Larissa Braga

LARISSA BRAGA
Hipervascularidade de metástases hepáticas,

detectada através da ressonância magnética,
como indicador de progressão da doença em
pacientes com câncer de mama
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para a obtenção do
título de Doutor em Ciências.
Área de concentração: Radiologia
Orientador: Dr. Nestor de Barros
São Paulo
2003
DEDICATÓRIA
iii
Aos meus pais, com muito carinho e gratidão.
iv
AGRADECIMENTOS
v
- Aos meus pais, João Carlos e Marli, sem cujo apoio essa conquista nunca teria
sido possível. Sempre amigos e conselheiros, que em meus momentos mais
difíceis, mesmo a milhas de distância, estiveram sempre comigo e ajudaram-me a
acreditar nas minhas condições.
- Às minhas irmãs, Milena e Andresa, e aos meus cunhados, Shehzad e Gilberto,

pela amizade e paciência.
- Ao meu orientador, Dr. Nestor de Barros, cuja colaboração, confiança e

compreensão foram fundamentais nesta empreitada.
- Ao Dr. Richard C. Semelka, que me proporcionou estagiar no Serviço de

Ressonância Magnética da Universidade de Carolina do Norte em Chapel Hill,
Estados Unidos e que generosamente ajudou-me a desenvolver minha pesquisa.
- À Dra. Marilu Kanegusuku, preceptora e amiga inestimável.
- Aos amigos Karen e Ricardo Pietrobon pelo apoio e estímulo. A Ricardo,

também pela realização da análise estatística.
- Aos amigos, Cláudia e Ricardo Abicalaf, sempre presenças solidárias.
- Aos professores, médicos e funcionários do Departamento de Radiologia da

Universidade Federal do Paraná pelos ensinamentos e companheirismo durante a
minha residência.
- Aos professores da Pós-graduação da Universidade de São Paulo, cuja

dedicação e preparo abriram-me muitos caminhos.
- A Deborah Magon, por toda a ajuda durante o período da minha pós-graduação.
- À CAPES, pelo apoio financeiro, que me possibilitou o desenvolvimento desta

tese.
vi
SUMÁRIO
vii
página
Lista de figuras.............................................................................................. xi
Lista de tabelas.............................................................................................. xi
Lista de símbolos........................................................................................... xi
Lista de abreviaturas...................................................................................... xii
Resumo.......................................................................................................... xiii
Summary....................................................................................................... xv
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................... 1
1.1 Epidemiologia ................................................................................. 2
1.2 Aceitação das técnicas de imagem na avaliação da resposta
tumoral ........................................................................................... 3
1.3 Ressonância magnética para avaliar a vascularização das
metástases hepáticas ...................................................................... 4
1.4 Achados em exames de RM e prognóstico da doença metastática
hepática ........................................................................................... 5
2. OBJETIVO ............................................................................................. 6
3. REVISÃO DA LITERATURA ............................................................. 8
3.1 Metástases ....................................................................................... 9
3.1.1 Conceito ................................................................................ 9
3.1.2 Mecanismos de gênese das metástases ................................. 9
3.1.3 Fisiopatologia das metástases hepáticas ............................... 11
3.1.4 A vascularização das metástases hepáticas ........................... 13
3.2 Angiogênese tumoral ...................................................................... 14
3.3 Curso clínico.................................................................................... 15
3.3.1 Incidência de metástases hepáticas em pacientes com
carcinoma primário de mama ................................................ 15
3.3.2 Prognóstico ............................................................................ 18
3.4 Características das metástases hepáticas na RM ............................ 21
3.4.1 Contraste ............................................................................... 21
3.4.2 Fases de aquisição das imagens, após a injeção do contraste 22
3.4.3 "Perfect timing" do realce ..................................................... 23
3.4.4 Intensidade de realce - metástases hepáticas hipovasculares,
hipervasculares e isovasculares ............................................ 24
3.4.5 Padrão de realce lesional e perilesional ................................ 26
3.4.6 Sinal do "washout" periférico ............................................... 28
viii
3.5 Tratamento ...................................................................................... 30
3.5.1 Metástases e prognóstico ...................................................... 30
3.5.2 Quimioterapia, terapia hormonal e agentes
antiangiogênicos ................................................................... 31
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS ................................................................ 33
4.1 Seleção de pacientes ....................................................................... 34
4.1.1 Universo abrangido e critérios de seleção ............................. 34
4.1.2 Característica da amostragem ............................................... 36
4.1.3 Os exames de RM ................................................................. 39
4.2 Técnica de ressonância magnética .................................................. 40
4.3 Análise das imagens ....................................................................... 42
4.3.1 Hipervascularidade e hipovascularidade das metástases ...... 43
4.3.2 Realces lesional e perilesional .............................................. 47
4.4 Análise estatística ........................................................................... 48
5. RESULTADOS ....................................................................................... 50
6. DISCUSSÃO ........................................................................................... 59
7. CONCLUSÃO ........................................................................................ 65
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................. 67
ix
LISTAS
x
LISTA DE FIGURAS
página
Figura 1 Seleção das pacientes................................................................ 35
Figura 2 Doença estável e lesão hipovascular......................................... 44
Figura 3 Doença em progressão e lesão hipervascular........................... 45
LISTA DE TABELAS
página
Tabela 1 Características clínicas das pacientes....................................... 37
Tabela 2 Características clínicas das pacientes, demonstradas de forma

individualizada ......................................................................... 38
Tabela 3 Vascularização de metástases hepáticas em 93 exames de

RM, de 16 pacientes com câncer de mama .............................. 51
Tabela 4 Correlação do status da resposta tumoral com a

vascularização da lesão caracterizada por exame de RM ........ 53
Tabela 5 Risco estimado de doença em progressão, associado às

metástases hepáticas hipervasculares ....................................... 58
LISTA DE SÍMBOLOS
= igual a
% por cento
xi
LISTA DE ABREVIATURAS
cm - centímetro (s)
Dr. - doutor
et al. - e outros
EUA - Estados Unidos da América
FOV - Field of View ou tamanho da imagem ou campo da visão (CDV)
HASTE - Half Fourier Single Shot Echo Train Spin Echo
min - minuto (os)
mm - milimetro (s)
mmol - milimol
ml - mililitro (os)
NJ - New Jersey ou Nova Jersey
NIH - National Institute of Health ou Instituto Nacional de Saúde dos EUA
OMS - Organização Mundial de Saúde
RE - receptor de estrogênio
RP - receptor de progesterona
RM - ressonância magnética
SGE - Spoiled gradient echo
STIR - Short TAU inversion recovery
TC - Tomografia Computadorizada
TE - tempo de eco
TR - tempo de repetição
T1 - relaxamento T1
T2 - relaxamento T2
VEGF - Vascular endothelial growth factor ou fator de crescimento
endotelial vascular
xii
RESUMO
xiii
BRAGA, L. Hipervascularidade de metástases hepáticas, detectada através da
ressonância magnética, como indicador de progressão da doença em pacientes
com câncer de mama. São Paulo, 2003. 81 p. Tese (Doutorado) – Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo.
Proposta: O objetivo do presente estudo foi a análise da associação entre a

vascularização das metástases hepáticas, detectadas através de exames de
ressonância magnética, e a progressão da doença em pacientes com câncer de
mama. Casuística e Métodos: Partiu-se do rastreamento de pacientes com câncer
de mama dentre todos os pacientes atendidos para exames de ressonância
magnética, entre 1995 e 2002, no Hospital da Universidade da Carolina do Norte em
Chapel Hill, USA. Foram identificadas 16 pacientes com câncer primário de mama
e com metástases hepáticas, com 99 exames de ressonância magnética antes e após a
terapia sistêmica. Comparando-se cada exame de ressonância magnética com o seu
anterior, a doença das pacientes foi classificada em quatro diferentes status:
Resposta Completa, Resposta Parcial, Doença Estável e Doença em Progressão. As
metástases hepáticas foram caracterizadas como hipervasculares ou hipovasculares,
de acordo com a intensidade do realce durante a fase arterial do exame de
ressonância magnética. Estatisticamente, o teste exato de Fisher e o modelo de
regressão logística ordinal foram usados para estimar o não ajustamento e o risco de
ajustamento entre a presença de metástases hepáticas hipervasculares e a progressão
da doença. Resultados: Todas as pacientes eram do sexo feminino, com uma média
de idade de 51.5 anos. Na análise não ajustada, a associação entre a presença de
hipervascularização nas metástases hepáticas e a progressão da doença foi, de um
ponto de vista estatístico, altamente significativa (p< 0,0001). Na análise de
regressão logística múltipla, a hipervascularidade de metástases hepáticas foi
caracterizada como um fator preditivo independente de progressão da doença.
Pacientes com lesões hepáticas hipervasculares apresentaram uma incidência 20,5
vezes maior de progressão da doença, comparadas com pacientes sem
hipervascularidade (relação das probabilidades= 20,5; 95% de intervalo de
confiança [5,1; 83,5], p < 0,0001). Conclusão: Os resultados de nossa análise
mostram evidências de que a progressão da doença pode ser predita através da
avaliação da vascularidade das metástases hepáticas pelo exame de ressonância
magnética, em pacientes com metástases hepáticas de câncer de mama.
xiv
SUMMARY
xv
BRAGA, L. Hypervascularity of liver metastases as detected by MRI- Does it
predict disease progression in breast cancer patients? São Paulo, 2003. 81 p. Tese
(Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo.
Purpose: The aim of the present investigation was to evaluate the association of liver
metastases vascularity, as characterized by MR imaging, and disease progression in
breast cancer patients. Materials and Methods: Breast cancer patients undergoing
liver MR from 1995 through 2002 were extracted from University of North Carolina
at Chapel Hill’s database. Sixteen patients with liver metastases were identified who
had 99 MR imaging studies prior and after receiving systemic therapy. Based on
comparison of MR imaging with the previous MR examination, disease status of
patients were classified as Complete Response, Partial Response, Stable Disease, and
Progressive Disease. Liver metastases were characterized as hypervascular or
hypovascular based on the degree of enhancement in arterial, portal and interstitial
phase after administration of contrast agent. Fisher’s exact test and ordinal logistic
regression models were used to estimate the unadjusted and risk adjusted association
between the presence of hypervascular liver metastases and disease progression.
Results: All patients were female, and had a median age of 51.5 years old. In
unadjusted analyses the association between the presence of hypervascularity of liver
metastases and disease progression was highly statistically significant (p < 0.0001).
In multiple logistic regression analyses, hypervascularity of liver metastases was
found to be an independent predictor of disease progression. Patients with
hypervascular liver lesions were 20.5 times more likely to experience disease
progression compared with patients without hypervascularity (odds ratio: 20.5; 95%
confidence interval [5.1, 83.5], p<0.0001). Conclusion: Our analysis provides
suggestive evidence that disease progression can be predicted through MR imaging
assessment of the vascularity of liver metastases in breast cancer patients.
xvi
1. INTRODUÇÃO
Introdução 2
1.1 EPIDEMIOLOGIA
Os dados fornecidos pelo Instituto Nacional do Câncer apontam que, no
Brasil, no ano de 2001, cerca de 305.330 novos casos de câncer foram reportados. A
análise por sexo mostra que a neoplasia maligna da mama é a segunda doença com
maiores taxas de incidência (36.47/100.000). Com relação à mortalidade, as
neoplasias malignas da mama foram a causa líder de morte na população feminina
com cerca de 9.99/100.000 casos (KLIEGERMAN, 2001).
Já nos Estados Unidos, pelas estatísticas atuais, estima-se que um em cada
quatro americanos, ou seja, cerca de 60 milhões de indivíduos, terá o diagnóstico de
câncer em algum período de sua vida (RUBIN e COOPER, 2001). Entre as mulheres,
a mama é o sítio primário prevalente e é a segunda causa líder de morte relacionada a
essa doença (CASEY et al,. 1991; WINGO et al., 1998; LANGMUIR et al., 2001;
NCI, 2003). Uma pesquisa recente do Instituto Nacional de Saúde (NIH), dos EUA,
descreve que uma em cada dez mulheres nascidas irá desenvolver câncer de mama
(NIH, 2000). No ano de 2000, cerca de 184.200 novos casos de carcinomas invasivos
foram registrados (LANGMUIR et al., 2001). Se acrescentarmos a esse total o
número de carcinomas não-invasivos de mama (in situ), teremos um adicional de 20
mil a 30 mil casos por ano (LANGMUIR et al., 2001).

Introdução 3
Um dos sinais mais significativos de progressão do câncer de mama é o
achado, em métodos de imagem, da presença de metástases hepáticas. Cerca de 3%
das pacientes com câncer de mama apresentam metástases hepáticas no momento do
diagnóstico inicial e de 2 a 23%, no momento da primeira recorrência (LEE, 1985;
KAMBY et al., 1987). Na verdade, a presença de metástases hepáticas em pacientes
com câncer de mama é considerada como um dos fatores prognósticos mais
importante (O’REILLY et al., 1990, LANGMUIR et al., 2001). Mais ainda: estudos
prévios já demonstraram que um decréscimo no tamanho do tumor, após a terapia
sistêmica, pode ser correlacionado com um aumento da sobrevida da paciente
(BUYSE et al., 2000; PAZDUR et al., 2000).
1.2 ACEITAÇÃO DAS TÉCNICAS DE IMAGEM NA AVALIAÇÃO DA

RESPOSTA TUMORAL
No final da década de 70, a Organização Mundial de Saúde (OMS) propôs
uma classificação visando a determinar a resposta de tumores a qualquer dos
diferentes tipos de tratamento. Somente a radiografia foi considerada como método
de diagnóstico por imagem para essa análise (MILLER et al., 1981; OKEN et al.,
1982). Discriminaram-se quatro status distintos: Resposta Completa, Resposta
Parcial, Doença Estável e Doença em Progressão. Esse critério fundamenta-se no
tamanho do(s) tumor(es) e no aparecimento de novas lesões. Assim, os parâmetros
utilizados para classificar o status da resposta tumoral à terapêutica continuam os
mesmos, embora a ultrassonografia (US) e a tomografia computadorizada (TC)
tenham sido reconhecidos como métodos aceitos para essa avaliação (MILLER et al.,
Introdução 4
1981; OKEN et al., 1982). Note-se, no entanto, que a ressonância magnética (RM)
ainda não foi incluída entre os métodos aceitos na classificação da OMS. Contudo, já
está bem estabelecido que a RM é um importante método de imagem na avaliação
inicial e no seguimento de lesões primárias ou secundárias do fígado, em pacientes
sob tratamento sistêmico. Diferentes estudos demonstraram que a RM possui
sensibilidade e especificidade superiores aos outros métodos de diagnóstico por
imagem, tanto na detecção como na caracterização de lesões focais hepáticas,
benignas ou malignas (OI et al., 1996; KANEMATSU et al., 1998). Além disso, a
vantagem mais expressiva da RM é a sua capacidade de combinar múltiplas
seqüências após a administração de contraste, permitindo, assim, a análise da
vascularização tumoral (MARTIN; SEMELKA, 2001).
1.3 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMO MÉTODO PARA AVALIAR A

VASCULARIZAÇÃO DAS METÁSTASES HEPÁTICAS
O uso da RM para avaliar o efeito da terapia sistêmica na vascularização das
metástases hepáticas já está descrito na literatura. WORAWATTANAKUL et al.
(1997) correlacionaram o decréscimo no tamanho tumoral com a redução da
vascularização tumoral depois da terapia sistêmica, e SEMELKA et al. (1999)
descreveram a associação entre a hipovascularização das metástases hepáticas e a
resposta tumoral à terapia sistêmica.

Introdução 5
1.4 ACHADOS EM EXAMES DE RM E PROGNÓSTICO DA DOENÇA

METASTÁTICA HEPÁTICA
A correlação entre a intensidade do realce das metástases hepáticas na TC e o
prognóstico de pacientes com câncer primário de mama e cólon já está descrita na
literatura (MILES et al., 1998; SHEAFOR et al., 2000). Contudo, pelo que sabemos,
nenhum estudo demonstrou, até o momento, a existência de uma associação entre a
hipervascularização de metástases hepáticas, detectadas por RM, e a progressão da
doença. Conquanto a definição de qualquer status de resposta tumoral seja
inegavelmente um ponto importante na evolução clínica do paciente (BUYSE et al.,
2000), a identificação do status de Doença em Progressão é particularmente crítica,
pois poderá indicar modificações no tratamento instituído.

2. OBJETIVO
Objetivo 7
O objetivo do presente estudo é examinar a associação entre a vascularização
das metástases hepáticas, caracterizadas através de exames por ressonância
magnética, e a progressão da doença em pacientes com câncer primário de mama.

3. REVISÃO DA LITERATURA
Revisão da literatura 9
3.1 METÁSTASES
3.1.1. Conceito
O processo de metástase é definido como a disseminação de células do tumor
maligno primário para sítios distantes. Representa o último evento de um processo
que se inicia com a transformação maligna e a proliferação de células previamente
normais, sinalizando a fase final da história natural dos tumores malignos
(SCARANTINO et al., 2001). O processo de metastatização não é um evento ao
acaso e, sim, uma série de etapas interligadas e seqüenciais que envolvem uma
contínua interação entre o tumor e o hospedeiro (FIDLER; HART, 1982;
SCARANTINO et al., 2001). Admite-se que a metástase não é simplesmente devida
a anormalidades advindas de um único gene (SCARANTINO et al., 2001) mas, sim,
de um processo muito complexo e coordenado, ainda pouco entendido, influenciado
por diversos fatores, positivos e negativos (FIDLER, 1978; FIDLER; HART, 1982).
3.1.2 Mecanismos de gênese das metástases
Para uma colônia metastática estabelecer-se com sucesso, as células tumorais
devem sobreviver às ações imunológicas, devem ser capturadas por um leito vascular
distante e devem invadir e proliferar no tecido do sítio secundário (ZETTER, 1990;

1998). Os mecanismos envolvidos nesse processo são: o aumento da motilidade e a
pressão mecânica gerada pelas células tumorais, além da liberação de enzimas líticas
pelas células tumorais ou pelas células inflamatórias do hospedeiro (HART, 1981,
apud FIDLER, 1982). As células tumorais penetram tanto nos canais linfáticos como
nos vasculares, podendo crescer e se desenvolver no local da penetração; ou, então,
podem se destacar e continuar na circulação sangüínea, seja como êmbolos
individuais, seja como pequenos agregados de células. No sistema circulatório, as
células tumorais, após se livrarem das defesas imunológicas e não imunológicas do
hospedeiro, como turbulência sangüínea, linfócitos, monócitos, e células natural
killer (HANNA, 1981 apud FIDLER; HART, 1982), são aprisionadas nos leitos
capilares, seja por aderência a células endoteliais, seja ligando-se à membrana basal
que se encontra exposta devido à retração das células endoteliais (FIDLER; HART,
1982). Após o aprisionamento, as células tumorais infiltram-se no parênquima
através dos mesmos mecanismos que determinaram a invasão inicial (HART, 1981,
apud FIDLER, 1982). Para a sua multiplicação, as células tumorais requerem o
desenvolvimento de uma nova trama vascular (angiogênese) e de uma contínua
evasão do sistema imunológico do hospedeiro (FIDLER; HART, 1982). Poucas
células tumorais sobrevivem a esse complexo processo. Logo, a simples presença de
células tumorais na circulação sangüínea não prediz a formação de metástases
(SALSBURY, 1975, apud FIDLER; HART, 1982).
As células tumorais são disseminadas para todos os órgãos internos, mas irão
crescer preferencialmente em alguns sítios (ZETTER, 1990; PRITCHARD, 1997).
Na tentativa de explicar o tropismo das metástases por determinados órgãos,
apresentam-se três hipóteses principais: I. propriedades metabólicas e biológicas dos

diferentes tecidos (teoria da semente e do solo); II. mecanismo da circulação (teoria
mecânica); III. associação entre as duas hipóteses.
PAGET (1889) foi um dos primeiros a defender a hipótese do que é
conhecido como a “teoria da semente e do solo”. Seu raciocínio importa o modelo da
natureza: quando uma planta se reproduz, suas sementes espalham-se em várias
direções, mas só irão sobreviver e crescer aquelas que caírem em um solo propício.
A segunda hipótese, apontada inicialmente por EWING (1928), é conhecida
como “teoria mecânica”. Fundamenta-se na importância da anatomia da circulação
sangüínea para o padrão de disseminação metastática. De acordo com esse autor, a
circulação sangüínea é que irá explicar as peculiaridades das metástases, não
havendo nenhum órgão parenquimatoso mais capacitado do que outro para o
crescimento de células embólicas tumorais.
WILLIS (1973) propõe que, no processo de disseminação metastática, os
mecanismos descritos por ambas as teorias acima estão presentes e,
conseqüentemente, uma teoria não excluiria a outra, mas a complementaria.
As duas hipóteses primárias, semente e solo e mecânica, são as de maior
aceitação até o momento, mas nenhum mecanismo que explique de modo definitivo
o padrão de distribuição metastática é universalmente aceito (ABRUZZESE, 1994).
3.1.3 Fisiopatologia das metástases hepáticas
O fígado humano recebe uma quantidade de sangue calculada entre 100-130
ml/min por 100 gramas de seu peso. Desse total, 25-30% são supridos pela artéria
hepática, sendo o restante suplementado pela veia porta (BRADLEY, 1949;

GREENWAY; STARK, 1971). Esse grande aporte sangüíneo, o duplo suprimento
vascular, sistêmico e esplâncnico, assim como a presença de fatores humorais e a
natureza descontínua da camada endotelial dos sinusóides hepáticos, fazem do fígado
o sítio mais freqüente de metástases provindas da corrente sangüínea (BAKER;
PELLEY, 1995; WILLIS, 1973).
A embolia metastática no fígado ocorre principalmente pela corrente
sangüínea, por meio da veia porta ou artéria hepática (FISHER et al., 1961; WILLIS,
1973). Contudo, a presença do êmbolo tumoral não significa necessariamente o
desenvolvimento de um tumor metastático, pois muitos êmbolos tumorais são
destruídos ou permanecem estéreis no sítio onde são capturados. O estabelecimento
do tumor metastático só é possível caso as células transportadas nos êmbolos
sobrevivam, multipliquem-se e efetivem a extensão extravascular (WILLIS, 1973).
Os vasos tributários do sistema porta, de qualquer calibre, incluindo as
vênulas periféricas microscópicas, são susceptíveis à invasão por células neoplásicas.
O tamanho da veia invadida é de grande importância, pois determinará a área de
distribuição das metástases. Quando ocorre a invasão de pequenas vênulas portais,
devido sobretudo à rapidez da oclusão, o processo embólico é transitório e resulta em
um pequeno número de metástases próximas ao tumor de origem, enquanto que a
invasão de um grande ramo periférico irá distribuir um grande número de metástases
para um amplo segmento do fígado. Já a invasão dos ramos principais - direito e
esquerdo - distribuirá células malignas pelo lobo correspondente do órgão, e a
invasão do ramo central do sistema porta causará extensa disseminação de êmbolos.
De uma forma geral, os êmbolos são responsáveis apenas por um pequeno número de
metástases hepáticas e, em muitos casos, somente por uma. As demais metástases

hepáticas são geradas através das raras metástases provindas dos poucos êmbolos
tumorais (WILLIS, 1973).
Histologicamente, o processo de metastatização inicia-se a partir da invasão
local do estroma hepático do hospedeiro por células do tumor primário, com as
células tumorais situando-se sobretudo ao longo dos espaços capilares e
extracapilares, entre as colunas de células hepáticas (WILLIS, 1973).
3.1.4 A vascularização das metástases hepáticas
Há muitos fatores que influenciam o grau de vascularização das metástases
hepáticas. Entre os que merecem destaque, encontram-se a localização do sítio
primário, o tamanho e a velocidade do crescimento tumoral (ACKERMAN et al.,
1969; ACKERMAN, 1974; KOUKOURAKIS et al., 2000). BREEDIS e YOUNG
(1954) concluíram, em um estudo com modelos animais, que os tumores hepáticos
são supridos principalmente, ou algumas vezes mesmo exclusivamente, por sangue
arterial, em contraste com o suprimento predominantemente portal do parênquima
hepático. Dentre os trezentos casos de metástases hepáticas de carcinoma de mama
estudados por esses autores, aqueles com tamanho entre 10-30 mm apresentavam
80% do suprimento sangüíneo de origem arterial e apenas 20% da veia porta.

3.2 ANGIOGÊNESE TUMORAL
A angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos
(neovascularização) a partir de microvasos preexistentes (BATTEGAY, 1995;
PASSE et al., 1997) e corresponde ao principal elemento que possibilita o
crescimento tumoral e a disseminação metastática (FOLKMAN, 1992; ZETTER,
1998).
O processo de angiogênese pode ser estimulado por diversos fatores, sendo
os mais importantes entre eles: a hipóxia ou seus fatores associados, como a redução
do pH ou um aumento nos níveis de lactato; ou, ainda, a presença de substâncias
específicas produzidas pelo tumor e/ou pelas células endoteliais - fibroblastos,
macrófagos ou mastócitos (KNIGHTON et al., 1983; FOLKMAN; SHING, 1992b).
A angiogênese não é um processo aleatório mas, sim, essencial para a
expansão do tumor para além do tamanho de 1 a 2 mm de diâmetro (FOLKMAN,
1971, 1992, 1995; ACKERMAN et al., 1974). A capacidade angiogênica tumoral
pode ser avaliada principalmente por dois métodos: I. indiretamente, pela detecção
de fatores angiogênicos ou antiangiogênicos, na urina, sangue ou líquor; e II.
diretamente, pela quantificação da vascularização tumoral através da técnica da
densidade vascular (PASSE et al., 1997).
Alguns estudos têm demonstrado uma correlação direta entre a densidade
vascular e o prognóstico em pacientes com carcinoma de mama (HULKA et al.,
1997). A hipótese que se apresenta é a de que um aumento na densidade vascular
está associado a um maior risco de desenvolvimento de metástases, com um menor

período livre da doença e, conseqüentemente, com um pior prognóstico (PASSE et
al., 1997; ZETTER, 1998).
Observa-se que a neovascularização tumoral é um dos fatores responsáveis
pela hipervascularização tumoral devido, sobretudo, a um aumento do diâmetro
médio dos vasos e ao aumento na permeabilidade da parede vascular (PASSE et al.,
1997; BARENTZ et al., 1998). Conseqüentemente, no estudo de RM, essas lesões
teriam maior tendência a apresentar características de hipervascularidade.
3.3 CURSO CLÍNICO
3.3.1 Incidência de metástases hepáticas em pacientes com carcinoma

primário de mama
O fígado, juntamente com o sistema esquelético, o pulmão e o cérebro, é um
dos quatro sítios mais freqüentes de acometimento metastático por câncer,
independentemente de qual seja o sítio primário (SCARANTINO et al., 2001). As
metástases hepáticas são mais comuns em pacientes com carcinomas do trato
gastrointestinal, particularmente cólon-retal, e menos comuns nos casos de
carcinomas de pâncreas, pulmão e mama (BUNTING et al., 1976; SCARANTINO et
al., 2001).
O câncer de mama tem a habilidade de se disseminar por todos os órgãos do
corpo humano, sendo quase impossível determinar quais os que serão atingidos e a
sua real incidência (LEE, 1984, 1985; BAKER; PELLEY, 1995). Os sítios
predominantemente atingidos são os linfonodos axilares, os pulmões, o sistema

esquelético, as partes moles e o cérebro (LEE, 1984, 1985; COLEMAN; RUBENS,
1987; O’REILLY et al., 1990; PRICE, 1990). Assinale-se que o fígado não é listado
entre os mais freqüentes sítios secundários de metástases do câncer de mama.
Os dados sobre a incidência do processo metastático hepático do câncer de
mama diferem de forma significativa, se obtidos no momento do diagnóstico
primário, da recorrência tumoral ou em autópsias (SCARANTINO et al., 2001). Essa
discrepância é devida a vários fatores, como a incipiência do quadro, a utilização de
métodos de screening inadequados ou de baixa sensibilidade ou, ainda, devido ao
natural aumento de depósitos metastáticos ocorridos com o tempo (COLEMAN;
RUBENS, 1987; KAMBY et al., 1987; SCARANTINO et al., 2001).
Examinemos mais detalhadamente as diferenças encontradas nos três grupos.
I. No momento do diagnóstico inicial
No momento da primeira manifestação clínica do tumor primário ou no
período de sua ressecção, a grande maioria das pacientes já apresenta
micrometástases sub-clínicas (CASEY et al., 1991) e, conseqüentemente, de difícil
diagnóstico. Com a evolução da doença, a maioria dessas pacientes irá manifestar,
clinicamente, a presença das referidas metástases, tornando o diagnóstico possível
(LEE, 1984; BAKER; PELLEY, 1995). Devido a tal quadro clínico silencioso
inicial, o conhecimento da real incidência de metástases nos diversos sítios
secundários se torna praticamente impossível nesse grupo. Contudo, alguns estudos
estimam que o acometimento hepático encontra-se entre 3-8% dos pacientes com
carcinoma primário de mama no momento do primeiro diagnóstico (FORREST et

al., 1979; KAMBY et al., 1987; O’REILLY et al., 1990; TUBIANA; KOSCIELNY,
1999; WHITLOCK et al., 2001).
II. No período da primeira recorrência
DI PIETRO et al. (1976), entre 1955 e 1965, estudaram oitocentos pacientes
que apresentaram recorrência de câncer de mama após mastectomia. Um total de
1.232 sítios foram inicialmente identificados, sendo que 20% dos pacientes
apresentavam envolvimento de mais de um sítio. Dentre os sítios acometidos, partes
moles (ao redor da cicatriz cirúrgica e linfonodos regionais) o foram em 48%; o
sistema esquelético, em 38% e as vísceras, em 33%. Dentre os 48% com recorrência
para partes moles, 40% ficaram restritos às mesmas partes moles e 8% apresentaram
acometimento associado de musculatura esquelética e/ou de vísceras. Dentre os 436
sítios de metástases do sistema esquelético, os mais comuns foram a coluna lombar
(38%), a pélvis (23%), as costelas (9%), a calota craniana e o fêmur (6%). Dentre os
320 sítios de metástases viscerais, os mais comuns foram os pulmões (47%), a pleura
(23%), o fígado (20%) e os ovários (7%). O acometimento concomitante de sistema
esquelético e vísceras ocorreu em 11% dos casos.
PEARLMAN e JOCHIMSEN (apud LEE, 1985) estudaram, entre 1961 e
1970, 464 pacientes com câncer mamário recorrente. As freqüências nos principais
sítios de disseminação de recorrência foram de 35% para partes moles, de 29% para
sistema ósseo, de 15% para pleura ou pulmões e de 15% para fígado ou cérebro.
III. Nos estudos de autópsias
A incidência encontrada nos estudos de autópsias reflete o quadro terminal da
doença (BAKER; PELLEY, 1995). Entre os anos de 1950 e 1982, sete importantes
estudos foram publicados na literatura americana sobre autópsias de pacientes com
carcinoma primário de mama (LEE, 1985). Este autor aponta os cinco sítios líderes
de envolvimento metastático de câncer de mama: os pulmões, com 71%; sistema
esquelético, com 71%; linfonodos, com 67%, fígado, com 62%; e pleura, com 50%.
Também merece destaque o estudo feito por ABRAMS et al. (1950, apud
BAKER; PELLEY, 1995), que se basearam em uma série de mil autópsias, das quais
167 eram de carcinoma de mama, sendo que 102 (61%) apresentavam metástases
hepáticas.
3.3.2 Prognóstico
Muitos são os fatores prognósticos que influenciam a sobrevida dos pacientes
com metástases de câncer de mama. Dentre esses fatores, aqueles considerados como
principais são: I. sítios secundários acometidos e extensão do acometimento; II.
intervalo livre da doença; III. status do receptor hormonal no tumor primário. Já os
fatores considerados secundários são: número de sítios acometidos pela metástase,
idade da paciente e história clínica de menopausa (LEE, 1985; LANGMUIR et al.,
2001).
Examinemos em detalhes os fatores principais acima apontados.

I. O acometimento hepático por metástases é considerado um dos principais
determinantes da sobrevida em pacientes com diagnóstico de câncer de mama
(JAFFE, 1968, apud BAKER; PELLEY, 1995; GOSLIN et al., 1982; BAKER;
PELLEY, 1995; BRUNETON et al., 1996). Representa um fator de prognóstico
pobre, reduzindo a média da sobrevida de 10-24 meses (quando não há
acometimento hepático) para 4-14 meses (ZINSER et al., 1987; KAMBY et al.,
1987; BRUNETON et al., 1996; FUMOLEAU, 1996). Outra indicação da
importância do acometimento hepático é o fato de que pacientes com metástases
hepáticas confinadas ao fígado apresentam a mesma sobrevida que pacientes
com metástases hepáticas concomitantes com outros sítios, como o sistema
esquelético. Além da identificação de metástases, a extensão do envolvimento
do parênquima hepático, refletido no grau de alterações das provas laboratoriais
de função hepática, também é considerado como um importante fator
prognóstico (O’REILLY et al., 1990; BRUNETON et al., 1996).
II. Considera-se como “intervalo livre da doença” o período entre o pós-tratamento
e o diagnóstico de recidiva tumoral. A recidiva tumoral, em pacientes com
carcinoma primário de mama, é altamente influenciada pela presença de células
neoplásicas em linfonodos axilares, ao exame histo-patológico (LEE, 1984;
McGUIRE, 1987; LANGMUIR et al., 2001), e pelo tamanho da lesão primária
(LANGMUIR et al., 2001). A maioria das metástases se manifesta no período
de até cinco anos após o diagnóstico da doença primária. No entanto, recidivas
tardias são freqüentes e podem ocorrer após dez ou até vinte anos depois do
diagnóstico (LANGMUIR et al., 2001). DI PIETRO et al. (1976), durante dez
anos, estudaram oitocentos pacientes com recidiva tumoral após tratamento

cirúrgico e demonstraram que em dois-terços, ou seja, em 533 pacientes, a
recidiva foi detectada nos três primeiros anos após a cirurgia; 18%, em um
tempo acima de cinco anos e apenas 3%, acima de dez anos. ROMSDAHL et al.
(1970, apud LEE, 1985) estudaram 177 pacientes com diagnóstico de
carcinoma primário de mama e constataram que 29% desenvolveram recidiva
tumoral durante o primeiro ano pós-tratamento; 30%, no segundo ano; 13%, no
terceiro ano; 20%, entre o quarto e décimo primeiro ano; 5%, após 12 anos.
III. A presença de receptores hormonais em tumores primários de mama foi
reportada pela primeira vez em 1970. KNIGHT et al. (1977, apud LEE, 1985)
demonstraram que a ausência do receptor de estrogênio (RE) no tumor primário
de mama estava associada à maior incidência de recidiva tumoral. Nesse estudo,
os tumores com RE negativos apresentaram uma taxa de recidiva de 32%
comparados com os 10% demonstrados nos tumores RE positivos (LEE, 1985).
Estudos subseqüentes confirmaram a influência dos receptores hormonais,
sobretudo o estrogênio, na determinação do intervalo livre da doença e na
definição dos sítios de disseminação metastática. Pacientes com tumores RE
positivos são mais propensos a apresentar um maior intervalo livre da doença
(LEE; MARKLAND, 1978; LEE, 1983; 1985). Metástases para o sistema
esquelético e para os linfonodos são mais propensas a ocorrer em tumores
primários com RE positivos (SINGHAKOWINTA et al., 1976; LEE;
MARKLAND, 1978; LEE, 1985; SAMAAN et al., 1981). Já as metástases
viscerais e cerebrais são mais freqüentes em tumores primários com RE
negativos (SINGHAKOWINTA et al., 1976; SAMAAN et al., 1981;

STEWART et al., 1981; LEE, 1985; COLEMAN; RUBENS, 1987; O’REILLY
et al., 1990).
3.4 CARACTERÍSTICAS DAS METÁSTASES HEPÁTICAS NA RM
3.4.1 Contraste
Os dois principais objetivos da utilização de um contraste, nos exames de
RM, são: I. acentuar a diferença da intensidade de sinal inerente ao fígado e à lesão
(LOW, 1997); II. caracterizar a vascularização lesional a partir do padrão de realce e
de sua variação com o tempo, fundamentada na perfusão lesional (PALEY; ROS,
1998; LOW, 2001; MARTIN; SEMELKA, 2001).
Os quelatos de gadolínio foram os primeiros agentes de contraste intravenoso
aprovados para a utilização nos exames de RM. Entre esses agentes de contraste,
encontra-se o gadopentetate dimeglumine, que é um agente extracelular não
específico. O gadopentetate dimeglumine é uma substância paramagnética, ou seja,
exerce seu efeito predominantemente no relaxamento das imagens ponderadas em
T1, produzindo um aumento na intensidade do sinal no tecido alvo (LOW, 2001).
Após a injeção intravenosa, o gadopentetate dimeglumine atravessa a
circulação pulmonar e é distribuído através das artérias sistêmicas, chegando ao
sistema capilar. Em poucos segundos, uma quantidade substancial de material de
contraste atravessa os capilares para o espaço intersticial dos tecidos, com exceção
do sistema nervoso central, e cruza o glomérulo renal, no interior do sistema coletor
urinário (LOW, 1997; MITCHELL, 1997; PALEY; ROS, 1998). O contraste chega
inicialmente ao fígado via artéria hepática e, em seguida, pela veia porta, distribui-se
de modo rápido para o parênquima hepático e para as lesões (LOW, 2001). Esse
duplo suprimento sangüíneo hepático é fundamental para a caracterização da
vascularização das metástases após a injeção do contraste (PALEY; ROS, 1998).
WEINMANN et al. (1984) observam que 50% da dose injetada do
gadopentetate dimeglumine saem do espaço vascular para o espaço intersticial ao
redor de 1 minuto após a administração do contraste e 80%, ao redor de 5 minutos,
encontrando o equilíbrio entre os dois espaços no intervalo de 2 a 5 minutos. Depois
desse período, o contraste retorna do espaço intersticial para o espaço vascular e é
excretado pela urina. Tal comportamento é similar ao apresentado por material de
contraste iodado, utilizado para exames de TC (KORMANO; DEAN, 1976).
3.4.2 Fases de aquisição das imagens, após a injeção do contraste
Após a administração do contraste, a aquisição das seqüências ocorre em três
fases distintas: I. fase arterial dominante, ou imediatamente após a administração do
contraste; II. fase venosa portal, ou 45”após a administração do contraste; III. fase
intersticial, ou 90”após a administração do contraste.
I. A fase arterial dominante é adquirida ao redor de 12-20 segundos após a injeção
do contraste. Durante essa fase, o fígado normal não apresenta sinais de realce,
devido, sobretudo, ao efeito de diluição do contraste que ocorre pelo grande
volume de entrada de sangue não opacificado pela veia porta. Como as
metástases são nutridas principalmente pela artéria hepática, os tumores que

apresentam um maior grau de vascularização demonstram um intenso realce
nessa fase, entre eles as metástases hipervasculares.
II. A fase venosa portal é adquirida ao redor de 30-60 segundos após a
administração do contraste, no momento em que predomina a chegada de
sangue pelo sistema venoso porta. Desde que a veia porta é responsável por 75-
80% do suprimento sangüíneo hepático, é durante essa fase que o fígado irá
apresentar o máximo do seu realce. Os tumores que apresentam um menor grau
de vascularização, dentre eles as metástases hipovasculares, serão melhor
definidos nessa fase.
III. A fase de equilíbrio é adquirida ao redor de 100-120 segundos. Nessa fase, o
contraste se torna distribuído tanto pelo compartimento extravascular como pelo
intravascular do espaço extracelular, seja do parênquima hepático, seja do tumor
(PALEY; ROS, 1998; LOW, 2001; SEMELKA; HELMBERGER, 2001).
3.4.3 “Perfect timing” do realce
É crucial que, ao se analisarem a intensidade e o padrão do realce das lesões
hepáticas metastáticas na fase arterial dominante, se examine também se as imagens
foram adquiridas em perfect timing (SEMELKA; HELMBERGER, 2001).
O tempo considerado apropriado para a aquisição das imagens na fase arterial
dominante, ou seja, o perfect timing, é de cerca de 18 segundos após a injeção do
contraste, e é avaliado sobretudo pela presença do contraste nos vasos hepáticos. A
visualização do contraste nas artérias hepáticas e na veia porta, assim como nos seus
ramos principais direito e esquerdo mas não nas veias hepáticas, é o maior indicador
de que as imagens foram adquiridas no momento considerado apropriado
(SEMELKA; HELMBERGER, 2001).
O realce de órgãos (pâncreas, rim e baço), após a injeção do contraste,
também fornece informações a respeito do momento da aquisição das imagens.
Contudo, não tão fidedignas quanto a presença do contraste nos vasos hepáticos
(SEMELKA; HELMBERGER, 2001). A presença do realce desses órgãos, após a
administração do contraste, baseia-se sobretudo no grau de perfusão dos mesmos.
Logo, tanto o rim quanto o pâncreas e o baço não devem estar acometidos por
nenhuma doença, pois caso isso ocorra, o padrão de realce dos referidos órgãos
estará alterado sobretudo na fase arterial dominante (SEMELKA; HELMBERGER,
2001).
3.4.4 Intensidade de realce - metástases hepáticas hipovasculares,

hipervasculares e isovasculares
Geralmente as metástases hepáticas são classificadas como hipovasculares e
hipervasculares, de acordo com a intensidade de realce das lesões nas fases arterial,
portal ou intersticial. A esses dois tipos, SEMELKA; HELMBERGER (2001)
acrescentaram uma terceira categoria de lesões metastáticas, as isovasculares.
As metástases hipervasculares são caracterizadas por apresentarem, após a
injeção do contraste, na fase arterial dominante, um realce com maior intensidade do
que o parênquima hepático ao seu redor e com intensidade similar à do pâncreas ou à
do córtex renal. Nas fases seguintes, portal e intersticial, as lesões tendem a ficar
menos conspícuas ou até obscurecidas. O padrão de realce lesional das metástases
hepáticas hipervasculares pode tomar diferentes formas: como um intenso realce em

anel, como um realce homogêneo ou como um realce heterogêneo (LARSON et al.,
1994). Metástases hipervasculares menores do que 1,5 cm apresentam-se,
comumente, com um realce intenso e homogêneo na fase arterial dominante;
enquanto que as maiores do que 1,5 cm apresentar-se-ão com um realce em anel, na
fase arterial dominante, e com um washout periférico nas imagens tardias
(MAHFOUZ et al., 1994; LOW, 1997; SEMELKA; HELMBERGER, 2001;
SEMELKA, et al., 2001b). Os tumores primários que produzem, com maior
freqüência, metástases com características hipervasculares são os tumores
neuroendócrinos (DROMAIN et al., 2003), os das ilhotas pancreáticas, os da mama e
os do carcinoma de células renais (SEMELKA; HELMBERGER, 2001).
As metástases hipovasculares são caracterizadas por apresentarem, após a
injeção de contraste, na fase arterial dominante, ausência de realce ou um realce com
menor intensidade do que o parênquima hepático ao seu redor, assim como o realce
do pâncreas e/ou do córtex renal. Independentemente do padrão de realce, as
metástases hipovasculares geralmente serão mais conspícuas na fase portal ou
intersticial, quando comparadas com a fase arterial dominante. Os tumores primários
que produzem, com maior freqüência, metástases hepáticas com características
hipovasculares são os do cólon, os do pulmão e os do carcinoma de células
transicionais da bexiga (SEMELKA; HELMBERGER, 2001).
As metástases hepáticas são descritas como de características isovasculares
quando as lesões apresentam um realce semelhante ao realce do parênquima hepático
nas três fases adquiridas após a injeção do contraste. Contudo, essas lesões são bem
definidas nas imagens pré-contraste, tanto nas ponderadas em T1 quanto nas em T2.
Exemplos de tumores de sítios primários que produzem metástases hepáticas com

características isovasculares são os do cólon, da glândula tireóide e do endométrio,
sendo que, na maioria das vezes, há história pregressa de tratamento sistêmico
(LARSON; SEMELKA, 1995; SEMELKA; HELMBERGER, 2001).
3.4.5. Padrão de realce lesional e perilesional
O padrão de realce das metástases hepáticas, após a injeção de contraste,
também pode ser classificado como lesional ou perilesional. Em exames de RM, o
tamanho e número de vasos sangüíneos nutridores, assim como o tamanho do
interstício, são fatores importantes na determinação do padrão e do grau de realce das
metástases após a injeção de contraste (LOW, 2001; PADHANI; HUSBAND, 2001).
O realce é reportado como lesional quando o tamanho da lesão é idêntico,
tanto nas imagens pré-contraste como nas obtidas imediatamente após a
administração de contraste. Alguns exemplos de padrões de realce lesional são: I.
realce em anel com progressão centrípeta, geralmente encontrado nas metástases; II.
realce difuso homogêneo, comum no adenoma hepático, na hiperplasia nodular focal,
em metástases do tipo hipervascular (desde que menores do que 1,5 cm) e, mais
raramente, em hemangiomas e carcinoma hepatocelular; III. realce nodular periférico
descontínuo, freqüente nos hemangiomas; IV. realce difuso e heterogêneo, comum
nos carcinomas hepatocelulares. Geralmente, o realce lesional demonstra limites
externos bem definidos (SEMELKA et al., 2001a). PASSE et al. (1997) mostraram
que o padrão de realce lesional em anel, encontrado sobretudo nas metástases, é
atribuído ao maior número e ao aumento da permeabilidade da neovascularização na

periferia tumoral. MARTIN e SEMELKA (2001) apresentaram a hipótese de que o
realce em anel ocorreria devido a uma drenagem mais lenta da periferia tumoral.
O realce é definido como perilesional quando ocorre além dos limites do
tumor, ou seja, quando inclui tanto lesão como parte do parênquima hepático. Nesse
caso, nas imagens obtidas imediatamente após a administração do contraste, as lesões
demonstram dimensões maiores do que as imagens adquiridas no período pré-
contraste. O realce perilesional é mais comum em metástases hipovasculares
(SEMELKA, 2001b; TERAYAMA et al., 2002) e pode ter duas configurações:
wedge-shape, de limites bem definidos em geral; e circunferencial, normalmente de
limites mal definidos. Os tumores que, com maior freqüência, demonstram realce
perilesional do tipo circunferencial são as metástases de câncer de cólon, de
adenocarcinoma pancreático ductal, de câncer de mama, além das lesões próprias ao
linfoma hepático (SEMELKA et al., 2001a).
Constata-se que o realce perilesional do tipo wedge-shape persiste em todas
as fases do exame de RM, após a administração do contraste, enquanto que o do tipo
circunferencial faz-se presente, mais comumente, na fase arterial dominante,
tendendo a um desaparecimento nas fases subseqüentes (SEMELKA et al., 2001a).
SEMELKA et al. (2000) mostraram que, histologicamente, o realce perilesional
observado nos exames de RM corresponde à reação desmoplásica peritumoral pela
presença de células inflamatórias e proliferação vascular peritumoral. ITAÍ e
MATSUI (1997) e UEDA et al. (1998), adicionalmente, observam que o realce
lesional e perilesional é causado, sobretudo, por um aumento do suprimento do fluxo
arterial e da drenagem da vascularização tumoral ou, ainda, por um aumento do
espaço intersticial no parênquima hepático devido às alterações fibróticas e

desmoplásicas. Já a causa do realce perilesional do tipo wedge-shape não é tão bem
entendida. Acredita-se que pode ser decorrente da compressão dos ramos da veia
porta de localização peritumoral, ou mesmo dos próprios mecanismos geradores do
aparecimento do realce circunferencial.
SEMELKA et al. (2000), em um estudo com sete pacientes com história de
carcinoma primário de cólon que apresentavam metástases hepáticas, relataram uma
redução do realce perilesional nas imagens adquiridas imediatamente após a injeção
de contraste, dois meses depois do início da quimioterapia. Os autores apresentaram
a hipótese de que uma das características mais importantes na observação da
espessura e da intensidade do realce, tanto lesional como perilesional, é que eles
podem refletir a resposta à intervenção terapêutica, como a quimioterapia sistêmica.
3.4.6 Sinal do “washout” periférico
O sinal do washout periférico é descrito por MAHFOUZ et al. (1994) quando
a lesão apresenta um contorno periférico hipointenso em relação a um centro
hiperintenso (ou seja, ainda com a presença de realce) nas imagens tardias (5-10
min), após a injeção de contraste. Os autores identificaram esse sinal somente em
lesões de natureza maligna e acreditam que esse achado pode ser explicado pela
diferença na vascularização entre a periferia e o centro tumoral, sendo que o último
se torna mais isquêmico, degenerado ou até necrótico com o crescimento da lesão.
Essa hipótese foi confirmada em estudos histológicos que demonstraram a presença
de uma área periférica em crescimento no tumor, enquanto que, no centro da lesão,
havia somente necrose (OUTWATER et al., 1991). MURAMATSU et al. (1986),

também em exames histopatológicos, já haviam descrito essa área de tumor em
crescimento na periferia da lesão, mas com a presença de tecido conectivo fibroso na
região central. GABATA et al. (1998) sugeriram que, para se fazer a diferenciação
entre a presença de tecido conectivo fibroso ou da necrose na região central da lesão,
seria necessária a aquisição de seqüências ultratardias, entre 1 e 4 horas após a
administração do contraste. Ou seja, se a região central do tumor demonstrasse realce
na fase ultratardia, teríamos tecido conectivo fibroso; caso não demonstrasse esse
realce tardio, teríamos a presença de necrose.
Quanto ao realce, após a administração do contraste, existe a possibilidade de
que a parte periférica do tumor conserve uma relação normal ou quase normal entre
os compartimentos dos espaços intravascular e intersticial, enquanto que essa relação
se encontraria alterada na região central, que mostraria a ampliação do espaço
intersticial e uma redução do compartimento intravascular (MAHFOUZ et al., 1994;
PETERSON et al., 1998), com a conseqüente redução do afluxo sangüíneo
(LARSON et al., 1994). Some-se a isso o bem conhecido fato de que a velocidade do
clearance do gadopentetate dimeglumine no espaço intersticial é mais lenta do que a
do espaço intravascular (MAHFOUZ et al., 1994).
Note-se que, apesar desse achado ter sido descrito com uma especificidade de
100% para as lesões malignas, sua sensibilidade é de somente 24.5%. Ou seja, esse
não deve ser o único sinal em que se pode confiar para a diferenciação de lesões
benignas e malignas. No entanto, mantém-se que a sua presença é altamente
sugestiva de lesão maligna (MAHFOUZ et al., 1994).

3.5 TRATAMENTO
3.5.1 Mestástases e prognóstico
A sobrevida de pacientes com tumor primário de mama vem apresentando
um aumento significativo, quando comparada com décadas anteriores, devido aos
resultados dos novos métodos de tratamento (NIH, 2000). Se o tratamento loco-
regional pode ser suficiente para a cura de alguns pacientes em estágio precoce de
câncer de mama, pacientes com doença metastática apresentam um prognóstico
reservado (FUMOLEAU, 1996; PAZDUR, 2000). Estima-se que cerca de 60% das
mulheres com câncer primário de mama irão ser consideradas curadas da doença, e
aproximadamente 40% irão desenvolver metástases à distancia e falecer dessa
doença (FIDLER; HART, 1982; LANGMUIR et al., 2001).
A presença de metástases é considerada como o maior obstáculo para se
obter sucesso completo após o tratamento da doença primária. É, também, a principal
causa de morte em pacientes com câncer (AZNAVOORIAN et al., 1993). O
principal objetivo do manejo da doença metastática fica sendo o alívio dos sintomas,
visando a uma melhoria na qualidade de vida e, secundariamente, o prolongamento
da sobrevida do paciente (SCARANTINO et al., 2001).
Alguns fatores que dificultam um tratamento bem sucedido em pacientes
com metástases são: I. dificuldade na obtenção de uma dose efetiva do agente
quimioterápico, em metástases de determinadas localizações, sem causar um efeito
tóxico (FIDLER; HART, 1982; ZETTER, 1990); II. heterogeneidade biológica das
células tumorais; III. tamanho já atingido pela metástase no momento do diagnóstico
pelo método de imagem.
3.5.2 Quimioterapia, terapia hormonal e agentes antiangiogênicos
HARAN et al. (1994) demonstraram, através da RM em modelos animais,
uma estabilização ou redução do diâmetro das metástases hepáticas e um aumento na
área necrótica duas semanas após o inicio do tratamento com Tamoxifen®. JEONG
et al. (2001) relataram que a quimioterapia destrói as células tumorais, o que vai
aparecer como áreas necróticas nas imagens de RM. Com o passar do tempo, a
fibrose substitui o tecido de granulação que se localiza ao redor da necrose.
A terapia hormonal vem sendo o tratamento de escolha para pacientes com
doença metastática, nos quais os tumores primários são hormônio receptor positivo
(NIH, 2000; LANGMUIR et al., 2001). Contudo, nos pacientes com metástases
hepáticas, o tratamento hormonal raramente é efetivo, porque a grande maioria
apresenta tumores primários com hormônio receptor negativo (FUMOLEAU, 1996).
Pacientes que apresentam o diagnóstico de metástases, e que são refratários à
terapia hormonal, têm como indicação básica o tratamento quimioterápico sistêmico
(ZINSER et al., 1987; FUMOLEAU, 1996; LANGMUIR et al., 2001). O impacto
desse tratamento na sobrevida dos pacientes com metástases hepáticas de carcinoma
primário de mama ainda é controverso.
Recentemente, os agentes quimioterápicos têm sido associados a agentes
antiangiogênicos, tanto para o tratamento de tumores de sítio primário como para os
metastáticos. Os resultados apresentados por essa associação são significativamente

melhores, quando comparados com o uso isolado da quimioterapia (ZETTER, 1998).
A terapia antiangiogênica tem como objetivo a inibição da formação da
neovascularização tumoral, prevenindo a disseminação metastática e causando a
regressão das lesões primárias e metastáticas pré-existentes (BICKNELL, 1994;
PASSE et al., 1997; ZETTER, 1998). Em relação à quimioterapia, apresenta-se a
hipótese de que, quando a angiogênese tumoral aumenta, a permeabilidade tumoral
também aumenta, conseqüentemente, favorecendo, assim, o acesso da medicação
quimioterápica às células tumorais. Dessa forma, a resposta do tumor ao tratamento
seria, teoricamente, mais satisfatória (JACQUEMIER et al., 1998; MAYR et al.,
1999). Após um tratamento bem sucedido, ocorre a redução do número de vasos e,
portanto, a regressão das dimensões da massa tumoral. Se suas dimensões se
reduzirem a um volume entre 1 e 2 mm de diâmetro, o tumor terá tendência a se
tornar novamente avascular (ZETTER, 1998).

4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
Casuística e Métodos 34
4.1 SELEÇÃO DE PACIENTES
4.1.1 Universo abrangido e critérios de seleção
Realizou-se uma revisão dos arquivos do Hospital da Universidade da
Carolina do Norte, em Chapel Hill, a fim de se identificarem todos os pacientes com
diagnóstico de câncer de mama e submetidos ao exame de RM de abdome, atendidos
entre janeiro de 1995 e dezembro de 2001. De um universo de mais de 7000 exames,
foram identificados 103 pacientes com essa doença. Deles, 24 não apresentaram
lesões hepáticas no exame de RM, 34 apresentaram somente lesões caracterizadas
como benignas, cinco apresentaram lesões que não puderam ser caracterizadas e
quarenta demonstraram lesões características de metástases hepáticas. Em relação
aos esses últimos, estabelecemos a necessidade de atendimento a quatro pontos como
critério para inclusão no presente estudo: I. paciente ter sido submetida à terapia
sistêmica (quimioterapia, terapia hormonal ou ambas), especificamente para
metástases hepáticas; II. exame de RM pré-tratamento realizado até um mês antes do
início da terapia sistêmica; III. pacientes submetidos a pelo menos um exame de RM
de controle após o primeiro ciclo de quimioterapia ou de terapia hormonal; IV.
pacientes não submetidos a nenhum outro tratamento - cirúrgico ou ablativo- que não
a terapia sistêmica. Do total inicial de quarenta pacientes com diagnóstico de câncer

primário de mama e doença metastática hepática, somente 16 preencheram todos os
critérios de elegibilidade acima definidos (Figura 1).
FIGURA 1: SELEÇÃO DAS PACIENTES
103 pacientes
24 pacientes sem
lesões hepáticas
5 pacientes com lesões

que não puderam ser
caracterizadas por RM
34 pacientes com
lesões hepáticas
benignas
40 pacientes com
metástases
hepáticas
24 pacientes não
preencheram os
critérios de
elegibilidade
16 pacientes (99
exames)
preencheram os
critérios de
elegibilidade
6 exames de RM
foram excluídos por
não apresentarem
perfect timing
93 exames de RM de
16 pacientes foram incluídos
(16 pré-tratamento
e 77 pós-tratamento)
4.1.2 Característica da amostragem
Passamos a estudar os exames de RM das 16 pacientes, analisando a
vascularização das metástases hepáticas. Todos os pacientes assim identificados
(n=16) eram do sexo feminino, com uma média de idade de 51,5 anos (variação= 36-
78). Em todas elas, o câncer primário de mama foi confirmado histologicamente e
todas apresentavam o subtipo ductal invasivo.
Onze pacientes (68,75%) possuíam linfonodos com infiltração neoplásica no
momento do diagnóstico do sítio primário. Os receptores de estrogênio e de
progesterona, nos tumores, mostraram-se positivos em nove pacientes (56,2%) e
negativos em cinco pacientes (31,2%). Em uma paciente (6,2%), encontrou-se,
simultaneamente, receptor de estrogênio positivo e receptor progesterona negativo.
Em uma paciente (6,2%), o status do receptor tumoral ficou desconhecido (Tabelas 1
e 2).
As metástases hepáticas foram detectadas em média dois anos (variação =
0-13 anos) depois do diagnóstico inicial de câncer de mama. Foram confirmadas por
biópsia hepática em sete pacientes (43,8%), sendo que, em outras nove (56,2%), o
diagnóstico de metástases hepáticas de câncer primário de mama baseou-se nas
características das lesões hepáticas nos exames de RM pré e pós-tratamento, na
clínica e nos valores das provas de função hepática.
Em relação ao tratamento instituído, cada paciente seguiu um protocolo
diferente, podendo-se classificá-las em três grupos: I. pacientes submetidas apenas à
quimioterapia - 11 pacientes (68,8%); II. pacientes submetidas apenas à terapia

hormonal - uma paciente (6,2%); III. pacientes submetidas a uma combinação de
ambas - quatro pacientes (25%) (Tabela 1).
TABELA 1: CARACTERÍSTICAS DAS PACIENTES
Idade 51,5 (36-78)
Sexo 16/16 (100%) Feminino
Tipo histológico do câncer 16/16 (100%) Carcinoma ductal invasivo
9/16 (56,2%) - RE e RP positivo

5/16 (31,2%) - RE e RP negativo
Status do receptor
1/16 (6,2%) - RE positivo e RP negativo
1/16 (6,2%) - Desconhecido
Intervalo médio (variação) entre o

diagnóstico inicial de câncer de mama e 2 anos (0-13 anos)
o diagnóstico de metástases hepáticas
11/16 (68,75%) - Quimioterapia

4/16 (25%) - Terapia hormonal
Tratamento sistêmico
1/16 (6,25%) - Quimioterapia e terapia
hormonal
3/16 (18,8%)- Solitárias

Lesões hepáticas
13/16 (81,2%)- Múltiplas
Biópsia hepática 7/ 16 (42.8%)
10/16 (62,5%)- Hipervascular

Vascularização pré-tratamento
6/16 (37,5%)- Hipovascular
Número médio (variação) de exames de
3,5 (2- 22)
RM realizados
Intervalo médio (variação) entre os
70 (30- 720)
exames de RM
TABELA 2: CARACTERÍSTICAS DAS PACIENTES DEMONSTRADAS DE

FORMA INDIVIDUALIZADA
Status do Biópsia
Paciente Idade Sexo Tipo tumoral TNM
receptor hepática
1 36 Fem ductal infiltrante negativo Não realizada T3 N2 M1
FNA (US)-
2 51 Fem ductal infiltrante positivo Não disponível
Ressecção
3 40 Fem ductal infiltrante positivo Não realizada Não disponível
4 73 Fem ductal infiltrante positivo FNA (US) T1 N0 M0
5 72 Fem ductal infiltrante ER pos PR neg FNA (US) T2 N1 M0
FNA (US)-
6 44 Fem ductal infiltrante positivo T1 N0 M0
Ressecção
8 57 Fem ductal infiltrante positivo Não realizada T4 N1 M0
FNA (US)-
10 52 Fem ductal infiltrante negativo Não disponível
insuficiente
12 38 Fem ductal infiltrante postitivo Não realizada T4 N1 M1
13 75 Fem ductal infiltrante postitivo FNA (US) T3 N0 M0
15 39 Fem ductal infiltrante não disponível FNA (TC) Não disponível
16 39 Fem ductal infiltrante negativo Não realizada Não disponível
Fem.= Feminino
ER= Receptor de Estrogênio
RP= Receptor de Progesterona
US= Ultrassonografia
TC= Tomografia Computadorizada
Classificação do TNM= T=Tumor Primário N=Linfonodos Regionais M=Metástases
4.1.3 Os exames de RM
Todas as pacientes foram submetidas a exames de RM antes e após a
realização do tratamento. Os exames de RM pré-tratamento, aqui considerados como
os exames de base, foram realizados no tempo máximo de um mês antes do início do
tratamento sistêmico [média de dez dias (variação= 1-30 dias)].
No total, analisaram-se 99 exames de RM, sendo que seis deles foram
excluídos pelo fato da seqüência na fase arterial dominante não ter sido adquirida no
momento adequado, ou seja, no perfect timing do realce. Desses 93 exames, 16
foram realizados antes do tratamento (exames de base) e 77 foram realizados depois
do início da terapia sistêmica (exames de controle).
O status da resposta tumoral, observado em cada exame de controle, foi
correlacionado com a vascularização das metástases hepáticas no exame prévio de
RM, visando a uma associação entre a vascularização das lesões metastáticas e a
progressão da doença. Dessa forma, o primeiro exame de RM de cada paciente
forneceu somente informações a respeito da vascularização das metástases e, por sua
vez, os exames seguintes foram usados para a análise da progressão da doença.
Então, do total de 93 exames de RM analisados, a correlação entre a vascularização
de lesões metastáticas e a resposta tumoral foi estabelecida em 77 casos (93 menos
16).
Os exames de RM eram realizados por solicitação do oncologista
responsável, baseando-se em protocolos individuais e de acordo com a resposta de
cada paciente ao tratamento instituído. Por se tratarem de atendimentos
individualizados - e não de um protocolo pré-definido - o intervalo entre os exames

de controle de RM, após o início da terapia sistêmica, não foi padronizado. A média
do intervalo entre dois exames de RM, na mesma paciente, foi de setenta dias
(variação= 30-720 dias) e o número médio de exames de RM realizados por paciente
foi de 3,5 (variação= 2-22).
4.2 TÉCNICA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Os exames de RM foram realizados por meio de aparelhos de 1.5- Tesla
(Vision ou Sonata, Siemens Medical Systems, Iselin, New Jersey, EUA).
Para a realização dos exames, as pacientes eram orientadas a fazer jejum
completo de pelo menos quatro horas. As pacientes eram também questionadas sobre
sua história médica pregressa, visando a afastar fatores que poderiam contra-indicar
o exame, como clips aneurismáticos, marcapasso cardíaco e claustrofobia.
No momento da realização dos exames, as pacientes eram posicionadas em
decúbito dorsal na mesa de exame e a bobina de corpo colocada sob a área a ser
estudada. Antes do início do exame, para a injeção de contraste, instalava-se um
acesso na veia cubital direita. O contraste utilizado foi o gadopentetate dimeglumine
(Magnevist®, Berlex Laboratories, Waybe, NJ, EUA ou Omniscan®, Nycomed,
Princetown, NJ, EUA), injetado na dose de 0,1 mmol por kilograma de peso
corpóreo, em uma velocidade de 2 ml/segundo, utilizando um injetor automático
(Medrad, Pittsburgh, PA, EUA).
Apresenta-se, a seguir, o protocolo utilizado para a realização de todos os
exames.
a) Imagens no plano coronal, ponderadas em T2, HASTE (TR= 4.4, TE= 90, FOV=
350-400, espessura do corte de 8-10 mm; gap = 20%, ângulo de inclinação de
150° e matrix de 192 x 256).
b) Imagens no plano coronal, ponderadas em T1, SGE (TR= 140, TE= 4.1, FOV=
350-400, espessura do corte de 8-10 mm, gap 20%, ângulo de inclinação de 80° e
matrix de 128 x 256).
c) Imagens no plano transverso, ponderadas em T2, HASTE com supressão de
gordura (TR= 4.4; TE= 90, FOV 350-400, espessura do corte de 8-10 mm, gap
20%, ângulo de inclinação de 150° e matrix de 192 x 256).
d) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1 longo, STIR (TR= 5110, TE=
76, FOV= 350-400, espessura do corte de 8-10 mm, gap 20%, ângulo de
inclinação de 160° e matrix de 99 x 256).
e) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1, SGE, fora de fase (TR= 140,
TE= 2.2, FOV 350-400, espessura do corte de 8-10 mm, gap 20%, ângulo de
inclinação de 80° e matrix de 128 x 256).
f) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1, SGE, em fase, antes da
administração do contraste (TE= 140, TR= 4.1, FOV 350-400, espessura do corte
de 8-10 mm, gap 20%, ângulo de inclinação de 80° e matrix de 128 x 256).
g) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1, SGE, 18 segundos após a
administração do contraste (fase arterial dominante) (TE= 140, TR= 4.1, FOV
350-400, espessura do corte de 8-10 mm, gap 20%, ângulo de inclinação de 80° e

h) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1, SGE, 45 segundos após a
administração do contraste (fase portal ou venosa) (TE= 140, TR= 4.1, FOV 350-
400, espessura do corte de 8-10 mm, gap 20%, ângulo de inclinação de 80° e
i) Imagens no plano transverso ponderadas em T1, SGE, com supressão de gordura,
90 segundos após a administração de contraste (fase intersticial) (TE= 147.2,
TR= 4.1, FOV 350-400, espessura do corte de 8-10 mm, gap 20%, ângulo de
inclinação 80° e matrix de 144 x 256).
4.3 ANÁLISE DAS IMAGENS
Os exames de RM foram analisados retrospectivamente por dois radiologistas
(LARISSA BRAGA e RICHARD SEMELKA), de forma independente, sem outras
informações sobre a paciente, tanto sobre a história clínica como sobre os resultados
laboratoriais, com exceção do diagnóstico de câncer primário de mama. Os estudos
de RM foram analisados aos pares, colocados lado a lado, em ordem cronológica e
iniciando-se sempre com os exames pré-tratamento de cada paciente.
Cada exame de RM foi comparado com o exame prévio e classificado de
acordo com o critério clínico de resposta tumoral definido pela Organização Mundial
de Saúde (OMS) (MILLER et al., 1981; OKEN et al., 1982). Assim, eles foram
classificados como Resposta Completa quando houve o desaparecimento de todas as
lesões hepáticas detectadas no exame anterior; Resposta Parcial, quando uma única
lesão demonstrou decréscimo maior do que 50% na área tumoral em relação ao

exame anterior, ou quando múltiplas lesões exibiram um decréscimo maior do que
50% na soma de suas áreas; Doença Estável, quando se detectou decréscimo menor
do que 50% ou um aumento menor do que 25%, no total do tamanho tumoral de uma
ou de mais lesões mensuráveis; e Doença em Progressão, quando foi detectado um
aumento maior do que 25% no tamanho de uma ou de mais lesões mensuráveis, ou
ainda quando houve o aparecimento de novas lesões em relação ao exame anterior.
Como a morfologia de todas as lesões era arredondada ou ovalada, o tamanho
de cada lesão, com base na descrição do critério definido pela OMS, foi calculado
multiplicando-se o valor do maior diâmetro pelo maior diâmetro perpendicular ao
primeiro (MILLER et al., 1981; OKEN et al., 1982, SOHAIB et al., 2000), no plano
axial, utilizando-se as imagens ponderadas em T1, sem contraste.
4.3.1 Hipervascularidade e hipovascularidade das metástases
A intensidade do realce das metástases hepáticas foi analisada nas fases
arterial dominante, portal e intersticial, após a administração do contraste. Baseando-
se na intensidade do realce na fase arterial dominante, as metástases foram
consideradas como: I. hipovasculares, quando as lesões não demonstraram qualquer
realce ou demonstraram um realce de menor intensidade do que o do pâncreas e/ou
do córtex renal (Figura 2); ou II. hipervasculares, quando as lesões exibiram intenso
realce, similar ao realce do pâncreas e/ou do córtex renal (Figura 3) (SEMELKA;
HELMBERGER, 2001).
2a 2b
2c 2d
2e 2f
2g 2h
Figura 2: Doença Estável e lesão hipovascular: (a,e) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1 pré-
contraste SGE (TR=150/TE=4.1); (b,f) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1 adquiridas
imediatamente após a injeção de contraste SGE (TR=150/ TE=4.1); (c,g) Imagens no plano transverso,
ponderadas em T1, adquiridas 45 segundos após a injeção do contraste SGE (TR=150/TE=4.1); (d,h) Imagens no
plano transverso, ponderadas em T1 adquiridas 90 segundos, após a injeção do contraste, com supressão de
gordura SGE (TR=150/TE= 4.1). Presença de lesão metastática no segmento 6 do fígado (flecha, a,e). (a,b,c,d)
Na imagem pré-contraste (a), a lesão metastática demonstra um sinal moderadamente hipointenso; logo após a
administração do contraste (b) a lesão demonstra um discreto realce em anel com intensidade menor do que a do
pâncreas e a do córtex renal. Nas imagens adquiridas 45 (c) e 90 segundos (d) após a administração do contraste a
lesão se torna mais evidente. (e,f,g,h) Após cinco meses do início do tratamento, o exame de controle não
apresenta nenhuma alteração, nem nas dimensões, nem na intensidade do realce da lesão.
3a 3b
3c 3d
3e 3f
3g 3h
3i 3j
3k 3l
Figura 3: Doença em Progressão e lesão hipervascular: (a,e,i) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1
pré-contraste SGE (TR=150/TE=4.1); (b,f,j) Imagens no plano transverso ponderadas em T1 imediatamente após
a administração do contraste SGE (TR=150/ TE=4.1); (c,g,k) Imagens no plano transverso, ponderadas em T1,
adquiridas 45 segundos após a administração do contraste (TR=150/TE=4.1); e (d,h,l) imagens no plano
transverso, ponderadas em T1, adquiridas 90 segundos após a administração do contraste com supressão de
gordura (TR=150/ TE=4.1). Observa-se a presença de duas lesões metastáticas nos segmentos 5 e 6 do fígado
(flechas, a,e,i). (a,b,c,d) As lesões apresentam-se levemente hipointensa nas imagens ponderadas em T1 pré-
contraste (a). Imediatamente após a administração do contraste (b), as lesões demonstram um intenso realce, de
sinal similar ao pâncreas e ao córtex renal, característica das metástases hipervasculares. Nas imagens adquiridas
aos 45 (c) e 90 segundos (d) após a administração do contraste, as lesões se tornam menos conspícuas. (e,f,g,h)
Após quatro meses do exame de RM de base, o exame de controle revela que as lesões aumentaram de tamanho,
mas mantiveram o grau de realce. (i,j,k,l) Após seis meses e meio do exame de base, o exame de controle
demonstra o aparecimento de uma nova lesão (não mostrada) e aumento das dimensões das lesões preexistentes.
Em relação à vascularização, uma das lesões manteve-se com característica hipervascular, enquanto a outra lesão
adquiriu característica hipovascular (flecha, i) quando comparadas com o exame anterior.
Caso no mesmo exame de RM houvesse metástases hipervasculares e
hipovasculares, na definição da classificação prevaleceu aquela com maior número
de lesões. Caso o número de lesões hipervasculares e hipovasculares fosse igual,
seriam consideradas as duas classificações.
4.3.2 Realces lesional e perilesional
Optou-se, para os fins do presente estudo, por considerar apenas a
intensidade das imagens das metástases (hipervasculares e hipovasculares), embora,
no momento da análise das imagens, também tenha sido discriminada a distribuição
da área realçada como lesional e perilesional.
A categorização como realce lesional ou perilesional ainda é pouco
conhecida e bastante discutida na literatura especializada. SEMELKA et al. (2001b)
separaram de uma forma clara e concisa essas duas entidades; contudo, devido ao
fato de ser uma nova classificação, a maioria dos artigos sobre o assunto ainda não
faz a discriminação entre essas duas formas de realce.
Em nossos exames, considerou-se a área realçada como lesional quando as
dimensões das metástases eram semelhantes na seqüência ponderada em T1 pré-
contraste e imediatamente pós-contraste. Por sua vez, considerou-se como realce
perilesional quando as dimensões das metástases, nas seqüências ponderadas em T1
pré-contraste, eram menores do que as dimensões na seqüência imediatamente pós-
contraste (SEMELKA et al., 2001a).

4.4 ANÁLISE ESTATÍSTICA
A análise descritiva foi realizada usando os desvios médios e padrão para as
variáveis contínuas, assim como a freqüência e a percentagem para as variáveis
categóricas. O teste de Mann-Whitney e o teste exato de Fisher foram utilizados para
realizar as comparações não ajustadas das características das pacientes, usando-se os
grupos de lesões hepáticas hipervasculares (n=10) e não hipervasculares (n=6) como
linhas de base. A associação não ajustada entre a presença de metástases hepáticas
hipervasculares e a progressão da doença foi avaliada com o teste exato de Fisher. O
risco da associação ajustada entre o grau de vascularização das metástases hepáticas
caracterizadas por RM e o status de Doença em Progressão foi analisado usando-se o
modelo de regressão logística ordinal (HEDEKER; GIBBONS, 1994) e as equações
de estimativa generalizada (GEE), com observação no agrupamento das lesões
metastáticas hepáticas por paciente (ZEGER et al., 1988). As co-variantes dos
modelos multivariados incluíram a presença de múltiplas metástases hepáticas, o
status do receptor hormonal e o tipo de tratamento sistêmico recebido (1.
quimioterapia; 2. terapia hormonal; 3. combinação de ambos). Buscando a
classificação do status da doença, cada exame de RM de controle foi considerado
como base para o exame seguinte. A relação das probabilidades e o intervalo de
confiança de 95% foram computados usando-se ambos os modelos não ajustados e
risco-ajustado GEE.
A análise estatística foi fundamentada no total dos exames de RM (exames de
base e de controles, n=93) e não no número de pacientes (n=16). Essa determinação

foi tomada pelo fato da maioria das pacientes ter sido submetida a diversos ciclos de
quimioterapia, necessitando uma avaliação da resposta tumoral ao tratamento após
cada ciclo. Para a avaliação do impacto do agrupamento de exames de RM por
paciente realizaram-se análises sensitivas removendo-se, sistematicamente, os
pacientes com maior número de exames.

5. RESULTADOS
Resultados 51
Nos 16 exames de RM realizados antes da instituição do tratamento sistêmico
(exames de base), dez pacientes (62,5%) apresentaram lesões hepáticas classificadas
como hipervasculares e seis pacientes (37,5%), lesões hepáticas classificadas como
hipovasculares (Tabela 3). Em três exames encontrou-se, simultaneamente, a
presença de metástases hepáticas classificadas como hipovasculares e
hipervasculares. Como havia predominância do número de lesões hipervasculares,
assim foi ele classificado.
TABELA 3: VASCULARIZAÇÃO DE METÁSTASES HEPÁTICAS EM 93 EXAMES

DE RM DE 16 PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA
Antes da terapia Durante a

Total
sistêmica terapia sistêmica
Hipovascularização 6/16 (37,5%) 40/77 (52,0%) 46/93 (49,4%)
Hipervascularização 10/16 (62,5%) 35/77 (45,4%) 45/93 (48,4%)
Desaparecimento completo
0/16 (0%) 2/77 (2,6%) 2/93 (2,2%)
das lesões
Todos os exames de RM analisados exibiram metástases hepáticas de
morfologia arredondada ou oval. Não se observou nenhum caso de metástase
infiltrativa.
Resultados 52
Em uma análise geral do comportamento da vascularização das metástases,
tomando-se apenas o primeiro (exame de base) e o último exame (exame de controle)
de cada indivíduo, observou-se que, entre os dez pacientes com lesões hepáticas
hipervasculares antes do tratamento sistêmico, um (10%) demonstrou
desaparecimento das lesões; sete (70%) mantiveram-se com lesões hipervasculares;
dois (20%) apresentaram mudança nas características das lesões, que passaram a ser
hipovasculares.
Entre os seis pacientes com lesões hepáticas hipovasculares antes do início
do tratamento, um (17%) apresentou desaparecimento das lesões, um (17%) mudou o
padrão de vascularização para hipervascular e quatro (66%) mantiveram as
características de hipovascularidade (Tabela 4).
Ainda considerando-se apenas o primeiro (exame de base) e o último exame
(exame de controle) de RM disponível de cada indivíduo, as pacientes foram
classificadas como apresentando: Resposta Completa, em 12,5% (2/16); Resposta
Parcial, em 12,5% (2/16); Doença Estável, em 31,2% (5/16); Doença em Progressão,
em 43,8% (7/16).
Dos 77 exames de RM realizados após o início da terapia sistêmica (exames
de controle), 35 (45,4%) foram classificados como apresentando lesões hepáticas
hipervasculares, quarenta (52%) como hipovasculares e dois (2,6%) demonstraram
desaparecimento completo das lesões (Tabelas 3 e 4).

Resultados 53
TABELA 4: CORRELAÇÃO DO STATUS DA RESPOSTA TUMORAL COM A

VASCULARIZAÇÃO DA LESÃO CARACTERIZADA POR EXAME DE
RM
Paciente N° de Status Vascularização Vascularização Intervalo entre exames

RM pré-tratamento RM prévia RM/ dias
1 1 hipervascular
1 2 PR hipervascular 60
1 3 Estável hipovascular 56
1 4 CR desapareceu 58
2 1 hipovascular
3 1 hipovascular
3 2 Progressão hipovascular 68
4 1 hipovascular
4 2 PR hipovascular 75
5 1 hipervascular
5 2 Progressão hipervascular 180
6 1 hipovascular
7 1 hipervascular
7 2 Progresão hipervascular 101
8 1 hipovascular
8 2 CR desapareceu 304
9 1 hipervascular
continua
Resultados 54
TABELA 4 (CONTINUAÇÃO): CORRELAÇÃO DO STATUS DA RESPOSTA

TUMORAL COM A VASCULARIZAÇÃO DA LESÃO
CARACTERIZADA POR EXAME DE RM

10 1 hipervascular
10 4 Estável hipervascular 56
11 1 hipovascular
11 3 PR hipervascular 134
12 1 hipervascular
13 1 hipervascular
13 4 Stable hipervascular 720
continua
Resultados 55

CARACTERIZADA POR EXAME DE RM.

14 1 hipervascular
14 14 Estável muito cedo 76
15 1 hipervascular
15 7 muito cedo 72
15 12 muito cedo 40
15 17 muito cedo 32
continua
Resultados 56

CARACTERIZADA POR EXAME DE RM

15 20 muito cedo 60
15 21 muito cedo 30
16 1 hipervascular
O status de Doença Estável foi observado em 32/77 dos exames (41,5%); o
de Doença em Progressão, em 25/77 dos exames (32,5%); o de Resposta Parcial, em
18/77 exames (23,4%); o de Resposta Completa em 2/77 exames (2,6%).
Em estudos estatísticos, estabeleceu-se uma relação fortemente significativa
entre a presença de lesões metastáticas hipervasculares e o status de Doença em
Progressão. Em análises estatísticas não-ajustadas, essa associação foi significativa
(p < 0,0001).
Para fins estatísticos, o grupo de pacientes que apresentou Doença em
Progressão (n=7) foi similar quando comparado com pacientes que apresentaram
Doença Estável ou Doença em Regressão (n=9), em relação à idade (p=0,8) e à raça
(p=0,7). Em análises estatísticas não-ajustadas, a associação entre a presença de

Resultados 57
metástases hepáticas hipervasculares e a progressão da doença foi significativa
(p < 0,0001).
Em análise estatística de regressão logística ordinal múltipla, a
hipervascularidade foi avaliada como um fator preditivo independente de progressão
da doença, tanto depois do ajuste para o tipo de terapia sistêmica como para a
presença de múltiplas metástases hepáticas e para o status do receptor hormonal.
Baseando-nos nesses modelos, pode-se predizer que pacientes com lesões hepáticas
hipervasculares terão probabilidade de ter sua doença em progressão em uma
freqüência de 62%, irão permanecer estáveis em uma freqüência de 27% e irão
regredir em uma freqüência de 11%.
Tomando-se por base os ajustes dos modelos GEE (equações de estimativa
generalizada) para predizer a progressão tumoral, pacientes com lesões hepáticas
hipervasculares foram 20,5 vezes mais sujeitos a apresentar progressão da doença,
quando comparados com pacientes que não apresentaram lesões hipervasculares
[relação das probabilidades= 20,5; 95% de intervalo de confiança (5,1; 83,5),
p < 0,0001]. Da mesma forma, pacientes com lesões hepáticas hipervasculares
apresentaram 17,4 vezes mais freqüentemente a progressão da doença ou sua
estabilização, quando comparados com pacientes sem hipervascularidade nas lesões
(relação das probabilidades= 17,4; 95% de intervalo de confiança [3,7; 82,0],
p < 0,0001) (Tabela 5).

Resultados 58
TABELA 5: RISCO ESTIMADO DE DOENÇA EM PROGRESSÃO ASSOCIADO ÀS

METÁSTASES HEPÁTICAS HIPERVASCULARES
*Ajustado para o tipo de terapia sistêmica (1. quimioterapia, 2. terapia hormonal, 3

combinação de ambos os tratamentos), para a presença de múltiplas metástases hepáticas e
status do receptor hormonal.
Modelos sem ajustamento Modelos ajustados*

Evolução
(Relação das probabilidades e (Relação das probabilidades e
95% de intervalo de confiança) 95% de intervalo de confiança)*
Doença em 20,0 (5,9; 67,5) 20,5 (5,1; 83,5)

progressão
Doença em
15,3 (4,2; 56,2) 17,4 (3,7; 82,0)
progressão ou
doença estável
Visando à análise do impacto de um possível agrupamento de exames de RM
nos pacientes, realizaram-se análises sensitivas em que os pacientes com maior
número de exames de RM foram retirados sistematicamente, um a um. A
hipervascularidade permaneceu um fator preditivo significativo para a progressão da
doença depois de terem sido removidas as sete pacientes com maior número de
exames de RM. Esse resultado indica, claramente, que a presença de pacientes com
maior número de exames de RM não modifica a validade dos nossos achados.

6. DISCUSSÃO
Discussão 60
Do que temos conhecimento, este estudo relata a primeira tentativa de
correlacionar a hipervascularização tumoral das metástases hepáticas, caracterizadas
pela RM, com os resultados do tratamento sistêmico de metástases hepáticas em
pacientes com câncer de mama. Também relata a primeira sugestão de utilizar a
vascularização tumoral das metástases hepáticas na predição da progressão da
doença nesses pacientes.
Nossos resultados demonstram que a presença de lesões hipervasculares,
caracterizadas em exames de controle por RM, tem, significativamente, maior
probabilidade (20,5 vezes) de estar relacionada com achados indicativos de
progressão da doença, se comparada com os dados obtidos quando há a presença de
lesões hipovasculares.
Essa postulação está em harmonia com outros conhecimentos que
acumulamos sobre o comportamento evolutivo dos tumores cancerosos. Assim,
estudos prévios de diversos autores já demonstraram uma associação entre a não
resposta tumoral à quimioterapia, com um rápido aumento da vascularização da lesão
tumoral, aumento do tamanho do tumor e com o aparecimento de metástases
(BARENTZ et al., 1998). Nesses casos, em exames de RM, iremos encontrar uma
hipervascularidade nas lesões tumorais. Histopatologicamente, tal fenômeno está
associado com a angiogênese (BARENTSZ et al., 1998; MAYR et al., 1999;
FRIDMAN et al., 2000). A hipervascularidade nas lesões tumorais reflete o aumento

Discussão 61
da densidade vascular, o aumento do diâmetro médio dos vasos e o aumento da
permeabilidade das paredes vasculares (PASSE et al., 1997; BARENTZ et al., 1998;
MILES et al., 1998), devido à liberação de fator de crescimento endotelial vascular
(VEFG) (HULKA et al., 1997; KNOPP et al., 1999; MATSUBAYASHI et al.,
2000).
A predominância de achados de metástases hepáticas hipervasculares de
câncer de mama antes de instituído o tratamento (62,5%), encontrada em nossa
pesquisa, está de acordo com outros estudos encontradas na literatura (LARSON et
al., 1994; PALEY; ROS, 1998; DANET et al., 2003). Também a morfologia das
metástases - que em nossos exames apareceram, de forma absoluta, como lesões
arredondadas ou ovaladas - é um achado conforme à literatura. WILLIS (1973) já
havia descrito, com base na sua experiência prática de autópsias, que a maioria das
metástases hepáticas exibem uma forma esférica bem definida.
Em nossa amostra, as metástases hepáticas de câncer de mama mostraram-se
hipervasculares em dez pacientes (62,5%) e hipovasculares em seis pacientes
(37,5%), antes do início da terapia sistêmica. Nas avaliações pós-tratamento, dos 77
exames de RM analisados, 35 (45,4%) mostraram metástases hipervasculares;
quarenta (52,0%), metástases hipovasculares; dois (2,6%), regressão tumoral
completa. Esses resultados, mostrando redução da incidência de lesões
hipervasculares, também estão de acordo com o conhecimento que se tem do
tratamento da doença, pois a terapia sistêmica tem, reconhecidamente, grande
importância no manejo das metástases hepáticas (NIH, 2000). A resposta do tumor
metastático à terapia sistêmica aparece, habitualmente, como uma redução das
dimensões do tumor (JEONG et al., 2001; BARENTSZ et al., 1998). Apesar do

Discussão 62
principal mecanismo de ação desses tratamentos ser a inibição da proliferação das
células tumorais, estudos recentes demonstraram que alguns desses agentes também
têm o mesmo tipo de impacto sobre a angiogênese (SHIRNER, 2000), resultando em
um decréscimo na vascularização e em uma redução na perfusão tumoral (PASSE et
al., 1997; SHIRNER, 2000), com conseqüente encolhimento do tumor (JEONG et
al., 2001).
Em nossa amostra, a avaliação indicou que Doença Estável (32/77; 41,5%) e
Doença em Progressão (25/77; 32,5%) foram mais freqüentes do que a Resposta
Parcial (18/77; 23,4%) e a Resposta Completa (2/77; 2,6%). Esses resultados,
também de acordo com a literatura sobre o tema, sinalizam a limitação dos recursos
terapêuticos atuais, pois a terapia sistêmica raramente resulta numa resposta muito
favorável em pacientes com metástases hepáticas de carcinoma de mama (ZINSER et
al., 1987).
Algumas limitações do presente estudo devem ser reportadas:
I. o pequeno tamanho da amostra devido ao fato de que os pacientes foram
recrutados em uma única instituição. Esse ponto encontra-se refletido no
resultado de 95% de intervalo de confiança da relação das probabilidades da
progressão tumoral em lesões hipervasculares, comparativamente com lesões
hipovasculares [relação das probabilidades = 20,5; 95% de intervalo de
confiança (5,1; 83,5)]. Contudo, mesmo o ponto mais baixo da linha de
tratamento conservadora do intervalo de confiança ainda aponta que o risco de
progressão da doença seria 5,1 vezes em pacientes com metástases hepáticas
hipervasculares;
Discussão 63
II. a falta de correlação histopatológica com os achados descritos nos exames de
RM. Tal dado se deve à orientação terapêutica proposta para essa condição na
instituição onde foi realizado o estudo, que não inclui nem a biópsia e nem a
ressecção hepática;
III. para a definição do status da resposta tumoral à terapia sistêmica, considerou-se
apenas o acometimento hepático por metástases, não se levando em conta outros
sítios. Optou-se por essa conduta em função de ser ponto pacífico na literatura
que a presença de metástases hepáticas é o principal indicativo para a avaliação
da sobrevida em pacientes com câncer primário de mama e que o prognóstico
dessas pacientes não se altera caso outros sítios extra-hepáticos estejam
acometidos (O’REILLY et al., 1990; COLEMAN; RUBENS, 1987);
IV. o intervalo entre os exames de controle de RM não foi padronizado, pois a
decisão ficava a critério do oncologista responsável pelo tratamento da paciente.
Frente a isso, é possível a hipótese de que pacientes com metástases hepáticas
hipervasculares tenham sido submetidas a um número maior de exames,
distorcendo os resultados finais. Contudo, a associação entre
hipervascularização tumoral e Doença em Progressão permaneceu
estatisticamente significativa em análises sensitivas, mesmo após excluídas as
pacientes que se submeteram a um maior número de exames de controle.
Os resultados da presente investigação podem ser vistos como de interessante
utilidade na prática clínica, com influência na orientação terapêutica dos pacientes. A
resposta das lesões hepáticas metastáticas ao tratamento sistêmico representa um
importante indicador para manter ou substituir a quimioterapia. Geralmente, quando

Discussão 64
os estudos de imagem demonstram Resposta Completa, Resposta Parcial, ou Doença
Estável, o tratamento sistêmico é mantido. De forma contrária, se os estudos de
imagem demonstrarem uma Doença em Progressão, a tendência clínica é a de
substituir os agentes terapêuticos (LANGMUIR et al., 2001). Até o momento, o
tamanho tumoral e o número de metástases são os dois únicos parâmetros aceitos
para a definição da resposta ao tratamento sistêmico. Nosso achado de uma forte
correlação entre a hipervascularização tumoral e a progressão da doença, nos exames
de controle, fornece evidências sugestivas de que a vascularização tumoral,
caracterizada pelos estudos de RM, pode ser um novo fator a se considerar na análise
da resposta tumoral, em pacientes com metástases hepáticas de carcinoma de mama.
Os resultados deste estudo piloto indicam a importância de uma investigação
prospectiva, com protocolo de tratamento e exames de controle padronizados, assim
como a obtenção de uma maior amostragem. Dessa forma, se poderá estabelecer,
com maior confiabilidade, a importância a ser dada à hipervascularidade das
metástases hepáticas, conforme achados em exames de controle por RM, como um
ponto a ser considerado na avaliação de resultados terapêuticos, em pacientes com
carcinoma primário de mama.

7. CONCLUSÃO
Conclusão 66
Os resultados de nossa análise retrospectiva fornecem evidências de que as
metástases hepáticas hipervasculares, caracterizadas por exames de RM, podem
predizer a progressão da doença em pacientes com câncer primário de mama, sob
tratamento sistêmico.
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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LARISSA BRAGA

Hipervascularidade de metástases hepáticas,

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Área de concentração: Radiologia

Orientador: Dr. Nestor de Barros

- Às minhas irmãs, Milena e Andresa, e aos meus cunhados, Shehzad e Gilberto,

- Ao meu orientador, Dr. Nestor de Barros, cuja colaboração, confiança e

- Ao Dr. Richard C. Semelka, que me proporcionou estagiar no Serviço de

- À Dra. Marilu Kanegusuku, preceptora e amiga inestimável.

- Aos amigos Karen e Ricardo Pietrobon pelo apoio e estímulo. A Ricardo,

- Aos amigos, Cláudia e Ricardo Abicalaf, sempre presenças solidárias.

- Aos professores, médicos e funcionários do Departamento de Radiologia da

- Aos professores da Pós-graduação da Universidade de São Paulo, cuja

- A Deborah Magon, por toda a ajuda durante o período da minha pós-graduação.

- À CAPES, pelo apoio financeiro, que me possibilitou o desenvolvimento desta

Figura 2 Doença estável e lesão hipovascular......................................... 44

Figura 3 Doença em progressão e lesão hipervascular........................... 45

Tabela 2 Características clínicas das pacientes, demonstradas de forma

Tabela 3 Vascularização de metástases hepáticas em 93 exames de

Tabela 4 Correlação do status da resposta tumoral com a

Tabela 5 Risco estimado de doença em progressão, associado às

Proposta: O objetivo do presente estudo foi a análise da associação entre a

Os dados fornecidos pelo Instituto Nacional do Câncer apontam que, no

maiores taxas de incidência (36.47/100.000). Com relação à mortalidade, as

neoplasias malignas da mama foram a causa líder de morte na população feminina

com cerca de 9.99/100.000 casos (KLIEGERMAN, 2001).

Já nos Estados Unidos, pelas estatísticas atuais, estima-se que um em cada

quatro americanos, ou seja, cerca de 60 milhões de indivíduos, terá o diagnóstico de

a mama é o sítio primário prevalente e é a segunda causa líder de morte relacionada a

foram registrados (LANGMUIR et al., 2001). Se acrescentarmos a esse total o

número de carcinomas não-invasivos de mama (in situ), teremos um adicional de 20

mil a 30 mil casos por ano (LANGMUIR et al., 2001).

Um dos sinais mais significativos de progressão do câncer de mama é o

achado, em métodos de imagem, da presença de metástases hepáticas. Cerca de 3%

das pacientes com câncer de mama apresentam metástases hepáticas no momento do

diagnóstico inicial e de 2 a 23%, no momento da primeira recorrência (LEE, 1985;

KAMBY et al., 1987). Na verdade, a presença de metástases hepáticas em pacientes

com câncer de mama é considerada como um dos fatores prognósticos mais

prévios já demonstraram que um decréscimo no tamanho do tumor, após a terapia

sistêmica, pode ser correlacionado com um aumento da sobrevida da paciente

(BUYSE et al., 2000; PAZDUR et al., 2000).

1.2 ACEITAÇÃO DAS TÉCNICAS DE IMAGEM NA AVALIAÇÃO DA

No final da década de 70, a Organização Mundial de Saúde (OMS) propôs

uma classificação visando a determinar a resposta de tumores a qualquer dos

diferentes tipos de tratamento. Somente a radiografia foi considerada como método

1982). Discriminaram-se quatro status distintos: Resposta Completa, Resposta

Parcial, Doença Estável e Doença em Progressão. Esse critério fundamenta-se no

tamanho do(s) tumor(es) e no aparecimento de novas lesões. Assim, os parâmetros

utilizados para classificar o status da resposta tumoral à terapêutica continuam os

mesmos, embora a ultrassonografia (US) e a tomografia computadorizada (TC)

está bem estabelecido que a RM é um importante método de imagem na avaliação

inicial e no seguimento de lesões primárias ou secundárias do fígado, em pacientes

sob tratamento sistêmico. Diferentes estudos demonstraram que a RM possui

sensibilidade e especificidade superiores aos outros métodos de diagnóstico por

imagem, tanto na detecção como na caracterização de lesões focais hepáticas,

vantagem mais expressiva da RM é a sua capacidade de combinar múltiplas

seqüências após a administração de contraste, permitindo, assim, a análise da

vascularização tumoral (MARTIN; SEMELKA, 2001).

1.3 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMO MÉTODO PARA AVALIAR A