Imunopatologia I – Thalita Madeira

IMUNIDADE CONTRA MICRO-ORGANISMOS

CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA MICRO-ORGANISMOS

- A defesa contra micro-organismos (MO) é mediada por mecanismos efetores da imunidade inata e
adaptativa: muitos MOs evoluíram para resistir à imunidade inata e a proteção contra tais infecções depende das
respostas imunológicas adaptativas;
- O sistema imunológico responde de modos distintos e especializados a diferentes tipos de MO para
combater com maior eficácia (Ex: a geração dos subgrupos TH1, TH2 e TH17 das células TCD4+ efetoras e a produção
de diferentes sorotipos de anticorpos);
- A sobrevivência e a patogenicidade dos MO no hospedeiro são influenciadas pela capacidade destes de
evadir ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade (o equilíbrio entre respostas imunológicas e estratégias
microbianas de resistência determina o prognóstico das infecções);
- Muitos MO estabelecem infecções latentes nas quais a resposta imunológica controla mas não elimina o MO
e este sobrevive sem disseminar a infecção (comum em infecções virais e algumas bactérias intracelulares);
- A lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao MO e seus produtos, mas do
que pelo MO em si.

IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS EXTRACELULARES

A doença é causada por dois principais mecanismos: indução de inflamação que resulta em destruição tecidual
ou produção de toxinas (endotoxinas – componentes das paredes bacterianas, exotoxinas - ativamente secretadas).

Imunidade inata contra bactérias extracelulares

Os principais mecanismos da imunidade inata contra bactérias extracelulares são ativação do complemento,
fagocitose e resposta inflamatória.
- Ativação do complemento: o peptideoglicano e o LPS ativam a via alternativa na ausência de anticorpo. A
manose expressa pelas bactérias pode ativar o complemento pela via das lectinas. Consequências da ativação do
complemento: opsonização e aumento da fagocitose de bactérias, formação de MAC e lise bacteriana.
- Ativação de fagócitos e inflamação: fagócitos utilizam receptores de superfície (receptores de manose e
scavanger – promovem fagocitose) para reconhecer bactérias extracelulares e receptores de Fc e receptores do
complemento (promovem fagocitose e ativação dos fagócitos) para reconhecer bactérias opsonizadas. TLR
(estimulam atividades microbicidas dos fagócitos) e sensores citoplasmáticos participam na ativação de fagócitos.
Além disso, células dendríticas e fagócitos ativados secretam citocinas que induzem a inflamação, de modo que os
linfócitos infiltrados ingerem e destroem a bactéria.

Imunidade adaptativa contra bactérias extracelulares

A imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra bactérias encapsuladas ricas em
polissacarídeos (timo independentes). Os mecanismos efeteres incluem neutralização (mediada por IgG, IgM e IgA),
opsonização (mediada por subclasses de IgG) e fagocitose, bem como ativação da via clássica do complemento
(mediada por IgM e IgG).
Os antígenos proteicos ativam células TCD4+ auxiliares, que produzem citocinas indutoras da inflamação local,
aumentando as atividades fagocíticas e microbicidas de macrófagos e neutrófilos e estimulando a produção de
anticorpo. Respostas TH17 recrutam neutrófilos e monócitos e promovem a inflamação. [Respostas TH17 defeituosas =
suscetibilidade aumentada a infecções bacterianas e fúngicas – mutação que afeta o fator de transcrição STAT3, necessário para o
desenvolvimento das células TH17 – Síndrome de Jó ou de hiper-IgE]. As bactérias também induzem respostas TH1 e o IFN-y ativa
macrófagos.
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Efeitos lesivos das respostas imunológicas

Principais consequências lesivas das respostas imunes às bactérias extracelulares – inflamação e choque
séptico. As citocinas secretadas pelos leucócitos em resposta aos produtos bacterianos estimulam a produção de
proteínas de fase aguda e causam as manifestações sistêmicas da infecção. O choque séptico é caracterizado por
colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada. TNF, IL-6, IL-1 são as principais mediadoras, podendo
haver contribuição de IFN-y e IL-12.
Complicação tardia: geração de anticorpos produtores de doenças. Ex: febre reumática e a produção de
anticorpos contra uma proteína da parece celular bacteriana, reação cruzada com proteínas miocárdicas – cardite;
glomerulonefrite pós-estreptocócica = deposição de imunocomplexos nos glomérulos renais.

Evasão da resposta imunológica pelas bactérias extracelulares (quadro da página 350 do Abbas)
Bactérias com cápsulas ricas em polissacarídeos resistem à fagocitose e são mais virulentas do que as cepas
sem cápsula. Um mecanismo utilizado para escapar da imunidade humoral é a variação genética de antígenos de
superfície. Alterações químicas no LPS e em outros polissacarídeos de superfície permitem evasão da resposta imune
humoral.

IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES

Como esses MO são inacessíveis aos anticorpos circulantes, sua eliminação requer a presença de mecanismos
de imunidade mediada por células.

Imunidade inata contra bactérias intracelulares

Mediada por fagócitos (inicialmente neutrófilos e depois macrófagos) e células NK. Bactérias patogênicas
intracelulares são resistentes à degradação dentro dos fagócitos, contudo ativam células NK pela indução da
expressão de ligantes ativadores dessas células e pela estimulação de células dendríticas e macrófagos para a
produção de IL-12 e IL-15. Células NK produzem IFN-y, que ativa macrófagos e promove a morte das bactérias
fagocitadas.

Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares

A principal resposta imunológica protetora é a imunidade mediada por células T. A imunidade celular consiste
em recrutamento e ativação de fagócitos através das ações do ligante de CD40 e IFN-y derivados de células TDC4+,
culminando em ativação de macrófagos, produção de substâncias microbicidas, com morte do MO e lise das células
infectadas por ação de CTL. O IFN-y estimula a produção de isótipos de anticorpos que ativam complemento e
opsonizam bactérias. As células TCD4 e TCD8 respondem aos antígenos proteicos de MO fagocitados apresentados
respectivamente pelo MHC II e I. Células CD4 diferenciam-se em TH1 efetores sob a influência de IL-12. As bactérias
fagocitadas estimulam as respostas das células TCD8 se os antígenos bacterianos forem transportados dos
fagossomos para o citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma, onde não são
mais suscetíveis aos mecanismos microbicidas dos fagócitos e só serão irradicadas por morte celular induzida por
CTL.
As bactérias intracelulares persistem por longos períodos e causam estimulação antigênica crônica e ativação
de células T e macrófagos, com formação de granulomas (característica marcante da infecção por bactérias
intracelulares).

Evasão da resposta imunológica pelas bactérias intracelulares

Estratégias para resistir à eliminação pelos fagócitos: inibição da fusão do fagolisossomo ou escape para o
sitosol, se escondendo dos mecanismos microbicidas dos lisossomos ou removendo e inativando substâncias
microbicidas. A resistência à eliminação mediada por fagócitos é o motivo pelo qual tais bactérias tendem a causar
infecções crônicas.
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IMUNIDADE CONTRA FUNGOS

O imunocomprometimento é o fator predisponente mais importante para as infecções fúngicas de
importância clínica, em especial a deficiência de neutrófilos como resultado de supressão ou dano da medula óssea.
As respostas imunológicas são combinações de respostas a bactérias intra e extracelulares.

Imunidade inata e adaptativa contra fungos

Principais mediadores da imunidade inata: neutrófilos e macrófagos. Fagócitos e células dendríticas
reconhecem os fungos através do TLR e dos receptores de lectina. Neutrófilos liberam substâncias fungicidas e
fagocitam os fungos para a morte intracelular.
A imunidade mediada por células é o principal mecanismo de imunidade adquirida. Muitos fungos
extracelulares induzem fortes respostas TH17, cujas células estimulam a inflamação e os neutrófilos e monócitos
recrutados destroem os fungos. As respostas TH1 são protetoras, mas podem induzir inflamação granulomatosa. Os
fungos também podem induzir respostas específicas de anticorpos.

IMUNIDADE CONTRA VÍRUS

Os vírus são MO intracelulares obrigatórios, usando componentes do ácido nucleico e o mecanismo de síntese
proteica do hospedeiro para replicar-se e disseminar-se. Infectam tipos celulares utilizando moléculas de superfície
celular como receptores. A replicação viral interfere na síntese e na função proteicas da célula normal e leva a lesão
e morte da célula infectada. A infecção é prevenida por interferons do tipo I como parte da imunidade inata e por
anticorpos neutralizantes que contribuem para a imunidade adaptativa. Uma vez estabelecida, as células infectadas
são eliminadas pelas células NK na resposta imunológica inata e os CTL na resposta adaptativa.

Imunidade inata contra vírus

A infecção por vírus está associada à produção de interferons do tipo I por células infectadas por meio do
reconhecimento de RNA e DNA virais por TLR endossômicos e ativação de receptores tipo RIG citoplasmáticos pelo
RNA viral. A ativação de proteínas cinases ativam os fatores de transcrição IRF, que estimulam a transcrição do gene
de interferon. Os interferons do tipo I atuam na inibição da replicação viral em células infectadas e não infectadas
pela indução de um estado antiviral.
As células NK reconhecem as células infectadas nas quais o vírus causa o bloqueio da expressão do MHC de
classe I. A ausência da molécula de classe I libera as células NK de um estado normal de inibição.

Imunidade adaptativa contra vírus

A imunidade adaptativa contra infecções virais é mediada por anticorpos, que bloqueiam a ligação do vírus e a
entrada nas células do hospedeiro, e por CTL, que eliminam a infecção destruindo as células infectadas. Os
anticorpos são eficazes contra os vírus apenas durante o estágio extracelular da vida desses MO. Os vírus podem ser
extracelulares no início do curso da infecção ou quando são liberados de células infectadas pelo brotamento.
Anticorpos neutralizantes previnem tanto a infecção inicial como a disseminação de célula para célula. Os anticorpos
podem opsonizar partículas virais e promover a eliminação do patógeno por meio dos fagócitos. A ativação do
complemento pode participar na imunidade viral mediada por anticorpos pela promoção da fagocitose e lise direta
dos vírus.
A imunidade humoral induzida por infecção ou vacinação prévia é capaz de proteger os indivíduos da infecção
viral, mas não pode por si só erradicar uma infecção estabelecida.
A maioria dos CTL específicos para vírus é constituída por células TCD8 que reconhecem peptídeos virais,
citosólicos sintetizados endogenamente e que são apresentados pelo MHC I. As células TCD8 sofrem proliferação
maciça durante a infecção viral e a maioria das células em proliferação é específica para poucos peptídeos virais.
Algumas das células T ativadas diferenciam-se em CTL efetoras, que podem destruir qualquer célula nucleada
infectada. Os efeitos antivirais dos CTL são devidos à morte de células infectadas, mas outros mecanismos incluem a
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ativação de nucleases em células infectadas que degradam os genomas virais e a secreção de citocinas como o IFN-y,
que ativa os fagócitos e pode apresentar alguma atividade antiviral.
Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não replica nem destrói as
células infectadas. Essas infecções latentes ocorre comumente com o vírus Epstein-Barr e vírus de DNA da família do
herpes vírus.
Uma consequência da infecção persistente por alguns vírus é a formação de complexos imunológicos
circulantes compostos de antígenos virais e anticorpos específicos, que são depositados nos vasos sanguíneos
levando a vasculite sistêmica. Algumas proteínas virais contêm sequencias de aminoácidos que também estão
presentes em alguns antígenos próprios (mimetismo molecular) e pode conduzir a respostas imunológicas contra
antígenos próprios.

Evasão da resposta imunológica pelos vírus

Os vírus podem alterar seus antígenos e não ser mais os alvos das respostas imunológicas. Os principais
mecanismos de variação antigênica são as mutações pontuais e os rearranjos dos genomas de RNA. Os genomas
virais sofrem mutações nos genes que codificam proteínas de superfície, e a variação decorrente resulta em
mutação antigênica menor. Os vírus podem recombinar-se nas células do hospedeiro e esses vírus rearranjados
podem diferir drasticamente das cepas prevalentes (mutação antigênica maior). Nessas situações, a vacinação
profilática deverá ser dirigida contra proteínas virais invariantes.
Os vírus produzem proteínas que bloqueiam diferentes etapas do processamento, transporte e apresentação
antigênicos. A inibição da apresentação antigênica bloqueia a montagem e a expressão de moléculas do MHC I e a
exposição de peptídeos virais. As células infectadas por esses vírus não podem ser reconhecidas nem destruídas por
CTL CD8. Alguns vírus podem produzir proteínas que atuam como ligantes para os receptores inibidores de células
NK e assim inibir a ativação dessa população de células.
Alguns vírus produzem moléculas que inibem a resposta imunológica. As proteínas de ligação às citocinas
secretadas podem atuar como antagonistas competitivos das citocinas.
Algumas infecções virais crônicas estão associadas à falha das respostas dos CTL, o que pode resultar da
ativação das vias inibidoras de células T. Os vírus podem explorar os mecanismos normais da regulação imunológica
para ativar essas vias em células T.
Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células imunocompetentes (Ex: HIV sobrevive ao infectar e
eliminar células TDC4 indutoras-chave das respostas imunológicas para os antígenos proteicos).

IMUNIDADE CONTRA PARASITAS

Imunidade inata contra parasitas
A principal resposta imunológica inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos são resistentes e podem
replicar dentro de macrófagos. Plasmodium, Toxoplasma gondii e Cryptosporidium expressam lipídios glicosil
fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4. Fagócitos também podem atacar parasaitas helmínticos e secretar
substâncias microbicidas para matar organismos grandes demais para serem fagocitados. Alguns helmintos podem
ativar a via alternativa do complemento.

Imunidade adaptativa contra parasitas

Alguns protozoários patogênicos sobrevivem dentro de células do hospedeiro e a imunidade protetora contra
esses organismos é similar à que elimina bactérias intracelulares e vírus. Helmintos sobrevivem nos tecidos
extracelulares e sua eliminação depende de tipos especiais de respostas de anticorpos.
O principal mecanismo de defesa contra protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta
imunológica mediada por células, particularmente a ativação dos macrófagos por citocinas derivadas de células TH1.
Ex: Leishmania major – a resistência à infecção está associada à ativação de células TDC4+ TH1, que produzem IFN-y
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e ativam macrófagos. A ativação de células TH2 pelos protozoários resulta em aumento da sobrevivência do parasito
e exacerbação das lesões devido às ações supressoras de citocinas TH2 sobre macrófagos.
Protozoários que replicam no interior de várias células do hospedeiro e causam lise a essas células estimulam
a produção de anticorpos específicos e as respostas dos CTL de modo similar ao dos vírus citopáticos. Ex: parasita da
malária. A resposta dos CTL contra parasitas que infectam hepatócitos é uma importante defesa contra a
disseminação desse protozoário intracelular. A citocina IFN-y é considerada protetora.
A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação de células TH2, resultando em
produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células TCD4
auxiliares virgens para o subgrupo TH2, que secretam IL-4 (estimula a produção de IgE, a qual se liga a seu receptor
de Fc nos eosinófilos e mastócitos) e IL-5 (estimula o desenvolvimento e ativação de eosinófilos). As ações
combinadas de mastócitos e eosinófilos contribuem para a expulsão dos parasitos do intestino (imunidade de
barreira).
Alguns parasitos induzem respostas granulomatosas com desenvolvimento de fibrose (Ex: S. mansoni – reação
granulomatosa induzida por TH2 (ao invés de por TH1, como de costume) e ativação alternativa de macrófagos por
produção de IL-4 e IL-13).

Evasão da resposta imunológica pelos parasitas

- Os parasitas mudam seus antígenos de superfície dentro do ciclo de vida, de tal forma que estágios
teciduais maduros dos parasitos produzem antígenos diferentes daqueles dos estágios infectantes;
- Os parasitas tornam-se resistentes aos mecanismos imunológicos efetores durante a sua permanência em
hospedeiros vertebrados;
- Os protozoários parasitos podem se esconder do sistema imunológico vivendo dentro das células do
hospedeiro ou desenvolvendo cistos resistentes aos efetores imunológicos. Os parasitos podem expelir suas
coberturas antigênicas, de modo a se tornarem resistentes ao ataque subsequente mediado por anticorpos.

ESTRATÉGIAS PARA O DESENVOLVIMENTO DE VACINAS

O princípio fundamental da vacinação é administrar uma forma morta ou atenuada de m agente infeccioso ou
um componente de um MO que não causa doença, mas induz uma resposta imunológica que fornece proteção
contra a infecção pelo MO patogênico vivo.
As vacinas são eficazes se o agente infeccioso não estabelecer latência, se não sofrer muita ou qualquer
variação antigênica e se não interferir na resposta imunológica do hospedeiro. As vacinas são mais eficazes contra
infecções que são limitadas aos hospedeiros humanos e não apresentam reservatórios animais.
As melhores vacinas são aquelas que estimulam o desenvolvimento de plasmócitos de vida longa, produtores
de anticorpos de alta afinidade e de células B de memória.

Vacinas bacterianas e virais atenuadas e inativadas

Vacinas compostas de MO não patogênicos intactos são produzidas pelo tratamento do MO de modo que não
possa causar doença ou pela morte dos MO, mantendo-se sua imunogenicidade. A grande vantagem é que induzem
todas as respostas imunológicas inatas e adaptativas que o MO desencadearia e são a maneira ideal de induzir
imunidade protetora. As vacinas virais vivas atenuadas geralmente são mais eficazes. Vacinas virais induzem
imunidade específica de longa duração.

Vacinas de antígeno purificado (subunidade)

As vacinas de subunidades são compostas de antígenos purificados de MO ou toxinas inativadas e geralmente
são administradas com um adjuvante. São úteis para prevenção de doenças causadas por toxinas bacterianas. As
toxinas podem se tornar inócuas sem perder a imunogenicidade e esses toxoides induzem fortes respostas de
anticorpos. Polissacárides são antígenos independentes de células T, tendem a estimular respostas de anticorpos de
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baixa afinidade. Os anticorpos de alta afinidade podem ser gerados contra antígenos polissacarídicos acoplando
proteínas para formar vacinas conjugadas. As vacinas de proteínas purificadas estimulam as células T auxiliares e as
respostas de anticorpos, mas não geram potentes CTL.

Vacinas de antígenos sintéticos

Vacinas feitas de antígenos derivados do DNA recombinante estão atualmente em uso para o vírus da
hepatite, herpes simples, febre aftosa, papiloma vírus humano e rotavírus.

Vacinas de vírus vivos envolvendo vírus recombinantes

Funcionam pela indução de genes que codificam antígenos microbianos em vírus não citopáticos e infecção
indivíduos com esses vírus. O vírus serve como uma fonte de antígeno em um indivíduo inoculado. Vantagem dos
vetores virais: induzem o complemento integral das respostas imunológicas, incluindo fortes respostas dos CTL.
Problema: o vírus recombinante pode infectar as células do hospedeiro e, embora não seja patogênico, pode
produzir antígenos que estimulam as respostas de CTLs que destroem as células infectadas do hospedeiro.

Vacinas de DNA
A inoculação de um plasmídeo contendo DNA complementar que codifica um antígeno proteico leva a
respostas imunológicas celulares e humorais fortes e duradouras contra o antígeno. é provável que as APC sejam
transfectadas pelo plasmídeo e que o cDNA seja transcrito e traduzido em uma proteína imunogênica que induz
respostas específicas. Os plasmídeos bacterianos são ricos em nucleotídeos CpG reconhecidos pelos TLR, induzindo
uma resposta imunológica inata que aumenta a imunidade adaptativa.

Adjuvantes e imunomoduladores
A maioria dos adjuvantes induz respostas imunológicas inatas, com expressão aumentada de coestimuladores
e a produção de citocinas (IL-12), que estimula o crescimento e a diferenciação de células T.

Imunização passiva
Transferência de anticorpos, mais comumente empregada para tratamento rápido de doenças
potencialmente fatais causadas por toxinas. Tem vida curta porque o hospedeiro não responde à imunização e a
proteção dura apenas o tempo em que os anticorpos injetados persistem. Não induz memória – um indivíduo
imunizado não é protegido contra exposição subsequente à toxina ou MO.