ALTERAÇÕES DO INTERSTÍCIO

Generalidades

• Interstício é o espaço entre as células que é preenchido pela matriz extracelular (MEC)
• A MEC ou interstício é uma rede tridimensional intercelular complexa de macromoléculas fibrosas e viscosas
que circunda e sustenta as células
• MEC ocorre em duas formas básicas: a matriz intersticial e a membrana basal (MB)

Funções da MEC

• Preenche espaço entre as células e contribui para as propriedades biomecânicas dos tecidos
• Substrato tanto para a ancoragem/adesão quanto para a migração celular
• Regulador da proliferação celular: interação com fatores de crescimento, hormônios e integrinas
• Arcabouço para a renovação tecidual
• Define limites: base para o estabelecimento de microambientes teciduais (MB delimitando espaços e
separando epitélios de TC subjacente)
• A MEC ocorre em duas formas básicas: a matriz intersticial e a membrana basal (MB)

Matriz intersticial

• Proteínas fibrosas: colágeno e elastina – formam as fibras colágenas, reticulares e elásticas

• Proteínas não fibrosas: laminina, fibronectina, tenascina, entactina, ondulina - adesão e organização
• Substância fundamental amorfa (SFA): glicosaminoglicanos (GAGs) e proteoglicanos (PGs)
• Líquido intersticial (proveniente do plasma)
o Tem alterações patológicas relacionadas com o líquido intersticial
▪ Excesso de líquido » edema
▪ Desidratação

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Fibras colágenas

• O colágeno é extremamente abundante (pele, tendões, dentes, cartilagens, córnea, ossos...)

o Manifestações em vários locais do organismo
• Proteína fibrosa mais abundante (25% das proteínas do organismo)
• Hélice tripla: 3 cadeias polipeptídicas alfa entrelaçadas (“corda)
o Cerca de 30 tipos de cadeia alfa são bem conhecidos
o Proteína fibrosa mais abundante (25% das proteínas do organismo)

o
• Colágenos fibrilares: polimerizam-se em fibrilas e fibras
o I, II, III, V
o Presentes nos ossos, tensões, cartilagens, vasos sanguíneos e pele
o A força tênsil dos colágenos fibrilares provém da ligação cruzada da tripla hélice por meio de ligações
covalentes que ocorrem após hidroxilação da lisina
▪ A enzima responsável, a lisina hidroxilase, é dependente de vitamina c

o
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 • Colágenos não fibrilares: formam redes bidimensionais
o IV > membranas basais

•
• Síntese de colágeno
1. Fator de crescimento
2. Síntese de polipeptídios de cadeias alfa
3. Penetração dos polipeptídios no RER
4. Hidroxilação da prolina e lisina (O2 e VitC)
5. Formação da tripla hélice (pró-colágeno)
6. Adição de galactose e glicosil-galactose
7. Secreção através da membrana
8. Clivagem do pró-colágeno (peptidases)
9. Associação das moléculas do colágeno para formação das fibrilas colágenas
10. Por ação da lisil oxidase, as moléculas de colágeno nas fibrilas formam ligações cruzadas, transversais,
entre resíduos de lisina;
11. Organização das fibrilas em fibras colágenas

•
Fibras elásticas

• Capazes de responder ao estiramento e à tensão

• Constituição: elastina (forma filamentos e bainhas) e fibrilina (forma um arcabouço para a elastina)
• Em repouso, as moléculas permanecem como novelos frouxos; quando submetidas a estiramento, as
moléculas enoveladas se distendem, mantendo-se unidas por ligações cruzadas.
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 • Biossíntese: fibroblastos, leiomiócitos, condrócitos, endotélio
• Degradação: elastases (neutrófilos, macrófagos, plaquetas e suco pancreático)

•
Substância fundamental amorfa

• Glicosaminoglicanos – GAG (sulfato de condroitina, sulfato de queratina, ácido hialurônico)

o Polissacarídeos não ramificados, hidrofílicos e pouco flexíveis
o Aglomerados frouxos que retém água
o GAGs tem cargas altamente negativas, atraem sódio, e juntamente água, aspecto gelatinoso e
viscoso
o Suportam forças de compressão
o Ácido hialurônico: único não sulfatado, forma agregados de PGs (mantém a fluidez da MEC), é muito
hidrofílico
• Proteoglicanos (sindecan, perlecan, agrina)
o Proteínas ligadas a GAGs
o Estão presentes: membrana citoplasmática (sindecam, betaglican), membranas basais (perlecan,
agrin), associados ao ácido hialurônico (agrecan, versican nos TCs e neurocan e brevicam no tecido
nervoso)
o Géis compressíveis e altamente hidratados » consistência firme
o PGs são GAGs fixados a uma proteína central e ligados a um longo polímero de ácido hialurônico
o Confere fluidez - migração celular

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Glicoproteínas adesivas (proteínas não fibrosas da matriz)

• Grupo variado de moléculas envolvidas em iterações célula-célula, célula-MEC e MEC-MEC

o Adesão, organização e migração
• Fibronectina: adesão, organização e migração
o Sítios de ligação para colágeno, fibrina, heparina, integrinas e PGs
o Dímero com duas cadeias
• Laminina: componente das MBs – adesão e diferenciação células
o Produzida por célula epiteliais
o Sítios de ligação a colágeno IV, sulfato de heparano, integrinas, toxinas bacterianas e
lipopolissacarídeos
o Molécula: 3 braços curtos e 1 longo
• Integrinas: possibilitam a fixação das células aos constituintes da MEC

MEC

• Proteínas fibrosas, como os colágenos e elastina » força tênsil e elasticidade

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 • Géis hidratados compostos por GAGs e PGs » resistência a compressão e hidratação
• Glicoproteínas adesivas » conectam elementos da MEC entre si e com as células
o Perda de ancoragem das células na MEC induz apoptose
• Importante na regulação de muitos processos biológicos
o Em certas circunstâncias, como em inflamações e neoplasias, modificações na MEC são
fundamentais na evolução do processo: a migração, a atividade e a sobrevivência de leucócitos após
exsudação, por exemplo, estão na dependência da MEC.
o A carcinogênese depende, entre outros, da expressão de genes ligados à síntese e à degradação da
MEC.
• MEC » renovação contínua: equilíbrio entre sua produção e degradação (metaloproteinases degradam)
o A atividade da sMMP está sob o controle de citocinas, de produtos secretados por fagócitos, de
inibidores enzimáticos existentes no plasma (proteínas de fase aguda) e de inibidores naturais
produzidos em tecidos

ALTERAÇÕES

Alterações do colágeno

• Primárias (congênitas): defeitos genéticos (raros) que comprometem a estrutura, a síntese ou a degradação
do colágeno » qualitativas
o Mutação nos genes da cadeia alfa
▪ Osteogênese imperfeita (I, II, IV)
• Doença dos ossos de vidro
• Grupo heterogêneo de doenças causadas por alterações em genes que codificam as
cadeias alfa-1 e alfa-2 do colágeno tipo I
• 4 formas clínicas principais (I e IV)
• Tipo I: leve, escleras azuis, hipermobilidade articular, fraturas recorrentes na infância
• Tipo IV: grave e letal » fraturas múltiplas congênitas, encurtamento das
extremidades, crânio amolecido (hemorragias no parto)

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 •
▪ Síndrome de Ehlers-Danlos (VII)
• Grupo heterogêneo de doenças decorrentes de alterações em genes que codificam o
colágeno, sua síntese e, mais raramente, outras proteínas da MEC
• 13 tipos
• 1:5000
• Colágeno pouco resistente à tração
o Pele muito elástica e frágil, cicatrizes deformantes
o Rupturas de grandes vasos, prolapsos valvares
o Ruptura de córnea, descolamento de retina
o Cifoescoliose
o Gestantes » incompetência istmo-cervical

•
o Deficiência de lisina-hidroxilase
▪ Síndrome de Ehlers-Danlos (VI)
o Deficiência de glicosiltransferase
▪ Epidermólise bolhosa congênita

▪
o Deficiência de pró-colageno peptidases
▪ Dermatopráxis
o Deficiência de lisil-oxidase
▪ Cútis flácida
▪ Síndrome de Menkes
▪ Síndrome de Ehlers-Danlos (V)

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 • Secundárias (adquiridas): alterações adquiridas que interferem na sua síntese ou na sua degradação »
quantitativas
o Deposição anormal e excessiva de colágeno » fibroses
▪ Reparo de lesões (cicatrização) » circunscritas
▪ Processo difuso (cirrose, fibrose de Symmers [esquistossomose])
▪ Cardiopatia chagásica » inflamação crônica » fibrose do miocárdio

▪
▪ Coloração especial de Tricômico Masson

▪
o Degradação excessiva do colágeno » inflamações » colagenases
o Escorbuto » deficiência de vitamina C
▪ Hidroxilação deficiente de colágeno
▪ Comprometimento da glicosilação e formação de ligações cruzadas
▪ Fragilidade capilar, hemorragias, alterações nos dentes e ossos
o Latirismo: ervilha-de-cheiro (toxina inibe a lisil-oxidase) » deformidades ósseas e aneurismas
▪ Alteração da elastina e colágeno
o Hidralazina e penicilamina: inibem a prolina-hidroxilase ou prejudicam as ligações cruzadas
▪ Gestação » deficiência na produção do colágeno no feto
o Algumas doenças metabólicas podem induzir o acúmulo de metabólitos inibidores da síntese de
colágeno.

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 ▪ Na alcaptonúria e na homocistinúria, há acúmulo de ácido homogentísico e de homocistina,
ambos bloqueadores da atividade da lisil oxidase

Alterações das fibras elásticas

• Primárias (congênitas): defeitos genéticos que comprometem a estrutura, a síntese ou a degradação

o Síndrome de Marfan
▪ Anormalidades na proteína fibrilina-I
▪ Fraqueza e deformidades em tecidos ricos em fibras elásticas: deformidades torácicas,
cifoescoliose, braços e pernas longos, aracnodactilia, articulações muito flexíveis, luxação do
cristalino, distúrbios valvares, aneurimas, dissecção da aorta...
▪ Em cerca de 80% dos casos, a doença é hereditária e transmitida por herança autossômica
dominante; nos restantes, resulta de mutações esporádicas no gene.

▪
• Secundárias (adquiridas): alterações adquiridas que interferem na sua síntese (inibição da lisil-oxidase) ou
alterações nas fibras já existentes
o Elastose cutânea solar
▪ Exposição solar (fotoenvelhecimento) » elastólise, fragmentação, perda da elasticidade

o Elastose da íntima de vasos na HAS e do endocárdio (cardiopatias)

▪ Disfunção das células endoteliais » migração das células musculares da camada média para a
íntima » mitose das células musculares » elaboração da matriz
o Enfisema pulmonar (tabagismo, senilidade)
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 ▪ Desequilíbrio elastase x anti-elastase: lesão alveolar

Alterações da substância fundamental

• Transformação hialina, hialinose ou hialinização

o Depósito de material róseo, amorfo e brilhante (acidófilos de proteínas plasmáticas) que exsudam e
se depositam na MEC
o Fibras colágenas espessadas
o Hialinose arteriolar: extravasamento de proteínas plasmáticas através do endotélio lesionado que se
depositam na MEC » pequenas artérias e arteríolas na HAS e DM
o Hialinização intersticial: SFA e fibras colágenas tumefeitas e muito acidófilas (queloide, cicatriz
hipertrófica, esclerose sistêmica)

o
• Transformação fibrinoide (“necrose fibrinoide”)
o Deposição de material acidófilo, amorfo, fibrinoide (fibrina+fibras colágenas degradadas)
o Doenças autoimunes » depósito de imunocomplexos nas paredes dos vasos » inflamação leva a
degradação da MEC e exsudação de fibrina
o Geralmente ocorrem nas vasculites
▪ Degradação de tudo em volta do vaso
o Na hipertensão arterial maligna, ocorre transformação fibrinoide da parede de pequenos vasos

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 o

• Transformação mucoide (degeneração mucoide, alteração mixoide, distrofia mucosa do TC)

o Alteração da SFA que se apresenta aumentada, entumecida, basófila, gerando assim dissociação das
fibras colágenas e um aspecto mucoide
o Dissociação das fibras colágenas > ficam dispersas em fibrilas finas > aspecto mucoso
o EX: osteoartrite, traumas, estresse mecânico repetitivo, doença valvar reumática, hipotireoidismo
(mixedema)

o
Alterações na membrana basal

• Congênitas
o Síndrome de Alport: anormalidades do colágeno IV (MBG renal, cóclea, cristalino)
▪ Alterações na MBG » hematúria, proteinúria, insuficiência renal (IR)
• Adquiridas: alterações na espessura e integridade
o DM: espessamento das MB na microangiopatia diabética (rins, retina, pele)
o Depósito de imunocomplexos em doenças imunomediadas
o Depósito de proteína amiloide na amiloidose
o O espessamento de membranas basais na microcirculação ocorre caracteristicamente em diabéticos,
fazendo parte da chamada microangiopatia diabética.

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 ▪ Nesta, o espessamento da membrana basal deve-se à alteração na síntese e à glicosilação
deficiente do colágeno produzido pelo endotélio, o que, associado à hiperglicação de outras
moléculas da MEC, altera as macromoléculas das unidades estruturais da membrana basal.

AMILOIDOSE

• Depósito extracelular
• Proteínas com conformação errônea e insolúveis
• Formato físico de dobradura beta » torna a proteína insolúvel » não vai ser degradada
• Grupo de doenças que têm em comum a deposição na MEC de material proteico fibrilar, a substância
amiloide (beta-fibrilose)
o É constituída por material amorfo e acidófilo que se deposita no interstício e comprime as células
o A substância amiloide é identificada por colorações especiais (Vermelho Congo [cora em vermelho-
laranja salmão » luz polarizada para confirmação], tioflavinas T e S, cristal violeta)
• O material amiloide é constituído pela proteína amiloide (90%) e por glicoproteínas do componente P (10%)
• Amiloidose ocorre devido ao desbalanço entre a produção e degradação (a proteína é de difícil degradação)»
proteína amiloide não existe no corpo fisiologicamente
o Doenças inflamatória (com ou sem infecções)
o Alterações monoclonais de plasmócitos
o Doenças hereditárias (mutações)
• Os principais tipos de amiloide são:
o (1) proteína amiloide AL derivada de cadeias leves de imunoglobulinas (encontrada na amiloidose
associada à proliferação de plasmócitos e em amiloidoses idiopáticas, localizadas ou sistêmicas);
o (2) proteína amiloide AA, produzida a partir de um precursor sintetizado no fígado, denominado
precursor sérico da amiloide (proteína A do soro) ou proteína sérica associada à amiloide (SAA).
▪ A proteína amiloide AA é encontrada na amiloidose secundária a inflamações crônicas;
▪ Tuberculose, doença de Chron, artrite reumatoide, sífilis
▪ Amiloidose sistêmica mas com envolvimento renal
o (3) proteína amiloide formada por ou derivada da proteína transportadora de tiroxina e retinol
(chamada transtirretina) » ATTR » encontrada na amiloidose familial polineuropática e em algumas
amiloidoses senis;
o (4) proteína amiloide formada por β2-microglobulina (AB2M), que, normalmente, se associa às
moléculas MHC I (vista em pacientes em hemodiálise por período prolongado);
o (5) proteína β-amiloide encontrada na doença de Alzheimer, que se origina da clivagem de uma
proteína existente na membrana citoplasmática de neurônios;
o (6) proteína amiloide derivada de pró-hormônios ou de ceratina, vista na amiloidose associada a
tumores de células neuroendócrinas.
o AFib » fibrinogênio
• A substância amiloide forma depósitos de dimensão variada.
o No fígado, os depósitos começam nos espaços de Disse, comprimindo e destruindo as lâminas de
hepatócitos
o Nos rins, os depósitos são frequentes nos glomérulos e nos espaços intertubulares, levando à
hipotrofia e ao desaparecimento de túbulos.
▪ Proteinúria nefrótica
▪ Macroglossia, hematoma em volta do olho » patognomônico 1/3 dos casos

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 oNo baço, os depósitos localizam-se em folículos (formam nódulos brancos visíveis
macroscopicamente, dando aspecto de baço em sagu) ou na polpa vermelha.
o No coração, os depósitos iniciam-se, geralmente, na região subendocárdica, expandem o endomísio
e comprimem as fibras de condução.
▪ Principal causa de morbidade e mortalidade na amiloidose
▪ Ocorre em 50% dos pacientes com AL
▪ ATTR
▪ AApoA1
▪ Apresentação como de cardiomiopatia restritiva: insuficiência ventricular direita » edema,
aumento de pressão jugular e hepatomegalia
o Na doença de Alzheimer, os depósitos amiloides fazem parte das placas senis ou neuríticas e podem
ser encontrados na parede de artérias cerebrais
• As consequências clínicas da amiloidose dependem de sua intensidade e localização.
o Nas formas generalizadas da doença, o prognóstico é ruim.
o Em geral, a deposição é lenta e assintomática, só dando manifestações após acúmulo considerável.
o Os principais órgãos afetados são rins, fígado, baço, coração e vasos; podem ser acometidos também
sistema digestório, sistema nervoso e articulações.
o No coração, a lesão pode causar arritmias cardíacas, pois muitas vezes os depósitos comprometem o
sistema de condução. Outras vezes, resulta em cardiomiopatia restritiva e insuficiência cardíaca.
• As amiloidoses podem ser classificadas em: sistêmica ou localizada; primária (idiopática, quando não tem
causa conhecida) ou secundária (provocada por uma doença). Pode, ainda, ser hereditária, quando
condicionada por um fator genético conhecido.
o Amiloidose localizada tem prognóstico bom
• Em síntese, a amiloidose resulta de:
o (1) produção excessiva de proteínas precursoras capazes de formar agregados;
o (2) mutações em genes que codificam proteínas mais suscetíveis de se agregar;
o (3) incapacidade de degradar as proteínas alteradas
• Quando suspeitar?
o Síndrome nefrótica (proteinúria, edema) + insuficiência cardíaca
o Neuropatia periférica e autonômica
o Síndrome do túnel do carpo recorrente
o História familiar
• Como proceder diante da suspeita?
o Aspiração ou biópsia da gordura abdominal » positivo em 80% dos casos
o Biópsia retal » positivo em 80% dos casos
o Biópsia de glândulas salivares labiais
o Biópsia de órgão-alvo (fígado e rim)
o Confirmação do tipo de fibrila » microdissecção a laser
▪ O fundo fica azul e o anticorpo fica corado em marrom

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CALCIFICAÇÕES

• Depósitos nos tecidos não-ósseos de compostos formados por cálcio e fósforo » hidroxiapatita
• Paratormônio estimula » liberação de cálcio esquelético » diminui a excreção fracionada de cálcio » aumenta
a absorção de cálcio intestinal
• Classificação
o Distrófica: Ca x P normal, lesão prévia
o Metastática: Ca x P alterado, sem lesão prévia

Distrófica

• Mais comum
• Necrose, ateromas, cicatrizes, trombos, cartilagens, tumores
• Patogênese
o Exposição de núcleos primários » fosfolípides, fibras elásticas, fibras colágenas, proteínas
desnaturadas, fosfoproteínas, ácidos graxos, bactérias
o Aumento local de concentração de cálcio e/ou fosfato
o Remoção de inibidores da calcificação
o Necrose caseosa, esteatonecrose, aterosclerose
o Psamomas (câncer da tireoide » carcinoma papilífero), corpos psamomatoso (comedocarcinoma,
meningioma, adenocarcinoma seroso de ovário)
• Coração » valvas » sítio mais comum » calcificadas, endurecidas

Metastática

• Ca e P alterado, sem lesão prévia

• Pulmões, rins, vasos sanguíneos e córnea » secretam ácido: compartimento interno alcalinizado » inicia-se
nas mitocôndrias
• Patogênese » hipercalcemia
o Aumento de paratormônio (PTH) » hiperparatireoidismo, síndrome paraneoplásica

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 o Destruição de tecido ósseo
o Distúrbios relacionados a vitamina D (aumento)
o Insuficiência renal » perde Ca na urina, mas retém fosfato
o Hiperparatireoidismo secundário
• Nefrocalcinose » calcificação metastática
o Fatores de risco: hiperfosfatemia ou hipercalcemia persistentes

CÁLCULOS

• Massa sólida
• Esféricas, ovais ou faceladas
• Compacta
• Consistência pétrea ou argilosa
• Litíase
• Colelitíase » vesícula biliar
o Cálculos de colesterol puros (90% de colesterol - 5 a 10% dos casos) » único
o Cálculos de colesterol mistos (60-90% de colesterol (restante são sais biliares) – 70-80% dos casos »
podem impactar no colédoco e gerar pancreatite) » são múltiplos e facetados
▪ Formação de bile supersaturada de colesterol (bile litogênica)
▪ Nucleação ou cristalização
• Muco, sais de cálcio, bactérias, ovos de parasitas ou células descamadas
• Deficiência de fator antinucleador
• Hipomotilidade da vesícula biliar
▪ Crescimento
▪ Cor pode variar » enegrecido, branco, verde
o Cálculos pigmentares (menos de 25% de colesterol) » menos frequentes
▪ Composto por sais biliares
▪ Negros
▪ Aumento da quantidade de bilirrubina não conjugada na bile
▪ Pequeno e mole » esfarela
▪ 4Fs » mais de 40 anos, mulher, multiparidade
o Dor no hipocôndrio direito ou epigástrio, pós-prandial,
• Nefrolitíase
o Oxalato cálcio e fosfato de cálcio » 80% dos casos
o Ácido úrico » gota
o Fosfato de amônio e magnésio » estruvita (infecções) » Proteus » coraliformes (corais)
o Cistina (alteração genética)
o Hidratação
o Formador de cálculo crônico » citrato
• Colédocolitíase
• Sialolitíase » glândulas salivares
o Estagnação de secreções ricas em cálcio
o Sialoadenite obstrutiva crônica
o Dor ao comer

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