Review Article 463

RECURSOS DE BIOINFORMÁTICA APLICADOS ÀS CIÊNCIAS ÔMICAS

COMO GENÔMICA, TRANSCRIPTÔMICA, PROTEÔMICA,
INTERATÔMICA E METABOLÔMICA

BIOINFORMATIC RESOURCES APPLIED ON THE OMIC SCIENCES AS

GENOMIC, TRANSCRIPTOMIC, PROTEOMIC, INTERATOMIC AND
METABOLOMIC
Foued Salmen ESPINDOLA1; Luciana Karen CALÁBRIA1,2; Alexandre Azenha Alves de
REZENDE1,2; Boscolli Barbosa PEREIRA1,2; Flávia Assumpção SANTANA1,2; Isabel Marques
Rodrigues AMARAL1,2; Janaina LOBATO1,2; Juliana Luzia FRANÇA1,2; Justino Luiz
MARIO1,2; Leonardo Bruno FIGUEIREDO1,2; Luana Pereira dos SANTOS-LOPES1,2; Neire
Moura de GOUVEIA1,2; Rafael NASCIMENTO1,2; Renata Roland TEIXEIRA1,2; Taís Alves
dos REIS3; Thaise Gonçalves de ARAÚJO1,2
1. Instituto de Genética e Bioquímica - INGEB, Universidade Federal de Uberlândia - UFU, Campus Umuarama, Uberlândia, MG,
Brasil. foued@ufu.br . 2. Programa de Pós-Graduação em Genética e Bioquímica INGEB - UFU; 3. Programa de Pós-Graduação em
Odontologia, Faculdade de Odontologia – Universidade Federal de Uberlândia - UFU, Uberlândia, MG, Brasil.

RESUMO: As ciências ômicas tratam da análise global dos sistemas biológicos, integrando diferentes áreas do
conhecimento, como a bioquímica, genética, fisiologia e computação, com o objetivo de isolar e caracterizar genes,
proteínas e metabólitos, assim como estudar as interações entre eles, com base em técnicas experimentais, softwares e
bancos de dados. A bioinformática por sua vez, propõe novas formas de ciência baseada na experimentação in silico,
sendo muito dinâmica na sua atualização e fornecendo a base para geração de novos dados e conhecimentos que podem ser
aplicados na pesquisa básica e na aplicada com o desenvolvimento de novos produtos e soluções. Este processo está
intimamente relacionado à inovação tecnológica, que é conseguida unindo-se a biotecnologia e a bioinformática. Contudo,
o objetivo desta revisão é apresentar uma pequena abordagem dos recursos de bioinformática aplicados às ciências ômicas,
como genômica, transcriptômica, proteômica, interatômica, metabolômica, farmacogenômica, dentre outras.

PALAVRAS-CHAVE: Ômica. Bioinformática. Biotecnologia. Bancos de dados.

INTRODUÇÃO ômicas têm surgido, cada uma com seu próprio

conjunto de instrumentos, técnicas, softwares e base
Os dados gerados pelo sequenciamento dos de dados. Entre as tecnologias ômicas que
genomas de diferentes organismos transformaram a impulsionam estas novas áreas de investigação,
biologia. A integração de várias áreas do mencionam-se as tecnologias de DNA e
conhecimento permitiu avançar os estudos em microarrays, a espectrometria de massas e uma série
relação à genômica, os processos de transcrição das de outras tecnologias e instrumentação que
informações contidas nos genes, a transcriptômica, permitiram uma alta capacidade de análise
bem como a compreensão do conjunto dos produtos (WINGENDER et al., 2007).
destes genes pela proteômica. No início desta O domínio da bioinformática cresceu em
década com o advento do genoma humano também paralelo e com a internet, em que a rápida análise de
se iniciava as discussões e as ações para uma nova dados e a troca de informações sobre os códigos
era da biologia, a “era pós-genômica”. Neste biológicos e computacionais estão em convivência
contexto, promoveu-se o desenvolvimento e o harmônica, por meio de suas múltiplas ramificações,
aperfeiçoamento das técnicas que permitiram os gerenciando e integrando bancos de dados
avanços destas novas ciências ômicas (Figura 1), aplicáveis, e construindo sistemas in silico para
como a transcriptômica, proteômica e simulação de formas naturais e modificadas de
metabolômica, com o objetivo de isolar e produtos específicos.
caracterizar o RNA, as proteínas e os metabólitos, Todos os projetos de sequenciamento
respectivamente; sendo possível devido também ao genômico realizados e em andamento, tanto de
desenvolvimento da bioinformática. procariotos como de eucariotos, continuam a nos
O termo “ômicos” refere-se à análise global lembrar que o nosso conhecimento sobre o
dos sistemas biológicos. Além das citadas funcionamento de um organismo ou célula, a nível
anteriormente, uma variedade de subdisciplinas molecular, é realmente muito limitado. Desta forma,

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Received: 24/04/09
Accepted: 06/10/09
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o aumento substancial de sequências e de caminhos da exploração de textos pela

informações produzidas pelo rápido avanço das bioinformática (YANDELL; MAJOROS, 2002).
ciências ômicas está ajudando a prover novos

Figura 1. Representação esquemática das principais ciências ômicas

Tantos são os temas a serem discutidos sobre Graduação em Genética e Bioquímica da

os vários aspectos da bioinformática, todos eles na Universidade Federal de Uberlândia na disciplina de
fronteira do conhecimento. Por isso, apresentamos Bioinformática. O quadro 1 apresenta páginas da
aqui uma pequena abordagem baseada nos web com recursos de bioinformática.
seminários desenvolvidos no Programa de Pós-

Quadro 1: Lista de páginas da Web com recursos de bioinformática e que são abordadas neste artigo.
NOME ENDEREÇO
PFAM http://pfam.jouy.inra.fr/
SANGER http://www.sanger.ac.uk/Software/Pfam/
Blast http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST
CaM Target http:// calcium.uhnres.utoronto.ca/ctdb/ctdb/home.html
CAP3 http://genome.cs.mtu.edu/cap/cap3.htm
CAS http://www.cas.org/
Clustal http://www.clustal.org/
Cytoscape http://www.cytoscape.org/
Drug DataBase http://chrom.tutms.tut.ac.jp/JINNO/DRUGDATA/00database.html
Easy Align http://www.scriptspot.com/3ds-max/easyalign
Entrez Protein http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=protein
GenBank http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank
GENE 3D http://gene3d.biochem.ucl.ac.uk/Gene3D/
Gene Ontology http://www.geneontology.org/
Google http://www.google.com
GoogleScholar http://scholar.google.com
HiMAP http://www.himap.org/
HoGenom http://ralyx.inria.fr/2007/Raweb/helix/uid41.html
INSDC http://insdc.org
Interpare http://interpare.net/
InterPro http://www.ebi.ac.uk/interpro/
KEGG http://www.genome.jp/kegg/
NCBI http://www.ncbi.nlm.nih.gov
Osprey http://biodata.mshri.on.ca/osprey/servlet/Index

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PANTHER http://www.pantherdb.org/
Pfam http://www.sanger.ac.uk/Software/Pfam/
Phrap http://www.phrap.org
PHYLIP http://evolution.genetics.washington.edu/phylip.html
PIRSF http://pir.georgetown.edu/iproclass/
PRF http://www.prf.or.jp/en/index.shtml
PRINTS http://www.bioinf.manchester.ac.uk/dbbrowser/PRINTS/
ProDom http://prodom.prabi.fr/prodom/current/html/home.php
PROSITE http://ca.expasy.org/prosite/
PubChem http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PubMed http://www.pubmed.com
RNAMOTIF http://www.scripps.edu/mb/case/casegr-sh-3.5.html
SBBiotec http://www.sbbiotec.org.br/
SCOP http://scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/
SetupX http://fiehnlab.ucdavis.edu
SMART http://smart.embl-heidelberg.de/
String http://string.embl.de/
SUPERFAMILY http://supfam.cs.bris.ac.uk/SUPERFAMILY/
SwissProt http://www.expasy.ch/spro/
TIGRFAMs http://www.tigr.org/TIGRFAMs/index.shtml
Tree View http://taxonomy.zoology.gla.ac.uk/rod/treeview.html
UniProt http://www.ebi.ac.uk/uniprot/
UniProtKB http://www.ebi.ac.uk/trembl/

RECURSOS DE BIOINFORMÁTICA extração de documentos a partir de uma grande

coleção. Neste caso, há dois tipos de estratégia de
Mineração de textos e dados (text mining e busca: uma é a partir da combinação de palavras-
data mining) chave e busca usando documentos como referência,
O PubMed contém mais de 15 milhões de para selecionar outros documentos semelhantes.
artigos científicos, e em 2003 aproximadamente Como muitas palavras são encontradas com grande
560.000 artigos foram adicionados ao Medline, freqüência e levam ao encontro de documentos com
sendo que o número de artigos adicionados por ano pouca informação, elas são excluídas durante o
aumentou mais de 20.000/ano entre 2000 e 2003. processo de busca.
Além de dados publicados no formato de artigos, Uma ferramenta de busca de dados
bancos on-line são criados sobre muitos aspectos da amplamente usada é o sistema de Information
biologia, contendo informações sobre interações Retrieval do EntrezPubMed fornecido pelo NCBI
moleculares, vias metabólicas, caracterização de (NATIONAL CENTER FOR BIOTECHNOLOGY
genes, compostos químicos, estrutura protéica, INFORMATION). O popular Google foi
doenças e organismos. Esta produção de dados recentemente incorporado como ferramenta de
científicos em larga escala impossibilita a extração busca específica para literatura acadêmica com o
ou análise destes dados por especialistas através de GoogleScholar, que recupera artigos científicos,
métodos manuais tradicionais, e para solucionar este livros e reportagens. Na figura 2 estão
problema, na década passada, métodos de text esquematizados outros bancos de dados separados
mining foram desenvolvidos. de acordo com a aplicação biológica.
O text mining é uma ferramenta de obtenção Por outro lado, o data mining é uma das
de dados não-estruturados, escritos em linguagem novidades da Ciência da Computação, que utiliza
natural, extraídos a partir de um banco de dados vastos repertórios para tentar descobrir se há algum
estruturado, com o auxílio de algoritmos para conhecimento escondido neles. A definição mais
análise de textos não-estruturados. O processo de importante de data mining foi elaborada em 1996
text mining envolve três subáreas: recuperação, por Fayyad et al. (1996): “... Data mining é um
extração, questões e respostas da informação, processo não-trivial de identificar, em dados,
permitindo a identificação de identidades biológicas padrões válidos, novos, potencialmente úteis e
e suas interações, facilitando a análise de dados. ultimamente compreensíveis”. Este processo vale-se
A primeira sub-área (information retrieval), e de diversos algoritmos desenvolvidos recentemente
mais comum em biologia molecular, consiste na que processam os dados e encontram padrões

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válidos e novos. Embora os algoritmos atuais sejam humanos são os principais responsáveis por essa
capazes de descobrir esses padrões, os analistas determinação.

Figura 2. Uma visão do processamento da linguagem natural biológica (BioNLP) e aplicações de text mining
na biologia. O tópico central é envolvido por sete círculos com suas aplicações correspondentes
dadas por outras caixas posteriores: NER (nome da identidade reconhecida), SDI (informação
seletiva disseminada), Information extration (obtenção de informações), Análise por microarrays,
Recuperação de artigos, Interações protéicas e relações e BioNLP. Modificado de: Krallinger e
Valencia (2005).

A evolução da informática conta um pouco métodos de inteligência artificial como, por

sobre o surgimento do processo de data mining. Nos exemplo, as redes neurais, algoritmos
anos 60, os computadores tinham capacidade evolucionários, dentre outros. Além disso, trabalhos
precária não dispondo de mecanismos eficientes têm demonstrado a importância desta ferramenta
para armazenamento de grandes volumes de dados. para estudos científicos. Baseando-se na literatura e
No início da década de 70 até 80, um grande avanço análises in silico, pesquisadores utilizaram o data
marcou os meios físicos de armazenamento de mining e fizeram uma seleção de 189 candidatos à
dados, o desenvolvimento de softwares para o vacina contra o M. tuberculosis. Este repertório foi
gerenciamento de dados, denominados de Sistemas ranqueado para gerar uma lista com os 45 melhores
Gerenciadores de Bancos de Dados, e logo após o antígenos, selecionando genes que abrangem todos
surgimento do modelo relacional, permitindo rápida os estágios da infecção, sendo incorporados no
recuperação de dados dirigidos. Nos anos 90, rBCG ou vacinas baseadas em subunidades (ZVI et
surgem os Bancos de Dados Multidimensionais ou al., 2008).
Data Warehouses que propiciam o processo
analítico on-line (OLAP). A diferença entre o OLAP Sequenciamento do DNA e a Genômica
e o data mining é que no primeiro o analista gera as Os mecanismos envolvidos na expressão e
hipóteses que podem ser validadas ou negadas, e no interação dos genes, assim como a compreensão das
segundo o próprio sistema gera as hipóteses. redes funcionais estabelecidas pelas proteínas,
O processo geral de descoberta de fazem com que, no cenário científico atual, a
conhecimento em banco de dados é composto por genômica e a proteômica estejam cada vez mais em
diversas etapas. As principais tarefas são associação, evidência.
agrupamento e descoberta de regras de Quatro são os principais bancos de dados
classificação. A tarefa de classificação pode ser utilizados para as diferentes análises de
realizada por algoritmos convencionais ou por nucleotídeos. Um deles é o INSDC

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(INTERNATIONAL NUCLEOTIDE SEQUENCE deles se analisa as janelas de leitura na sequência

DATABASE) que disponibiliza um repertório de (ORFs), sendo cada uma alinhada e comparada com
sequências e é resultado da associação de três as de outras espécies conhecidas, depositadas em
bancos de dados parceiros, o DDBJ (DATA BANK bancos de dados como o GenBank e o SwissProt.
OF JAPAN), o EMBL (EMBL NUCLEOTIDE A anotação funcional se dá através da
SEQUENCE DATABASE) e o GenBank. Os comparação das sequências obtidas com as
registros da associação EMBL/GenBank/DDBJ depositadas em bancos de dados como o GenBank e
incluem genes individuais, genomas completos, o Blast, sendo o último uma ferramenta mais
RNAs, anotações, sequências expressas, cDNAs e amplamente utilizada para esse tipo de comparação
sequências sintéticas. Devido à sua designação (ALTSCHUL et al., 1990). A anotação é
como sendo um provedor de dados primários, o considerada completa quando o genoma está
banco EMBL/DDBJ/GenBank é a fonte inicial de decodificado e minimamente anotado, com seus
muitos bancos de dados em biologia molecular genes identificados e conferidos.
(TATENO et al., 2005; KANZ et al., 2005 e Em 2001, por junção da iniciativa pública
BENSON et al., 2005). Um exemplo de banco de (INTERNATIONAL HUMAN GENOME
dados de sequências genômicas secundárias de SEQUENCING CONSORTIUM, 2001) e privada
nucleotídeos é o Ensembl, uma fonte compreensível (CELERA) (VENTER et al., 2001) realizou-se o
de anotações estáveis, em que genes são anotados projeto Genoma Humano. Os objetivos deste projeto
por evidências derivadas de proteínas conhecidas, foram identificar todos os genes estimados do DNA
cDNAs e sequências expressas. Novos genes são humano, determinar as sequências de bases,
determinados pelo sistema de construção de genes, armazenar as informações em banco de dados e
incorporando uma variedade de métodos, incluindo desenvolver ferramentas para a análise dos dados.
homologia e predição pela aplicação do HMM Entretanto, de todos os genes que já foram
(HIDDEN MARKOV MODEL) (HUBBARD et al., seqüenciados, em média, apenas 50% codificam
2005). proteínas de função conhecida. Sobre o genoma
O RefSeq (REFERENCE SEQUENCE) é um humano em particular, o banco Genew como parte
banco que disponibiliza sequências compreensíveis, do HUGO (HUMAN GENOME ORGANIZATION),
integradas e não-redundantes, incluindo DNA mantém um depósito de nomes e símbolos de genes,
genômico, transcritos e proteínas para diversos para se definir uma nomenclatura de dados
organismos (PRUITT et al., 2005). Por outro lado, o submetidos por este Genoma (WAIN et al., 2002).
Genome Review representa uma versão da sequência Outros projetos também foram desenvolvidos,
original de um cromossomo ou plasmídeo, com como o Projeto EST (EXPRESSED SEQUENCE
informações importadas de fontes que incluem o TAG), que ao invés de sequenciar todo o genoma de
UniProt (UNIVERSAL PROTEIN RESOURCE), um organismo e depois tentar descobrir quais são
Gene Ontology (GO), projeto GOA (GO seus genes, apenas os genes expressos pelo
ANNOTATION), InterPro e HoGenom, além de organismo são capturados e seqüenciados. Contudo,
serem disponibilizadas referências cruzadas com 18 surgiu um importante problema computacional, o
bancos de dados (KERSEY et al., 2005). clustering. Ou seja, qual o modo de agrupar todos os
Milhares de sequências são obtidas através de ESTs que correspondem ao mesmo gene em um
técnicas, como o shotgun que foi usada, entre único grupo (cluster)? Assim, vários métodos foram
outros, no genoma de Apis mellifera (THE propostos e a partir do agrupamento de tais dados,
HONEYBEE GENOME SEQUENCING foram criados bancos de dados EST (dbEST), que
CONSORTIUM, 2006). As sequências obtidas são agrupam a informação de milhões de ESTs.
analisadas e reunidas por software, como CAP3. Mesmo com o grande avanço provocado pela
Após a organização das sequências é verificada a bioinformática, ainda persistem vários desafios,
existência de redundância, a identificação das como por exemplo, o Gene Ontology que ainda não
regiões codificadoras e, a seguir, identificação de possui condições consistentes para diferenciar todos
funções. os processos biológicos, e os dados de microarray
Os níveis de redundância são comparados que ainda não possuem uma grande reprodução de
usando o software Phrap, que foi usado no genoma dados, resultando em um baixo poder estatístico.
da cana de açúcar (VETTORE et al., 2003). Além Muitos métodos estatísticos padrões falham por
disso, para a identificação do gene, em seres causa de problemas com o tamanho das amostragens
eucariotos, dois softwares foram muito utilizados, o podendo levar a uma desatualização dos bancos de
Glimmer (DELCHER et al., 1999) e o Genemark dados comumente utilizados.
(BORODOVSKY; MCININCH, 1993). Por meio

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Filogenia todos os produtos transcritos em humanos

Uma árvore filogenética é uma representação correspondem a RNAs não-codificantes (ncRNA)
gráfica em forma de árvore, que retrata a história de (MATTICK; GARDEN, 2001). Essa descoberta
parentesco entre as espécies, sendo que cada aresta levantou questões referentes à diferenciação e
da árvore representa uma mutação; cada vértice, um desenvolvimento, tanto de espécies quanto de
ponto na escala evolutiva; e cada folha uma espécie. mecanismos moleculares individuais (MATTICK,
Além disso, os indivíduos partem de um ancestral 2001). Embora o repertório de isoformas protéicas
comum, a raiz (PROSDOCIMI et al., 2003). expressas nos organismos complexos seja
A análise das relações filogenéticas pode ser significativamente incrementado pelo processamento
dividida em duas etapas principais. A primeira pós-transcricional alternativo (splicing alternativo), a
consiste na construção das listas de caracteres para a combinação desses polipeptídeos com os sinais
análise, ou seja, o estabelecimento das homologias, ambientais fornecem informações insuficientes sobre
sua codificação e ordenação, resultando na matriz de os processos biológicos, de maneira que a maioria
dados. Já na segunda etapa, se escolhe a árvore dos sistemas regulatórios é controlada por moléculas
ótima por meio da análise numérica dessa matriz. A de RNA (MATTICK, 2003).
construção da matriz de dados é um passo muito A predição da estrutura do RNA é
importante na obtenção de filogenias, pois a normalmente baseada nas características
qualidade da árvore filogenética final depende termodinâmicas do folding da molécula ou na
diretamente de sua construção. Com esse propósito, conservação filogenética das regiões de pareamento
alguns programas estão disponíveis gratuitamente de bases e, nesse sentido, existem duas estratégias
para auxiliar nas análises filogenéticas. O PHYLIP básicas na predição de ncRNAs. A primeira é
(THE PHYLOGENY INFERENCE PACKAGE) é baseada na homologia genômica que existe ao longo
um pacote para a análise filogenética criado por da evolução e um dos métodos computacionais é o
Joseph Felsenstein, na Universidade de Washington. Rfam, capaz de alinhar mais de 500 famílias de
Esse pacote pode resolver a maioria das análises ncRNAs e determinar a estrutura predominante que
filogenéticas existentes na literatura atual, incluindo resulta desse alinhamento. Outros softwares
métodos como o da parcimônia, o da matriz de desenvolvidos para detectar ncRNAs é o TRNASCAN-
distância e o likelihood. Como também, pode SE, especializado na busca por tRNAs com elevada
trabalhar com os seguintes tipos de entrada de sensibilidade e baixa proporção de falso–positivos; e
dados: sequências moleculares, freqüência de gene, os PROMIR, MIR-ABELA, MIR-SCAN,
matriz de distância e características discretas. MIRSEEKER e HARVESTER, dedicados na busca
Outro programa de acesso livre é o Easy por miRNAs em humanos, mamíferos, vertebrados,
Align que foi desenvolvido em plataforma D. melanogaster e plantas, respectivamente. Esses
Windows, e possibilita o alinhamento de sequências programas utilizam tanto métodos heurísticos quanto
de DNA e proteínas pelo critério de máxima modelos probabilísticos para capturar as sequências e
parcimônia. Por outro lado, o Clustal X características estruturais dos miRNAs (MEYER,
(THOMPSON et al., 1997) é o algoritmo mais 2007).
utilizado em análises filogenéticas de dados Se a função do ncRNA depende de elementos
moleculares, e para finalizar a análise, a construção estruturais bem definidos e há uma sequência
da árvore é feita pelo software Tree View, muito ortóloga de um organismo correlato, pode-se usar
utilizado nesta área. dois outros programas: o INFERNAL ou
CMFINDER (YAO et al., 2006). Caso exista apenas
RNAs e a transcriptômica um único ncRNA cuja estrutura funcional é
Atualmente, estudos moleculares requerem a determinada, mas nenhuma sequência equivalente é
interação entre análises genômicas, celulares e conhecida em outro genoma relacionado
dados de bioinformática, a qual apresenta, evolutivamente, pode-se buscar uma sequência alvo
gradativamente, um papel essencial na geração de para regiões que são similares ao RNA conhecido.
resultados aliados a alta tecnologia. A evolução da Nesse caso, encontra-se disponível o programa
bioinformática, iniciada com análises de RSEARCH (KLEIN; EDDY, 2003). Como o método
sequenciamento, tem oferecido avanços nas ciências compara apenas a sequência alvo a uma sequência
“ômicas”, principalmente nas anotações dos única de RNA e não a um conjunto de sequências
transcriptomas, permitindo a interrelação entre o relacionadas filogeneticamente, sua sensibilidade é
genoma funcional e a informação codificada. tipicamente menor. Portanto, como método
Contudo, o sequenciamento do genoma alternativo, encontra-se o programa RNAMOTIF, o
humano demonstrou que aproximadamente 98% de qual permite uma definição manual de motivos,

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capturando a sequência e as estruturas secundárias e essencial na sua função, pode-se predizer essa
terciárias (MACKE et al., 2001). estrutura para cada sequência individual através de
Alguns ncRNAs não dependem de uma softwares específicos. Nesse sentido, as duas
estrutura bem definida, permitindo-se optar por uma ferramentas mais conhecidas são MFOLD e
busca baseada essencialmente na similaridade de RNAFOLD, que predizem a estrutura mais estável a
sequência conservada ao longo da evolução, sendo partir de uma sequência pré-estabelecida (ZUKER,
suficiente para identificá-los no genoma. Nesse 1989; SCHUSTER et al., 1994).
sentido, existem programas especializados na busca A segunda estratégia inclui a predição ab-
por apenas homologia de sequência (perfil-HMMs) e initio de ncRNAs, o que constitui o maior desfio na
aqueles disponíveis para realizar o alinhamento e busca dessas moléculas não-codificantes. Também
folding ao mesmo tempo. Dentre esses se encontram: existem algoritmos computacionais eficientes que
o FOLDALIGN, capaz de detectar estruturas locais objetivam predizer estruturas estáveis de RNA em
ao invés de identificar estruturas globais com vários grande escala genômica, como o RNAPLFOLD.
loops (GORODKIN et al., 2001), e o DYNALIGN, Contudo, o potencial desse programa na detecção de
que reduz a complexidade computacional limitando ncRNAs ainda não foi sistematicamente investigado
o espaço de busca e o tamanho dos loops presentes (MEYER, 2007).
nas estruturas internas do RNA (MATHEWS; Uma das ferramentas mais utilizadas na
TURNER, 2002). As desvantagens desses dois análise transcriptômica é a tecnologia de
últimos residem na sua incapacidade de explicitar microarrays (Figura 3) que constitui uma das
regiões que não adquirem uma determinada estrutura principais ferramentas para estudos de expressão
e na ineficiência do alinhamento baseado na gênica (SCHENA et al., 1996), sendo muito
estrutura da molécula. aproveitada na avaliação de aspectos da biologia de
Em casos excepcionais, em que as sequências sistemas e o estudo dos perfis de interação entre
correspondem a determinados transcritos e sabe-se diversas biomoléculas (KITANO, 2002).
que a estrutura global desempenha um papel

Figura 3: Experimento de microarray.

O primeiro microarray surgiu em meados da metodologia de apenas um canal (uma cor). Na

década de 1990 e possuía 45 sondas de cDNA tecnologia de microarrays com lâminas de vidro,
(SCHENA et al., 1995). Com os aprimoramentos várias sequências de DNA conhecidas (sondas), são
tecnológicos, no ano seguinte à sua publicação, impressas em uma mesma lâmina. Nos arrays de
pesquisadores apresentaram trabalhos com cerca de duas cores, os mRNAs são extraídos de células
1000 sondas de arrays (SCHENA et al., 1996; pertencentes às duas condições distintas e por meio
SHALON et al., 1996), sendo que atualmente é de transcrição reversa, utilizando oligonucleotídeos
comum encontrar trabalhos que utilizem dezenas de marcados, o cDNA é obtido. Os oligonucleotídeos
milhares de sondas. A AFFYMETRIX foi a empresa são marcados com corantes fluorescentes (cianinas),
pioneira em microarrays, trabalhando com a sendo o corante Cy3 verde, e o Cy5, vermelho como

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mostra o esquema 1. Após toda a experimentação variedade de referências cruzadas com outros
biológica, as marcações são interpretadas por um bancos de dados semelhantes, além do
software específico e os dados são analisados por UniProtKB/Swiss-Prot. No entanto, se o objetivo é
ferramentas estatísticas. descrever a função molecular, o contexto biológico
e a localização celular do produto gênico, o Gene
Proteômica e estrutura de proteínas Ontology é o mais indicado (CAMON et al., 2004).
“Como”, “onde”, “quando” e “por que” são O grande desafio enfrentado por estudiosos e
produzidas centenas de milhares de proteínas bioinformatas é descobrir qual a estrutura
individuais em um organismo vivo? Como elas tridimensional adotada pelas proteínas a partir da
interagem entre si e com outras moléculas para estrutura primária. No entanto, as ferramentas in
construir uma célula? Como elas funcionam e silico disponíveis atualmente ainda não são
conduzem o desenvolvimento e crescimento totalmente confiáveis. Os métodos experimentais
programado e interagem com os ambientes biótico e utilizados para obtenção da estrutura tridimensional
abiótico? Responder todas essas questões é o são cristalografia por difração de raio-X e
objetivo da proteômica, que como uma metodologia, ressonância magnética nuclear. Entretanto, esses
deve ser considerada parte de uma análise métodos podem ser onerosos e de difícil execução,
integrativa e multidisciplinar em diferentes níveis, além de apresentarem limitações técnicas. Estas e
estendendo desde os genes até o fenótipo expresso outras dificuldades fazem com que a quantidade de
nas proteínas. Estas análises devem envolver as estruturas de proteínas decifradas ainda compõe
tecnologias “ômicas” (genômica, transcriptômica, uma pequena fração do total de proteínas existentes
proteômica e metabolômica) bem como as técnicas (PROSDOCIMI et al., 2003).
de bioquímica clássica e biologia celular. Um método alternativo e não-experimental é
No estudo completo das proteínas, integrando a modelagem molecular, baseada em conhecimentos
estrutura e função, os pesquisadores utilizam bancos estereoquímicos dos aminoácidos. Uma das
de dados diversos que possam atender os diferentes maneiras de se fazer a modelagem molecular é
ramos da proteômica. Um dos mais usados é o através da homologia entre sequências, em que uma
banco de dados Entrez Protein, um depósito de delas já possui forma tridimensional definida. O
sequências disponibilizado pelo NCBI e compilado primeiro passo é a pesquisa de proteínas homólogas
através de uma variedade de fontes. O banco contêm em bancos de dados de estruturas de proteínas como
as sequências de proteínas submetidas aos bancos o PDB (PROTEIN DATABASE BANK) (HULO et
PIR (PROTEIN INFORMATION RESOURCE) (WU al., 2008), que é uma colaboração entre o RCSB
et al., 2003), UniProtKB/Swiss-Prot, PRF (RESEARCH COLLABORATORY FOR
(PROTEIN RESEARCH FOUNDATION) e PDB. STRUCTURAL BIOINFORMATICS), o MSD-EBI
Outro, também muito utilizado é o UniProt, (MACROMOLECULAR STRUCTURAL
um catálogo de dados de sequências e funções de DATABASE) e o PDBj (PROTEIN DATA BANK OF
proteínas, mantido pelo consórcio UniProt. O JAPAN) (BERMAN et al., 2000). A seguir, deve-se
consórcio é uma colaboração entre o SIB (SWISS realizar o alinhamento das sequências de
INSTITUTE OF BIOINFORMATICS), o EBI aminoácido das proteínas homólogas e a proteína-
(EUROPEAN BIOINFORMATICS INSTITUTE) e o alvo, através do Clustal, por exemplo. A modelagem
PIR. O banco UniProt é compreendido por três é realizada através de softwares como o Modeller,
componentes, o acurado UniProtKB (UNIPROT SWISS-MODEL, 3D-PSSM, dentre outros. Esses
KNOWLEDGEBASE), que continuou o trabalho do programas normalmente procuram encontrar a
UniProtKB/Swiss-Prot; o UniProtKB/TrEMBL estrutura terciária que melhor se aproxime da
(BOECKMANN et al., 2003) e o PIR. O disposição dos átomos das proteínas utilizadas como
UniProtKB/Swiss-Prot é um banco anotado modelo, e ao mesmo tempo atenda às restrições
manualmente com informações extraídas da físico-químicas (FORSLUND et al., 2008).
literatura e análises computacionais, contendo níveis Outro tipo de modelagem é o Threading, que
mínimos de redundância e alto nível de integração compara estrutura de uma proteína teste com a
com outros bancos de dados (BAIROCh et al., estrutura de outra proteína conhecida com uma
2005). pequena similaridade de sequência. Neste modelo é
Na análise de dados obtidos utilizando a levada em consideração a distância entre os resíduos
eletroforese bidimensional, o banco de dados de aminoácidos, a estrutura secundária e as
SWISS-2DPAGE (HOOGLAND et al., 2004) é o características físico-químicas (RATTEI et al.,
mais útil, pois armazena resultados experimentais 2008).
que utilizam esta metodologia e acrescenta uma

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Interatômica para os diferentes tipos como, por exemplo, para

O termo interatoma é menos bem definido do motif ligante de calmodulina, Calmodulin Target
que genoma, proteoma ou transcriptoma, porque Database.
diferentes comunidades usam o termo “interação de Por outro lado, o Interpro (MULDER et al.,
proteína” para se referir de qualquer interação física 2005) realiza buscas contra diferentes bancos de
às interações funcionais. No entanto, Sharan e dados de domínios e famílias de proteínas,
Ideker (2006) caracterizaram interatoma como o integrando os serviços oferecidos pelo Pfam,
estudo do conjunto de interações macromoleculares, Uniprot, PROSITE, SMAR, PANTHER, PIRSF,
físicas e genéticas, e uma das chaves da análise em SUPERFAMILY PRINTS, ProDom, GENE 3D e
larga escala é o alinhamento ou comparação global TIGRFAMs. Este banco de dados combina os
de duas ou mais redes (alinhamento múltiplo) para diferentes métodos de reconhecimento de proteínas
identificar regiões similares. e na ausência da caracterização bioquímica, a
No estudo interatômico, uma forma de avaliar predição de domínios pode ser um bom guia em
a qualidade das redes de interação proteína-proteína direção à sua função (QUEVILLON et al., 2005).
é comparando as interações sugeridas com a O Interpare, da mesma forma que o Interpro,
localização subcelular ou as classes funcionais da é um banco de dados para busca de domínios em
proteína, tais como o Gene Ontology (BADER; conjunto com o PDB, SCOP, Uniprot e Swiss-Prot.
HOGUE, 2002). A suposição de tal análise é que os Contudo, este banco de dados também utiliza um
integrantes à interação devem pertencer à mesma método computacional para identificar sítios de
categoria e a validez depende fortemente da escolha interação e moléculas ligantes, e classifica as
das classes. Além disso, a co-expressão dos genes proteínas pelos alvos de interação com drogas.
correspondentes também é usada como um critério Na construção das redes interatômicas, os
de avaliação (KEMMEREN et al., 2002). softwares mais utilizados são: String, Cytoscape,
Outra forma de validar interações é associar Osprey e HiMAP. A escolha depende do organismo
as proteínas dentro de uma via metabólica. Para isso estudado, como também do banco de dados no qual
existe um banco de dados, ou também nomeada de está depositada a sequência estudada, se NCBI ou
enciclopédia metabólica, chamada KEGG. Desde Swiss-Prot. Além disso, é importante que as redes
1995 têm sido desenvolvidos métodos interatômicas sejam feitas por diferentes softwares e
bioinformáticos para descobrir comportamentos depois comparadas, para confiabilizar os dados
sistêmicos de informações bioquímicas e/ou finais. O objetivo final do interatoma é unir as
genéticas. Os resultados são armazenados nesse informações do genoma, proteoma e metaboloma,
banco de dados que possibilita pesquisa básica e gerando informações que auxiliam no entendimento
aplicada das vias descobertas, como também de funções e ações direcionadas a fármacos e
interações com drogas (AOKI; KANEHISA, 2005). moléculas biologicamente ativas.
As redes de interação proteína-proteína em
larga escala têm sido avaliadas para diferentes Metabolômica
modelos de organismos. Os primeiros estudos foram O termo metabolômica foi criado e tem sido
realizados por Sanchez et al. (1999) em Drosophila usado na última década para abranger o estudo do
melanogaster, por Ito et al. (2001) e Ge et al. (2001) metabolismo sob perturbações ambientais e
em S. cerevisiae, e em 2005 foi publicado por Rual genéticas. No entanto, os primeiros trabalhos que
et al. o interatoma humano. Além disso, interatomas envolviam técnicas relacionadas a metabólitos
específicos como o de desordens foram publicados há mais de 30 anos, a fim
neurodegenerativas (LIMVIPHUVADH et al., diagnósticos médicos (HORNING; HORNING,
2007) e de esquizofrenia (CAMARGO et al., 2008) 1971).
têm sido revelados. Os resultados em metabolômica são
Na busca por domínios e famílias gerais o geralmente ricos em dados, sendo necessário o uso
banco de dados mais utilizado é o Pfam. Nele, cada de ferramentas estatísticas e de bioinformática para
família é manualmente refinada e representada por avaliação e sistematização dos dados, em que
dois alinhamentos múltiplos de sequência, dois propriedades bioquímicas e relações celulares
perfis HMMs e um arquivo de anotação. Outro podem ser mapeadas em plataformas de software
recurso muito utilizado, mas baseado na que podem reforçar a interpretabilidade dos dados
similaridade da sequência ou estrutura é o SCOP como, por exemplo, o SetupX que organiza e
(STRUCTURAL CLASSIFICATION OF armazena os resultados de várias pesquisas em
PROTEINS). Se a intenção é a busca por domínios metabolômica.
específicos existem bancos de dados disponíveis

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Em 2004, uma série de relatos destacaram a quanto à atividade biológica, tanto do ponto de vista
importância de se fornecer informações. Entre elas, quantitativo como qualitativo (ESTRADA, 2008).
a base de dados ArMet, que descreve a arquitetura Os bancos de dados mais utilizados na análise da
geral para metabolômica (JENKINS et al., 2004) e interação de fármacos ou compostos ativos e outra
MIAMet, que demonstra considerações sobre o molécula biologicamente ativa são: KEGG, Drug
mínimo de informações de um experimento em DataBase e PubChem.
metabolômica (Bino et al., 2004). Estas A farmacogenômica surgiu em 1995, da união
considerações têm sido concretizadas apenas da farmacogenética com a genômica e a
parcialmente em bases de dados disponíveis sobre biotecnologia (NEBERT; VESELL, 2004), sendo
metabolômica de plantas (KOPKA et al., 2005). definida como o estudo da expressão de genes
Para uma série de compostos vegetais, várias individuais relevantes na susceptibilidade a doenças,
empresas de agro-biotecnologia têm publicado bem como resposta a fármacos em níveis celular,
dados dos metabólitos referentes ao valor tecidual, individual ou populacional (PIRAZZOLI;
nutricional das culturas. O mais abrangente é o CAS RECCHIA, 2004). Como muitos outros ramos das
(CHEMICAL ABSTRACTS), que inclui informações ciências biomédicas, foi impulsionada pelos avanços
sobre milhões de compostos, entre eles, metabólitos da genômica, que conduziram às expectativas de
biogênicos. No entanto, este serviço vem com que a segurança e a eficácia dos medicamentos
elevados encargos e não contém links para bases de seriam melhoradas pela personalização da
dados genômicos. terapêutica, com base nos dados genéticos
(FONTANA et al., 2006).
Farmacogenômica Para o seu estudo, a farmacogenômica utiliza
Um objetivo nos estágios iniciais do técnicas genômicas, como o sequenciamento de
desenvolvimento de fármacos é a identificação de DNA, mapeamento genético e a bioinformática para
um ou mais compostos bioativos. Um composto facilitar as pesquisas na identificação das bases
bioativo é qualquer substância que apresenta a genéticas da variação inter-individual e inter-racial
atividade biológica que se procura (BUCHWALD; na eficácia, metabolismo e transporte com fármacos
BODOR, 1998). Qualquer composto com atividade (MANCINELLI et al., 2000). A genômica
farmacológica ou compostos similares normalmente combinada com as ferramentas da bioinformática
possuem atividades parecidas, mas variam em sua permite dissecar as bases genéticas das doenças
potência e especificidade. Baseados em um multifatoriais e têm mostrado pontos mais
composto bioativo, os cientistas investigam um convenientes para melhor ação medicamentosa,
grande número de moléculas parecidas de forma a aumentando o número de opções moleculares para o
otimizar as propriedades farmacológicas desejadas. tratamento de doenças (DREWS, 2000).
Para uma busca sistemática, seria muito
importante o entendimento de como as variações Biotecnologia
nas características estruturais e físico-químicas da A biotecnologia é o uso de conhecimentos
família de moléculas estão relacionadas com suas sobre os processos biológicos e sobre as
propriedades farmacológicas. O problema é que propriedades dos seres vivos, com o fim de resolver
existem muitos descritores diferentes para problemas e criar produtos de utilidade (ANTUNES
caracterizar as moléculas. Eles incluem et al., 2006). Esse processo surgiu da necessidade de
características estruturais, como a natureza e se suprir as transformações globais que ocorreram
distribuição dos substituintes; características na ciência e no mercado. Desta forma, a
experimentais, como solubilidade em solventes biotecnologia está intimamente relacionada à
aquosos e orgânicos, ou momentos dipolo; e inovação tecnológica, uma vez que propõe o
características calculadas computacionalmente, desenvolvimento de novas tecnologias e produtos,
como cargas parciais dos átomos. Estes fatores aplicando as informações desenvolvidas na
sejam eles de caráter eletrônico, hidrofóbico ou pesquisa. Neste contexto, dentro da biotecnologia
estérico, influenciam na interação do fármaco com a estão incluídas as pesquisas sobre transgênicos,
biofase, e na sua distribuição nos compartimentos genômica, proteômica, terapia gênica, entre outras,
que compõem o sistema biológico. sendo que para todas essas áreas a bioinformática
Assim, dois fármacos com estruturas vem se tornando uma das ferramentas mais
químicas semelhantes, diferenciando-se apenas por utilizadas.
um átomo ou posição que este ocupa na molécula, A bioinformática consiste na análise em
podem apresentar diferenças quanto às suas bancos de dados e utilizando softwares visam dar
propriedades físico-químicas e, conseqüentemente, novos rumos à pesquisa, analisando dados e

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simulando experimentos. Essa tecnologia propõe Um reflexo disso está na análise dos números
novas formas de ciência baseada na experimentação de patentes no Brasil que vêm crescendo nos
in silico, onde podemos prever estruturas de últimos anos, mostrando um retrato dos avanços
proteínas e moléculas, realizar testes de interação, tecnológicos e do domínio de tecnologias que os
inibição ou excitação de moléculas, criar inibidores, centros de pesquisa vêm alcançando. De 2005 até
moléculas de interferência, entre outras atividades. março de 2007, foram realizados 550 depósitos de
Porém, é fundamental que sejam desenvolvidas patentes no Brasil, sendo que destes os principais
pesquisas para alimentar esses bancos de dados, depositantes são empresas norte-americanas e
assim como organizá-los em uma linguagem européias, e apenas 4 entidades brasileiras
universal de forma a facilitar o text mining e data apresentam um desempenho considerável na área do
mining. Desta forma, o desenvolvimento da meio ambiente. Talvez o grande problema não seja
bioinformática está relacionado à biotecnologia a o baixo avanço tecnológico, mas a falta de agilidade
partir do momento que geramos novos dados e dos julgamentos dos processos de patente no INPI.
conhecimentos que podem ser aplicados para o Desta forma, é imprescindível conhecer as
desenvolvimento de novos produtos e soluções. tecnologias mais avançadas e capacitar profissionais
Atualmente no Brasil existem 39 empresas e para o domínio da bioinformática, uma vez que
entidades cadastradas no site da SOCIEDADE existe uma tendência da evolução da economia
BRASILEIRA DE BIOTECNOLOGIA que atuam global baseada na biotecnologia. As decisões sobre
na área de Biotecnologia. Além disso, temos 53 a participação nesse mercado dependem das ações
grupos de pesquisa biotecnológica na área de que estão sendo desenvolvidas no presente, sendo
biologia animal, 16 em biologia humana e 50 em que a interação universidade, empresa e governo é a
biologia vegetal. Em relação ao ensino, são 18 base para garantir ao Brasil essa gestão.
cursos de graduação e 12 de pós-graduação com
ênfase ou em biotecnologia em Universidades AGRADECIMENTOS
federais, estaduais e faculdades particulares
(http//:www.sbb.br, acessado em 24/04/2008). Este trabalho é resultado do aprendizado
Para o desenvolvimento da Biotecnologia e, obtido na disciplina Bioinformática oferecida pelo
consequentemente, de todas as tecnologias no Brasil Prof. Dr. Foued Salmen Espindola e realizada de
é necessário que o governo, a universidade e as março a maio de 2008 no Curso de Pós-graduação
empresas percebam esse processo como um sistema em Genética e Bioquímica, da Universidade Federal
multisetorial tecnológico de inovação que abrange de Uberlândia, Uberlândia/MG, e desta forma
diversos setores econômicos (ANTUNES et al., agradecemos às Instituições e Agências de fomento
2006). que apóiam cada um de nós, como UFU, CAPES,
CNPq e FAPEMIG.

ABSTRACT: The omic sciences had a wide point of view of the biological systems, integrating different
knowledgement areas, as biochemistry, genetics and physiology, with the aim of isolation and characterization of genes,
proteins and metabolites as well study their interactions, based on experimental techniques, softwares and data banks.
Bioinformatics proposes a new science, which is based on in silico experimentation, being very dynamic in its update and
also can provides the basis for generation of new data and knowledge that can be applied in basic research and applied to
the development of new products and solutions. This process is closely related to technological innovation, which is
achieved joining biotechnology and bioinformatics. However, the objective of this review is to present a small approach of
bioinformatics resources applied to the omics science, like genomics, transcriptomics, proteomics, interatomics,
metabolomics, pharmacogenomics, among others.

KEYWORDS: Omics. Bioinformatics. Biotechnology. Data base.

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