Introdução ao Sistema Imunológico

Imunidade inata é a primeira linha de defesa do organismo. Ela não depende de estímulo prévio e se
caracteriza por uma resposta rápida e inespecífica em que não há geração de memória. Nela a resposta
imunológica não muda após a exposição ao patógeno. Os mecanismos de proteção compreendem as
barreiras físicas, químicas e biológicas, assim como os componentes celulares e as moléculas solúveis,
como as moléculas do Complemento, citocinas e quimiocinas. As células imunes que participam da
resposta inata são os fagócitos (macrófagos, neutrófilos e células dendríticas), células NK, eosinófilos,
basófilos e mastócitos (basófilo no tecido).

Imunidade especifica ou adaptativa envolve o reconhecimento dos agentes agressores, ativação de vias
bioquímicas intracelulares que resultam em modificações vasculares e teciduais; produção de mediadores
para ativação e proliferação celular, síntese de novos produtos envolvidos na quimioatração e migração de
células especializadas na destruição e remoção do agente agressor, e finalmente a recuperação tecidual
com o restabelecimento funcional do tecido ou órgão. O reconhecimento do patógeno leva a geração da
memória imunológica e, apesar da resposta imune adaptativa demorar a se estabelecer, ela é mais
destrutiva e de grande especificidade, grande diversidade de reconhecimento, apresenta autolimitação (RI
para com a eliminação do agente causador, mantendo apenas o basal) e tolerância à componentes do
próprio organismo (próprio e não-próprio). Embora as principais células envolvidas na resposta imune
adquirida sejam os linfócitos T e B, as células apresentadoras de antígenos (APCs) desempenham papel
fundamental na ativação dos linfócitos T.

*Barreiras naturais: podem ser físicas, químicas ou biológicas.

FÍSICA/MECÂNICO QUÍMICA BIOLÓGICA

PELE Descamação pH ácido, ácido Microorganismos
lático, lisozima,
ácidos graxos
insaturados
TRATO Cílios Muco Células fagocitárias
RESPIRATÓRIO
TRATO DIGESTIVO pH baixo, saliva Bactérias comensais
TRATO GENITO- Fluxo de urina pH ácido Microbiota bacteriana
URINÁRIO
CONJUNTIVA DOS Lisozima
OLHOS

A instalação de microorganismos é facilitada por cortes, queimaduras, deficiências nutricionais.

Células do Sistema Imune

Células dendríticas
São especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos. Por serem atraídas e
ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de LT da resposta imune
adaptativa são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa. Residem em tecidos
periféricos, como pele, fígado e intestino, onde capturam antígenos e se tornam ativadas, migrando para
os linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos LTs. DCs
imaturas são altamente eficientes na captura de antígenos, enquanto as maduras são muito eficientes na
apresentação. Os antígenos capturados são processados dentro da célula e apresentados em sua
superfície. Durante sua vida útil, as DCs imaturas migram da medula óssea pela corrente sanguínea,
atingindo tecidos periféricos como a pele, onde se tornam residentes (células de Langerhans). Um aspecto
curioso é que as DCs são as primeiras células a chegar a um sítio infeccioso, precedendo até mesmo os
neutrófilos. Após o contato com o antígeno, as DCs se tornam ativadas e migram pelos vasos linfáticos até
os órgãos linfoides secundários. As DCs retêm o antígeno nos órgãos linfoides por períodos extensos, o que
pode contribuir para a memória imunológica. Essas células orquestram a migração de outros tipos de
células imunes dentro dos linfonodos via secreção de quimiocinas e regulam a diferenciação, a maturação
e a função de LT de modo contato-dependente e por secreção de fatores solúveis, sendo, portanto,
fundamentais para o início e a coordenação da resposta imunológica adquirida.

Neutrófilos
Ele são os leucócitos mais abundantes no sangue periférico, tendo atividade fagocitária e microbicida,
com importante papel nas fases precoces das reações inflamatórias. Estão entre as primeiras células a
migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas e são ativados por diversos estímulos, como
produtos bacterianos, proteínas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas. A
capacidade fagocitária dos neutrófilos é estimulada pela ligação de seus receptores para opsoninas. Essas
células também sofrem degranulação, liberando três classes de grânulos no meio extracelular: Grânulos
primários ou azurófilos, grânulos secundários e grânulos terciários.

Macrófagos
Os monócitos constituem 3% a 8 % dos leucócitos circulantes, que nos tecidos dão origem à macrófagos e
células dendríticas. Os monócitos e macrófagos são fagócitos eficientes, engolfando patógenos e restos
celulares. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos,
atuando como verdadeiras sentinelas. Além de seu papel na imunidade inata, processam e apresentam
antígenos via moléculas de MHC, estimulando, assim, a resposta mediada por LT (adaptativa).
Recentemente, propôs-se a existência de três subpopulações de macrófagos: macrófagos ativados, de
reparo tecidual e reguladores. Os primeiros seriam os macrófagos clássicos, com atividade microbicida e
tumoricida, que secretam grandes quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatórios, apresentam
antígenos aos LTs e estão envolvidos com a resposta imune celular. O segundo tipo estaria basicamente
envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e promovendo deposição de matriz extracelular. O
terceiro tipo exerceria atividade reguladora mediante liberação de citocina antiinflamatória. Na
inflamação, os macrófagos atuam como APCs, potencializando a ativação de LT e LB pela expressão de
moléculas coestimuladoras, e liberam citocinas pro-inflamatórias e quimiocinas. Também produzem
espécies reativas de oxigênio (EROs), como ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de hidrogênio
(H2O2), e intermediários reativos do nitrogênio como o óxido nítrico (NO), que serão usados para destruir
o patógeno dentro do fagolisossomo.

Células Natural Killer

Têm origem na medula óssea, a partir de um progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a 20% das
células mononucleares do sangue. São uma importante linha de defesa inespecífica, reconhecendo e
lisando células infectadas por vírus, bactérias e protozoários, bem como células tumorais. Ademais,
recrutam neutrófilos e macrófagos, ativam DCs e linfócitos T e B (células NK/T). Uma vez ativadas, as NKs
lisam células infectadas e tumorais e secretam citocinas pro-inflamatórias. A citólise mediada pelas NKs
ocorre pela ação das enzimas perforinas, que criam poros na membrana das células-alvo, e granzimas, que
penetram nas células, desencadeando morte celular por apoptose. As células NKs apresentam receptores
de ativação e de inibição, e o balanço entre os sinais gerados por eles determina sua ativação. Outra ação
efetora das NKs é a destruição de células revestidas por anticorpos IgG, pelo mecanismo de citotoxicidade
celular dependente de anticorpos (ADCC).

Mastócitos
Os mastócitos são células derivadas de progenitores hematopoiéticos na medula óssea e, em geral, não
são encontrados na circulação. Da medula óssea, os progenitores migram para os tecidos periféricos como
células imaturas e se diferenciam in situ de acordo com as características particulares do microambiente.
Os mastócitos maduros desempenham papel primordial nas reações inflamatórias agudas. O exemplo
clássico de seu envolvimento em processos inflamatórios são as reações alérgicas em que os mastócitos,
juntamente com seu equivalente circulante, o basófilo, em contato com o alérgeno, desencadeiam reação
de hipersensibilidade. Após o estímulo, ocorrem degranulação e liberação de aminas vasoativas. A
liberação desses mediadores induz a migração de células inflamatórias (neutrófilos e macrófagos),
aumento da permeabilidade vascular, secreção de muco, aumento da motilidade gastrintestinal e
broncoconstrição, que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia.

Basófilos
São granulócitos derivados de progenitores na medula óssea, onde amadurecem, constituindo menos de
1% dos leucócitos do sangue periférico. Embora não estejam normalmente presentes nos tecidos, podem
ser recrutados para sítios inflamatórios, em conjunto com eosinófilos. Os grânulos presentes nos basófilos
apresentam mediadores similares aos dos mastócitos, que apresentam ação inflamatória. A degranulação
é causada por IgE.

Eosinófilos
São granulócitos importantes no combate a infecções, sendo sua ação antiparasitária (helmintos) uma das
mais potentes e eficazes do organismo. São também importantes nas reações alérgicas e asma. Os
eosinófilos se desenvolvem na medula óssea, produzindo e armazenando muitos grânulos proteolíticos
secundários antes de sair da medula. Após a maturação, circulam pela corrente sanguínea em pequenas
quantidades, podendo ser encontrados em maior número nas regiões de mucosas, como do trato
gastrintestinal, respiratório e geniturinário. Os eosinófilos são recrutados para sítios de infecções
parasitárias e reações alérgicas por moléculas de adesão e quimiocinas. Combatem infecções parasitárias
por citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos. Durante esse processo, aderem aos
patógenos revestidos com anticorpos IgE e liberam seu conteúdo granular após ligação com a IgE ligada ao
antígeno-alvo. Uma vez ativados, os eosinófilos induzem inflamação, mediante produção e liberação do
conteúdo dos grânulos catiônicos eosinofílicos, que têm propriedades antivirais, induz a degranulação de
mastócitos e basófilos, tem grande potencial citotóxico sobre parasitas, mas também podem causar lesão
tecidual.

Linfócitos
São células cujas funções são o reconhecimento imune específico e o desencadeamento das respostas
imunes adquiridas, assim como a geração de memória imunológica. Células tronco pluripotentes da
medula óssea são origem à células progenitoras mieloides e linfoides. Os progenitores linfoides, por sua
vez, dão origem aos linfócitos T, B e células NK. As células que vão se diferenciar em linfócitos T (LT)
deixam a medula óssea e migram para o timo, onde ocorre todo o processo de seleção e maturação.
Apenas os linfócitos T maduros deixam o timo e caem na circulação. As células que vão se diferenciar em
linfócitos B (LB), permanecem na medula óssea e, ao final de sua maturação, deixam a medula, e entram
na circulação, migrando para os órgãos linfoides secundários.

Linfócitos T: a função principal dos LTs é a de reconhecimento de antígenos. As células pré-T entram no
córtex tímico pelas artérias e durante o processo de seleção e maturação migram em direção à medula, de
onde saem para a circulação. O processo de maturação dos LT envolve a expressão do seu receptor de
superfície: o receptor de células T (TCR); e dos co-receptores CD4 (linfócito Thelper = diferencia linfócito B
e ativa macrófagos) ou CD8 (linfócito Tcitotóxico = mata célula infectada e tumoral por citotoxicidade).
Os LT só reconhecem antígenos processados, apresentados por moléculas de MHC na superfície de uma
célula apresentadora de antígeno. O TCR é expresso na membrana dos LT em associação com um
complexo denominado CD3, sendo esse o marcador do LT. O TCR é responsável pelo reconhecimento do
complexo peptídeo-molécula de MHC, e o CD3, pela sinalização celular
subsequente.

Linfócitos B: os LB são responsáveis pela produção dos anticorpos. Os LB são inicialmente produzidos no
saco vitelino, posteriormente, durante a vida fetal, no fígado e finalmente na medula óssea. As células que
vão se diferenciar em LB permanecem na medula óssea durante sua maturação e os LB maduros deixam a
medula e entram na circulação, migrando para os órgãos linfoides secundários. As moléculas responsáveis
pelo reconhecimento de antígenos nos LB são as imunoglobulinas de membrana IgM e IgD (receptor de
superfície) que por analogia são denominadas receptores de linfócitos B (BCR). Os marcadores do LB são o
CD19 e CD23.
Linfócitos naives (maturos na circulação) – ativação por contato com Ag (linfonodo/baço) – linfócitos T e B
efetores (plasmócitos - anticorpo) no sangue – linfócitos T e B de memória estabelecem residência nos
tecidos e órgãos linfoides secundários.

Órgãos do Sistema Imune

 Primários: produção e maturação de células imunes
Medula óssea: produção de todas as células sanguíneas, incluindo as células do sistema imune (linfócitos B
e T e NK; basófilos, eosinófilos, neutrófilos e monócitos), assim como a maturação dos Linfócitos B.
Timo: maturação de linfócitos T, é onde acontece o processo de seleção positiva/negativa e diferenciação
em linfócito Thelper e Tcitotoxico.
Linfócitos imaturos com baixos níveis de CD4 e CD8 entram em contato com Ag próprios, apenas os que o
TCR se ligam com as moléculas de MHC/Ag recebem estímulo para sobreviver (seleção positiva). Os que
não se ligam sofrem apoptose por falta de estimulo (morte por negligência). Se o linfócito interagir com
uma molécula MHC de classe I, ele vai expressar o CD8 (CTL). Se ele se ligar a MHC de classe II, será linfócito
CD4 (Th). Os linfócitos que sobreviveram a seleção positiva entram em contato com macrófagos e células
dendríticas que a apresentam Ag próprios associados ao MHC. Os timócitos imaturos que interagem com
muita afinidade com esses complexos morrem por apoptose (seleção negativa). As células que sobrevivem
tornam-se LT maduros, prontos para deixarem o timo e exercerem suas funções na periferia.
 Secundários: onde se inicia e desenvolve as respostas imunes
Linfonodos: é onde linfócitos T e B respondem aos antígenos presentes na linfa.
antígenos entra pelo tecido periférico (local de infecção) – célula dendrítica aprisiona o antígeno (linfa) –
linfonodo – antígeno é apresentado para células T e B naives pela APC – ativação dos linfócitos
(proliferação e diferenciação entre células efetoras e células de memoria) – corrente sanguínea – T efetor e
anticorpo (plasmócito = linfócito B efetor) – local da infecção – células de memoria em tecidos e órgãos
linfóides para preparação para nova infecção
Baço: órgão no qual linfócitos respondem à antígenos presentes no sangue. Também é onde acontece a
fagocitose de eritrócitos velhos, bactérias e partículas.
Tecido linfóide associado à mucosas (MALT): linfócitos nas mucosas gastrintestinais, respiratória e
urogenital com função de proporcionar defesa contra antígenos na superfície das mucosas.

Antígenos e Adjuvantes
Antígenos são substâncias ativadoras de linfócitos, capazes de desencadear uma resposta imunológica. Os
antígenos podem ser ativadores específicos (chamados de imunógenos), que são os que interagem
especificamente com o sítio combinatório, gerando uma resposta imune especifica, ou ativadores
inespecíficos, que são os que ativam linfócitos por outros mecanismos (lectinas e LPS), provocando
respostas inespecíficas.
Imunogenicidade  capacidade de INDUZIR e INTERAGIR com os produtos da RI específica.
Antigenicidade  capacidade de algumas substâncias de INTERAGIR com os produtos da RI específica
(anticorpos e linfócitos sensibilizados)
* Haptenos são substâncias antigênicas com baixo peso molecular e que necessitam de uma molécula
carreadora para se tornar imunogênica. (interagem com os produtos da resposta imune, mas não
desencadeia a resposta imune)
*Epítopo (ou determinante antigênico) é a menor porção da molécula antigênica responsável por estimular
linfócitos, seja se ligando ao sítio combinatório da Ig (LB) ou ao TCR(LT). (desencadeia a resposta imune e
interage com os produtos)

Para que um antígeno seja capaz de desencadear uma boa resposta imune é necessário que ele seja:
Estranho ao organismo,
Antígenos autólogos: mesmo individuo (auto-imunidade)
Antígenos singênicos: indivíduos com o mesmo material genético (irmãos gêmeos)
Antígenos alogênicos: indivíduos diferentes geneticamente (mesma espécie)
Antígenos xenogênicos: indivíduos de espécies diferentes
Grandes, quimicamente complexos, tenham múltiplos epítopos e organismos vivos dão resposta imune
mais forte que organismos mortos.
Fatores que influenciam na imunogenicidade:
- maior distância filogenética entre doador e receptor (estranheza)
- peso molecular (maior que 6000 Da são imunogênicas e facilmente fagocitadas)
- complexidade molecular (proteínas são bons antígenos, LPS raramente desencadeiam RI e lipídios e
ácidos nucleicos são incapazes de ativar linfócitos)
- acessibilidade aos epítopos (se ele está na superfície ou no meio da molécula)
- forma de administração do antígeno (dose e via de administração) e esquema de imunização
- uso de adjuvantes (intensificam a resposta imune – aprisionam os antígenos e induzem a migração de
células para o local)
- genética do respondedor
- tamanho do determinante antigênico
- estabilidade estrutural e degradabilidade do antígeno
- outros: idade, estado nutricional, carga e configuração do antígeno

Grupo Imunodominante é o determinante antigênico (epítopo) que reage com mais força de ligação com o
sítio combinatório.
Antígenos Homólogos (epítopos de uma única molécula)
Antígenos Heterólogos (substâncias diferentes com similaridade de epítopos – reações cruzadas)
Substâncias ativadoras de linfócitos por mecanismos inespecíficos: lectinas e LPS
Substâncias ativadoras de linfócitos por mecanismos específicos: antígenos bacterianos, antígenos virais.
Superantígenos: grupo de moléculas que ativam linfócitos T não especificamente, geralmente de origem
bacteriana, que causa choque anafilático (Toxina da Síndrome do Choque Anafilático) – união com o
anticorpo por ligações laterais.

Anticorpos
São moléculas de proteínas (imunoglobulinas) secretadas por plasmócitos (linfócito B)
Imunoglobulinas são proteínas especificas presente plasma, linfa e secreções, capazes de se ligar à
patógenos e toxinas. São compostas por uma região variável (Fab), que funciona como sítio de ligação ao
antígeno, e uma região constante (Fc), capaz de se ligar às células. A molécula é dividida em 2 cadeias leves
e 2 cadeias pesadas.

As imunoglobulinas são divididas em:

 IgM: primeiro anticorpo a ser produzido, cadeia pesada da região Fc é do tipo mi, produz uma
resposta de menor especificidade, interage com o sistema complemento, é uma pentâmero
(apresenta porção J) e receptor de linfócito B (com exceção das mucosas: IgA).
  IgG: é um monômero, é a mais abundante no soro, é capaz de atravessar a placenta e tem 4
subtipo: IgG1 e IgG3 (neutralização, opsonização, ADCC, Sistema Complemento)
IgG2 e IgG4 (neutralização)
 IgA: IgA1 – maior [ ] no soro, é um monômero
IgA2 – maior [ ] nas mucosas, pode ser dímero ou trímero (peça J), com
componente secretor – protege contra enzimas líticas (IgA secretória)
 IgE: envolvida nos processos alérgicos, atividades inflamatórias e eliminação de parasitas, Fc se liga
à mastócitos, basófilos e eosinófilos (liberam os grânulos – aminas vasoativas)
 IgD: encontra-se apenas traços no sangue (Ig de superfície em linfócitos B – indica maturação)
DOMINIOS: 5 domínios: IgM e IgE
4 domínios: IgD, IgG e IgA (adquire o componente secretor ao passar para o lúmen da mucosa –
secretada no plasma por plasmócitos – célula epitelial da mucosa – receptor polimérico de Ig – IgA se liga
ao Poli Ig para entrar na cél. epitelial – forma vesícula – ao ser liberada no lúmen parte do receptor Poli Ig
fica ligado à IgA – componente secretor)

Funções biológicas das imunoglobulinas

- Neutralização (IgA e IgG): anticorpo se liga nos sítios de ligação do patógeno, impedindo a adesão e
invasão à célula do hospedeiro.
- Opsonização (IgA e IgG): opsonina (anticorpo) se liga ao patógeno, facilitando a fagocitose pois
macrófagos, monócitos e neutrófilos possuem receptor de Fc em sua membrana.
- ADCC (IgG): citoxicidade celular dependente de anticorpo – por TCD8+ e células NK.
- Ativação do Sistema Complemento

Sistema Complemento
É o conjunto de aprox. 30 proteínas cuja função é a lise de células. É formado por moléculas solúveis e
receptores de membrana, secretados por hepatócitos e é um importante mediador da resposta imune. O
sistema complemento age em reações em cascata por 3 vias:
 Via Clássica: desencadeada pela ligação Ag – Ac (IgM ou IgG).
 Via Alternativa: não tem participação de anticorpo. É desencadeada pela clivagem espontânea de
C3 pela ligação com a água (C3H2O) ou com lipopolissacarídeos (LPS)
 Via das Lectinas: também sem participação de anticorpo, é desencadeada pela ligação da proteína
ligante de manose.

Ação das proteínas do Sistema Complemento:

- Citotoxicidade (MAC)
- Opsonização (opsoninas: C3b e C4b)
- Inflamação (anafilotoxinas: C5a, C3a e C4a)

Deficiência do Sistema Complemento causa falha na função fagocitária, na montagem das respostas
imunes e maior suscetibilidade à infecções.

Fagocitose
 Quimiotaxia: atração química dos fagócitos – estímulo (microorganismo) faz com que os fagócitos
cheguem pela corrente sanguínea até o endotélio, onde por seletinas vai fazer a rolagem, integrinas
levam à adesão dos fagócitos ao endotélio e por HEV essas células atravessam o endotélio
(transmissão) para chegar ao local da infecção.
 Aderência: acontece quando os receptores dos fagócitos se ligam aos receptores dos antígenos ou
opsoninas. Receptores inespecíficos fazem a interação direta do fagócito com o microorganismo
através dos receptores para lectinas. Essa ligação tem menor poder microbicida comparado a ação
dos receptores específicos. Esses vão fazer a ligação através de opsoninas (IgG, IgA secretória, C3b e
C4b)
 Ingestão: mecanismo do zíper – englobamento da partícula opsonizada através de receptores de
opsoninas leva a formação do fagossomo (vesícula se desprende da membrana celular)
 Digestão:
- Mecanismo dependente de O2: gera metabólitos ativos do oxigênio
O2 em contato com a enzima NADPH oxidase vira ânion superóxido (O2-), que é neutralizado pela SOD,
formando H2O2 (peróxido de hidrogênio), que sofre ação da catalase ou mieloxidase (no neutrófilo),
formando oxidantes tóxicos que vão atuar matando o microorganismo dentro do lisossomo.
- Mecanismo independente de O2: ação das enzimas lisossomais ou enzimas contidas nos grânulos
(neutrófilo). Formação do fagolisossomo.
Enzimas líticas: degradam o micoorganismo
Enzimas catiônicas: atuam em pequenos fungos durante a formação do fagolisossomo.
 Eliminação:
- Exocitose (causa infecção)
- Granuloma (macrófago não conseguem degradar o microorganismo dentro do fagolissosomo, então
libera sustâncias que atraem mais macrófagos para o local, dando origem à células gigantes (macrófagos
grandes e multinucleados) que atrai linfócitos e fibroblastos que se acumulam a seu redor, formam os
granulomas, que constituem na tentativa do organismo de impedir a disseminação do patógeno.
- morte por apoptose (ocorre fragmentação do DNA e a célula deixa de produzir proteínas vitais)