Princípios de

Microbiologia
e Imunologia
Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Responsável pelo Conteúdo:

Prof. Dr. Everton Carlos Gomes

Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Luciene Oliveira da Costa Granadeiro
 Introdução ao Estudo e Conceitos
Básicos da Imunologia

• Introdução;
• Princípios Básicos da Imunologia;
• Tipos de Resposta Imune.

OBJETIVO DE APRENDIZADO
• Apresentar visão geral sobre a imunologia, destacando os tipos de respostas imunes e os
tipos celulares que a compõem e um aprofundamento sobre a resposta imune inata e a
resposta inflamatória.
Orientações de estudo
Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem
aproveitado e haja maior aplicabilidade na sua
formação acadêmica e atuação profissional, siga
algumas recomendações básicas:

Assim:
Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte
da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e
horário fixos como seu “momento do estudo”;

Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar; lembre-se de que uma

alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo;

No material de cada Unidade, há leituras indicadas e, entre elas, artigos científicos, livros, vídeos
e sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você tam-
bém encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão sua
interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados;

Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discus-
são, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o
contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e
de aprendizagem.
UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Introdução
Você Sabia? Importante!

O corpo humano pode, por meio de um sistema de reações químicas e físicas, prote-
ger-nos de agentes estranhos (patógenos) e até mesmo contra nossas próprias células
quando (por mutação) elas se tornam malignas (cânceres) e, assim, podem evitar o sur-
gimento de algumas doenças?

Atualmente, diversas células especiais que podem retirar e destruir esses pató-
genos são conhecidas.

O sistema capaz de fazer o que foi descrito acima é denominado sistema imuno-
lógico, que é composto por uma porção de células e órgãos cuja principal função
é proteger o indivíduo de patógenos, por meio de diversos mecanismos de defesa.

O sistema imunológico pode ser definido como o conjunto de moléculas, células,

tecidos e órgãos presentes nos seres humanos e em outros seres vivos capaz de
eliminar agentes ou moléculas estranhas ao corpo, inclusive o câncer, preservando
a homeostase.

Os mecanismos fisiológicos capazes de desempenhar essa função consistem em

uma resposta coordenada (moléculas e células) que culmina em respostas que podem
ser tanto específicas quanto seletivas, gerando até uma memória imunitária, que pode
ocorrer naturalmente, como foi dito, mas também artificialmente, por meio das vacinas.

A imunologia torna-se de extrema importância para a humanidade, já que é por

meio de seu estudo que se entende como se dão as interações dos microrganismos
com o corpo humano e com isso se auxiliam diversas áreas do conhecimento,
como a biologia, a biomedicina, a farmácia e a medicina, haja vista que é por meio
dela que se elaboram remédios, como é o caso da elaboração da vacina da dengue
que, atualmente, passa por uma fase de teste. Isso demonstra que a imunologia é
uma importante ferramenta para a humanidade diante dos diversos desafios que
estão presentes e que podem surgir.

Na ausência de um sistema imune, as infecções, que antes não eram percebidas, podem
Explor

levar à morte do organismo. No entanto, mesmo com um sistema imune funcional, as

doenças ocorrem, pois os patógenos também desenvolvem mecanismos para fugir da res-
posta imunológica.
• Portal PUC Minas Gerais – Explorando o Sistema Imunológico: https://bit.ly/39wHrv6
• Fiocruz – Introdução à Imunologia: https://bit.ly/39ApWKy

Devemos ressaltar a importância da resposta imunológica conhecida como inata,

pois é a linha de frente na defesa do organismo, inclusive quando se trata da infecção
pelo HIV. Em fórum na 3ª Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre

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Patogênese e Tratamento do HIV, Alan Landay, do Rush Medical College e Marcus
Altfeld, da Harvard Medical School, ambos nos Estados Unidos, falaram sobre dois
tipos de células que compõem essa resposta inata: dendríticas e natural killer (NK).

As NK constituem a primeira resposta a uma doença viral. Elas eliminam células

infectadas e secretam citocinas para dar início ou modificar uma resposta imunológica
adaptativa. Seu número e sua atividade aumentam no início da infecção pelo HIV,
mas, quando a doença se torna crônica, essas células ativas e funcionais são perdidas.

Logo no começo da epidemia de AIDS, nos Estados Unidos, Landay investigou

um terço da população infectada naquele país e descobriu que a atividade das NK
estava deprimida nesses pacientes. Segundo Altfeld, indivíduos com infecção não
progressiva pelo HIV-1 têm níveis estáveis de NK. Ele constatou, em suas pesqui-
sas, que essas células são capazes de inibir a replicação do HIV in vitro.

Entre as células dendríticas, estão as PDC (Plasmacytoid Dendritic Cells). Elas

são encontradas no tecido linfoide, há poucas delas no sangue e quando expostas
a agentes patógenos, secretam interferon.

De acordo com Landay, as PDC impedem que as células T infectadas pelo HIV
produzam partículas virais. Suas pesquisas sugerem que existe uma relação entre o
número de PDC e o estado clínico do paciente. “Os sobreviventes à doença apre-
sentam uma quantidade maior dessas células”, disse. Contudo, embora a terapia
antirretroviral seja capaz de aumentar os níveis de células T, o tratamento nunca
restitui o número normal de PDC.

Landay também estudou a ação in vitro da molécula sintética CpG, que mimetiza o DNA
Explor

de uma bactéria e estimula receptores de células imunológicas. Ele verificou que essa
molécula ativava as PDC e, portanto, poderia ser útil no desenvolvimento de uma vacina
terapêutica, acesse: https://bit.ly/3bI0FiS

Princípios Básicos da Imunologia

A definição de imunologia vem do latim immunitas, que se relaciona à proteção
contra as demandas judiciais que os senadores romanos sofriam. Do ponto de vista
histórico, o termo imunidade denotava a proteção contra doenças infecciosas. Des-
se modo, o sistema imunológico abrange as células e as moléculas que são respon-
sáveis pela imunidade, que ocorre devido à resposta imunológica, que é coletiva e
coordenada pelo sistema imunológico a substâncias estranhas.

A função fisiológica do sistema imunológico, como mencionado no parágrafo

anterior, é defender o organismo contra agentes infecciosos (microrganismo), além
de moléculas que podem causar respostas imunológicas. Por outro lado, os meca-
nismos que protegem os indivíduos de infecções e substâncias estranhas também
são capazes de provocar danos ao próprio organismo em algumas situações e,

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

quando isso ocorre, chamamos de doenças autoimunes. Desse modo, a imunologia

é o estudo de diversos componentes e de mecanismos em nível celular e molecular
que ocorrem após o contato de um indivíduo com microrganismos e/ ou outras
moléculas estranhas ao corpo.

Edward Jenner é o cientista ao qual é

atribuído o início dos estudos de imuno-
logia. No final do século XVIII, Edward
observou que a varíola bovina ou vacínia
desempenhava ação de imunidade contra
a doença da varíola humana. Então, em
1796, ele conseguiu mostrar para a comu-
nidade científica que a inoculação da varíola
bovina em seres humanos protegia contra a
varíola humana. Esse método foi chamado
de vacinação, termo que é utilizado até hoje
e que, atualmente, é usado para descrever a
inoculação de amostras de agentes patoló-
gicos enfraquecidos ou atenuados em indiví-
duos sadios, com a finalidade de protegê-los Figura 1 – Edward Jenner
contra doenças que antes os ameaçavam. Fonte: Wikimedia Commons

Quando a vacinação foi introduzida, Jenner não tinha conhecimento dos agen-
tes infecciosos. Apenas no século XIX, Robert Koch provou que as doenças infec-
ciosas eram causadas por microrganismos patogênicos, cada um responsável por
uma determinada enfermidade ou patologia.

Atualmente, são reconhecidas quatro grandes categorias de microrganismos ou

patógenos. São eles os vírus, as bactérias, os fungos patogênicos e outros organis-
mos eucarióticos, chamados de parasitas.

Após isso, em 1880, Louis Pasteur projetou uma vacina contra a cólera aviá-
ria e desenvolveu uma vacina antirrábica. No início da década de 1890, Emil von
Behring e Shibasaburo Kitasato descobriram que o soro de animais imunes à dif-
teria ou ao tétano continha “atividade antitóxica” específica que possibilitava prote-
ção em curto prazo contra os efeitos das toxinas dessas duas doenças. Atualmente,
chamamos essa atividade de anticorpos.

Tipos de Resposta Imune

A resposta imune apresenta duas respostas básicas, uma específica, que corres-
ponde à síntese de anticorpos diante do patógeno específico ou aos produtos por ele
metabolizados. Essa resposta é conhecida como resposta imunológica adaptativa,
já que se desenvolve e pode se prolongar durante a vida de um organismo, ou seja,
assemelhando-se a uma resposta de adaptação à infecção causada pelo patógeno.
Em muitos casos, a resposta imunológica adaptativa resulta, adicionalmente, em um
processo denominado memória imunológica, que possui identidade imunológica

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protetora, por toda a vida do indivíduo, a novas infecções causadas pelo mesmo pa-
tógeno. Esse importante mecanismo de resposta não observada na outra resposta
é a imunológica, que é chamada de resposta imunológica inata. Essa resposta é
intimamente ligada a uma resposta imediata, auxiliando, assim, no combate a uma
grande gama de patógenos em primeira instância.

Entretanto, essa característica imediata não conduz a uma imunidade duradoura

e nem específica para nenhum patógeno individual. Historicamente, a imunidade
inata era muito estudada pelo imunologista russo Elie Metchnikoff, que descobriu
que muitos patógenos podem ser engolidos e digeridos por células fagocíticas, as
quais ele denominou de “macrófagos”. Os macrófagos estão sempre presentes e
prontos para atuar e por isso são células importantíssimas na composição da linha
de frente da resposta imunológica.

Diante do que foi dito acima, fica claro definir que uma das principais diferenças
entre as respostas imunológicas inata e adaptativa é que a resposta imunológica
adaptativa necessita de tempo para se desenvolver, já que ela é específica para um
determinado patógeno; a inata é inespecífica e, por isso, já está presente mesmo
em organismos saudáveis.

Com o prosseguimento dos trabalhos, ficou claro que os anticorpos poderiam

ser induzidos contra muitas substâncias, que foram chamadas de antígenos, já que
podem estimular a produção de anticorpos.

Posteriormente, detectou-se que a produção de anticorpos não é a única função

da resposta imunológica adaptativa e, assim, o termo antígeno é utilizado para
mencionar qualquer substância que pode ser reconhecida e combatida pelo sistema
imunológico adaptativo.
Explor

Sistema imunológico: https://youtu.be/JzaQaFVNi3o

Funções do Sistema Imune

A ação da resposta imunológica inata e a da adaptativa desempenha quatro
funções básicas em um organismo, como demonstrado na Tabela 1. A primeira
relaciona-se ao reconhecimento imunológico: que é a detecção de uma infecção,
cuja função é atribuída às células sanguíneas brancas do sistema imune inato e
também pelos linfócitos do sistema imune adaptativo.

A segunda função é desempenhada pelas funções imunológicas efetoras, ou

seja, pelo sistema do complemento composto por moléculas de proteínas sanguí-
neas como os anticorpos que, juntamente com os linfócitos, têm a capacidade de
destruir os patógenos, e também por outras células sanguíneas brancas.

O terceiro é chamado de regulação imunológica, ou a capacidade do sistema

imunológica de se autorregular. Esse é um importante mecanismo da resposta imu-
nológica, pois o sistema imunológico tem de se controlar para não causar dano ao

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

próprio organismo. Quando o sistema imunológico não se autorregula, é possível

que haja desenvolvimento de determinadas condições, como as alergias e as doen-
ças autoimunes, como, por exemplo, o lúpus.

A quarta e última função é a proteção do indivíduo contra uma doença que já o

atingiu. Nesse caso, a função específica do sistema imunológico adaptativo é arma-
zenar o reconhecimento de um patógeno por meio de uma memória imunológica.

Atualmente, os imunologistas trabalham para tentar produzir de forma artificial

imunidade de longa duração contra patógenos que ainda não provocam essa imu-
nidade naturalmente.

Tabela 1 – Imunidade Inata x Adaptativa

Características Inata Adaptativa
Moléculas compartilhadas por grupos de
Especificidade microrganismos e Moléculas produzidas Antígenos microbianos e não microbianos.
por células do hospedeiro lesionados.
Diversidade Limitada Muito Grande
Memória Nenhuma Sim
Não reatividade ao próprio Sim Sim
Componentes
Pele. Epitélio das mucosas; Linfócitos nos epitélios; anticorpos
Barreiras Celulares e Químicas
moléculas antimicrobianas. secretados nas superfícies epiteliais
Proteínas do sangue Complemento, outras Anticorpos
Fagócitos (macrófagos, neutrófilos),
Células Linfócitos
células destruidoras naturais.
Fonte: Modificado de Murphy, 2010

Resposta Imune Inata

Neste tópico, vamos abordar com mais detalhes a resposta imunológica inata,
que também pode ser chamada de imunidade natural ou nativa. Ela consiste na
linha de defesa inicial contra os microrganismos e também aos produtos das célu-
las lesionadas. Essa resposta é formada por: mecanismos bioquímicos e físicos de
defesa celular existentes que anteriormente, ao contato com o patógeno, já estão
prontos para responder rapidamente. Por sempre estar pronto para gerar a res-
posta, o mecanismo de combate aos patógenos sempre será igual, mesmo se as
infecções forem repetidas.

Existem quatro componentes do sistema imunológico inato (Figura 2):

• Barreias físicas e químicas: São os epitélios e as substâncias químicas anti-
microbianas sintetizadas nas superfícies dos epitélios;
• Células fagocitárias: São os macrófagos e os neutrófilos; as células dendríti-
cas e as células assassinas naturais (natural killer – NK);
• Proteínas do sangue: Compostas por membros de sistema de comprimento
e por outros mediadores da inflamação;
• Proteínas chamadas de citosina: Regulam e coordenam diversas atividades
celulares imunes.

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 Resposta Imune Adaptativa
A forma de resposta imune adaptativa refere-se à especificidade de moléculas e
à capacidade de lembrar e responder com mais intensidade em exposições repeti-
das frente a um mesmo microrganismo. Ela pode, também, diferenciar uma gama
de substâncias microbianas, não microbianas e microrganismo e, devido a isso, é
denominada imunidade específica ou imunidade adquirida, porque muitas das res-
postas apresentadas são “adquiridas” por experiência. Suas principais células são
linfócitos e seus produtos secretados, como os anticorpos. As substâncias estranhas
que induzem as respostas imunológicas específicas reconhecidas pelos linfócitos ou
os anticorpos são os antígenos.

Os mecanismos de defesa contra microrganismos estão de alguma maneira

em todos os seres multicelulares. Essa resposta corresponde às respostas inatas.
As respostas mais elaboradas como a imunológica adaptativa ocorrem apenas para
os vertebrados. Dois modos de ação de resposta imune adaptativa, com caracterís-
ticas similares, foram selecionados durante a evolução.

A primeira surgiu há 500 milhões de anos: o grupo de peixes sem maxilas (agnatha),
como as lampreias e as feiticeiras, que desenvolveu resposta com diversas células se-
melhantes aos linfócitos de espécies mais derivadas de vertebrados, na qual atuavam
como linfócitos e até respondiam à imunização. Os receptores de antígenos dessas
células eram ricos em leucinas capazes de reconhecer uma elevada gama de antígenos,
mas eram diferentes dos anticorpos e dos receptores de células T (segundo modo), que
sugiram mais tarde no processo de evolução. A evolução dos linfócitos e os diversos
receptores de antígenos altamente diversos, os anticorpos e os tecidos linfoides espe-
cializados, ocorreram em um espaço de tempo curto e, de certo modo, coordenado
nos vertebrados não agnatha, como nos tubarões, há cerca de 360 milhões de anos.

As respostas imunológicas dos hospedeiros, tanto a inata quanto a adquirida,

têm seus mecanismos de ação integrados. No entanto, os microrganismos patogê-
nicos evoluíram concomitantemente, tornando-se resistentes às respostas do hos-
pedeiro, cada vez mais específicas e complexas.

Diante disso, as relações das respostas inata e adaptativa estimulam uma à outra.
A resposta adaptativa frequentemente atua intensificando os mecanismos proteto-
res, tornando-os capazes de combater com maior eficiência os patógenos.

A resposta imune adaptativa possui duas respostas distintas, a imunidade humo-

ral e a imunidade celular (Figura 2). Essas respostas são mediadas por componentes
distintos do sistema imunológico. A função delas consiste na eliminação de micror-
ganismos patogênicos. Especificando uma pouco mais, a imunidade humoral é
basicamente mediada por moléculas do sangue e pelas secreções das mucosas, que
são denominadas anticorpos e são capazes de reconhecer os antígenos microbia-
nos, de neutralizar sua capacidade de infecção e, por fim, eliminá-los.

Os anticorpos, que são agentes vitais para a resposta imunológica adaptativa,

são sintetizados nos linfócitos B (também podem ser chamados de células B). A imu-
nidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra microrganismos e suas

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

toxinas, já que ela é capaz de ativar diversas vias de sinalização de defesa e, como
diferentes tipos celulares de anticorpos, promovem a ingestão de microrganismo
pelas células do hospedeiro (fagocitose).

A outra imunidade mencionada no parágrafo anterior é a imunidade celular, que

também é chamada de imunidade. Essa resposta é realizada por células, provindas
dos linfócitos T (também denominadas células T). Ela é importante porque alguns
vírus e bactérias sobrevivem e proliferam no interior das células que a fagocitaram
e em outras células do hospedeiro; então, a defesa é realizada dentro dela, promo-
vendo a destruição de microrganismos que residem nos macrófagos e no nutrófilo
ou em células infectadas.

Figura 2 – Célula mieloides da imunidade inata e adaptativa

Fonte: Adaptada de Murphy, 2010

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 Figura 3 – Tipos de imunidade adaptativa
Fonte: Adaptado de Abbas, 2012

Importante! Importante!

Na imunidade humoral, os linfócitos B secretam anticorpos para impedir a proliferação

de microrganismos extracelulares e os eliminam. Na imunidade celular, os linfócitos T
auxiliares ativam os macrófagos para a destruição dos microrganismos fagocitados, ou
os linfócitos T citotóxicos destroem diretamente as células infectadas.

Nessa resposta da resposta, a imunidade diante do microrganismo pode ser obti-

da pelo contato do hospedeiro com esse patógeno. Essa resposta à exposição a um
antígeno é denominada imunidade ativa (Figura 3), já que o organismo infectado
desempenha papel ativo na resposta ao antígeno.

Dessa forma, os organismos e os linfócitos que nunca foram infectados são

denominados virgens, ou seja, imunologicamente inexperientes, e os que já foram
expostos a um microrganismo e apresentam resposta a esse patógeno são consi-
derados imunes.

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Outra forma de obter a imunidade pode ser pela transferência para um organis-
mo por meio do soro ou de linfócitos de um organismo imunizado, tornando o re-
ceptor imune também. Essa forma de imunidade é denominada imunidade passiva
(Figura 4). Um exemplo desse processo é a transferência de anticorpos maternos
para o feto, que o protege contra infecções não adquiridas.

Há, ainda, outra forma, que é a passagem de anticorpos de animais imunizados

para pacientes letais, com tétano e com picadas de cobra, por exemplo.

Ao longo do tempo, a imunidade humoral foi definida como um tipo de imuni-

dade que poderia ser transferida de indivíduos de organismos previamente imuniza-
dos para indivíduos não imunes ou virgens por meio da transfusão de sangue que
não possui células, mas com anticorpos, ou seja, o plasma ou o soro. A diferença
da imunidade celular e que nesta ocorre a passagem de células (linfócitos T) para
organismos não imunes, mas não por meio de plasma ou sangue.
Explor

Vacinação na maternidade: https://bit.ly/39AOwuJ

Figura 4 – Imunidade Ativa e Passiva

Fonte: Adaptado de Abbas, 2012

Células do Sistema Imune

As células que compõem as duas respostas imunológicas, a inata e a adaptativa,
são originárias na medula óssea, lá se desenvolvendo e se maturando (acesse o link
da página 17). Posteriormente ao seu desenvolvimento e à maturação, as células
vão realizar a proteção dos tecidos periféricos, sendo que algumas delas permane-
cem no interior dos tecidos e outras circulam na corrente sanguínea e em um siste-
ma de vasos especializados denominado sistema linfático. A função desse sistema é
drenar os fluidos extracelulares e as células livres dos tecidos, transportando-as pelo
corpo como linfa e assim devolvendo-as para a corrente sanguínea.

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 As células do tronco hematopoiéticas pluripotentes, nas quais são formadas as
células do sistema imunológico adaptativo, dividem-se em duas formas de células-
-tronco. Uma é a progenitora da célula linfoide comum, gerando diversas células
como a linhagem linfoide de células sanguíneas brancas ou leucócitos, as células
matadoras naturais (NK) e os linfócitos B e T.

A outra é a progenitora mieloide, que dá origem aos demais leucócitos, os eritró-

citos (hemácias) e os megacariócitos que produzem as plaquetas, importantes para
a coagulação sanguínea (acesse o link na caixa de destaque).

Durante o desenvolvimento e a maturação, os linfócitos T e B são diferen-

tes dos macrófagos, medula óssea, sangue, linfonodos, tecidos, células efetoras,
célula-tronco hematopoiética pluripotente, progenitor linfoide comum, progenitor
mieloide comum, progenitor de macrófago/granulócito, progenitor de eritrócito/
megacariócito, megacariócito eritroblasto, granulócitos (ou leucócitos polimorfonu-
cleares), célula B, célula T, célula NK, célula dendrítica imatura, neutrófilo, eosinófi-
lo, basófilo, precursor desconhecido de mastócitos, monócito, plaquetas, eritrócito,
célula B, célula T, célula NK, célula dendrítica madura, célula dendrítica imatura,
mastócito, célula plasmática, célula T ativada, célula NK ativada e outros leucó-
citos, pela presença de um receptor antigênico. Além dos linfócitos T e B serem
diferentes dessa gama de células acima descritas, eles se diferenciam no timo e nas
demais na medula óssea (acesse o link na caixa de destaque).

Após o contato com o antígeno, as células B vão se diferenciar em células plasmáti-

cas secretoras de anticorpos; já as células T em efetoras, cujas atividades são variadas.

As células NK não possuem atividade específica para antígeno. Os leucócitos

que permanecem serão os monócitos, as células dendríticas e os neutrófilos, os
eosinófilos e os basófilos. As últimas três que irão ficar na corrente sanguínea serão
os granulócitos, graças aos grânulos presentes no citoplasmático (acesse o link na
caixa de destaque).

As células dendríticas imaturas vão entrar nos tecidos, nos quais se maturam
após entrar em contato com um patógeno. Uma subpopulação menor de células
dendríticas será gerada pelo progenitor linfoide comum. As células mieloides proge-
nitoras comuns estão em menor quantidade que os progenitores linfoides comuns e
a maioria das células dendríticas do organismo se desenvolve a partir de progenito-
res mieloides comuns. Os monócitos maturam-se em macrófagos ao entrarem nos
tecidos. A célula precursora que dá origem aos mastócitos ainda é desconhecida.
Os mastócitos também entram nos tecidos nos quais completam sua maturação
(acesse o link na caixa de destaque).

Todos os elementos celulares do sangue, incluindo as células do sistema imune, derivam das
Explor

células tronco hematopoiéticas pluripotentes da medula óssea: https://bit.ly/2X4EPCh

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Percursor das Células de Imunidade Inata

O progenitor mieloide comum é o precursor de muitas células da resposta imu-
nológica inata, tais como os macrófagos, granulócitos, mastócitos e células den-
dríticas, e de megacariócitos e células sanguíneas vermelhas. Os macrófagos e os
monócitos compõem um dos três tipos de fagócitos; os outros dois tipos são os gra-
nulócitos (células sanguíneas que compõem a linhagem branca do sangue chama-
das de neutrófilos, eosinófilos e basófilos). O terceiro tipo são as células dendríticas.

A vida dos macrófagos é relativamente longa e, como já mencionado, uma de

suas funções é a de fagocitar e matar microrganismos invasores, sendo a primeira
linha na imunidade inata, mas essa célula também desempenha um papel na res-
posta imune adaptativa, coordenando as respostas imunes, auxiliando na indução
da inflamação e na secreção de proteínas sinalizadoras, que vão ativar e recrutar
outras células para a resposta. Sendo assim, os macrófagos possuem atividade es-
pecializada dentro do sistema imunológico, assim como são células limpadoras do
organismo, eliminando células mortas e restos celulares.

Os granulócitos são assim chamados porque possuem grânulos densamente co-

rados em seu citoplasma ou chamados de leucócitos polimorfonucleares. Existem
três tipos de granulócitos: os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos, os quais é
possível identificar pela diferente coloração dos grânulos (Figura 2).

A vida deles é curta se comparada a dos macrófagos. No entanto, sua produção

é em maior quantidade durante a resposta imunológica, na qual eles migraram
para o local que está infectado. As células mais numerosas são os neutrófilos fago-
cíticos, capturando e destruindo uma gama de microrganismos em vesículas intra-
celulares, destruindo-os pelas enzimas de degradação e outras substâncias antimi-
crobianas armazenadas em seus grânulos. As funções de proteção dos eosinófilos e
dos basófilos não são bem entendidas, mas se acredita que eles sejam importantes
na defesa contra parasitas, devido ao seu tamanho, maior que o dos macrófagos
ou neutrófilos.

Os mastócitos, que não têm definido seu precursor sanguíneo, são diferenciados
nos tecidos. Acredita-se que essas células têm ação na proteção das superfícies
internas do organismo contra vermes parasíticos. Os grandes grânulos liberados
durante a resposta auxiliam na indução do processo de inflamação.

A terceira classe das células fagocíticas são as células dendríticas. Elas possuem
longos prolongamentos semelhantes a dedos, semelhantes aos das células nervo-
sas. As células dendríticas imaturas migram da medula óssea para a corrente san-
guínea para entrar nos tecidos, nos quais vão amadurecer. Elas são capazes de
fagocitar continuamente grandes quantidades de fluído extracelular e seu conteúdo,
processo conhecido como macropinocitose. Essas células degradam os patógenos
que capturaram, mas sua principal atividade consiste em ativar uma determinada

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classe de linfócitos, os linfócitos T, ao entrarem em contato com os microrganis-
mos. Entretanto, só o reconhecimento das células dendríticas ao antígeno não é
suficiente para ativar um linfócito T virgem. Assim, as células dendríticas maduras
possuem propriedades adicionais que permitem apresentar antígenos e inativar
e ativar os linfócitos T. Por isso são conhecidas como células apresentadoras de
antígenos (APCs), tendo importantíssima ligação entre a resposta imune inata e a
resposta imune adaptativa.

Células da Imunidade Adaptativa

Assim como as células da imunidade inata, na medula óssea, o progenitor linfoi-
de comum é que dá origem aos linfócitos específicos (link na página 17) do sistema
imune adaptativo e, também, às células NKs, da resposta inata (link na página 17),
que são capazes de reconhecer e matar algumas células anormais, como algumas
células tumorais e células infectadas com o vírus herpes.

Os linfócitos permitem ao sistema imune produzir resposta contra uma grande

variedade de patógenos graças às variedades dos receptores epítopos que reconhe-
cem e se ligam aos antígenos. Na ausência de uma infecção, a maioria dos linfócitos
circulantes é pequena e não tem sinais diferenciados; possuindo poucas organelas;
sua cromatina nuclear em grande parte está inativa (são os linfócitos conhecidos
como virgens). Esses linfócitos virgens não possuem atividade funcional até o mo-
mento em que entram em contato com seu antígeno-específico. Já os linfócitos que
já encontraram seu antígeno específico anteriormente tornaram-se ativados, são
funcionais e denominados linfócitos efetores.

Para os linfócitos B (células B), após o contato com o seu antígeno-específico,

eles se ligam a um receptor de antígeno de células B ou também chamado de re-
ceptor de células B, e aí se proliferam para se diferenciarem em células plasmáticas.
A forma é a efetora dos linfócitos B e seus anticorpos produzidos. Dessa forma, o
antígeno que ativa uma determinada célula B se torna o alvo dos anticorpos produ-
zidos pela progênie dessa célula. A classe de moléculas de anticorpos, produzidas
pelas células B, são conhecidas como imunoglobulinas (Ig); já os receptores de
antígeno dos linfócitos B são chamadas de imunoglobulinas de membrana (mIg) ou
imunoglobulina de superfície (sIg).

O receptor de antígeno de células T ou receptor de células T (TCR), que é rela-

cionado à imunoglobulina, torna-se efetor do mesmo modo que as células B, com
a distinção na sua estrutura e na propriedade de reconhecimento. Com o primeiro
contato com o antígeno, a célula T se transforma nos tipos funcionais de linfócitos
T efetores e com três classes de função: morte, ativação e regulação. Para realizar
essas três classes, as células T se dividem em células T citotóxicas, que matam as
células infectadas com o patógeno intracelular e as células T auxiliares que pro-
duzem outros sinais adicionais essenciais na ativação das células B que, ao serem
ativadas pelos antígenos, diferenciam-se em anticorpos.

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Por fim, outra função das células T é ativar os macrófagos que vão se tornar mais
eficientes para matar os patógenos capturados. As células T reguladoras suprimem
a atividade de outros linfócitos e ajudam a controlar as respostas imunes.

Resposta Imune Inata

A resposta imune inata é a linha de frente da defesa do hospedeiro. As invasões
por microrganismos são inicialmente contidas em minutos após o encontro com o
agente infeccioso. Embora a imunidade inata seja muito efetiva para prevenir que
o organismo seja infectado por microrganismos, os patógenos, por definição, são
microrganismos que desenvolveram maneiras de burlar as defesas inatas do orga-
nismo mais eficientemente do que outros microrganismos.

Uma vez que os patógenos dominem o sistema imunológico, vão requerer esfor-
ço conjunto das respostas imune inata e adaptativa para eliminá-los do organismo.
Mesmo com essa dificuldade, o sistema imune inato normalmente mantém alguns
patógenos sob controle, enquanto o sistema imune adaptativo acelera sua ação.

Os agentes causadores de doenças são divididos em cinco grupos: os vírus, as

bactérias, os fungos, os protozoários e os helmintos (vermes). Os protozoários e
vermes são chamados aqui de parasitas. Há uma gama de doenças causadas por
microrganismos (vírus, bactérias e fungos) e os parasitas, como pode ser observado
na Tabela 2.

Como também se observa na Tabela 2, há grande diferença no modo de ação e

forma de vida e, entre elas, a resposta imunológica inata tem uma gama de proces-
sos e moléculas mais específicas para combatê-los.

Os patógenos podem ser intracelulares obrigatórios, como os vírus que, para

replicação, entram na célula e, assim, devem ser reconhecidos e impedidos de nela
entrar, ou detectados e eliminados logo após a sua entrada. Outro tipo são os pató-
genos intracelulares facultativos, como a microbactéria, que podem replicar dentro
ou fora da célula.

Para os patógenos intracelulares, o sistema imune inato tem, em geral, dois

meios de defesa: os fagócitos, que fagocitam o patógeno antes da entrada na célula,
ou as células NK, que podem reconhecer e matar diretamente a célula infectada.
As células NK são muito importantes, pois ajudam a manter infecções virais sob
controle até que a resposta adaptativa tenha sido gerada.

Os organismos patogênicos são divididos em cinco grupos: vírus, bactérias, fun-

gos, protozoários e vermes. Alguns patógenos bem conhecidos em cada grupo
estão citados no quadro a seguir.

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 Tabela 2 – Variedade de microrganismos que podem causar doenças
Algumas causas comuns de doenças em humanos
Adenovírus Adenovírus humano (p. ex., tipos 3, 4 e 7)
Herpes simples, varicela zóster, vírus
Herpesvírus
Epstein-Barr, citomegalovírus, HHV8
Vírus de DNA Poxvírus Varíola, vírus da vacínia
Parvovírus Parvovírus humano
Papovavírus Papilomavírus
Hepadnavírus Vírus da hepatite B
Orthomyxovírus Vírus influenza
Vírus Paramyxovírus Caxumba, sarampo, vírus sincicial respiratório
Coronavírus Vírus do resfriado, SARS
Picornavírus Pólio, coxsackie, hepatite A e rinovírus
Reovírus Rotavírus, reovírus
Vírus de RNA
Togavírus Rubéola, vírus da encefalite transmitido por artrópodes
Flavivírus Vírus transmitido por artrópodes (febre amarela e dengue)
Arenavírus Coriomeningite linfocítica, febre Lassa
Rhabdovírus Raiva
Retrovírus Vírus da leucemia das células T, HIV
Estafilococos Staphylococcus aureus
Cocos Gram +
Estreptococos Streptococcus pneumoniae, Strep. pyogenes
Cocos Gram – Neisseria Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis
Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis,
Bacilos Gram +
Listeria monocytogenes
Salmonella, typhi, Shigella flexneri, Campylobacter jejuni,
Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Pseudomonas aeruginosa,
Bacilos Gram –
Brucella melitensis, Haemophilus influenzae, Legionella
Bactérias pneumophilus, Bordetella pertussis
Firmicutes Clostrídio Clostridium tetani, C.botulinum, C. perfringens
Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi,
Espiroquetas Espiroquetas
Leptospira interrogans
Actinobactéria Micobactéria Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. avium
Protobactéria Ricketsia Rickettsia prowazekii
Chlamydiae Clamídia Chlamydia trachomatis
Mollicutes Micoplasma Mycoplasma pneumoniae
Candida albicans, Cryptococcus noeformans, Aspergillus,
Fungos Ascomicetos Hostoplasma capsulatum, Coccidioides immitis,
Pneumocystis carinii
Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Leishmania
Protozoários donovani, Pasmodium falciparum, Trypanosoma brucei,
Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum
Trichuris trichuras, Trichinella spiralis, Enteronius
Intestinal vermucularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma
Nematódeos duodenale, Strongyloides stercoralis
Vermes
Tecidual Onchocerca volvulus, Loa loa, Dracuncula medinensis
Platelmintos Sangue, fígado Schistosoma mansoni, Clonorchis sinesis
Fonte: Murphy, 2010

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

A evolução da resposta inata ocorreu juntamente com a dos microrganismos,

protegendo os organismos pluricelulares. Uma importante evidência que sugere
que essa resposta tem um ancestral comum a todos os pluricelulares é que a
resposta imune inata de mamíferos é muito semelhante a encontrada em plantas
e insetos.

Um exemplo são os receptores semelhantes à Toll (Toll-like receptors), que são

encontrados em todas as formas de vida pluricelulares. Os diferentes tipos da res-
posta inata agem nos distintos momentos da infecção.

As barreiras epiteliais dificultam a entrada do microrganismo. Caso a barreira

seja ultrapassada, os fagócitos entram em ação no tecido e esses mesmos fagócitos,
juntamente com as proteínas plasmáticas, agem na corrente sanguínea.

De forma geral, a inflamação é o processo em que os leucócitos e as proteínas

plasmáticas são enviados para o local da inflamação para eliminar e destruir o
agente causador da infecção. A defesa antiviral é composta por modificações nas
células a fim de não permitir a replicação viral e aumentar a suscetibilidade à morte
pelos leucócitos.

Reconhecimento da Resposta Imune Inata

A capacidade de reconhecimento da resposta inata é válida para estruturas mo-
leculares que possuem as características de patógenos microbianos, mas não célu-
las de mamíferos.

As substâncias que estimulam o reconhecimento dessas respostas denominam-se

Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMP). Os diferentes tipos de
microrganimos-0, como bactérias, vírus e fungos, expressão de diferentes tipos de
PAMP, tais como ácidos nucleicos e proteínas em microrganismos e carboidratos
e lipídeos que não são sintetizados em mamíferos, como lipo-polissacarídeos de
bactérias gram-positivas. A Tabela 3 apresenta algumas dessas moléculas.

Além das moléculas abordadas acima, a resposta imune inata reconhece tam-
bém produtos microbianos essenciais para a sobrevivência desses organismos.

Esse tipo de reconhecimento é importante, pois são componentes que não po-
dem ser perdidos e assim não são escondidos pelos microrganismos na tentativa de
evitar o reconhecimento do hospedeiro. Um exemplo é o RNA viral de fita dupla,
que desempenha importante papel na replicação de certos vírus (Tabela 3).

Outro importante reconhecimento dessa resposta são as moléculas endógenas

que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas, denominadas
Padrões Moleculares Associadas a Danos (DAMP).

O DAMP é o resultado dos danos celulares causados pela infecção ou na indi-

cação de lesões celulares assépticas como toxinas químicas, queimaduras, traumas
e redução do suprimento sanguíneo, mas não são liberados por células mortas por
apopitose (Tabela 3).

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 Tabela 3 – Exemplos de PAMP e DAMP
Padrões Moleculares Associados aos Patógenos Tipo de Micro-organismo
ssRNA Vírus
Ácidos nucleicos dsRNA Vírus
CpG Vírus, bactérias
Pilina Bactéria
Proteínas
Flagelina Bactéria
LPS Bactérias gram-negativas
Lipídios de parede celular
Ácido lipoteicoico Bactérias gram-positivas
Manana Fungos, bactérias
Carboidratos
Glucanas dectina Fungos
Padrões Moleculares Associados a Danos
Proteínas induzidas por estresse HSP
Cristais Urato monossódico
Proteínas nucleares HMGB1
CpG, citidina-guanina dinucleotídeo; dsRNA, RNA de dupla fita; HMGB1, grupo box de alta mobilidade
1; HSP, proteínas de choque térmico; LPS, lipopolissacarídeo; ssRNA, RNA de fita simples.
Fonte: Abbas, 2012

Para realizar o reconhecimento dos PAMP e dos DAMP, a resposta imune inata
utiliza proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares, mas, principal-
mente, nos receptores dispostos em diferentes porções das células e moléculas
solúveis no sangue e na secreção das mucosas. As células que expressam esses
receptores são os fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, algumas
células epiteliais e muitas outras células que compõem tecidos e órgãos.

Esses receptores são chamados de receptores de reconhecimento de padrões,

expressos tanto na membrana plasmática quanto na endossômica, no citoplasma,
o que possibilita que a resposta imune inata possa agir tanto em agentes presentes
dentro, quanto fora das células (Tabela 4).

O mecanismo de ação desses receptores envolve a sua ligação com os PAMP e os

DAMP, ativando uma sinalização que gera funções antimicrobianas e pró-inflamatórias.

Tabela 4 – Moléculas de Reconhecimento de Padrões do Sistema Imune Inato

Receptores de Reconhecimento de
Local Exemplos Específicos Ligantes PAMP/DAMP
Padrões Associados às Células
Receptores semelhantes a Toll (TLR) Membrana plasmática
e membranas Diversas moléculas
endossômicas das células microbianas, incluindo
dendríticas, fagócitos, TLR 1-9 LPS bacteriano e
linfócitos B, células peptidoglicanos, ácidos
endoteliais e muitos nucleicos virais
outros tipos celulares
Receptores semelhantes a NOD (NLR) Peptidoglicanos da
NOD1/2 parede celular bacteriana
Citoplasma de
Flagelina, dipeptídeo
fagócitos, células
Família NALP muramil, LPS; cristias de
epiteliais e outras células
(inflamassomos) urato; produtos de células
danificadas
Receptores semelhantes a RIG (RLF)
Citoplasma de fagócitos
RIG-1, MDA-5 RNA viral
e outras células

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Receptores de Reconhecimento de
Local Exemplos Específicos Ligantes PAMP/DAMP
Padrões Associados às Células
Receptores similares à lectina do tipo C
Carboidratos da superfície
Receptor de manose microbiana com manose e
Membranas plasmáticas
frutose terminais
de fagócitos
Dectina Glucanas presentes em
paredes celulares fúngicas

Receptores scavenger

Membrana plasmática Diacilglicerídeos

CD36
de fagócitos microbianos

Receptores N-Formil met-leu-phe

Membrana plasmática Peptídeos contendo

FPR e FPRL1
de fagócitos resíduos N-formilmetionil

Moléculas Solúveis de
Local Exemplos Específicos Ligantes PAMP
Reconhecimento
Pentraxinas
Fosforilcolina e
Plasma Proteína C-reativa tosfatidiletanollamina
microbianas

Colectinas
Lectina ligante Carboidratos com manose
Plasma de manose e frutose terminais
Alvéolos Proteínas surfactantes Diversas estruturas
SP-A e SP-D microbianas

Ficolinas
N-Acetilglicosamina
e ácido lipoteicoico
Plasma Ficolina componentes de paredes
celulares de bactérias
gram-positivas

Complemento

Plasma C3 Superfícies microbianas

Anticorpos naturais
Fosforilcolina em
membranas bacterianas
Plasma IgM
e membranas de células
apoptóticas

Fonte: Adaptado de Abbas, 2012

24
 Diante dessa introdução, é possível aprofundarmos sobre os receptores celulares
de reconhecimento de padrões de PAMP e DAMP. As células que expressam as
maiores quantidades desses receptores são os fagócitos e as células dendríticas,
demonstrando seu papel crucial para a ingestão dos patógenos, como fazem os
macrófagos e os neutrófilos (fagócitos), no estímulo a uma resposta inflamatória e,
por subsequência, uma resposta adaptativa, como é o papel das células dendríticas.

Dentro desses diversos receptores, está uma família de moléculas evolutivamente

conservadas de receptores denominados receptores semelhantes às Toll (TRL), são
glicoproteínas que reconhecem grande variedade de microrganismos. Existem 9
tipos desses receptores, os TRL1 a TRL9 (Figura 5).

Figura 5 – Estrutura, localização e especificidade dos TRL de mamíferos

Fonte: Abbas, 2012

Moléculas que as TRLs reconhecem são o LPS e o ácido lipoteicoico, consti-

tuintes de paredes celulares de bactérias gram-negativas e gram-positivas, respec-
tivamente. Reconhecem, também, a flagelina, uma subunidade proteica presente
nos flagelos das bactérias móveis. Para os vírus, sua ligação se dá no RNA de fita
simples e dupla, e para fungos (mananas), ligam-se nas manosas.

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

A resposta inata se dá tanto em microrganismo como em moléculas endógenas

que indicam dano celular. Para essas moléculas, o TRL participa ativamente no
reconhecimento, incluindo as moléculas de choque térmico (HPS), as chaperonas,
que estão relacionadas à resposta ao estresse, a proteína do grupo box de alta mo-
bilidade 1 (HMGBI), que se liga ao DNA e está envolvida no reparo gênico. Se essas
proteínas estiverem localizadas extracelularmente, elas ativam os TLR2 e TRL4 em
células dendríticas, macrófagos e outros tipos de células.

A grande diversidade de forma dos TLRs e as células em que são expressas. Adi-
cionalmente, esses receptores podem ser encontrados tanto na membrana celular,
quanto nas membranas intercelulares, sendo que os TRL 1, 2, 4, 5 e 6 são expres-
sos nas membranas plasmáticas, reconhecendo os PAMP no ambiente extracelular,
principalmente os LPS e o ácido lipopoteicoico das bactérias por meio dos TRL 2
e 4, respectivamente.

Já no interior das células, são expressos os TRL 3, 7, 8 e 9, principalmente no

retículo endoplasmático rugoso, detectando diversos ácidos nucleicos. O TRL 3
ainda pode detectar as fitas duplas de RNA de vírus, mas o RNA de fita simples é
reconhecido pelo TRL8.

Já o TRL9 pode se ligar a fitas de DNA simples e dupla, em que não são apenas
expressos por microrganismos; no entanto, é específico dessas moléculas a região
endossômica, o que diferencia as moléculas do hospedeiro que não se relaciona ao
endossoma dos microrganismos, mas o DNA e o RNA microbiano podem termi-
nar no endossoma dos fagócitos ou das células dendríticas ao serem fagocitadas.
Por fim, para as células danificadas, os TRL 3, 7, 8 e 9 podem identificar compo-
nentes saudáveis de moléculas estranhas ou de células do próprio corpo, quando
são danificadas.

O ponto do mecanismo de resposta pelo TLR, resulta na ativação de várias vias

de sinalização da qual esses receptores iniciam nos fatores de transcrição que, por
sua vez, induzem a expressão gênica cujos produtos são importantes para a reali-
zação da resposta inflamatória (Figura 6). As principais vias de sinalização são as
MyD88 independente de TRIF, que ativa NF-kB e IRF4.

Os receptores citosólicos de PAMP e DAMP auxiliam a resposta imune inata no

citoplasma e, juntamente com os TRL, estão associados à resposta inflamatória.

As principais classes desses receptores (citoosólicos) são os receptores seme-

lhantes à NOD e os receptores semelhantes à RIG, que desempenham função im-
portante em alguns tipos de bactérias e parasitas que apresentam mecanismos de
escape para as vesículas fagocíticas, pois esses microrganismos apresentam toxinas
que criam poros na membrana da célula hospedeira, o que inclui as membranas
endossômicas, permitindo a esses patógenos chegar ao citoplasma. Diante disso,
esses receptores são uma importante defesa.

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 Figura 6 – Funções de Sinalização do TRL
Fonte: Abbas, 2012

Os TRL1, 2, 5 e 6 usam proteína adaptadora MyD88 e ativam os fatores de

transcrição NF-kB e AP-1. O TRL3 usa a proteína adaptadora TRIF e ativa
os fatores de transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar ambas as vias.
Os TRL7 e 9 presentes no endossoma utilizam o MyD88 e ativam NF-kB e
IRF7 (não mostrados).
Explor

TRL – Animação: https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8

Os receptores semelhantes à NOD (NLR) pertencem a uma subfamília de mais

de 20 proteínas citosólicas que reconhecem os PAMP e os DAMP citoplasmáticos.
Além disso, são capazes de recrutar outras proteínas que fazem parte da via de
sinalização da inflamação.

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Essa família de receptores apresenta ao menos 3 diferentes domínios que pos-

suem estruturas e funções distintas. As diferentes estruturas são: um com domínio
muito rico em leucinas (sua estrutura de reconhecimento é semelhante ao TRL);
o domínio NACHT (proteína neuronal de inibição de apopitose conhecida como
NAIP e outras proteínas como CITA, HET-E e TPI); o domínio efetor, que tem fun-
ção de recrutar proteínas para o processo de sinalização (Figura 7).

Os receptores NOD1 e NOD2 (subfamília dos NLR) (Figura 7) possuem o domí-

nio CARD. Os receptores são expressos no citoplasma por diversas células como as
epiteliais mucosas e os fagócitos e respondem a peptidoglicanas contidas nas pare-
des celulares das bactérias, mais especificamente, a NOD1, que conhece moléculas
presentes em bactérias gram-negativas, e a NOD2, que é principalmente expressa
em células intestinais de Paneth, que reconhece uma molécula chamada peptídeo
muramil expressa tanto em bactérias gram-negativas quanto em gram-positivas.

Outro grupo de receptores é o NLRP (subfamília NLR), que se liga aos PAMP e
aos DAMP citoplasmáticos e vai realizar a resposta por meio dos inflamassomos,
que geram formas ativas de citocina inflamatória denominada IL – 1 (Figuras 7 e 8).

Atualmente, são conhecidos 14 tipos de NLRP, sendo muitos deles com o mes-
mo domínio efetor Pirina. Dos 14 tipos de NLRP, apenas 3 foram bem estudados:
os IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1.

De forma geral, com a ativação dos receptores IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1,

por meio de um agente microbiano ou por alterações de íons ou moléculas endó-
genas, esses receptores se ligam a outras proteínas por interações homotípicas,
formando um complexo designado inflamossomo, que se liga a proteínas NLRP3,
que se ligam a proteínas adaptadoras e essas, por sua vez, ligam-se a uma forma
percussora de uma enzima inativa chamada caspase I e, com essa interação com
as proteínas adaptadoras, são ativadas, ou seja, a caspase I só é ativada após o
recrutamento do complexo inflamassomo.

A principal função da caspase I é clivar formas percussoras de citoplasmáticas

inativas de duas citosinas homólogas denominadas IL-1β e IL-18, gerando as formas
ativas dessas citocinas.

PC-pç/=A resposta RLRP-inflamassomo como, por exemplo, as ligações às pro-

teínas RLRP3 explicadas acima, são induzidas por diversos fatores citoplasmáticos
como produtos microbianos, cristais ambientais ou endógenos e redução da con-
centração plasmática de ions de potássio (K+), que geralmente estão associados a
infecções e estresse celulares.

Dentro dos produtos microbianos estão flagelina, dipeptídeo muramil, LPS, to-
xinas formadoras de poros e RNA bacteriano e viral. Já as substâncias cristalinas
são derivadas do ambiente como o amianto ou a sílica, e podem ser também de
origem endógena como o pirofosfato de cálcio, urato monossódico provindo de
células mortas, que também pode liberar para o meio extracelular ATP e este gerar,
também, a formação do inflamassomo.

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 NLRA CIITA CARD AD NACHT

NLRB NAIPS BIR BIR BIR NACHT

NODI, NLRC4 CARD NACHT

NLRC NOD2 CARD CARD NACHT

NLRC3, NLRC5, NLRXI X NACHT

NLRPI PYD NACHT CARD

NLRP NLRP2-9, 11-14 PYD NACHT

NLRP10 PYD NACHT

Figura 7 – Esquematização das subfamílias NLR e seus

domínios – NLR Subfamiles do inglês Subfamílias NLR

A grande quantidade de agentes sugere que a ligação desses compostos, não ocorre
diretamente, como os RLPRs, e sim de forma indireta, como íon potássio, vinda de
toxinas de bactérias formadoras de poros. Outras foram de ligação podem ser as es-
pécies reativas de oxigênio (radicais livres) e podem induzir o inflamossomo (Figura 8).

Figura 8 – Inflamassomo. A ativação RLRP3-inflamassomo

que culmina na ativação do pró-IL-1β e a IL-1 ativa
Fonte: Murphy, 2010

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Os últimos receptores abordados nesta Unidade serão os receptores semelhantes

ao RIG, que são sensores citolíticos de RNA viral, respondendo a ácidos nucleicos
de vírus por meio de produção de interferons antivirais tipo I.
Explor

Inflamassomos: https://bit.ly/2JzshuA

Resposta Inflamatória
A inflamação é uma resposta muito importante para o combate a infecções,
sendo que para que ela ocorra, três papéis fundamentais devem acontecer. O pri-
meiro é o oferecimento de células e moléculas efetoras adicionais para os sítios de
infecção para aumentar a morte dos microrganismos invasores pelos macrófagos.

O segundo é a barreira física, por meio de coagulação microvascular, para que

haja a prevenção da dispersão da infecção.

O terceiro e último é relacionado ao reparo dos tecidos lesados. No local da in-

fecção, a resposta inflamatória é começada pelos macrófagos, dando início a uma
caracterização das respostas inflamatórias: a dor, a vermelhidão, o calor e o edema
naquele local da infecção.

Essas quatro características descritas acima ocorrem devido a quatro tipos de

mudanças nos vasos sanguíneos nos quais ocorreu a infecção, aumento do di-
âmetro vascular, o que gera elevação do fluxo sanguíneo (calor e vermelhidão).
No entanto, ocorre a redução da velocidade desse fluxo, sobretudo nas superfícies
internas dos pequenos vasos sanguíneos locais, mudança nas células endoteliais
que revestem os vasos sanguíneos, que começam a expressar moléculas de adesão
celular que ligam os leucócitos circulantes. Essa combinação da lentidão do fluxo
sanguíneo com as moléculas de adesão, agora expressas, permite maior eficiência
na adesão de leucócitos ao endotélio e sua migração para dentro do tecido. Esse
processo é chamado de extravasamento. Todas essas mudanças são iniciadas por
citocinas e quimiocinas produzidas por macrófagos ativados (Figura 9).

Com o início da inflamação, as primeiras células brancas que chegam ao local

são os neutrófilos, seguidos pelos monócitos, que lá se diferenciam em macrófagos
teciduais. Além dos macrófagos, os monócitos são capazes de originar células den-
dríticas no tecido também. Essa diferenciação dependerá do sinal que recebem do
ambiente, como, por exemplo, a citocina, fator estimulante de colônias de granuló-
citos e macrófagos (GM-CSF) e a interleucina-4 (IL-4), que vão induzir os monócitos
na diferenciação em células dendríticas. Já outras citocinas e o fator estimulante
de colônias de macrófagos (M-CSF) vão estimular a diferenciação para macrófagos
(Figura 9). Observam-se durante o último estágio da inflamação outros leucócitos
presentes, como eosinófilos e linfócitos.

A terceira maior mudança nos vasos sanguíneos nos quais ocorre a infecção é
o aumento da permeabilidade vascular. Isso acontece porque as células do endoté-
lio que revestem as paredes dos vasos sanguíneos ficam mais separadas uma das

30
outras, levando à saída do fluido e de proteínas do sangue para o lado do tecido,
causando o inchaço ou edema e a dor, além do acúmulo de proteínas plasmáticas
cuja função é auxiliar na defesa do hospedeiro. Essas mudanças no endotélio são
conhecidas em geral como ativação endotelial.

A quarta mudança é a coagulação em microvasos que auxilia na prevenção da

difusão de patógeno para o tecido infectado (Figura 9).

Figura 9 – As quatro alterações nos vasos sanguíneos devido à infecção

Fonte: Adaptado de Murphy, 2010

Essas mudanças são induzidas por uma variedade de mediadores inflamatórios

liberados devido ao reconhecimento do patógeno pelos diversos receptores presen-
tes nos macrófagos.

Além deles, outros mediadores são importantes como mediadores lipídicos da

inflamação: as prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas (PAF),
que são rapidamente produzidos pelos macrófagos por vias enzimáticas que de-
gradam os fosfolipídeos de membrana. Suas ações são seguidas por aquelas das
citocinas e as quimiocinas que são sintetizadas e secretadas pelos macrófagos em
resposta aos patógenos.

A citocina fator de necrose tumoral (TNF-α), por exemplo, é um potente ati-

vador do endotélio celular. Outra maneira pela qual o rápido reconhecimento
dos patógenos induz resposta inflamatória é por meio da ativação da cascata do
complemento. Um dos produtos de clivagem da reação do complemento é um
peptídeo chamado C5a, potente mediador da inflamação, com diferentes ativi-
dades. Além de aumentar a permeabilidade vascular e induzir a expressão de
algumas moléculas de adesão, atua como potente quimioatraente de neutrófilos
e monócitos.

O peptídeo C5a também ativa fagócitos e mastócitos locais, os quais, por sua
vez, são estimulados para liberar seus grânulos, que contêm as pequenas moléculas
inflamatórias histamina e a citocina TNF-α. Em casos de ferimentos, o dano aos
vasos sanguíneos induz imediatamente outras duas cascatas enzimáticas protetoras.

O sistema quinina é uma cascata enzimática de pró-enzimas plasmáticas, que

é induzida pelo dano aos tecidos, produzindo vários mediadores inflamatórios, in-
cluindo o peptídeo vasoativo bradicinina.

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

O sistema quinina é o exemplo de cascata de protease, também conhecido como

cascata enzimática de ativação, no qual as enzimas são inicialmente inativas, ou na
forma de pró-enzimática. Depois que o sistema é ativado, a protease ativada quebra
e ativa a próxima protease da série, e assim por diante.

A bradicinina causa aumento na permeabilidade vascular que promove influxo

de proteínas plasmáticas para o local do tecido lesado. Isso também causa dor que,
embora desagradável para a vítima, chama atenção ao problema e leva à imobili-
zação da região afetada do corpo, ajudando a limitar a disseminação da infecção.

O sistema de coagulação é outra cascata de proteases que é iniciada no sangue

depois do dano dos vasos sanguíneos. Essa ativação leva à formação de um grumo
de fibrina, cujo papel normal é prevenir a perda de sangue. Em relação à imunida-
de inata, contudo, o coágulo barra a entrada de microrganismos infecciosos para
a corrente sanguínea. A cascata de quinina e a cascata de coagulação sanguínea
são igualmente iniciadas pelas células endoteliais ativadas e têm importante papel
na resposta inflamatória contra patógenos, mesmo que não ocorram ferimentos ou
danos teciduais.

Dessa forma, dentro de minutos após a penetração no tecido pelo patógeno, a

resposta inflamatória causa um influxo de proteínas e células que podem controlar
a infecção. Isso estabelece uma barreira física na forma de coágulo sanguíneo,
limitando a dispersão da infecção e fazendo com que o hospedeiro fique alerta ao
local da infecção.
Explor

Entrada e diferenciação dos monócitos circulantes no sangue: https://bit.ly/3atfJAJ

Explor

Ação dos anti-inflamatórios: https://bit.ly/2UAAHYW

32
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Vídeos
Sistema imunológico
https://youtu.be/JzaQaFVNi3o
TRL – Animação
https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8

Leitura
Você sabia? Na gravidez, a mãe passa ao filho toda a imunidade que possui?
https://bit.ly/2UUHED3
O que são doenças auto-imunes
https://bit.ly/3bLGFf8
Inflamassomos – Estruturas, mecanismos de ativação e importância na resposta imunológica
https://bit.ly/2JwGZlZ
Resposta inflamatória – Resumo
https://bit.ly/2X3ViGA

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UNIDADE Introdução ao Estudo e Conceitos Básicos da Imunologia

Referências
MURPHY, K.; TRAVERS, P.; WALPORT, M. Imunologia de Janeway. 7.ed. P
­ orto
Alegre: Artmed, 2010.

ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular.

7. ed. Elsevier, 2012. (Edição Digital)

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