Lipogênese

C Com um maior consumo de carboidratos, o citrato, uma vez que a reação citrato →
excesso de glicose é convertido em glicogênio isocitrato é reversível.
no fígado, na presença da insulina. C O citrato acumulado sai da mitocôndria para
C O armazenamento é limitado, então glicose o citoplasma e sofre ação da enzima citrato
entra para a via das pentoses-fosfato ou para a liase e, com gasto de energia, forma o
via glicolítica, quando na presença do glucagon. oxaloacetato e acetil CoA, usando para isso uma
C O piruvato, produto dessa via glicolítica, é CoA-SH. É a partir desse Acetil CoA, no
convertido em acetil CoA, por meio do citoplasma, que o organismo sintetiza ácidos
complexo da piruvato desidrogenase (reação graxos e colesterol.
irreversível).
C Uma ingestão elevada de carboidratos, o
fígado passa a produzir grandes demandas de
ATP via Ciclo de Krebs. Esse ATP atua como
modulador negativo do ciclo de Krebs, pois
inibe a enzima isocitrato desidrogenase. O oxaloacetato presente no citoplasma, após a
C Ocorre o acúmulo de isocitrato na conversão, sofrerá uma redução, se convertendo em
mitocôndria e, consequentemente, acúmulo de malato, que por meio da enzima málica, o converte em
piruvato, gerando NADPH.

Biossíntese Dos Ácidos Graxos .

Se inicia com a carboxilação da Acetil-CoA para formar Malonil-CoA.

C A primeira reação que ocorre com o Acetil CoA no citoplasma é a sua carboxilação, pela ação
da enzima Acetil CoA Carboxilase (dependente do co-fator biotina, a vitamina B7).

C Como a acetil CoA tem apenas 2 carbonos, ela recebe um carbono de íons bicarbonatos para
formar o malonil CoA.

Essa biossíntese é ocorre pelo complexo enzimático

chamado de Acido Graxo Sintetase. É conjunto de enzimas
com múltiplas atividades, apresentando dois sítios principais
e distintos, cada um com seu grupo sufidrila (SH).
C No sítio 1, em que a sufidrila se liga ao aminoácido
cisteína (Cys), liga-se um radical acila com qualquer
quantidade de carbonos.
C No sítio 2, em que a sufidrila se liga a uma proteína
carreadora de acila (PCA) e ao ácido pantodêmico,
liga-se sempre um malonil CoA. Dos radicais acila, o
mais simples é o acetil, que tem apenas 2 carbonos.

1. Um grupo acetila é transferido da acetil-CoA para o grupo

-SH da ACP. Pela malonill/acetil CoA-ACP-transacilase.

2. Esse fragmento de dois carbonos é transferido para um

sítio temporário, o grupo -SH de um resíduo de cisteína da
enzima, no domínio responsável pela condensação
3. A ACP, agora livre, aceita uma unidade de três carbonos malonila da malonil-CoA. Pela mesma
enzima malonill/acetil CoA-ACP-transacilase.

4. A primeira reação, a condensação, em que a acetil CoA, no sítio da cisteína se condensa com a
malonil-CoA por meio da ação da enzima cetoacil sintase.
Nessa reação, há a liberação de um CO2, formando, assim, uma cetona de 4 carbonos no sítio 2.

5. A redução da cetona do sítio 2 pela enzima cetoredutase, formando um álcool. Nessa reação, é
utilizado a primeira molécula de NADPH (reduzido), liberando ao final um NADP+ (oxidado).

6. O álcool sofre desidratação, por meio da enzima desidrase, ocorrendo a liberação de H2O e a
formação de uma uma ligação dupla trans entre os carbonos 2 e 3.

7 ultimo passo de um primeiro ciclo: mais uma redução

por meio da enzima enoil-redutase, formando um
composto acil com 4 carbonos, um ácido graxo inicial de
4 carbonos. Nessa reação, tem-se a utilização da segunda
molécula de NADPH.

8. A enzima tioesterase transfere esse grupo acil que estava

no sítio 2 para o sítio 1. Deixando livre o sítio ativo 2, uma
nova molécula de malonil CoA pode se ligar ao seu grupo
sufidrila para iniciar um novo ciclo (condensação, redução,
desidratação, redução) para que seja adicionado mais dois
carbonos a esse grupo acil, até formar um novo grupo acil,
agora com 6 carbonos.

Esse ciclo se repete, a

partir da ação da enzima
tioesterase (que libera o
sítio 2), até a formação de
um ácido graxo par do qual
o organismo necessita no
momento.

A cada ciclo, ocorre a

adição de 2 carbonos ao
ácido graxo, o gasto de 2
moléculas de NADPH e 2
moléculas de ATP: uma
para formar acetil CoA a
partir de citrato e outra
para formar malonil CoA
apartir de do acetil CoA.
Formação do Ácido Palmitico

C O principal ácido graxo produzido pelo organismo é o ácido palmítico (16C). A síntese do ácido
hexadecanóico (palmítico, 16:0) envolve sete ciclos enzimáticos.
C A síntese tem início a partir da malonil-CoA, mas a cadeia do ácido graxo crescente está ligado a
uma proteína carreadora de acila (PCA). Em cada ciclo da reação a PCA é recarregada com um
grupo malonil e a cadeia acil cresce em dois carbonos.
C Após sete ciclos, o palmitoil-PCA é hidrolisado, formando o palmitato. Durante todos esses
ciclos, ao se formar um ácido graxo com 16 carbonos, foi utilizado 14 moléculas de NADPH.
C A enzima tioesterase ativa e libera o palmitoil CoA e, no fígado, se esterifica com o glicerol,
formando os triglicerídios endógenos. Estes se associam com a proteína Apo B100, formando o
VLDL, que será exportada pelo fígado para ser armazenada no tecido adiposo.

Alongamento E Dessaturação Dos Ácidos Graxos

C Os ácidos graxos podem passar a ter uma cadeia mais longa (alongamento) ou se tornar ácidos
graxos insaturados (dessaturação), por processos enzimáticos separados. As enzimas elongases e
dessaturases estão presentes na mitocôndria e no retículo endoplasmático, respectivamente.

Complexo Elongase
C Complexo enzimático presente no retículo endoplasmático na maioria dos tecidos, em especial
no SNC (pois os lipídios de membrana desse sistema representam ácidos graxos de cadeia muito
longa, na formação de esfingolipídios).
C A partir de um ácido graxo pré-formado,
esse complexo o alonga em 2 carbonos esse
ácido graxo pré-existente.

Dessaturases
C São enzimas insaturadoras que têm a capacidade de acrescentar duplas ligações aos carbonos 9,
5, 5 e 4. Com isso, apenas o ácido oléico (ω-9 18:1), dos ácidos graxos insaturados, pode ser
sintetizado diretamente pelo corpo (sendo assim classificado de ácido graxo não-essencial).
C Os ácidos graxos linolênico (ω-3) e linoléico
(ω-6), que não podem ser sintetizados, são
chamados de ácidos graxos essenciais.

Lipólise
C Os lipídios constituem a maior fonte de liberação do glucagon, que tem função
energia. Porém, a glicólise é imprescindível para glicogenolítica, em nível de tecido hepático.
os eritrócitos e células do SNC.
C Como a reserva de glicogênio é baixa, para
C A lipogênese, o armazenagem de carbono na manter a glicemia, o fígado começa a realizar a
forma de triglicerídeo (TGL), é mediado pela gliconeogênese. E para que ocorram essas vias,
insulina. Quando a glicemia e a oferta de é necessário o fornecimento de energia, função
carboidratos exógena diminuem, estimula-se a esta garantida pelo metabolismo dos ácidos
graxos.

Hidrólise de Triacilglicerídeo
O glucagon estimula a ação da enzima lipase sensível ao hormônio, hidrolisando triglicerídios
(armazenados no tecido adiposo) em ácidos graxos, que se ligam a albumina para serem
transportados pelo sangue (por serem hidrofóbicos).Ocorre a formação de glicerol três moléculas
de ácidos graxos.

Enzimas triacilglicerol lipases

C Lipase endotelial: ativada pela cíclico de adenosina) fosforila uma proteína

apolipoproteína CII e degrada os TGL das quinase dependente de AMPc. Deste modo, a
lipoproteínas. enzima lipase de triacilglicerol sensível a
C Lipase sensível ao hormônio: (adipócitos) hormônio é ativada hidrolisando os
mobilização das gorduras, sendo estimulado triacilglicerol em ácido graxo e glicerol.
pela fosforilação do glucagon. Os ácidos graxos C Lipase ácida: (lisossomos) catabolismo
livres são distribuídos para os tecidos servindo intracelular das lipoproteínas presentes nos
como fonte de energia. Os hormônios glucagon lisossomos.
e epinefrina, secretado em respostas a níveis C Lipoproteína lipase: (capilares) hidrólise dos
baixos de glicose no sangue, ativam a adenilato triacilglicerois das lipoproteínas.
ciclase presente na membrana plasmática do C Lipase hepatica: (fígado) catabolismo de
adipócito, aumentado a concentração lipoproteínas.
intracelular de AMPc. O AMPc (Monofosfato

Destino do Glicerol Apenas o glicerol dos TGL são

C O glicerol liberado, é transportado através do gliconeogênicos, pois os ácidos graxos
sangue até o fígado onde é fosforilado pela glicerol formam acetil CoA, e esta, para formar
cinase, formando glicerol-3-fosfato. Ele pode ser piruvato, deveria passar por uma reação
oxidado para formar triacilglicerol no fígado ou reversível, o que não acontece: a formação
pode ser oxidado a diidroxiacetona fosfato, e de acetil CoA a partir de piruvato por meio
convertido a gliceraldeído 3-fosfato (pela triose do complexo da piruvato desidrogenase é
fosfato isomerase), entrando na via glicolítica. uma reação irreversível.

B-oxidação

C Por ser hidrofóbico, o AG atravessa a membrana plasmática passivamente. Ao entrar no

citoplasma, A ativação do AG é o processo de incorporação de CoA-SH à sua estrutura (ainda no
citosol) para a sua futura entrada na mitocôndria.
C Há um gasto de 2 ATPs independentemente
do tamanho da cadeia do AG, formando um acil-
CoA (o termo acil é designado para AG com
número indeterminado de carbonos) por meio da
enzima acil-CoA sintetase (tiocinase).

C A acil-CoA não é permeável à membrana mitocondrial interna.

C A acil-CoA se liga ao aminoácido carnitina, formando o composto acil-carnitina, liberando a
CoA-SH. por meio da enzima Carnitina Acil Transferase I, presente na camada externa da
membrana mitocondrial interna.
C A acil-carnitina entra na matriz mitocondrial por simporte, em troca da carnitina.
C A enzima Carnitina-Acil Transferase II, presente na camada interna da membrana mitocondrial
interna, retira a carnitina e incorpora a CoA, formando o acil-CoA
 Quando há uma deficiência
de carnitina, não há
degradação dos lipídios,
uma vez que eles não serão
transportados por
intermédio dela até a matriz
mitocondrial.
O suprimento de carnitina
emagrece por aumentar a
degradação dos lipídios.

Ocorre o início da B-oxidação

A acil-CoA, que entrou na matriz mitocondrial

carreado pela carnitina, vai sofrer uma
desidrogenação entre o carbono α e β,
produzindo uma insaturação entre esses dois
carbonos, reduzindo uma molécula de FAD. Essa
reação é catabolizada pela enzima acil-CoA-
desidrogenase.

Formando a trans-∆²-enoil-CoA, que sofre uma

hidratação por meio da enzima enoil-CoA-
hidratase. Um hidrogênio da água se liga ao
carbono α e a hidroxila se liga ao carbono β,
formando um álcool. Ocorre uma isomerização
optica.

Formando o álcool 3-L-Hidroxiacil-CoA, que

sofre uma oxidação em que uma molécula de
NAD é reduzida, por meio da enzima 3-L-
Hidroxiacil-CoA desidrogenase. Dessa oxidação,
forma-se uma cetona no carbono β.

Formando a β-acil-CoA, que é quebrada pela

enzima β-acil-CoA tiolase, formando acetil CoA
e um composto acil com dois carbonos a menos.

Este volta ao início p/ sofrer as quatro reações,

produzindo outra molécula de acetil-CoA e outro
composto acil com 2 carbonos a menos.
 Lipoproteínas
C As lipoproteínas são constituídas por um núcleo de
lipídeos neutros, contendo TAG e ésteres de
colesterol, circundado por uma camada anfipática de
apolipoproteínas, fosfolipídeos e colesterol livre.

C Esses compostos anfipáticos são orientados de

forma a expor suas porções polares na superfície da
lipoproteína, tornando, assim, a partícula solúvel em
meio aquoso.

C Os TAGs e o colesterol carregados pelas

lipoproteínas são obtidos da dieta (fonte exógena) ou
da síntese de novo (fonte endógena).

Quilomícrons
Consistem em moléculas grandes de lipoproteínas sintetizadas pelas
células do intestino, formado em 85-95% de triglicerídeos de
origem alimentar (exógeno), pequena quantidade de colesterol livre,
fosfolipídeos e 1-2% de proteínas. Uma vez que possui muito mais
lipídeos do que proteínas, os quilomícrons são menos densos do
que o plasma sanguíneo, flutuando nesse líquido, conferindo um
aspecto leitoso ao mesmo, levando a formação de uma camada
cremosa quando este é deixado em repouso.

VLDL (very low density lipoprotein) lipoproteina de

muito baixa densidade
São lipoproteínas de grande tamanho, porém menores do que os
quilomícrons, sintetizadas no fígado. Sua composição compreende
50% de triglicerídeos, 40% de colesterol e fosfolipídeos e 10% de
proteínas, especialmente a Apo B-100, Apo C e alguma Apo E. Este
tipo de lipoproteína tem como função transportar os triglicerídeos
endógenos e o colesterol para os tecidos periféricos, locais onde
serão estocados ou utilizados como fontes de energia. Igualmente
aos quilomícrons, são capazes de turvar o plasma.

LDL (low density lipoprotein) lipoproteina de baixa

densidade
O LDL, que são as lipoproteínas de baixa densidade, são partículas
diminutas que, mesmo quando em grandes concentrações, não são
capazes de turvar o plasma. Aproximadamente 25% desta
lipoproteína são composta por proteínas, em particular a Apo B-100
e pequena quantidade de Apo C, o resto é composto por
fosfolipídeos e triglicerídeos. O LDL é a lipoproteínas que mais
transporta colesterol para locais onde ela exerce uma função
fisiológica, como, por exemplo, para a produção de esteroides. Em
sua grande maioria, são produzidos a partir de lipoproteínas VLDL.
HDL (high density lipoprotein) lipoproteína de alta densidade
As lipoproteínas HDL são partículas pequenas, compostas de 50% por proteínas (especialmente a
Apo A I e II, e uma pequena parcela de Apo C e Apo E), 20% de colesterol, 30% de triglicerídeos e
vestígios de fosfolipídeos.
Esta lipoproteína se divide em duas subclasses distintas: HDL 2 e HDL 3. Estas subclasses são
distintas em tamanho, composição e densidade, principalmente no que diz respeito ao tipo de
apoproteínas. Possuem a função de carrear o colesterol até o fígado diretamente, ou transferem
ésteres de colesterol para outras lipoproteínas, em especial as VLDL. A HDL 2 é conhecida pelo
papel protetor na formação de aterosclerose.

Ciclo Exógeno

C Processo de formação das lipoproteínas a C O quilomícron fornece ao HDL a Apo A-I e

partir da absorção dos lipídeos da dieta e seu a Apo A-IV.
encaminhamento para os tecidos armazenadores C No endotélio dos tecidos alvos, a Apo C-II
até o fígado. entra em contato com as lipases lipoproteicas
C Os lipídeos são absorvidos pelas células da (LPL), ativando-as, e permitindo a hidrólise dos
mucosa intestinal formando o quilomícron, pela triglicerídeos dos quilomícron.
enzima proteina microsomal de transporte C No músculo, os ácidos graxos absorvidos são
(MTP), que une a apoproteina Apo B48 com as utilizados para a obtenção de energia e no tecido
micelas. adiposo, serão reesterificados e armazenados na
C Os quilomícrons caem na circulação linfática forma de triacilgliceróis.
e chegam ao ducto torácico passando para a C O quilomícron perde densidade a medida que
corrente sanguínea, onde se encontram com a os triglicerídeos são quebrados e forma o
HDL (high density lipoprotein), que fornece ao quilomícron remanescente (QR).
quilomícrons a Apo C-II, Apo C-III, Apo E, C QR devolve a Apo C-II, colesterol livre e
colesterol livre, colesterol esterificado e fosfolipídeos ao HDL, e segue p/o fígado p/ ser
fosfolipídeos. degradado.

Ciclo Endógeno

C É o transporte das lipoproteínas a partir do (intermediate density lipoproteins) uma vez que
fígado. perdeu grande parte de sua densidade.
C Os ácidos graxos e colesterol são convertidos C O IDL se encaminha ao fígado onde será
em triacilgliceróis os ésteres de colesterol no reabsorvido podendo ser totalmente degradado,
fígado. de forma a reutilizar suas lipoproteínas, ou pode
C Ocorre a formação da VLDL (very low formar o LDL (low density lipoprotein).
density lipoproteins) a partir da proteína C O LDL, rico em ésteres de colesterol, cai na
microssomal de transporte que junta a ApoB corrente sanguínea e transporta o colesterol aos
100 com lipídeos presentes no fígado. tecidos extra hepáticos como músculo, tecido
C O VLDL na corrente sanguínea encontram adiposo e glândulas suprarrenais.
com HDL os quais doam Apo C-II, Apo C-III, C Após exercer sua função, o LDL volta ao
Apo E e colesterol esterificado ao VLDL. fígado e o colesterol remanescente pode ser
C Ao chegar nos tecidos alvo, a Apo C-II do utilizado para a formação de ácidos biliares ou
VLDL ativa as lipases lipoproteicas (LPL), será reesterificado.
permitindo a hidrólise de seus triglicerídeos. C Além desses tecidos, a LDL também pode
C O VLDL doa ao HDL a Apo C-II, Apo CIII entregar o colesterol esterificado aos
e Apo E. Passando então a ser chamada de IDL macrófagos.
Transporte Reverso Do Colesterol

C É a retirada de colesterol da corrente quilomícron, que está se encaminhando ao

sanguínea e seu encaminhamento para o fígado, fígado.
onde será metabolizado. O chamado transporte C Ocorre o remodelamento do HDL, a
reverso do colesterol é realizado pelo HDL em lipoproteína perde a enzima responsável pela
cinco etapas. esterificação do colesterol e perde as suas
C O colesterol é retirado das células extra Apolipoproteínas, perdendo, portanto, sua
hepáticas por aceptores específicos. função.
C Depois, por ação da enzima lecitinaco C Por fim, o HDL é captado pelo fígado, rins e
lesterol-aciltransferase (LCAT) presentes na intestino, sendo excretado. Esta entrega do
superfície do HDL, o colesterol livre é colesterol do HDL para o fígado e tecidos
esterificado evitando seu contato com outras esteroidogênicos ocorre por mediação do
moléculas e aumentando sua estabilidade para o receptor SR-BI, sem que ocorra endocitose.
transporte. C Desse modo, a HDL liberado seu colesterol
C Em seguida, esse colesterol esterificado é e, descarregada, pode recircular, extraindo mais
doado a outras lipoproteínas, como o lipídeos de quilomícrons remanentes, VLDL e
células sobrecarregadas com colesterol.