,7 11,2 11,2
t½ LDX (h) 0,4 0,4 0,4
CL/F ANF (L/h) 0,99 c 0,95 c
CL/F LDX (L/h)
Vd/F ANF (L/Kg) 15,58 c 15,11 c
Vd/F LDX (L/Kg)
a Parâmetro calculado com um menor número de indivíduos em relação ao número total de indivíduos descrito.

b Estudo de dose múltipla.

c Valores normalizados pelo peso (L/h/Kg).
LQ = limite de quantificação; tmax = tempo para atingir a concentração máxima; Cmax = concentração máxima; ASC0–t = área sob a curva do tempo 0 ao último tempo de concentração determinada; ASC0- = área sob a curva do tempo 0 ao tempo infinito; ASCss = área sob a curva no steady-state; t½ = tempo
∞
de meia vida; Cl/F = depuração oral aparente; Vd/F = volume de distribuição aparente; GXR = guanfacina; VXR = venlafaxina.
Tabela 2: Estudos farmacocinéticos de administração conjunta com outros medicamentos em humanos (cont.).
(ERMER; CORCORAN; MARTIN,
(MARTIN et al., 2014)b
2015)
LDX 70 mg + cafeína 200 mg +
LDX 50 mg + LDX 70 mg+ LDX 100 mg + LDX 150 mg + LDX 200 mg +
Combinação LDX 250 mg + antipsicótico dextrometorfano 30 mg + omeprazol
antipsicótico antipsicótico antipsicótico antipsicótico antipsicótico
40 mg + midazolam 0,025 mg/Kg
Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos Adultos
População estudada
(18-65 anos) (18-65 anos) (18-65 anos) (18-65 anos) (18-65 anos) (18-65 anos) (18-45 anos)
Gênero Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres Homens e mulheres
Condição/Doença Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofrenia Saudáveis
Número de
24 24 23 22 21 21 29
indivíduos
Forma farmacêutica
Estado de
Jejum
alimentação
Administração Oral Oral Oral Oral Oral Oral
Matriz Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma Plasma
Pré-dose, 1, 2, 4, 6, Pré-dose, 1, 2, 4, 6, Pré-dose, 1, 2, 4, 6, Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8, Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8, Pré-dose, 1, 2, 4, 6, 8, 12,
Pontos de coleta (h) Pré-dose, 0-72
8, 12 8, 12 8, 12 12 12 24, 48, 72
Equipamento CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM CL-EM/EM
Extração Precipitação de proteínas
Alíquota de amostra
100 μL
extraída
LQ ANF (ng/mL) 2 2 2 2 2 2 2
LQ LDX (ng/mL) 1 1 1 1 1 1 1
tmax ANF (h) 3,8 3,8 3,9 4,3 4,8 4,6 4,4
tmax LDX (h) 1,3 1,3 1,3 1,2 1,4 1,4 1,5
Cmax ANF (ng/mL) 51,7 74,8 109,0 153,6 207,0 266,3 74,60
Cmax LDX (ng/mL) 21,9 35,0 50,6 90,3 133,3 181,5 43,88
ASC0-t ANF (ng·h/mL) 801,8 1139,8 1712,2 2465,0 3402,5 4397,9
ASC0-t LDX (ng·h/mL) 25,6 43,7 80,5 144,9 230,2 301,5
ASC0-∞ ANF
1310,3
(ng·h/mL)
ASC0-∞ LDX
62,0 a
(ng·h/mL)
ASCss ANF (ng·h/mL)
ASCss LDX (ng·h/mL)
t½ ANF (h) 11,09
t½ LDX (h) 0,56 a
a a a
CL/F ANF (L/h) 65,0 64,5 61,2 62,7 60,7 60,5 54,55
CL/F LDX (L/h) 1235,50 a
Vd/F ANF (L/Kg) 867,07
Vd/F LDX (L/Kg) 987,49 a
a Parâmetro calculado com um menor número de indivíduos em relação ao número total de indivíduos descrito.
b Estudo de dose múltipla.

c Valores normalizados pelo peso (L/h/Kg).

LQ = limite de quantificação; tmax = tempo para atingir a concentração máxima; Cmax = concentração máxima; ASC0–t = área sob a curva do tempo 0 ao último tempo de concentração determinada; ASC0- = área sob a curva do tempo 0 ao tempo infinito; ASCss = área sob a curva no steady-state; t½ = tempo
∞
de meia vida; Cl/F = depuração oral aparente; Vd/F = volume de distribuição aparente; GXR = guanfacina; VXR = venlafaxina.
 Dados sobre farmacocinética de dose múltipla em humanos foram

encontradas apenas em um artigo (KRISHNAN; STARK, 2008). Onze adultos

(homens e mulheres de 18 a 55 anos) saudáveis ingeriram uma cápsula de 70

mg de LDX em jejum. O sangue foi coletado pré-dose nos dias 1, 5, 6 e 7 e

pós-dose no dia 7 nos tempos 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 48,

72 h. A extração dos analitos a partir do plasma foi realizada utilizando-se

solvente orgânico e a análise foi feita em CL-EM/EM com um LQ de 2 ng/mL

para ANF e 1 ng/mL para LDX. O tempo para atingir a concentração máxima

(tmax), concentração máxima observada no estado estacionário (C max,ss),

concentração média no estado estacionário (C med) e concentração mínima

observada no estado estacionário (C min,ss) alcançados para ANF foram 3,0 h,

90,1 ng/mL, 46,4 ng/mL e 18,2 ng/mL, respectivamente, e para LDX 1,0 h, 47,9

ng/mL, 2,5 ng/mL e 0,0 ng/mL, respectivamente. Já a área sob a curva do

tempo 0 a 24 horas (ASC0-24) e o índice de flutuação (IF) encontrados para ANF

foram 1110,0 ng·h/mL e 164 %, respectivamente, e para LDX foram 60,7

ng·h/mL e 1900 %, respectivamente. Ainda, este estudo, que condiz com a

realidade do tratamento do TDAH, observou-se que a administração de dose

única diária de 70 mg por via oral LDX produz concentrações de estado

estacionário de d-ANF no quinto dia após a primeira administração. Não há

acumulação de LDX e ANF no estado estacionário e a ASC da LDX intacta é

aproximadamente 5% da d-ANF. Os níveis de LDX intacta caem abaixo do

detectável em aproximadamente 6 horas após a dose final, e 95% da ANF é

eliminada em 48 horas após a dose final (KRISHNAN; STARK, 2008).

4 OUTRAS CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

 As doses orais terapêuticas de 30 a 70 mg de LDX resultam em

farmacocinética proporcional a dose para exposição sistêmica e pico de

exposição à d-ANF, mas não para LDX intacta. As concentrações plasmáticas

de LDX apresentam um aumento maior do que proporcional com o aumento

das doses orais de LDX (BOELLNER et al., 2010). Resultado idêntico de

proporcionalidade para d-ANF foram encontrados até doses supraterapêuticas

de LDX de 50 a 250 mg em adultos saudáveis, indicando que não ocorre

saturação enzimática na conversão de LDX em d-ANF. Consequentemente,

doses maiores de LDX resultam em maiores níveis sanguíneos de d-ANF,

demonstrando que não há proteção contra superdosagem pelo menos até 250

mg de LDX (ERMER et al., 2010; MARTIN et al., 2014).

A baixa variabilidade intra e interindividual dos parâmetros

farmacocinéticos em doses terapêuticas e supraterapêuticas (BIEDERMAN et

al., 2007; KRISHNAN; PENNICK; STARK, 2008; BOELLNER et al., 2010;

ERMER et al., 2010, 2011), medida pelo coeficiente de variação (% CV), pode

ser um resultado de a LDX ser um pró-fármaco e, assim, não depender de

mecanismos típicos de liberação ligados à formulação (BIEDERMAN et al.,

2007; BOELLNER et al., 2010). Outros fatores também podem ser

responsáveis por essa baixa variabilidade e pela entrega consistente de d-ANF

entre pacientes, como a alta solubilidade em água, a resistência à mudanças

no ambiente gástrico e pH sobre a absorção/conversão, a conversão

enzimática gradual de LDX em d-ANF e não saturável em doses terapêuticas e

o metabolismo de alta capacidade pelas células vermelhas (PENNICK, 2010).

A farmacocinética proporcional à dose do produto ativo com baixa

variabilidade interindividual encontrada em estudos com um número pequeno

de participantes podem ser úteis na otimização da dosagem e tolerabilidade em

uma população diversa (BOELLNER et al., 2010).

A exposição sistêmica da LDX intacta em crianças parece ser maior em

meninas do que em meninos, mesmo quando a ASC e concentração máxima

(Cmax) são normalizadas por dose por peso (BOELLNER et al., 2010). Em

adultos até 55 anos, quando os parâmetros de exposição (AUC e C max) foram

normalizados pelo peso corporal, a exposição sistêmica à d-ANF e LDX não foi

afetada pelo gênero (KRISHNAN; ZHANG, 2008). Em adultos maiores de 55

anos, também foram considerados semelhantes os resultados obtidos nos

parâmetros farmacocinéticos para ambos os gêneros, tanto para a d-ANF

quanto para a LDX, porém sem normalização pelo peso (ERMER et al., 2013a).

A via de administração pode afetar os parâmetros farmacocinéticos de

uma substância e aumentar as suas propriedades de reforço através de um

início de ação mais rápido incidindo no seu potencial de abuso. Esse é

especialmente o caso das formas de administração fumada, injetada e inalada

que tem um início de ação muito mais rápido do que a via oral, que possui

menor potencial aditivo, mas que também pode levar ao reforço principalmente

se a dose for alta (COMPTON; VOLKOW, 2006). O medicamento dimesilato de

LDX é aprovado para a via de administração oral, porém como outros

medicamentos estimulantes pode ser mal utilizado ou abusado pela via de

administração intranasal (PENNICK, 2010). Deste modo, a farmacocinética da

LDX através da via de administração intranasal foi estudada e comparada com

a via de administração oral. Na administração via oral houve correlação entre a

absorção de LDX intacta e o aparecimento de d-ANF, enquanto na via

intranasal a rápida absorção e redistribuição da LDX intacta foi seguida por

uma segunda fase mais lenta de absorção sem gerar dois picos de absorção

de d-ANF. Assim sendo, as concentrações plasmáticas e a exposição sistêmica

relacionadas à d-ANF foram semelhantes em ambas as vias estudadas

(ERMER et al., 2011).

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem o apoio financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento

de Pessoal de Nível Superior (CAPES), Conselho Nacional de

Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundo de Incentivo à

Pesquisa e Eventos (FIPE / HCPA).

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