Farmacodinâmica- Interação fármaco-receptor

Ela estuda a interação entre a exposição sistêmica e a resposta. É importante mensurar os efeitos do fármaco de forma
quantitativa para estabelecer os parâmetros das doses apropriadas e comparar sua potência, eficácia e segurança, sempre
pensando na relação entre os fármacos.

Histórico
Os estudos sobre a ação dos fármacos começam
entre o século XI e XII, mas os maiores avanços
aconteceram com Paracelso no século XV e
XVI. Ele questionou a eficácia das substâncias
usadas na época. Ele, já nessa época, prescrevia
substâncias definidas com muito sucesso, sendo
acusado de envenenador pelas inimigas. No
entanto, há outros nomes importantes como
John Langley. Ele, em 1907, estudava o SNA e
observou uma ação antagonista de atropina na
salivação induzida pela pilocarpina. Em 1909,
Paul Ehrlichb(Nobel 1908) sugeriu que um
fármaco só teria o efeito certo se tivesse o tipo
certo de afinidade e com a ligação haveria
efeito.
Atualmente, a teoria da interação dos fármacos
com receptores está bem descrita para vários
fármacos, e também sabemos que vários
fármacos induzem um efeito sem interação com
receptores.

Farmacodinâmica.
A concentração do fármaco no sítio de ação determina a resposta. E para alcançar essa concentração e mantê-la é
necessário um perfil de exposição do fármaco ao organismo. A terapia empírica é uma opção, mas está relacionada a
muitos efeitos colaterais e baixo efeito terapêutico. Após a administração de um fármaco no organismo, uma posologia,
o fármaco estará exposto no organismo e fará o efeito desejado ou acontecera um efeito adverso. Todos esses fatores
são interligados para a obtenção de uma concentração terapêutica apropriada almejando a eficiência do processo.
 Receptores
Na maioria das vezes, a gama de resposta do organismo aos fármacos e devido a suas interações com os alvos
farmacológicos, os chamados receptores. Eles são componentes macromoleculares das células onde os ligantes
endóxenos ou exógenos interagem para gerar uma resposta celular ou sistêmica. A interação ocorre no modelo chave-
fechadura. Nesse caso, o fármaco que se liga perfeitamente ao receptor causando um efeito é chamado de agonista.
Algumas vezes, o receptor pode apresentar modificações, impedindo o encaixe correto do fármaco e suprimindo seu
efeito. No sentido inverso, fármacos que se ligam aos receptores, não causam seu efeito, mas impedem que outras
moléculas que liguem são chamadas de antagonistas.
Os alvos farmacológicos geralmente se encontram na membrana plasmática e podem ser proteínas., como receptores
metabotrópicos e ionotrópicos, mas também podem estar no espaço intracelular, como no núcleo com receptores para
hormônios. Alguns fármacos se ligam diretamente ao DNA como alguns antitumorais e antimicrobianos.
Alguns fármacos ainda não têm definidos quais são seus receptores, mas o sequenciamento do genoma mostrou novos
receptores pelos quais ainda não se é conhecido nenhum ligante endógeno ou exógeno, tais estruturas levam o nome de
receptores órgãos.
Atualmente, num sentido de farmacologia mais moderna, temos fármacos como agentes biológicos terapêuticos que são
enzimas e anticorpos monoclonais desenvolvidos por engenharia genética. Recentemente, foi liberado um herpes-vírus
oncolítico modificado que é injetado em tumores, isso pode ser usada para tratamente de melanoma, por exemplo.
Espera-se que no futuro, vírus que carregam informações genéticas para suprimir mutações genéticas sejam normais,
havendo alguns liberados hoje na Europa e China. Na próxima geração, teremos fármacos capazes de editar o genoma
por meio de oligonucleotídeos antisense e RNA de interferência (RNAi) e a liberação do sistema CRISPR/CAS9. As
propriedades desses fármacos serão muito diferentes das que usamos atualmente.

A afinidade de um fármaco pelo receptor é definida pela sua estrutura química, dessa forma, pequenas modificações
podem causar grandes mudanças na capacidade farmacológica por perda de afinidade.
Abaixo, a imagem mostra conceitos importantes na interação fármaco-receptor.

Especificidade Um fármaco que interage apenas com um tipo de receptor expresso em algumas células é altamente
específico. E no sentido contrário, um fármaco pode ter efeito generalizado caso interaja com muitos receptores em
vários tecidos.
Amplificação Ao interagir com um receptor, o efeito dessa ligação pode ser amplificado por meio de cascatas de
sinalização. Isso gera um efeito muito maior do que a concentração do fármaco geraria.
Integração Nas vias de sinalização que foram ativadas pode haver uma comunicação, funcionando juntas. Tal fato
pode modular positiva ou negativamente a ação do fármaco.
Dessensibilização Pode ser observada na administração prolongada de certos fármacos. Isso causa uma
hipossensibilização dos receptores que causa uma diminuição no efeito do fármaco.
 Especificidade.
Alguns fármacos são administrados como mistura racêmica. Essa diferença entre as moléculas pode causar efeitos
diferentes no organismo.
A medetomidina, um agonista-alfa2-adrenérgico, é um racemato, ou seja, uma mistura de dex-medetomidina e levo-
medetomidina, sendo uma a imagem especular da outra. No entanto, apenas uma das moléculas tem afinidade ideal. A
dex-medetomidina apresenta afinidade 40 vezes maior que a levo-medetomidina. Em humanos, a dex-medetomidina é
usada como hipnótico, enquanto em animais é usada o racemato.
O exemplo acima ilustra como os enantiômeros de um racemato podem diferir nas propriedades farmacocinéticas e
farmacodinâmicas, de forma que no limite, podem constituir dois fármacos distintos.

Alguns fármacos clinicamente importantes exibem uma baixa especificidade, interagindo com vários receptores. Isso
pode ampliar sua ação ou aumentar a quantidade de efeitos adversos devido a sua ação fora do local desejado. A atropina,
um parassimpáticolítico, se liga em receptores muscarínicos para acetil-colina, no entanto, esse é um receptor bem
generalista, estando presente em diversos órgãos. E assim, a atropina age em todos esses receptores. A prometazina, um
anti-histaminico e neurolépico, é capaz de interagir com vários receptores diferentes expressos em vários tecidos, assim,
apresenta uma baixa especificidade para um receptor desejado e para um órgão desejado. Em consequência disso, há
uma gama de efeitos colaterais ao seu uso.
 Interação Fármaco-Receptor
A interação dos fármacos pode ser entendida com três exemplos. Considere três modos de atividade celular: atividade
basal, atividade com agonista e atividade com antagonista.
Na atividade basal, o efeito do ligante endógeno, um neurotransmissor por exemplo, existe um receptor que reconhece
e permite a ligação da molécula. Essa interação com o receptor o ativa, o faz recrutar proteínas citoplasmáticas e causar
uma resposta basal.
Na atividade com agonista, o fármaco pode se ligar ao receptor o estabilizando na conformação ativa, assim causando
alterações intracelulares que fazem uma resposta. Ele funciona e age da mesma forma que da forma basal, no entanto,
causa uma resposta aumentada.
Na atividade com antagonista, o fármaco se liga ao receptor o inibindo e impedindo a ligação de moléculas endógenas
ou um agonista. Isso não ativa o receptor, dessa forma, não causa resposta celular. Como não causa resposta celular e
não deixa que outras moléculas se liguem para que isso ocorra, a atividade celular decai.
A imagem abaixo ilustra essas situações:

Ligações Químicas
As interações entre um fármaco e um receptor pode ocorrer por diferentes tipos de ligações covalentes e não covalentes.
Ligações covalentes consideradas firmes, irreversíveis ou pouco reversíveis. Poucos fármacos se ligam
covalentemente a estruturas biológicas, mas quando ocorre o efeito do fármaco é sentido por um bom tempo, mesmo
após o fármaco parar de ter sido administrado. Isso torna difícil o controle do tratamento. Como exemplo temos a arma
química Sarin e clifosfamida e telosolamida que são antitumorais.
Ligações não covalentes consideradas ligações reversíveis e é o comum entre a maior das interações. Pode ocorrer
por atração eletrostática, atração entre cargas opostas; interações iônicas, que tem estabilidade relativamente alta;
interação dipolo-íon, atração entre a carga parcial e a carga do íon; interações dipolo-dipolo; ligações de Wan der Waals,
sendo essa uma interação de atividade baixa. Também podem ocorrer interações hidrofóbicas, no entanto, em meio
aquoso, as moléculas de água apertam as moléculas apolares as empurrando para a parte apolar da sua estrutura. Esse
feito também pode ser visto em receptores. A soma dessas interações proporciona a força necessária para a formação de
um complexo ativo do receptor estável, gerando um efeito.

No entanto, há uma distinção entre ligação do fármaco e ativação do receptor. A ligação do fármaco ao receptor é
governada pela afinidade, enquanto a capacidade desse fármaco ativar o receptor é dada pela eficácia.
A imagem abaixo ilustra essa diferença:

Fármacos que apresentam alta potencia tem grande afinidade pelo receptor e conseguem ocupar uma quantidade grande
de receptores mesmo em concentrações baixas.
A ligação do fármaco ao receptor pode ser descrita matematicamente.
Em um primeiro caso, considere que um receptor está desocupado, livre, ou ligado reversivelmente a um fármaco,
ocupado. Esse caso pode ser descrito pela equação:

Em equilíbrio, a fração que está ocupada ou livre desse receptor depende da constante de dissociação (Kd). O Kd é uma
propriedade intrínseca e constante de cada fármaco-receptor. Pode ser calculada por meio de:

De acordo com a lei de ação das massas, a relação entre receptor ligado e receptor livre pode ser descrita pelas equações
a seguir:

A partir do fato de que Kd é constante, podemos deduzir algumas coisas.

-Com o aumento da concentração do ligante, também haverá um aumento da quantidade de receptores ligados.
-A medida que a quantidade de receptores livres aumenta, em um estado patológico por exemplo, também se aumenta
a quantidade de receptores ligados.
Seguindo essas duas deduções, há a possibilidade de um aumento da ação de um fármaco devido ao aumento da
concentração do ligante ou da quantidade de receptores.

Considere que a quantidade de receptores é dada pela seguinte equação 4, onde LR é o receptor ligado, R é o receptor e
R0 é o número inicial/total de receptores. Ao trabalhá-la matematicamente, conseguimos deduzir as seguintes equações.
A partir da equação 7, produziu-se curvas para a ligação de dois fármacos hipotéticos ao mesmo receptor, as chamadas
curvas de ligação fármaco-receptor.
Antes é importante especificar melhor o Kd. Ele é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação
entre fármaco e receptor. Dessa forma, seguindo a equação do Kd é possível visualizar que quanto menor o Kd, mais
forte é a interação entre o fármaco e o receptor, eles apresentam maior afinidade.
O gráfico A é linear e representa a ligação de dois fármacos para valores distintos de Kd onde o KdA é menor que o
KdB. Assim, a ligação do fármaco A é mais forte, apresenta maior afinidade, que o fármaco B.
Já o gráfico B é semilogarítmico e segue com KdA sendo menor que KdB. Isso quer dizer que o fármaco A se liga a
maior proporção de receptores quando comparado ao fármaco B, em qualquer concentração.

Em uma comparação dos gráficos, o semilogaritmico expande a escala do eixo de concentração em baixas
concentrações, onde o efeito muda rapidamente, e em altas concentrações, onde o efeito muda muito mais lentamente.

Curva dose-resposta.
A teoria de ocupação dos receptores alega que a resposta a um fármaco é dada pelo receptor que ele ocupa. A curva
dose-resposta representa o efeito de um fármaco em função da sua concentração no receptor. Dessa forma, a resposta é
proporcional a quantidade de receptores ocupados pelo fármaco. E pode ser calculada pela seguinte equação:

A equação descreve apenas a ocupação dos receptores, não sua resposta final que pode ser mudada pelo processo de
amplificação.

Há dois tipos de principais de relação dose-resposta, a gradual e a quantal.

Gradual descreve o efeito de várias doses do fármaco sobre um único indivíduo.
Quantal descreve o efeito de várias doses do fármaco sobre uma população.
 Dose-resposta gradual
As curvas a seguir representam uma resposta gradual de concentração de um fármaco A e a sua porcentagem em
resposta. O formato hiperbólico da curva A se torna sigmóide quando representado semilogaritmicamente na curva B.
A concentração do fármaco que produz 50% da resposta máxima quantifica sua atividade e é descrita com EC50, ou seja,
a concentração eficaz para produzir metade da resposta total. Na curva A, é difícil inferir uma equação pois pode
apresentar valores muito baixo, sendo mais bem representado no gráfico B de modo semilogaritmico.

Os parâmetros importantes deduzidos a partir a curva dose-resposta gradual são potência e eficácia. A potência se refere
a concentração onde o fármaco produz 50% de sua atividade total. Dessa forma, quanto menor o EC50 mais potente é o
fármaco, independente de sua eficácia. Já essa última, refere-se a resposta máxima produzida por um fármaco. É o estado
onde a sinalização mediada por receptor está máxima e qualquer outra concentração de fármaco não mudaria nada em
seu efeito. Assim, quando maior a intensidade de um fármaco, mais eficaz ele é, independentemente de sua potência.

Dose-resposta quantal
Precisa-se considerar a variação das respostas dos indivíduos quanto expostos a mesma concentração de um fármaco ou
compostos semelhantes. Além disso, alguns indivíduos não responderão de forma homogênea sempre quando expostos
a mesma concentração, isso ocorre devido a doenças ou a administração prévia. A relação entre os receptores, fármacos
e sua função podem ser reguladas por fatores exógenos ou endógenos, causando uma gama de situações que podem
obter efeitos diferentes.
Ela representa graficamente a fração da população que responde a determina dose de um fármaco. A curva a seguir
mostra o gráfico de um teste com 100 pessoas e a concentração plasmática efetiva que produziu resposta foi determinada
para cada uma delas. Os números de indivíduos que necessitaram de cada dose estão em uma curva log normal, em
roxo. As barras vermelhas demonstram que a distribuição normal das frequências quando totalizada resulta na
distribuição cumulativa das frequências, uma curva sigmoide, que representa a curva de concentração e efeito. Devido
as diferenças intrínsecas a cada indivíduo, os efeitos de um fármaco são vistos através de uma faixa de doses. As
respostas são definidas em termo de presentes ou ausentes, ou seja, respostas quantais e não graduais. O objetivo é
generalizar um resultado para uma população, e não analisar os efeitos de um mesmo fármaco em concentrações
diferentes em um mesmo indivíduo.
As relações dose-resposta quantais são utilizadas para prever os efeitos de um fármaco quando administrados a uma
população e para detectar as doses tóxicas e letais dentro de um grupo. Tais doses são ED50, dose efetiva mediada, dose
em que 50% dos indivíduos apresentam uma resposta terapêutica ao fármaco; TD50, dose tóxica mediana, dose em 50%
dos indivíduos apresentam uma resposta tóxica e DL50, dose letal mediana, onde 50% dos indivíduos morrem. Em estudo
clínicos a DL50 é determinada em animais.
A razão em DL50 e ED50 é um indicador do índice terapêutico que descreve a seletividade que o fármaco produz efeitos
indesejados e os desejados. Quando menor o valor da razão, maior a probabilidade de ocorrer toxicidade, e quanto maior
a razão, menor a probabilidade.

Janela terapêutica
Também chamada de janela de oportunidade. Se refere a faixa de concentração no estado de equilíbrio do fármaco que
produzem efeitos terapêuticos com efeitos tóxicos mínimos. Em concentrações altas ou um regime de administração
crônica aumenta a probabilidade de o fármaco entrar na janela terapêutica, mas também aumenta a probabilidade de
efeitos adversos.

No gráfico é possível visualizar que a concentração de um fármaco para gerar efeito na maioria da população pode
causar efeitos adversos em uma parcela de pessoas.
A janela terapêutica, no entanto, não garante que essa concentração seja segura e eficaz. Dessa forma, o uso de uma
curva de janela terapêutica, feita de forma populacional, deve ser monitorada no caso de administração do fármaco em
um paciente.

Aditividade e sinergismo de uma combinação de fármacos

Fármacos com mecanismo de ação diferentes são usados em conjunto para gerar um sinergismo positivo, possibilitando
o uso de concentrações menores desses fármacos, e assim, reduzindo os efeitos colaterais dependentes da concentração.
O gráfico demonstra a linha de aditividade para um efeito de 50% obtido com a combinação de dois fármacos. A
interseção da linha com o eixo X corresponde a Ec50 do fármaco A, enquanto a que corta Y corresponde a EC50 de B.
Quando A e B produzem efeito de sinergismo positivo o efeito de 50% com a combinação dos dois fármacos fica um
pouco abaixo da linha de aditividade. Já o sinergismo negativo, fica acima dessa linha. As linhas de aditividade para
outros percentuais, diferentes de 50% nesse caso, ficam paralelas a linha de aditividade de 50%. Esse gráfico pode ser
usado para encontrar a concentração dos fármacos usadas na combinação entre os dois.