Ansiolíticos e hipnóticos

Ansiolíticos são fármacos eficazes para tratar ansiedade. Hipnóticos ou soníferos são
fármacos capazes de induzir o sono.

Ansiedade
A ansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação. Os
sintomas físicos da ansiedade grave são similares aos do medo (como taquicardia,
sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a ativação simpática. Episódios de
ansiedade leve são experiências comuns não justificam tratamento. Contudo, a
ansiedade intensa, crônica e debilitante pode ser tratada com fármacos ansiolíticos (ou
antiansiedade) e/ou com alguma forma de psicoterapia.
Existem diferentes transtornos de ansiedade, que são classificados em: Transtorno de
ansiedade por separação, mutismo seletivo, fobia específica, fobia social, transtorno de
pânico e agorafobia, TAG (transtorno de ansiedade generalizada), induzida por
substância, devido a outra condição médica ou não especificada. TOC e TEPT não são
mais classificados como ansiedade.

Tratamento
Os tratamentos psicoterápicos e farmacológicos estão disponíveis para tratar o
transtorno de ansiedade.
No tratamento psicoterápico, existem vários tipos de terapia, inclusive a terapia cognitiva
comportamental que tem como objetivo modificar situações e pensamentos que
influenciam e mantenham a insônia ou ansiedade. A psicoeducação é usada para tratar
insônia, que consistem em mudanças de hábitos que podem reverter o transtorno, ou
uso de técnicas de relaxamento.
O tratamento farmacológico pode ser feito com uso de drogas das classes:
benzodiazepínicos, antidepressivos, agonistas dos receptores de serotonina 5-HT1A
(buspirona), antagonistas beta-adrenéricos. Alguns anticonvulsivantes (gabapentina e
pregabalina) e alguns antipsicóticos atípicos (olanzapina, risperidona, quetiapina,
ziprasidona) também podem ser usados no tratamento.

Insônia
Para a insônia, o motivo do problema deve ser estabelecido antes da administração de
hipnóticos. As causas mais comuns incluem álcool, fármacos mal-usados, distúrbios
físicos ou psiquiátricos como depressão e ansiedade.
No tratamento da insônia os benzodiazepínicos, antidepressivos, anti-histaminicos e
agonistas dos receptores GABA A são aprovados.
❖ Benzodiazepínicos

São uma classe de fármacos psicotrópicos que compartilham em comum sua estrutura
química: um anel de benzeno em fusão com um anel de diazepina, com quatro principais
grupos de substituição que podem ser modificados sem perda de atividade.
Os benzodiazepínicos diferentes possuem basicamente função similar, apesar de
alguns terem sidos relatados como mais seletivos. Por exemplo, o clonazepam mostrou
atividade anticonvulsivante com efeitos sedativos menos acentuados.

Estrutura da benzodiazepina

São os ansiolíticos mais usados, que vieram para substituir os barbitúricos e o

meprobamato por serem mais seguros e eficazes. Porém não são necessariamente os
fármacos de melhor escolha. Podem ser usados para a estabilização de um paciente
que faz uso dos antidepressivos ISRS.

Mecanismo de ação
Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABAA, que medeiam a
transmissão sináptica inibitória através do SNC.
Eles atuam como moduladores alostéricos positivos para facilitar a abertura dos canais
de cloreto GABA-ativados, aumentando, assim, a resposta ao GABA. les se ligam
especificamente a um ponto modulador do receptor, distinto dos pontos do GABA e
atuam alostericamente para aumentar a afinidade do GABA pelo receptor.
A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo
a entrada de cloro através do poro. O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do
neurônio e diminui a neurotransmissão, inibindo a formação de potenciais de ação. Os
benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo
GABA.
Os benzodiazepínicos ligam-se por meio da interface entre as subunidades α e β, mas
apenas nos receptores que contêm as subunidades 2 e α1, α2, α3 ou α5. As análises
comportamentais dos ratos com várias mutações das subunidades do receptor
GABAA indicam que os receptores contendo a subunidade α1 medeiam os efeitos
anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos e aditivos, mas não o efeito ansiolítico dos
benzodiazepínicos; enquanto os receptores que contêm a subunidade α2 medeiam o
efeito ansiolítico, os receptores contendo as subunidades α2, α3 e α5 medeiam o
relaxamento muscular e os receptores contendo as subunidades α1 e α5 medeiam os
efeitos amnésicos.

O flumazenil é um composto do tipo benzodiazepínico, porém um modulador alostérico

negativo, logo antagoniza os efeitos dos benzodiazepínicos ansiolíticos. Pode ser usado
para reverter intoxicações com benzodiazepínicos. O zolpidem é um hipnótico, não
tendo ação ansiolítica.

Ações
Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. A
redução da ansiedade é atribuída à potenciação seletiva da transmissão gabaérgica em
neurônios que têm a subunidade α2 em seus receptores GABAA, inibindo, assim, os
circuitos neuronais no sistema límbico do cérebro. Com exceção do alprazolam, não
possuem efeitos antidepressivos.
Efeito hipnótico/sedativo: Todos os benzodiazepínicos têm propriedades sedativa e
calmante, e alguns podem induzir o sono em doses mais elevadas. O efeito hipnótico é
mediado pelos receptores α1-GABAA.
Amnésia anterógrada: A perda temporária da memória com o uso de benzodiazepínicos
também é mediada pelos receptores α1-GABAA. A capacidade de aprender e formar
novas memórias também é reduzida.
Efeito anticonvulsivante: Vários benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante.
Esse efeito é parcialmente mediado pelos receptores α1-GABAA. Clonazepam,
Diazepam, midazolam e lorazepam são usados contra epilepsia.
Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a
espasticidade do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-
sináptica na medula espinal, onde predominam os receptores α2-GABAA. Esse efeito
pode ser clinicamente útil, uma vez que na ansiedade o tônus muscular está aumentado.

Farmacocinética
Os benzodiazepínicos são lipofílicos, são bem absorvidos quando administrados
oralmente, alcançando normalmente o pico de concentração plasmática em cerca de 1
hora. Alguns (p. ex., oxazepam, lorazepam) são absorvidos mais lentamente. Eles se
ligam às proteínas plasmáticas e a sua alta solubilidade lipídica faz com que muitos se
acumulem gradualmente no tecido adiposo.
Os benzodiazepínicos são todos metabolizados e eventualmente excretados como
conjugados glicuronídios na urina. Eles variam muito na sua duração de ação e podem
ser grosseiramente divididos em compostos de ação de curta, média e longa duração.
A duração de ação influencia o seu uso: os compostos de ação de curta duração são
úteis como hipnóticos, com poucos efeitos de ressaca ao acordar; os compostos de
ação de longa duração são mais úteis como fármacos ansiolíticos e anticonvulsivantes.
Muitos são convertidos em metabólitos ativos, como N-desmetildiazepam
(nordazepam), que tem meia-vida de cerca de 60 horas, o que contribui para a
tendência de muitos benzodiazepínicos terem efeito cumulativo e induzirem ressacas
prolongadas quando utilizados repetidamente.

Efeitos adversos
Sedação, confusão e ressaca diurna são os efeitos adversos mais comuns dos
benzodiazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as atividades que
exigem coordenação motora fina, como dirigir automóvel. Pode ocorrer
comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memória e da retenção de
novos conhecimentos) com o uso dos benzodiazepínicos.
Devem ser usados com cautela em pacientes com doença hepática. Eles devem ser
evitados em pacientes com glaucoma de ângulo fechado agudo.
Em superdosagem, os benzodiazepínicos causam sono prolongado com depressão
grave das funções respiratória e cardiovascular. No entanto, na presença de outros
depressores do SNC, particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar
grave depressão respiratória, inclusive com sério risco à vida.
Os benzodiazepínicos podem induzir tolerância. A tolerância parece representar uma
alteração em termos do receptor, mas o mecanismo não é bem compreendido. Pode
haver perda seletiva dos receptores GABAA da membrana contendo a subunidade α2.
Além da indução do aceleramento do próprio metabolismo por enzimas (tolerância
cinética).

Orientação para tratamento de ansiedade persistente

Dependência
Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se doses
elevadas forem administradas por longos períodos. Todos os benzodiazepínicos são
fármacos controlados. A interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência,
incluindo confusão, ansiedade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e (raramente)
convulsões. Os benzodiazepínicos com meia-vida de eliminação curta, como o
triazolam, induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do que as
observadas com os de eliminação mais lenta, como o flurazepam.

A retirada dos BDZ em tratamentos crônicos é feita de forma gradual. Não é

recomendado usar benzodiazepínicos por mais de 4 semanas para tratar insônia, devido
ao potencial de dependência. Seu uso deve ser usado apenas em casos de insônia
grave.
❖ Buspirona
É um agonista parcial dos receptores 5-HT1a e expressa uma certa afinidade pelos
receptores dopaminérgicos, porém só o primeiro mecanismo está associado ao efeito
ansiolítico. Seus análogos são: gepirona, ipsapirona, tandospirona.
Os efeitos ansiolíticos desses fármacos não são imediatos, levando dias ou semanas
para desenvolver uma terapia farmacológica. Não é eficaz para tratamentos de curta
duração ou para estados de ansiedade aguda. Não possui as propriedades
anticonvulsivantes ou miorrelaxantes dos benzodiazepínicos.

Mecanismo de ação
Os receptores 5-HT1 (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F) apresentam efeitos
predominantemente inibitórios. Os receptores 5-HT1A estão expressos no corpo celular
e nos dendritos de neurônios 5-HT no núcleo da rafe e são ativados pela 5-HT liberada
localmente. Esse efeito inibitório tende a limitar a frequência de disparo dessas células.
Ou seja, a serotonina nesses receptores tem ação inibitória sobre os próprios neurônios
serotonérgicos, como forma de controle da transmissão.
Os receptores 5-HT1A pós-sinápticos são altamente expressos nos circuitos
corticolímbicos implicados no comportamento emocional. Uma teoria de como os ISRS
e a buspirona produzem o seu efeito ansiolítico retardado é que, ao longo do tempo,
eles induzem dessensibilização dos autorreceptores 5-HT1A, resultando em aumento da
excitação serotoninérgica dos neurônios e no aumento da liberação de 5-HT.
Isso também pode explicar por que, precocemente no tratamento da ansiedade, pode
ocorrer agravamento por esses fármacos devido à ativação inicial dos autorreceptores
5-HT1A e inibição da liberação de 5-HT. Quando um receptor é estimulado em excesso,
as células tendem a fazer dessensibilização desses receptores. Inicialmente, o efeito
agonistas desses receptores pode piorar os sintomas de ansiedade, mas com a
estimulação contínua dos receptores e sua consequente dessensibilização, ocorre
aumento da liberação de 5-HT para agir em outros receptores.
A frequência dos efeitos adversos é baixa sendo os mais comuns: cefaleias,
nervosismo, náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e psicomotoras são
mínimas, e a dependência é improvável.

❖ Antidepressivo (mecanismo no resumo de antidepressivos)

São os fármacos de primeira escolha para tratar ansiedade (antidepressivos IRSS),
preferidos em relação aos benzodiazepínicos por não causarem dependência ou
tolerância. Possuem início de ação mais lenta, por isso o início do tratamento pode ser
combinado.
Além de usados como ansiolíticos, podem ser usados como hipnóticos. Antidepressivos
tricíclicos causam sonolência e, portanto, podem ser usados a noite por pacientes com
insônia.

❖ Barbitúricos
Possuem uso obsoleto. Com o tempo, foram amplamente substituídos pelos
benzodiazepínicos, principalmente porque os barbitúricos induzem a tolerância e a
dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves. Também
possuem um estreito índice terapêutico. Todos os barbitúricos são substâncias
controladas. Certos barbitúricos, como o de ação muito curta tiopental, foram usados
para induzir anestesia.
Causam depressão do sistema nervoso central por estimulação do sistema inibitória
gabaérgico.
Possuem ação depressora no SNC, em doses baixas, os barbitúricos produzem
sedação (têm um efeito calmante e reduzem a excitação). Em doses crescentes, eles
causam hipnose, seguida de anestesia (perda das sensações) e, finalmente, coma e
morte. Não possuem efeito analgésico.
Também possuem ação depressora no trato respiratório uma vez que suprimem as
repostas celulares a hipóxia e aos quimiorreceptores ao dióxido de carbono.
Os barbitúricos de ação ultracurta eram usados como anestésicos, e outros da classe,
como o fenobarbital é usado como anticonvulsivante. Contudo, esse último, pode
deprimir o desenvolvimento cognitivo em crianças e adultos e deve ser usado como
última escolha.
Quando usados como hipnóticossedativo, aliviam a ansiedade, tensão nervosa e
insônia. Suprimem o sono REM mais do que outros estágios do sono.

❖ Beta-bloqueadores
Como na ansiedade há exacerbação dos sintomas do simpático, os beta-bloqueadores
são apenas usados para ansiedade aguda no controle dos sintomas, principalmente,
físicos, como taquicardia, tremor e sudorese. Ocorre um bloqueio das respostas
simpáticas periféricas, sendo muito usado para tratar ansiedade social. Nesse caso, o
beta bloqueador mais utilizado é o propranolol.
Os beta-bloqueadores são lipofílicos, bem absorvidos por via oral e no plasma cerca de
90% do fármaco liga-se a proteínas plasmáticas. Seu tempo de meia-vida é de cerca de
4 horas, seu metabolismo ocorre pelas enzimas do complexo CYP450 dos hepatócitos
e sua excreção é renal.
O propranolol age antagonizando os efeitos dos receptores beta-adrenérgicos
periféricos, como diminuindo a força de contração e o débito cardíaco mediados pelos
receptores beta-1 do coração.
Como os efeitos colaterais incluem aumenta da resistência das vias aéreas e
impedimento da liberação de glicose pelo fígado, é contraindicado para asmáticos e
diabéticos, além de pacientes com casos de insuficiência cardíaca congestiva.
❖ Fármacos Z
São hipnóticos agonistas de receptores GABAa específicos pela subunidade alfa-1, que
induzem o sono. São usados para tratar insônia. Nesta classe se encontra o zolpidem,
zoplicona, zaleplona. Não possuem atividade ansiolítica.
O zolpidem apresenta poucos efeitos de abstinência e provoca insônia de rebote
mínima. Com o uso prolongado, ocorre pouca tolerância. O zolpidem é rapidamente
absorvido no trato gastrintestinal (TGI), tem rápido início de ação e meia-vida de
eliminação curta (cerca de 2-3 horas). Após administração oral, sua biodisponibilidade
é de até 70%. Produz efeito hipnótico por cerca de 5 horas. O zolpidem sofre oxidação
hepática a produtos inativos, pelo sistema CYP450. Possuem excreção renal. Assim,
fármacos como a rifampicina, que induzem esse sistema enzimático, encurtam a meia-
vida do zolpidem, e fármacos que inibem a ioenzima CYP3A4 podem aumentar a sua
meia-vida.
Os efeitos adversos do zolpidem incluem pesadelos, agitação, amnésia anterógrada,
cefaleia, distúrbios gastrintestinais, tonturas e sonolência diurna. Diferentemente dos
benzodiazepínicos, nas dosagens hipnóticas usuais, os fármacos não
benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e eszopiclona não alteram significativamente os
vários estágios do sono, aumentam o tempo total de sono, não causam tanta tolerância
ou efeitos residuais pela manhã e, assim, costumam ser os hipnóticos preferidos.
❖ Anti-histamínicos
A histamina é uma amina formada a partir do aminoácido histidina liberada pelos
mastócitos durante a reação alérgica. Age nos receptores de histamina H. Além da
função imunológica, a histamina também age em outros receptores, que incluem:
receptores H1 que medeiam resposta alérgica e inflamatória; E receptores H2,
estimulam a secreção ácida gástrica. No SNC, os receptores H1 estão associados ao
estado de vigília.
Os antialérgicos de primeira geração costumavam ser altamente lipofílicos, capazes de
atravessar a barreira hematoencefálica e causar sonolência como efeito colateral. Os
antialérgicos mais atuais, de segunda geração, não têm essa propriedade logo não
causam sono. A meia-vida desses medicamentos dura de 9 a 10 horas, são
metabolizados pelas enzimas CYP450 hepáticas e são excretados pelo rim.
Os anti-histamínicos são prescritos em caso de insônia leve a moderada, ou em crises
de ansiedades mais leves associadas ou não a insônia. Porém seu uso é
desaconselhado no uso contínua a mais de 2 meses.

❖ Melatonina e agonistas
É um neuro-hormônio importante para a indução do sono e regulador do ciclo circadiano,
produzido pela pineal.
A melatonina tem sua venda aprovada pela ANVISA erroneamente como suplemento
alimentar, quando deveria ser vendida como hormônio, para ser indicada apenas com
indicação e acompanhamento, assim como alertam especialistas.
Agomelatina é um medicamento agonista dos receptores MT1 e MT2 da melatonina e
antagonista dos receptores 5-HT2, restaurando os ritmos biológicos.
Ramelteona e Tasimenteona são análogos da melatonina, e atuam da mesma maneira
que a agomelatina
Síntese da melatonina:
❖ Anticonvulsivantes
Esses fármacos são moduladores de canais de cálcio (mecanismo no resumo de
antiepilépticos). São aprovados pela ANVISA para tratar TAG.
A pregabalina atua como modulador alostérico negativo, um análogo ao GABA. Liga-
se a subunidade α2 dos canais de cálcio voltagem-dependentes e diminui a
neurotransmissão excitatória.
❖ Antipsicóticos atípicos
(Ver resumo de antipsicóticos)
Os exemplares quetiapina, ariprazole, olanzapina e risperidona possuem aprovação no
FDA como adjuvantes para tratar depressão e ansiedade. Principalmente quando
associada a esquizofrenia e pacientes refratários aos tratamentos.
Seu mecanismo de ação envolve antagonismo aos receptores dopaminérgicos,
serotonérgicos do tipo 5-HT2a, alfa-1 e alfa-2 e H1. As reações adversas incluem
sonolência, fadiga, tonteiras ortostáticas, taquicardia, náusea, ganho de peso e
distúrbios menstruais em mulheres.