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Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação: Diferenças entre Espécies

(9-Aug-1999)

Artigo

CITAÇÕES LEITURA

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1 autor:

Val Richard Beasley

Universidade Estadual da Pensilvânia
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Em: Toxicologia Veterinária, V. Beasley (Ed.)
Editora: Serviço Internacional de Informações Veterinárias (www.ivis.org), Ithaca, Nova York, EUA.

Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação: Diferenças entre Espécies (9-Aug-1999)

V. Beasley
Department of Veterinary Biosciences, College of Veterinary Medicine, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL, EUA.

Seções do capítulo
Introdução
1. Diferenças de espécies na absorção
2. Diferenças de espécies na distribuição
3. Diferenças de espécies no metabolismo
4. Diferenças de espécies na eliminação

Introdução
Por que se preocupar com as diferenças associadas às espécies na Absorção, Distribuição, Metabolismo e Eliminação (ADME)?
Um dos motivos é que grande parte da toxicologia e da farmacologia de vertebrados é comparativa. Em geral, a maioria das diferenças entre
essas espécies com relação à suscetibilidade aos impactos negativos ou positivos de vários medicamentos e outros tóxicos está relacionada a
dois fatores principais: i) diferenças na probabilidade e no grau de exposição; e ii) diferenças nos processos envolvidos na ADME. Muito
menos frequentemente, diferenças marcantes entre a suscetibilidade de receptores específicos explicam a variação no efeito sobre as espécies
de vertebrados.

Os estudos de avaliação de segurança que preveem de forma confiável os perigos de vários medicamentos e outros produtos químicos para os
seres humanos ou outras espécies "de interesse" só podem ser realizados por meio da seleção de espécies apropriadas para estudo. Portanto, a
identificação de espécies de animais de laboratório que absorvem, distribuem, metabolizam e eliminam xenobióticos de forma semelhante à
dos seres humanos ou de outras espécies "de interesse" é essencial para a pesquisa racional sobre o uso seguro de tóxicos nessas espécies e ao
redor delas.

Atualmente, grande parte da atividade dos toxicologistas industriais aborda a questão de se e por que os seres humanos são menos
suscetíveis aos efeitos tóxicos de um determinado xenobiótico do que as espécies animais de laboratório mais sensíveis. Quando se
demonstra que os seres humanos são menos sensíveis do que os animais de laboratório nos quais os problemas foram detectados, isso
geralmente significa menos controvérsia, menos regulamentação e, às vezes, mais vendas do xenobiótico em análise.

Por exemplo: Um trabalho recente do Instituto de Toxicologia da Indústria Química (CIIT) mostrou que o poluente
atmosférico 1,3-butadieno, que foi listado como perigoso nas Emendas do Ar Limpo, pode representar um risco menor de
câncer para os seres humanos do que se pensava inicialmente. Os camundongos foram especialmente sensíveis aos efeitos
carcinogênicos, enquanto os ratos foram 1.000 vezes menos sensíveis. Em estudos comparativos do metabolismo do fígado, os
seres humanos metabolizaram o 1,3-butadieno da mesma forma que os ratos. Essa foi uma boa notícia para os fabricantes de
1,3-butadieno.

Da mesma forma, os camundongos hidrolisam a 6-propiltiopurina em mercaptopurina, que causa carcinogênese potente;
enquanto os seres humanos oxidam a droga em duas posições sem hidrólise, e os produtos finais não são carcinogênicos.

Embora seja vantajoso para os fabricantes chamar a atenção para os limites da extrapolação (devido às diferenças entre as espécies) com
relação à segurança humana, é desvantajoso fazê-lo com relação aos efeitos em outras espécies no meio ambiente. Os protocolos típicos para
os efeitos "ecológicos" dos tóxicos envolvem ensaios de toxicidade direta para uma ou duas espécies de algas, uma planta vascular, um
dafnídeo, um bivalve (às vezes), um peixe (ou dois, geralmente uma espécie de água fria [por exemplo, truta] e uma espécie de água quente
[por exemplo, bluegill]) e um pássaro (ocasionalmente duas espécies - na maioria das vezes um pato-real e uma codorna). A partir dessas
espécies, são elaboradas normas que, de fato, extrapolam para todas as outras formas de vida na área exposta ao produto químico em
desenvolvimento. Em geral, os fatores de segurança (normalmente de 1:100 a 1:1.000.000 quando aplicados para evitar a saúde humana),
que permitem o desconhecimento dos possíveis efeitos de um produto químico, bem como a variação individual, são minimizados com
relação à vida selvagem. Assim, apesar da ausência usual de conhecimento sobre a toxicidade direta ou a ADME em uma variedade de
espécies não-alvo expostas, fatores de segurança pequenos ou inexistentes são a regra na permissão de efluentes (contaminação de fonte
pontual), bem como na aprovação para comercializar produtos químicos para aplicação externa intencional com contaminação ambiental
antecipada de "fonte não pontual" (por exemplo, pesticidas agrícolas ou para gramados).
Um aspecto fundamental da toxicologia de pesticidas é a seletividade. Infelizmente, as espécies-alvo praticamente sempre coabitam locais com
espécies não-alvo intimamente relacionadas. A toxicidade seletiva é explorada ao máximo no controle de ervas daninhas que competem por
espaço e nutrientes com as plantas cultivadas,
e no controle de pragas (incluindo patógenos como bactérias, protozoários, fungos, helmintos e artrópodes) em animais ou dentro deles e, em
menor grau, no controle de aves e roedores herbívoros e onívoros indesejados, bem como de mamíferos carnívoros. Os problemas surgem
quando as diferenças de suscetibilidade e exposição entre a espécie-alvo e a espécie não-alvo são insuficientes para proteger a última. Na
opinião do autor, embora os efeitos agudos dos pesticidas sobre os ecossistemas sejam altamente visíveis e, portanto, frequentemente
controlados, os efeitos tóxicos diretos subagudos e, principalmente, indiretos, podem afetar prontamente o funcionamento do ecossistema.

Interações animais/ambientais que predispõem ao envenenamento (variam de acordo com a espécie)

⚫ Os animais exploram o ambiente, em parte, provando o que encontram.

⚫ Quando estão com fome, os animais precisam comer qualquer alimento disponível.
⚫ O sobrepastoreio ou a introdução repentina em um novo ambiente aumenta a probabilidade de ingestão de plantas venenosas.
⚫ As espécies co-evoluídas tendem a ser envenenadas com menos frequência do que as espécies domésticas.
⚫ Os animais geralmente bebem em córregos, poças e poços que não são adequados para humanos ou animais.
⚫ Os animais respiram o ar disponível e geralmente ficam presos em ambientes fechados (e menos frequentemente em ambientes
abertos) com gases tóxicos. O deslocamento aumenta a probabilidade de exposição a outros produtos químicos, o que pode resultar
em envenenamento acidental ou malicioso.

Maturação e envelhecimento
Acredita-se que as diferenças entre as espécies nas taxas de envelhecimento possam ser atribuídas a diferenças nas taxas metabólicas e
na lesão oxidativa cumulativa associada.
Diversos fatores podem influenciar a ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção) e outros aspectos da suscetibilidade aos riscos
relacionados a um determinado tóxico. Entre muitos desses fatores, estão Maturidade no nascimento.
Tempo até a maturidade
sexual. Tempo de vida.

Diferenças na absorção relacionadas à idade

A absorção de medicamentos no neonato é influenciada por vários fatores que diferem dos adultos. Por exemplo, em relação ao adulto, o
neonato tende a diferir conforme observado abaixo:

Secreção de ácido gástrico Baixa

Motilidade gastrointestinal Imaturo

Anatomia gastrointestinal Imaturo

Estômago - alto (humano)
População microbiana
Rúmen baixo
Atividade enzimática Baixa
intestinal
Área de absorção da mucosa Baixa

Perfusão sanguínea Variável

Dieta Interações potenciais com o leite (cálcio, proteína)

Fatores diversos relacionados à maturação e ao envelhecimento

⚫ A BBB do bebê é muito mais permeável do que a do adulto.

⚫ Vários processos enzimáticos do metabolismo são muito baixos ou praticamente inexistentes nas primeiras semanas de vida.
⚫ O bebê tem uma taxa de filtração glomerular mais baixa.
⚫ Os filhotes de algumas espécies dependem do leite como a principal fonte de nutrição, o que pode colocá-los em risco de exposição de
alto nível a tóxicos persistentes e solúveis em gordura. Outras espécies podem depender da gema do ovo, que, assim como a gordura
do leite, tende a conter concentrações consideráveis de solúveis em gordura,
tóxicos de difícil metabolização.
⚫ A ingestão calórica na maioria das espécies domésticas é relativamente alta, especialmente nos filhotes de espécies de
crescimento rápido, como porcos, cães, gado, cavalos etc.
⚫ Cães/gatos idosos geralmente têm taxas de filtração glomerular diminuídas, capacidade metabólica reduzida > maior tempo de meia-
vida de xenobióticos.
⚫ As doenças da velhice são comuns em cães, gatos e alguns cavalos.
⚫ As doenças da velhice não costumam ser um problema significativo nos animais destinados à alimentação (enviados para abate).

Diferenças relacionadas a doenças

Independentemente da idade, o estado da doença pode alterar a função dos órgãos, a hidratação, a temperatura corporal, a taxa metabólica e
outros parâmetros fisiológicos,
e, portanto, pode influenciar a ADME e a suscetibilidade a vários xenobióticos.
A seguir, alguns exemplos:

⚫ O parasitismo pode ser um problema sério e pode alterar a barreira intestinal ou dérmica, bem como o status da proteína sérica e, às
vezes, a função do fígado, dos rins, dos pulmões ou de outros órgãos envolvidos na ADME.
⚫ As doenças infecciosas podem ser um fator comum ou raro, comprometendo o paciente de várias maneiras, dependendo dos órgãos
envolvidos e do caráter/gravidade do processo.
⚫ Distúrbios metabólicos preexistentes, distúrbios glandulares ou falência de órgãos são relativamente comuns e podem
complicar o diagnóstico e o tratamento.

Diversos fatores genéticos influenciam a variação individual

Diferenças interespecíficas
Exemplo - Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides
Meia-vida plasmática de medicamentos em quatro espécies de mamíferos experimentais. As diferenças entre as espécies estão relacionadas a
variações farmacocinéticas na ADME.

Meia-vida (horas)

AINES Rato Cão Macaco Ser humano

6 (homens)
Piroxicam 16 (mulheres) 45 5 45

Indometacina 4 0.3 0.3 2

Naproxeno 5 35 1.9 13.9

Ibuprofeno 1 2.5 - 3

Fenilbutazona 6 6 7 72

Fenprofen 8 4 0.3 2.5

Sulindac 4 - - 8

Os seres humanos estão predispostos à intoxicação por fenilbutazona, pois a meia-vida no homem é em média de 3 dias, em comparação com
macacos, cães, cavalos, coelhos, ratos e porquinhos-da-índia, que metabolizam a droga mais rapidamente e têm meia-vida de 3 a 6 horas.

1. Diferenças de espécies na absorção

Hábitos alimentares de vários grupos de espécies A dieta, bem como as estruturas e adaptações fisiológicas que acomodam várias dietas,
afetam o material disponível para ligar o tóxico, o grau de mastigação do material que contém o tóxico, as reações microflorais, a acidificação,
a digestão, a taxa de passagem e a taxa de absorção.

I. Mamíferos (>4.000 espécies)

A. Carnívoros - trato digestivo simples para alimentos facilmente digeridos e ricos em nutrientes
a. Felídeos (comem vísceras de presas)
b. Vampiros
c. Baleias odontocetos e baleias de barbas
d. Insetívoros

Estratégia evolutiva dos carnívoros -

Deixe que os herbívoros lidem com (evitem, metabolizem e eliminem) as toxinas e micotoxinas das plantas - afinal, elas normalmente são
menos tóxicas do que as plantas que comem - além de serem densas em nutrientes.)
Responsabilidades evolutivas dos carnívoros -
Não se desenvolvem quando não há herbívoros suficientes para comer. Altamente expostos a xenobióticos solúveis em gordura e de
metabolização lenta que se acumulam por meio de cadeias alimentares, especialmente quando dependem de longas cadeias alimentares
aquáticas. Os fatores de bioacumulação (a proporção entre a concentração nos tecidos animais e a concentração no ambiente, por exemplo,
na água) podem atingir muitas ordens de magnitude.

B. Onívoros - Tratos digestivos mais complexos: por exemplo, suínos, alguns roedores
C. Herbívoros - Muito mais complexos - tempos de trânsito mais longos, absorção eficiente
a. Ruminantes
A estrutura/função é ainda mais dependente da idade do que nos monogástricos
Preruminante vs. ruminante - depende da idade e da dieta - o bezerro ou cordeiro jovem é mais parecido com um monogástrico do que com
um ruminante - até se adaptar a uma dieta rica em volumoso. Isso influencia a toxicidade ruminal, a desintoxicação e a diluição de agentes
tóxicos.
O rúmen dilui e desintoxica muitos tóxicos, mas toxica outros. Por exemplo, o rúmen é um local altamente anaeróbico que tende a reduzir
vários compostos (convertendo assim o nitrato em nitrito, muito mais tóxico). O rúmen é um ambiente redutor:

Nitrato (NO3) convertido em nitrito (NO2)

Em seguida, o nitrito oxida a hemoglobina (Fe++) em metemoglobina (Fe+++)

A diluição dos xenobióticos no rúmen é maior do que no estômago de um monogástrico e ocorre imediatamente após a
ingestão. A ligação à fibra (dietas ricas em fibras) pode reduzir significativamente a biodisponibilidade de alguns xenobióticos,
por exemplo, algumas micotoxinas.
Os micróbios do rúmen metabolizam muitos xenobióticos:
Quebra os epóxidos de tricotecenos, o que desintoxica esses compostos.
Converter fontes de nitrogênio não proteico (NPN, por exemplo, ureia, biureto) em amônia e, em seguida, amônia em proteína microbiana,
que é posteriormente digerida no abomaso e no intestino. O animal é protegido contra a toxicose por amônia somente quando a ingestão de
NPN é suficientemente baixa, a taxa de hidrólise é suficientemente lenta e a taxa de síntese de proteína microbiana é suficientemente alta.
Quando o rúmen contém excesso de amônia, o pH aumenta (alcalose ruminal) devido, em parte, à conversão de amônia (NH3) em íons de
amônio (NH4+). À medida que mais amônia é gerada e menos prótons estão disponíveis para essa reação, o NH3 neutro é absorvido pelo
rúmen e causa sinais clínicos de toxicose. Além disso, o pH elevado causa uma falta de motilidade ruminal, o que resulta em inchaço
agudo.
Apesar da alcalose ruminal, o animal afetado desenvolve uma acidose sistêmica e hipercalemia, o que pode resultar em arritmias cardíacas
que terminam em morte.

b. Camelídeos
Semelhante aos ruminantes, mas os silvestres têm uma configuração diferente.
c. Fermentadores posteriores, por exemplo, cavalos, porquinhos-da-índia, hamsters
A digestão microbiana de material vegetal pela flora do ceco e, principalmente, do cólon é essencial para o cavalo. Predisposição à
entero-colite induzida por antibióticos.
d. Comedores de frutas, por exemplo, alguns morcegos e alguns primatas.

D. Onívoros
Muitos roedores.
Os suínos } têm algumas características de fermentadores posteriores.

II. Aves
Raptors
Aves que se alimentam de peixes (garças; também
algumas aves de rapina)
Patos
mergulhador
es
Insetívoros
Comedores
de sementes
Pássaros que se alimentam de néctar (beija-flores)
Alimentadores de filtros de algas/crustáceos
(flamingos)

III. Répteis
A. Carnívoros
Venenosos, não venenosos
B. Herbívoros
C. Insetívoros

IV. Anfíbios
Herbívoro quando girino (geralmente come algas); insetívoro/carnívoro quando adulto
V. Peixes
Herbívoros, carnívoros

Diferenças de pH e motilidade no trato digestivo superior

Monogástricos - (carnívoros e onívoros) tendem a ter pH baixo no estômago (por exemplo, no cão e no porco, a faixa de pH gástrico é
geralmente de 3 a 4):
O íon retém as bases fracas (adiciona um próton para formar -NH3+ ou >NH2+), o que retarda a absorção. Os ácidos fracos (adicionam um
próton para formar -COOH) são neutros quando protonados e, portanto, são absorvidos diretamente do estômago.

Fermentadores posteriores - (por exemplo, cavalos) tendem a ter um pH gástrico mais alto (de cerca de 5,5) do que a maioria das outras
espécies.
O estômago raramente fica vazio no cavalo. Devido ao seu estômago pequeno (em relação ao tamanho do corpo), o animal se alimenta quase
continuamente.
Os ruminantes tendem a ter um pH ruminal ligeiramente ácido (dependente da dieta - o aumento de grãos reduz o pH).
Em sistemas de produção comuns, o pH ruminal pode se aproximar de 5,5 a 6,5. O ambiente rumino-reticular não favorece a absorção da
maioria dos medicamentos. Entretanto, os medicamentos com solubilidade lipídica suficiente atravessam o epitélio escamoso estratificado da
mucosa por meio de difusão passiva não iônica. Os medicamentos bem absorvidos incluem formas não ionizadas de ácidos fracos no conteúdo
ruminal levemente ácido.
O pH do abomaso (estômago verdadeiro dos ruminantes) é normalmente em torno de 3, semelhante ao dos estômagos dos monogástricos.
Entretanto, o fluxo de ingesta através do abomaso é mais contínuo do que no estômago da maioria dos não ruminantes.

Proporções de formas não ionizadas e ionizadas de ácido acetilsalicílico (pKa = 3,5) em fluidos biológicos. Observação - Isso se refere ao pH
do trato digestivo superior, bem como ao pH do intestino, do sangue, do fluido intersticial e da urina.

Comparação experimental de diferenças na absorção gastrointestinal

Para comparar as diferenças de absorção entre as espécies, é necessário ter dados de dosagem oral e intravenosa (concentrações plasmáticas
versus tempo após a dosagem) da espécie de interesse.

Diferenças na captação respiratória

As aves em geral são altamente eficientes na movimentação do ar pelos pulmões e tendem a entrar em equilíbrio com os gases em seu
ambiente mais rapidamente do que os mamíferos. Isso as torna excepcionalmente sensíveis a tóxicos gasosos!

As aves normalmente inspiram em seus sacos aéreos, seguidos pelo fluxo através de tubos (parabrônquios) nos pulmões que têm grande área
de superfície (pequenas aberturas ao longo de seu comprimento) (sem fluxo real para dentro e para fora dos alvéolos) e depois para o
exterior. Um mecanismo de contracorrente (fluxo sanguíneo na direção oposta à do fluxo de ar) está envolvido, o que também aumenta a
eficiência da troca gasosa. A mecânica do sistema faz com que o espaço morto seja um problema muito menor do que nos mamíferos.
Assim, os grous possuem até mesmo uma grande alça traqueal embutida em seu osso do peito.

As aves são altamente sensíveis ao envenenamento por monóxido de carbono (CO), apesar da menor sensibilidade de sua hemoglobina à
inibição da capacidade de transporte de oxigênio induzida pelo CO. Em comparação com os mamíferos, a ventilação mais eficiente das aves
aumenta sua taxa de absorção de tóxicos inalados. Observe que o gás de carvão (gás derivado do carvão) geralmente contém quantidades
tóxicas de CO. Nos EUA, esse gás foi amplamente substituído pelo uso do gás natural (rico em metano). A presença de CO em depósitos de
carvão levou ao uso do "canário do mineiro de carvão", conforme descrito abaixo em um boletim para mineiros publicado em 1916.

Aves e camundongos podem ser usados para detectar o monóxido de carbono, pois são muito mais sensíveis à ação venenosa
do gás do que os homens. Experimentos realizados pelo Bureau of Mines mostram que os canários devem ser usados
preferencialmente a camundongos, pardais ou pombos, porque os canários são mais sensíveis ao gás. Coelhos, galinhas,
porquinhos-da-índia ou cães, embora úteis para o trabalho de exploração em minas, devem ser usados somente quando não
for possível obter pássaros ou camundongos e, nesse caso, com cautela, devido à sua
 maior resistência ao envenenamento por monóxido de carbono.

Muitos experimentos demonstraram que, se um canário for rapidamente removido para um local com ar puro após seu
colapso por respirar monóxido de carbono, ele sempre se recupera e pode ser usado várias vezes para trabalhos de
exploração sem o perigo de se tornar menos sensível. O aparelho de respiração deve ser usado sempre que as aves mostrarem
sinais de angústia e, por esse motivo, as aves são de grande valia para permitir que as equipes de resgate usem o aparelho de
respiração da melhor maneira possível (Burrell e Seibert, 1916).

2. Diferenças entre espécies na

função de distribuição das proteínas
plasmáticas
Os compostos não ligados no plasma geralmente são considerados livres para entrar nos tecidos e exercer um efeito, enquanto os xenobióticos
ligados geralmente servem como um depósito. Portanto, as diferenças na ligação proteica entre as espécies podem ser responsáveis por
diferenças significativas na potência de determinados medicamentos e outros tóxicos.

A fração de um xenobiótico ligado às proteínas plasmáticas é uma função da concentração do medicamento, da concentração da proteína, da
afinidade de um pelo outro e da concorrência com outros compostos endógenos e exógenos que podem competir pelos locais de ligação. A
saúde e o nível de nutrição do animal podem, às vezes, influenciar as concentrações de proteínas plasmáticas. Por exemplo, animais
desnutridos ou indivíduos parasitados, bem como animais com doença hepática ou renal grave, podem ter albumina sérica baixa.

O deslocamento de medicamentos dos locais de ligação (por exemplo, varfarina) por outros medicamentos é uma das principais causas de
reações adversas a medicamentos em seres humanos. Em parte, isso se deve à alta fração ligada à proteína da varfarina e ao uso comum de
vários medicamentos. Também é resultado do uso pretendido da varfarina em uma dose que tem um efeito limitado sobre a coagulação
sanguínea, ou seja, por padrão, há uma quantidade significativa de fármaco livre no sangue que pode entrar no fígado.

Assim, se a pessoa tiver 95% ligado + 5% livre e apenas 1% for substituído por outro medicamento (por exemplo, uma
sulfonamida), haverá um aumento de 20% na warfarina livre (5 - 6%).

Com a maioria dos medicamentos, independentemente da espécie, os animais são expostos a doses que não causam a saturação das proteínas
plasmáticas. No entanto, com alguns fármacos, como sulfonamidas, salicilatos e fenilbutazona, os níveis terapêuticos provocam concentrações
próximas à saturação e, à medida que aumentam, a porcentagem de ligação diminui. Esses medicamentos podem, portanto, ter uma tendência a
interações medicamentosas em uma variedade de espécies.
A variabilidade entre as espécies com relação à extensão da ligação proteica no soro depende do xenobiótico específico e das doses
envolvidas. Os salicilatos apresentam diferenças marcantes entre as espécies com relação à ligação às proteínas plasmáticas.

Embora a maioria dos medicamentos esteja ligada principalmente à albumina, alguns medicamentos, como os bloqueadores de receptores
beta (oxiprenolol, propranolol), antiarrítmicos (lidocaína) e antidepressivos tricíclicos, estão ligados principalmente à glicoproteína alfa1-
ácido (α 1-AGP; uma proteína de fase aguda).

Há menos α1-AGP no soro do que albumina, portanto, os medicamentos que se ligam a essa proteína podem tender a exceder a capacidade de
ligação à proteína sérica com mais frequência do que aqueles que se ligam à albumina.

Observação - Pode haver uma variação intraespecífica considerável com relação às concentrações de α1-AGP no sangue, o que pode
influenciar muito a resposta individual a uma série de xenobióticos. Portanto, a variação individual entre cães com relação à resposta a
medicamentos com afinidade pelo α1-AGP (lidocaína, oxiprenolol, propranolol) é muito maior do que com medicamentos com afinidade pela
albumina (digitoxina, fenitoína e diazepam).

Gordura corporal
Existem diferenças marcantes entre espécies, linhagens e indivíduos com relação à quantidade de gordura corporal e sua
mobilização. Algumas espécies de animais selvagens e domésticos normalmente apresentam períodos de mobilização
acentuada dos estoques de lipídios.
Aves - postura de ovos, migração
Os filhotes podem ser expostos de forma desproporcional por meio da gema. Às vezes, as aves podem apresentar toxicoses agudas devido à
redistribuição de compostos inseticidas persistentes do tecido adiposo para o cérebro.
Mamíferos - Migração; fome no inverno; lactação; estivação/hibernação.

A mobilização de gordura pode reduzir muito a disponibilidade de tecidos adiposos para servir como depósito de xenobióticos. No caso de
exposições agudas, isso pode aumentar a quantidade de xenobióticos nos tecidos não adiposos, inclusive no cérebro, bem como nos locais de
metabolismo e excreção. Para animais expostos cronicamente a compostos lipossolúveis metabolicamente resistentes, a mobilização da
gordura corporal pode elevar as concentrações plasmáticas do xenobiótico, aumentando a probabilidade de toxicose no animal (ou em sua prole
em desenvolvimento ou amamentando).
Absorção pelo embrião e pelo feto: Separação do sangue materno e fetal
O número de camadas que separam o sangue materno do fetal influencia não apenas a taxa de passagem de pequenas proteínas, mas também
a de uma série de xenobióticos. O tamanho molecular e a polaridade da molécula podem influenciar a taxa de transferência da mãe para a
prole e vice-versa.
 Tecido materno Tecido fetal
Tipo de placenta Tecido Tecido Espécies
Endotélio Epitélio Trofoblasto Endotélio
conjuntivo conjuntivo
Epiteliocorial + + + + + + porco,
cavalo,
burro
Sindesmocorial + + - + + + ovelha,
cabra,
vaca
Endoteliocorial + - - + + + gato,
cachorro
Hemocorial - - - + + + humano
,
macaco
Hemoendotelial - - - - - + rato,
coelho,
guiné

3. Diferenças entre espécies nos fatores de

metabolismo intrínsecos e extrínsecos ao
fígado
As diferenças entre as espécies na taxa de metabolismo pelo fígado são uma função de fatores intrínsecos e extrínsecos ao fígado. Para a
maioria dos fármacos, a biotransformação depende principalmente de fatores intrínsecos ao órgão, por exemplo, o perfil enzimático
constitutivo da espécie e/ou a indução enzimática provocada por xenobióticos, inclusive componentes da dieta. Nesse caso, a
biotransformação é restrita à fração do fármaco que está livre no plasma.

O processo, nesse caso, é denominado restritivo e não dependente de fluxo.

Entretanto, para alguns medicamentos (por exemplo, lidocaína e propranolol), o principal determinante da biotransformação pelo fígado é
extrínseco, por exemplo, o fluxo sanguíneo para o órgão.
O processo, nesse caso, é denominado não restritivo e dependente

de fluxo. Leia: Introdução à Toxicologia do Fígado

Reações de fase I
As reações de fase I envolvem alterações mediadas por enzimas na molécula xenobiótica que normalmente fazem com que ela se torne
mais solúvel em água (por exemplo, hidroxilação ou formação de epóxido por enzimas P450 ou hidrólise por álcool desidrogenases).
Exemplos de diferenças entre espécies
Os antioxidantes, o hidroxitolueno butilado (BHT) e o hidroxianisol butilado (BHA) são indutores potentes de hidrolases de epóxido em
camundongos, mas não em ratos. Em geral, os ratos têm baixa atividade de hidrolase de epóxido em relação aos camundongos e coelhos.
A hidroxilação (pelo menos das sulfonamidas) ocorre em seres humanos e cães. Alguns hidroxi-metabólitos são excretados por secreção
tubular renal ativa, enquanto outros são conjugados com ácido glucurônico antes da excreção.
Outras fontes de variação
Também existem diferenças entre as linhagens, os sexos, as idades e os indivíduos.
A dieta é um fator importante. As dietas deficientes em proteínas podem causar uma grande redução na atividade do P450. Acredita-se que
isso seja responsável pelas reduções na suscetibilidade ao tetracloreto de carbono em animais parcialmente famintos em comparação com
os controles (animais famintos são menos capazes de bioativar o CCl4 via P450 em metabólitos altamente reativos e tóxicos).

Reações de fase II (conjugação)

Existem seis reações principais de conjugação metabólica em mamíferos, que podem ser divididas em dois tipos: i) aquelas que obtêm a
energia necessária de um agente conjugador endógeno ativado, geralmente um nucleotídeo; e ii) aquelas em que o xenobiótico sofre ativação
metabólica antes da conjugação.

Reações que envolvem agentes

Reações que envolvem xenobióticos ativados
conjugadores ativados
Glucuronidação Conjugação da glutationa (epóxidos, haletos de
(difosfoglucuronídeo de uridina = alquila e arila, compostos nitro, outros)
UDPGA)
Sulfatação (3-fosfoadenosina, 5-
Conjugação de aminoácidos (acil-CoAs
fosfossulfato = PAPS)
xenobióticos)
Acetilação (Acetil-CoA)

Metilação (S-adenosil metionina)

Acetilação
A acetilação de xenobióticos é catalisada por N-acetilases e acetilcoenzima A. Acredita-se que seja um processo antigo, encontrado em
caracóis
e tartarugas. Em mamíferos, ela está presente no nascimento. Em algumas espécies, a acetilação é um aspecto importante do metabolismo da
sulfonamida.
Algumas espécies contêm cepas/indivíduos que são acetiladores lentos e outros que são acetiladores rápidos. Os acetiladores rápidos têm
uma enzima que está faltando nos acetiladores lentos.
A acetilação rápida e lenta foi demonstrada em seres humanos, algumas espécies de macacos e coelhos.
Gatos, inclusive gatos domésticos e leões, bem como a civeta (um membro da família Viviridae, não da família Felidae) são capazes
de acetilar a sulfadimetoxina. A fração de uma dose acetilada foi de 18% no gato doméstico, 48% no leão e 66% na civeta.
Os cães e as espécies relacionadas (por exemplo, hienas) não conseguem N-acetilar a sulfadimetoxina ou a sulfanilamida. Como a
acetilsulfanilamida tende a se precipitar nos túbulos renais, a incapacidade de produzir o derivado acetil tende a proteger os cães contra danos
renais com esse composto.
Os cães não são capazes de acetilar a isoniazida, o que os predispõe à toxicose por isoniazida.
A incapacidade dos cães de N-acetilar aminas aromáticas resulta em sua alta suscetibilidade à metemoglobinemia após a exposição a esses
compostos. Com alguns xenobióticos, os cães e espécies relacionadas também apresentam, às vezes, uma desacetilação tão rápida que parece
falsamente que a acetilação nunca ocorreu.
Os cães acetilam as cisteínas substituídas por S que servem como penúltimo intermediário na conversão de conjugados de glutationa em ácidos
mercaptúricos.
Os porquinhos-da-índia podem acetilar vários tipos de aminas, mas não conseguem acetilar as cisteínas substituídas por S. Portanto, embora
possam formar conjugados de glutationa, não conseguem excretar ácidos mercaptúricos.
As ovelhas e os pombos podem apresentar taxas semelhantes de acetilação e desacetilação.

Sulfatação
A sulfatação é importante porque é usada por uma série de espécies para tornar alguns tipos de xenobióticos (mas não outros) mais solúveis em
água e, portanto, excretáveis.
Exemplo - O PAPS é usado para sulfatar aril aminas, mas não aminas alifáticas.
A sulfatação ocorre na maioria das espécies de animais, incluindo invertebrados, peixes, anfíbios, répteis, aves e mamíferos. Por
exemplo, a sulfatação de fenóis é um mecanismo de desintoxicação altamente conservado e, portanto, amplamente empregado.
Os suínos têm baixa atividade de sulfotransferase e, portanto, pouca capacidade de conjugar xenobióticos com sulfato.

Conjugação de fenol com sulfato e ácido glucurônico em várias

espécies
Espécie Porcentagem da dose Relação
s conjugada S/G
Sulfato Ácido
glucurônico
Humanos e
macacos velhos do mundo 80 12 7

Macacos do Novo Mundo 25 50 0.5

Rato e camundongo 45 40 1.13

Gato 93 1 93

Porco 2 95 0.02
 Porcentagem da dose conjugada

Glucuroníde Sulfato
o
Espécies Fenol Quinol Fenol Quinol

Ser humano 23 7 71 0

Macaco Rhesus 35 0 65 0

Macaco esquilo 70 19 10 0

Macaco de cauda de 65 21 14 0
rato
Gato doméstico 0 0 87 13

Furão 41 0 32 28

Porco 100 0 0 0

Morcego-da-fruta 90 0 10 0
indiano
Porquinho-da-índia 78 5 17 0

Hamster 50 25 25 0

Rato 25 7 68 0

Gerbil 15 0 69 15

Coelho 46 0 45 9

Os sistemas de sulfatação e glucuronidação tendem a se equilibrar, uma vez que grupos funcionais semelhantes são conjugados pelos dois
sistemas. A sulfatação geralmente envolve enzimas com alta afinidade, mas com baixa capacidade de conjugar fenóis. Por outro lado, as
enzimas de glucuronidação geralmente têm baixa afinidade, mas alta capacidade de conjugar fenóis.

Conjugação de glucuronídeos
A conjugação de glucuronídeos é uma importante via de desintoxicação para uma série de xenobióticos.
Por exemplo, a conjugação de glucuronídeos está envolvida no metabolismo de esteroides, salicilatos, morfina e codeína. A conjugação de
glucuronídeos ocorre na maioria dos animais de laboratório e no homem, mas não em galinhas ou aranhas. O rato Gunn é usado em pesquisas
como um modelo de glucuronil transferase "defeituosa".
Os gatos (domestic shorthair, leão, lince) têm glucuronil transferase "defeituosa" (veja abaixo em gatos).
Assim, os gatos, incluindo gatos domésticos, leões e linces, bem como o civeta, não conseguem glucuronidatar o ácido 1-naftil-acético.
Os gatos domésticos formam pouco ou nenhum conjugado de glucuronídeo com fenol, naftol ou morfina, mas formam prontamente
glucuronídeos com bilirrubina, tiroxina, certos esteroides e fenolftaleína.
Os gatos são altamente suscetíveis à toxicose por aspirina (relacionada à baixa conjugação de glucuronídeos). A meia-vida da aspirina em
gatos é de 3 a 4 vezes maior do que em cães.

Conjugação de glutationa (GSH)

A conjugação de GSH ocorre no citosol pela ação de GSH-transferases. Esse é um processo induzível, diferente da maioria dos outros
sistemas de enzimas de conjugação citosólica. A indução das transferases de GSH pode ser da ordem de um aumento de duas ou três
vezes na atividade.
A indução da atividade da GSH transferase varia entre as espécies.
O antioxidante hidroxianisol butilado (BHA) é um potente indutor de transferases de GSH em camundongos, mas é menos eficaz em ratos.

Conjugação de aminoácidos
A conjugação da taurina ocorre em muitas espécies, mas é bem desenvolvida apenas em
carnívoros. Os chimpanzés conjugam ácidos carboxílicos aromáticos e heterocíclicos à
glutamina.
Os seres humanos conjugam o ácido benzoico à glicina (essa combinação = ácido hipúrico).
 # Número de % % da dose excretada em 24 horas
Composto Classe Glutamina Glicina
espécies como um conjugado
testadas
Ácido fenilacético Ser humano 92 - 94 0

Macacos do Velho 8 30 - 90 0.1 - 1.0

Mundo
Macacos do Novo 3 64 - 80 1 - 10
Mundo
Lêmures 2 0 80 - 87

Não-primatas 10 0 80 - 100

Ácido indolilacético Ser humano 10 - 21 0

Macacos do Velho 3 32 - 53 0
Mundo
Macacos do Novo 3 19 - 41 7 - 26
Mundo
Lêmures 2 0 14 - 49

Não-primatas 8 0 25 - 70

Ácido ρ -clorofenilacético Ser humano 92 0

Macaco Rhesus 45 0.4

Macaco-prego 36 1.4

Rato 0 97

Ácido ρ -Nitrofenilacético Ser humano 0 0

Macaco Rhesus 0 0

Rato 0 68

Observação - Cinco reações de conjugação parecem ocorrer apenas em seres humanos e em outras espécies de primatas. Uma delas
envolve o aminoácido glutamina:
Conjugação de glutamina de ácidos arilacéticos e ariloxialquílicos (seres humanos, macacos, macacos do velho e
do novo mundo). Os outros quatro são:
N'-glucuronidação de determinadas metoxissulfonamidas (todos os primatas).
N-glucuronidação quaternária de aminas alifáticas terciárias (somente seres humanos e
macacos). C-glucuronidação de anéis de pirazolona (somente seres humanos e macacos).
O-metilação do ácido 4-hidroxi-3,5-diiodobenzóico (seres humanos, macacos do velho e do novo mundo).
 Reações de conjugação comuns e incomuns em várias espécies

Grupo conjugador Comum Incomum

Ácido
Carboidratos N-acetilglucosamina (coelhos)
glucurônico
(vários animais)
Glicose (insetos e plantas) Ribose (ratos, camundongos)
Glutamina
Aminoácidos Glicina (seres humanos, insetos)
Ornitina
Glutationa (muitas espécies de pássaros)
Metionina Arginina (carrapatos, aranhas)

Gliciltaurina e glicilglicina

(gatos)

Serina (coelho)

Acetil Grupo acetil da acetil-CoA

Formil Formilação (cão, rato)

Sulfato Grupo de sulfato do PAPS

Monoéster de fosfato
Fosfato
(cães, insetos)

Taxas metabólicas e diferenças entre espécies durante as diferentes

estações - Temperatura corporal. Homeotermos vs. poiquilotermos.

⚫ Influencia o fato de a espécie estar fora de casa e, portanto, potencialmente exposta, em várias épocas do ano (dependendo do
clima e da latitude).
⚫ Influencia a taxa metabólica e, portanto, a taxa de metabolismo e eliminação de xenobióticos, em diferentes épocas do ano.

Taxas de evaporação no verão e no inverno.

⚫ Influencia a taxa de eliminação de substâncias voláteis (pode ser maior no verão).

Diferenças no metabolismo em diferentes estações do ano.

⚫ Especialmente importante em animais que hibernam. O metabolismo pode ser lento, mas a mobilização de gordura pode ser
acentuada ao longo do tempo, fazendo com que um xenobiótico perca seu depósito no tecido adiposo e, assim, aumentando a
oportunidade de o fígado agir sobre ele.

A taxa metabólica das aves é muito alta.

⚫ A glicose no sangue está em torno de 200 mg% em aves normais. Portanto, a fome por períodos relativamente curtos pode resultar
em morte com mais frequência do que em mamíferos. As aves que não comem voluntariamente podem precisar de alimentação
manual, por sonda e/ou parenteral.

4. Diferenças entre espécies na

eliminação Eliminação renal -
Eliminação renal
O rim das aves é diferente do rim da maioria dos mamíferos. Nas aves, os lóbulos renais estão localizados em todo o órgão. Os diferentes
lóbulos não são facilmente separados uns dos outros, mas sim misturados com seus vizinhos. Nas aves, os rins têm uma veia central,
semelhante à do fígado.
As aves têm dois tipos de néfrons, o curto "tipo reptiliano", que não tem alças de Henle, e o longo, medular, "tipo mamífero", que tem alças de
Henle. Os diferentes tipos são coordenados por meio de contrações intermitentes das arteríolas aferentes, dependendo do status de sal e
hidratação do indivíduo.
As aves também têm um sistema portal renal, no qual grande parte do sangue que perfuma o rim (50 a 75%) é derivada das veias ilíaca
externa e ciática. A fração de sangue da veia ilíaca comum que é desviada para a veia porta renal é determinada pelo grau de fechamento do
esfíncter portal renal. Esse esfíncter está sob controle nervoso e tem receptores adrenérgicos e colinérgicos. Quando o esfíncter está relaxado
e, portanto, aberto, o sangue pode contornar o sistema portal renal, indo para a veia cava posterior.
As aves, pelo menos algumas linhagens de aves domésticas, têm taxas de filtração glomerular comparativamente baixas. Em comparação com
os valores médios de GFR de 2,5 a
5.1 ml/kg/min em gatos e de 3,0 a 4,2 ml/kg/min em cães, os valores de TFG em aves domésticas variaram de 1,4 a 4,7 ml/kg/min, com a
maioria dos valores abaixo de 3. O principal produto excretor nitrogenado em aves é o ácido úrico, que é menos solúvel em água do que a
ureia e que se precipita prontamente nos túbulos renais e, eventualmente, em outros locais em animais desidratados por uma série de razões.
A formação de cristais de ácido úrico resulta em uma perda de sua atividade osmótica, de modo que a reabsorção de água pode continuar.
Isso contribui para a observação de que as aves desidratadas podem reabsorver 99% do fluido filtrado pelo glomérulo. A baixa TFG e a alta
reabsorção de água das excretas das aves parecem aumentar sua suscetibilidade a toxicoses causadas por agentes que normalmente saem
pela urina, como excesso de sais, drogas solúveis em água, como o ácido arsanílico, e metais pesados.
O pH da urina (alcalino em ruminantes e coelhos, geralmente ácido em carnívoros) influencia a taxa de eliminação de xenobióticos
específicos pela urina. Pelo menos em parte, isso ocorre porque a taxa de reabsorção passiva sob diferentes condições de pH é influenciada
pelo pKa (o pH no qual um sítio molecular é semi-ionizado), bem como pela solubilidade lipídica. As moléculas no filtrado renal que são
neutras e não polares têm maior probabilidade de serem reabsorvidas do que aquelas que são carregadas e polares.
Os ruminantes tendem a ter um pH de urina alcalino (pH de 8 a 9), bem como uma alta taxa de produção de urina. Esses fatores diminuem
a reabsorção tubular passiva e, portanto, promovem a eliminação de sulfonamidas.
O pH da urina humana geralmente está na faixa de 5 a 7.
O pH da urina do cão varia de 6 a 9.

Efeito do pH da urina na excreção de ácido acetilsalicílico (aspirina = AAS) pelo rim. - Cão, macho, 12 kg, hidratado com água (250 ml
por via oral) 1 hora antes do experimento. O AAS (0,5 g por via oral) foi administrado 45 minutos antes do experimento. O AAS (50 mg) em
NaCl a 0,9% em água (150 ml) foi infundido continuamente durante o experimento. Aos 20 a 25 minutos, NaHCO3 (0,5 g) foi administrado por
via intravenosa. As coletas de urina foram feitas em intervalos de 15 minutos por um cateter na bexiga.

Os cães têm uma capacidade relativamente baixa de excretar ácidos orgânicos (seu sistema de excreção de ânions orgânicos é pouco
desenvolvido), o que aumenta a suscetibilidade aos herbicidas fenoxilados, como o 2,4-D.

Eliminação pelo leite

O leite de vaca tende a ser ligeiramente ácido (pH de 6,5 a 6,9) em relação ao plasma (pH de 7,2 a 7,4) e contém uma quantidade
considerável de gordura láctea (observe que muitas espécies têm muito mais gordura no leite do que as vacas).
Portanto, o leite tende a concentrar medicamentos e tóxicos básicos e solúveis em gordura. Isso pode resultar na retransmissão de
tóxicos das vacas, especialmente para bezerros de corte e seres humanos com alta ingestão de leite (por exemplo, bebês).
Os princípios tóxicos da seringueira branca (Eupatorium rugosum) aparentemente se dividem no leite preferencialmente, de modo que as
vacas em lactação que ingerem a planta são protegidas contra envenenamento, enquanto os bezerros em amamentação e os seres humanos
que ingerem o leite são altamente predispostos ao envenenamento.

Outras características/diferenças de espécies individuais de importância na toxicologia clínica e ambiental

Alguns deles estão relacionados a diferenças de espécies na absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME)
Considerações gerais:

⚫ Espécies diferentes variam muito com relação à probabilidade de exposição a determinados tóxicos (os ambientes variam, a
alimentação varia).
⚫ As diferentes espécies, uma vez expostas, costumam variar amplamente em sua suscetibilidade a vários tóxicos (diferentes
ambientes gastrointestinais, diferentes enzimas envolvidas na toxificação ou desintoxicação).
⚫ Espécies diferentes podem manifestar a toxicose devido a um único agente de maneiras bastante diferentes.
⚫ Às vezes, dentro de uma espécie, diferentes raças podem variar com relação à suscetibilidade a um único agente tóxico.
⚫ O uso de adsorventes e catárticos é comum à maioria das espécies, mas as outras medidas que devem ser usadas para interromper a
absorção gastrointestinal variam muito entre as espécies. Para algumas espécies, os eméticos ou a lavagem enterogástrica NUNCA
são recomendados.
⚫ Os antiarrítmicos apropriados variam de acordo com a espécie.
⚫ Os anticonvulsivantes apropriados variam de acordo com a espécie.
⚫ Os medicamentos apropriados para outras finalidades geralmente variam entre as espécies.
⚫ As dosagens dos medicamentos geralmente variam entre as espécies.
⚫ Alguns parâmetros de patologia clínica (por exemplo, enzimas séricas) variam muito entre as espécies.

Seres humanos

⚫ Excepcionalmente sensível a reações idiossincráticas ao cloranfenicol, que pode causar anemia aplástica irreversível.
⚫ Relativamente sensível à toxicose por chumbo; propenso à diminuição da função do SNC; e a anemia pode estar associada à exposição
crônica.
⚫ A pele de suínos e porquinhos-da-índia tende a fornecer uma boa aproximação da absorção pela pele humana. No entanto, há
exceções marcantes, e os dados devem ser determinados e comparados entre essas espécies, caso a caso.

Cães

⚫ Diferentemente do homem, a hemoglobina fetal dos cães é igual à hemoglobina adulta [o feto tem concentrações reduzidas de
2,3,difosfoglutarato (2,3-DPG)].
⚫ Hábitos alimentares indiscriminados: Comumente consomem lixo (fonte de organismos bacterianos e fúngicos e toxinas), animais
mortos (carniça = fontes de organismos bacterianos e toxinas), objetos de chumbo, óleo de motor, sal grosso, anticongelante,
medicamentos do proprietário ou de seus próprios donos (especialmente produtos mastigáveis) em grandes quantidades.
⚫ Ocasionalmente, os cães ingerem doses anestesiantes (e possivelmente letais) de medicamentos para eutanásia administrados a
animais de grande porte (especialmente quando comem as vísceras = frequentemente a primeira coisa consumida por um carnívoro).
Muitas vezes, esses medicamentos não estão bem distribuídos no corpo até o momento da morte.
⚫ Diferenças extremas de tamanho entre as raças - influencia as doses de xenobióticos de duas maneiras.
⭘ Apenas o tamanho - muitas vezes um animal ingere todo o tóxico disponível. Qualquer que seja a quantidade, quando
ingerida por um cão pequeno, compreende uma dose maior em comparação com a ingestão por um cão maior.
⭘ Para alguns medicamentos, foram recomendadas doses mais baixas em uma base de mg/kg para cães grandes do que para cães
menores.
⚫ As taxas de envelhecimento variam entre as raças - Chihuahua vs. Great Dane.
⚫ A suscetibilidade a tóxicos selecionados varia entre as raças.
⭘ Alguns collies são muito suscetíveis ao anti-helmíntico ivermectina, pois a barreira hematoencefálica não é eficaz na exclusão
do medicamento.
⭘ Alguns cães de caça, como os galgos, parecem ser bastante suscetíveis a alguns inseticidas organofosforados.
⭘ Alguns Bedlington terriers são propensos a doenças de armazenamento de cobre > acúmulo de cobre > insuficiência hepática.
⚫ Os cães ofegam (respiração superficial e rápida) para se termorregularem em ambientes quentes, o que pode alterar a exposição
respiratória.
⚫ Os cães são baixos em relação ao solo, e o monóxido de carbono é ligeiramente mais leve que o ar, mas os cães ainda tendem
a ser mais sensíveis ao monóxido de carbono do que o homem. Os cães podem morrer antes do homem por inalação de
fumaça.
⚫ Os canídeos são um pouco mais suscetíveis ao "canicida" Composto 1080; a toxicose por revezamento pode ocorrer facilmente em
canídeos.
⚫ Os cães são bastante suscetíveis e comumente ingerem brodifacoum e difacinona (rodenticidas anticoagulantes).
⚫ Os cães são bastante suscetíveis a rodenticidas contendo colecalciferol (vitamina D3).
⚫ Os cães são propensos a ingerir produtos que contêm metilxantina, como comprimidos de cafeína e chocolate, em quantidades enormes
(tóxicas).
⚫ Os cães geralmente têm uma urina ácida, o que contribui para sua alta suscetibilidade às sulfonamidas (consulte também a acetilação
acima).
⚫ Os cães são relativamente suscetíveis ao etilenoglicol e geralmente o ingerem.
⚫ Os cães são relativamente suscetíveis à toxicose da cebola > anemia do corpo de Heinz. Observe que, enquanto os seres
humanos têm apenas dois grupos sulfidrila expostos (reativos) nas cadeias beta da globina de sua hemoglobina, os cães têm
quatro desses grupos sulfidrila.
⚫ Os cães são relativamente suscetíveis às toxinas das algas verde-azuladas.
⚫ Os cães são comparativamente suscetíveis à anemia aplástica induzida por estrogênio. (Gatos que receberam doses cinco vezes
maiores do que aquelas que causaram anemia aplástica em cães desenvolveram apenas uma leve depressão das células-tronco).
⚫ Ao contrário dos hamsters e coelhos, os cães são suscetíveis à teratogênese induzida pelo carbaril.
⚫ Os cães vomitam facilmente.
⭘ Emético preferido: apomorfina.
⭘ Segunda opção: peróxido de hidrogênio a 3% ou xarope de ipeca.
 ⚫ A lavagem enterogástrica pode ser usada em cães.
⚫ A diálise peritoneal pode ser usada em cães para melhorar a eliminação de xenobióticos solúveis em água e/ou para desintoxicar
animais com insuficiência renal.

Gatos

⚫ A maioria é mais seletiva em seus hábitos alimentares do que os cães, mas às vezes ainda consome quantidades tóxicas de
medicamentos humanos e, ocasionalmente, grandes quantidades de medicamentos veterinários mastigáveis - por exemplo, d,1-
metionina, um acidificante urinário.
⚫ Hábitos exigentes de higiene pessoal tendem a aumentar a exposição oral a substâncias na pele.
⚫ Os gatos domésticos são uma espécie bem adaptada a um ambiente árido, com uma urina bastante concentrada que pode
predispô-los ao envenenamento por determinados tóxicos solúveis em água. Isso pode ter um papel importante, por exemplo, em
sua considerável sensibilidade ao etilenoglicol
toxicose.
⚫ O número de grupos sulfidrila reativos na cadeia beta da molécula de globina da molécula de hemoglobina de várias espécies está
correlacionado com a suscetibilidade da molécula à lesão oxidativa. Em contraste com os seres humanos (que têm dois) e os cães (que
têm quatro), os gatos têm oito ou mais sulfidrilas reativas em seu componente de globina. A hemoglobina dos gatos é, portanto,
extremamente sensível ao estresse oxidativo > forma prontamente metemoglobinemia (hemoglobina normal com Fe++ convertida em
metemoglobina com Fe+++ e corpos de Heinz. Os corpos de Heinz são moléculas de hemoglobina desnaturadas que se ligam à superfície
interna da membrana celular dos eritrócitos, causando sua deformação. Os glóbulos vermelhos deformados são, então,
prematuramente "retirados" e destruídos pelo baço, o que faz com que
resultando em anemia por corpos de Heinz. Observação - Um número limitado de corpos de Heinz é observado em gatos normais, e o
baço felino é menos capaz de remover eritrócitos defeituosos do que em outras espécies, de modo que as células portadoras de corpos
de Heinz persistem por mais tempo no sangue dos gatos do que em outras espécies domésticas.
⭘ Presume-se que a alta suscetibilidade ao acetaminofeno seja uma função da conjugação limitada de glucuronídeos (e
subsequente depleção de GSH) associada à lesão oxidativa subsequente nos eritrócitos, levando à oxidação da hemoglobina
(Fe++) em metemoglobina (Fe+++). A síndrome usual observada na intoxicação por acetaminofeno em gatos (metemoglobinemia)
é diferente da síndrome observada em gatos (metemoglobinemia).
em seres humanos e cães (espécies que desenvolvem insuficiência hepática com mais frequência).
⭘ Outras substâncias que podem causar metemoglobinemia em gatos incluem: benzocaína, azul de metileno (doses
suficientemente altas), fenoazopiridina, ácido para-aminobenzóico e cebola.
⚫ Os eritrócitos felinos têm uma vida útil consideravelmente mais curta do que os da maioria das outras espécies. O tempo médio de
vida varia de 66 a 79 dias, e isso pode aumentar a suscetibilidade a "anemias depressivas", como a associada à exposição ao
cloranfenicol. No entanto, a anemia induzida pelo cloranfenicol é reversível em gatos (e cães).
⚫ Os gatos são muito sensíveis ao arsênico, inclusive aos inseticidas à base de arseniato de sódio.
⚫ Os gatos são altamente suscetíveis a inseticidas organoclorados de todos os tipos.
⚫ Os gatos parecem ser mais suscetíveis do que a maioria das espécies aos inseticidas piretrina e piretróide.
⚫ Os persas parecem ser ainda mais suscetíveis do que outras raças de gatos aos inseticidas.
⚫ Os gatos são bastante suscetíveis aos inseticidas organofosforados.
⚫ As hemácias dos felinos são extremamente pobres em colinesterase. Portanto, quase toda a atividade da colinesterase no
sangue total é proveniente do plasma. Consequentemente, a colinesterase sanguínea é um indicador sensível de exposição,
mas pode ter sua atividade reduzida a "zero" mesmo com apenas
exposições subtóxicas.
⚫ Os gatos têm baixa tolerância à lidocaína como agente antiarrítmico. Os sinais de toxicose incluem sonolência, emese, nistagmo,
tremores e convulsões.
⭘ Normalmente, um b-bloqueador é usado para tratar gatos com taquiarritmias graves, e a atropina para bradiarritmias.
⚫ Os gatos vomitam facilmente.
⭘ Não existe uma dose segura e eficaz de apomorfina no gato doméstico.
⭘ Eméticos preferidos para gatos = peróxido de hidrogênio a 3% ou xarope de ipecacuanha; alguns veterinários gostam de
xilazina = Rompun®. Observação: a depressão causada pela xilazina pode ser revertida com ioimbina ou drogas similares
⚫ A lavagem enterogástrica pode ser usada em gatos.
⚫ A diálise peritoneal pode ser usada em gatos.

Furões

⚫ Os furões têm mais glândulas submucosas em suas paredes brônquicas e uma geração adicional de bronquíolos terminais. Essas
características são mais parecidas com as vias aéreas dos seres humanos do que com as dos cães.
⚫ As fêmeas de furões são ovuladoras induzidas e, na ausência de machos, as fêmeas maduras sofrem supressão e morte da medula
óssea induzida por estrogênio endógeno.

Suínos

⚫ Os suínos vomitam facilmente.

⚫ Em comparação com outros animais domésticos, a morfologia e a fisiologia dos suínos tendem a fazer da espécie um modelo
preferido para extrapolação para seres humanos
 ⭘ Cada vez mais usado em pesquisas sobre sistemas cardiovascular, pulmonar e digestivo.
⭘ Os critérios de função pulmonar em suínos são semelhantes aos de seres humanos. Além disso, os diâmetros das vias aéreas
são semelhantes em tamanho. Entretanto, os complexos cornetos dos suínos filtram as partículas com mais eficiência do que
nos seres humanos.
⚫ A hemoglobina fetal é a mesma que a hemoglobina adulta.
⭘ Os leitões ainda são muito sensíveis ao monóxido de carbono, talvez devido à diferença no 2,3-DPG
⚫ A ingestão de fezes por suínos jovens (<5 semanas de idade) fornece vitamina K, o que compensa a necessidade de suplementação
(bem como a hipoprotrombinemia e a hemorragia letal associadas).
⚫ Os suínos são extremamente suscetíveis ao envenenamento por rodenticidas anticoagulantes.
⚫ O gás sulfídrico é um problema relativamente comum em suínos criados em cativeiro > letal também para o homem e age rapidamente
em qualquer espécie
> paralisia respiratória.
⚫ Algumas linhagens de suínos costumam reagir ao halotano, desenvolvendo hipertermia maligna.
⚫ Os suínos são muito sensíveis ao envenenamento por pombo de barro (contém compostos fenólicos).
⚫ O óleo diesel usado como veículo para inseticidas aplicados topicamente causa aborto em suínos.
⚫ Os suínos são relativamente suscetíveis às toxinas das algas verde-azuladas.
⚫ Os suínos são altamente sensíveis à infertilidade e aos sinais de estrogenismo causados pela micotoxina zearalenona.
⚫ Em resposta à exposição a concentrações tóxicas da micotoxina fumonisina na ração, os suínos desenvolvem edema pulmonar,
danos leves ao fígado e ao pâncreas e, possivelmente, imunossupressão.
⚫ Os suínos são muito sensíveis ao edema perirrenal e à nefrose decorrentes da ingestão de erva-de-porco (Amaranthus retroflexus).
⚫ Os suínos são propensos à insuficiência cardíaca congestiva como resultado da exposição ao gossipol.
⚫ Os suínos são altamente sensíveis à privação de água/toxicose de íons de sódio.
⚫ Em suínos, os aditivos alimentares fenilarsônicos causam desmielinização > paralisia; e o ácido arsanílico (ácido ρ -
aminobenzenearsônico) pode causar cegueira.
⚫ Os suínos são relativamente tolerantes ao chumbo.
⚫ Os suínos vomitam prontamente. Emético de escolha em suínos: Peróxido de hidrogênio a 3%, que pode ser administrado
lentamente por via nasal. Observação - A apomorfina é ineficaz em suínos.
⚫ Administração de carvão ativado. O carvão ativado pode ser administrado aos suínos pelo focinho (lentamente). Segure o animal
com um laço e enxágue com água quando terminar.
⚫ A lavagem enterogástrica não é prática + preocupação com a possível distensão e ruptura do cólon espiral.
⚫ Grandes rebanhos podem exigir triagem e dificultar a obtenção de carvão ativado ou antídotos suficientes.
⚫ Para exposições tópicas, os suínos podem ser amontoados, polvilhados com detergente em pó e enxaguados completamente com uma
mangueira.

Gado

⚫ O metabolismo energético é bastante diferente nos ruminantes e nos não ruminantes. Os ruminantes dependem de ácidos
graxos livres de cadeia curta como sua principal fonte de energia. As concentrações de glicose no sangue normalmente ficam
em torno de 50 mg/dl.
⚫ Em situações de pastoreio, os alimentos normalmente têm baixo teor de energia e, portanto, devem ser ingeridos em grandes volumes.
⚫ Como outros animais de pasto, o gado ingere quantidades consideráveis de solo.
⚫ Como outros herbívoros, a urina bovina é alcalina.
⚫ A excreção de tóxicos pode, às vezes, contaminar o leite (aflatoxina; toxinas da seringueira branca) ou a gordura do leite
(inseticidas organoclorados persistentes).
⚫ Pode não ser possível comercializar leite com resíduos na gordura do leite que excedam as tolerâncias (e algumas tolerâncias podem ser
reduzidas por regulamentos).
⚫ Os produtores que não conseguem vender leite vão à falência rapidamente.
⭘ Por exemplo, os resíduos de epóxido de heptacloro causaram grandes perdas econômicas há vários anos no Arkansas, Missouri
e Oklahoma.
⚫ Os touros e as raças exóticas de ambos os sexos são extremamente sensíveis ao clorpirifós - 7 mg/kg por via tópica podem ser letais
para touros maduros - em comparação com os gatos, que também são sensíveis, mas sobrevivem com até 40 mg/kg por via oral.
⚫ Em ruminantes adultos, os aditivos orgânicos de arsênico para ração causam arsênico típico (GI, síndrome do choque).
⚫ Os bovinos são muito sensíveis à toxicose aguda por chumbo. No passado, os bovinos comumente ingeriam chumbo em óleo de
motor usado; ainda comem baterias de armazenamento, tinta velha, etc.
⚫ O gado é muito suscetível à toxicose de molibdênio/deficiência de cobre.
⚫ Embora os bovinos possam vomitar, eles não o fazem com facilidade, e nenhum emético eficaz foi comercializado.
⚫ A lavagem enterogástrica não é prática.
⚫ A rumenotomia é feita, mas consome tempo e é um pouco estressante. Normalmente, não é prática para um grande número de animais.
⚫ A lavagem do rúmen é um trabalho árduo, mas pode ser feita usando um tubo estomacal muito grande ou um trochar. É
necessário ter água corrente. O trochar apresenta algum risco de peritonite.
⚫ Pode dar banho em animais em rebanhos, amontoando-os em um curral e lavando-os com uma mangueira elétrica e detergente em pó.
⚫ Obter carvão ativado em uma quantidade grande o suficiente para tratar rebanhos pode ser um problema. Normalmente, recomenda-
se 1 #/cabeça. É necessário garantir o acesso 24 horas por dia com antecedência! O mesmo problema ocorre com o 2-PAM e outros
antídotos. Os depósitos regionais de antídotos são uma boa ideia:
Os veterinários são responsáveis por substituir rapidamente o que for usado.
Ovinos

⚫ Os ovinos são muito suscetíveis à toxicose por cobre/deficiência de molibdênio > insuficiência hepática > liberação de cobre >
hemólise e anemia terminal e insuficiência renal.
⚫ Semelhante ao gado em muitos aspectos, mas diferente em outros. Semelhante ao gado com relação a eméticos e métodos de lavagem.

Caprinos

⚫ Estados do leste - Comumente comem louro da montanha (Kalmia), rododendros e plantas semelhantes.
⚫ São parecidos com as ovelhas, mas tendem a ser muito mais independentes e curiosos.
⚫ Para a maioria das toxicoses, as considerações terapêuticas em ovinos e caprinos são muito parecidas com as do gado.

Cavalos

⚫ Não recomende eméticos - o estômago fraco pode se romper facilmente.

⚫ Os antibióticos orais geralmente causam crescimento excessivo de Clostridia > enterocolite letal.
⚫ Muito sensível a aditivos alimentares ionóforos/coccidiostáticos, como a monensina > insuficiência cardíaca.
⚫ Muito sensível a plantas que contêm tiaminase, como a cavalinha (Equisetum) e a samambaia (Pteridium) > déficits neurológicos.
⚫ Muito sensíveis e apresentam uma lesão única em resposta à micotoxina fumonisina do milho mofado > leucoencefalomalácia
(também desenvolvem lesão hepática e podem morrer de insuficiência hepática).
⚫ Muito sensível à cólica induzida por atropina > pode ser fatal. Use atropina somente em casos graves de toxicoses por inseticidas
OP ou carbamato em cavalos e administre fluidos enquanto ausculta as vísceras abdominais > evite a interrupção da
motilidade !!!
⚫ Vitamina K3 > injeção única na dose recomendada > nefrose letal (o injetável não é mais comercializado).

Coelhos

⚫ Os coelhos "devem" consumir suas próprias fezes, a menos que sejam suplementados com vitaminas compensatórias.
⚫ Algumas linhagens têm alta atropinase, o que as protege da toxicose causada por plantas que contêm atropina, como a Atropa
belladonna. Nesses indivíduos, a terapia para a intoxicação por inseticidas organofosforados pode exigir doses
comparativamente altas de
atropina (use com cuidado, pois nem todas as cepas têm alta atropinase).
⚫ A cristalúria significativa é normal em coelhos que têm uma urina bastante alcalina (pH 8,2). Os cristais de fosfato e carbonato
predominam. A urina é normalmente turva e turva de amarelo a marrom-avermelhado.
⚫ Não recomende eméticos - o estômago fraco pode se romper facilmente.
⚫ Os antibióticos orais geralmente causam crescimento excessivo de Clostridia > enterocolite letal.

Porquinhos-da-índia

⚫ Os porquinhos-da-índia jovens são muito maiores e mais maduros quando nascem do que os ratos e camundongos.
⚫ Suscetível ao crescimento excessivo de Clostridia induzido por antibióticos > enterocolite letal.
⚫ Os porquinhos-da-índia são extremamente sensíveis à 2,3,7,8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD).
⚫ Ao contrário dos hamsters e coelhos, as cobaias são suscetíveis à teratogênese induzida pelo carbaril.
⚫ Os porquinhos-da-índia são conhecidos por sua capacidade de metilar a histamina e a nicotina, sendo ambas as reações catalisadas
pela enzima azaheterociclo N-metiltransferase. A nicotina é uma base fraca e a metilação do átomo de nitrogênio do piridil resulta
na presença de um
em ambos os nitrogênios no pH fisiológico. Isso aumenta a solubilidade em água e a excreção urinária.
⭘ Às vezes, as cobaias são usadas para estudar as consequências da metilação de outros xenobióticos.
⚫ Não consigo vomitar.

Ratos

⚫ Não tenho vesícula biliar.

⚫ Diferentes capacidades de reparo de DNA de vários tecidos foram exploradas no rato.
⭘ Em ratos, uma única dose alta de dimetilnitrosamina induz ao câncer de rim, mas não de fígado, devido à capacidade das
enzimas de reparo do fígado de remover o DNA alquilado.
⭘ Da mesma forma, a etilnitrosoureia causa a formação de adutos de DNA no fígado, nos rins e no cérebro, mas, devido à
capacidade limitada de reparo do DNA no tecido cerebral, os animais frequentemente desenvolvem câncer nesse local,
enquanto raramente desenvolvem câncer renal e quase nunca desenvolvem câncer no fígado.
Ratos

⚫ Depois de várias centenas de bioensaios, ficou evidente que o camundongo B6C3F1 é muito mais sensível à exposição a vários
carcinógenos do que o rato Fisher 344 (essas duas espécies foram usadas mais amplamente em bioensaios de exposição química
crônica).
⭘ Por exemplo, dos 85 estudos de bioensaio crônico, os camundongos desenvolveram hepatomas em 45 estudos, enquanto
os ratos o fizeram em apenas 15 estudos.
⭘ O painel de revisão ad hoc da Nutrition Foundation concluiu que o camundongo, ao contrário do rato, desenvolve tumores a
partir de agentes considerados não genotóxicos em ensaios de mutagênese. Portanto, sugeriu-se que o camundongo pode ter
mais células pré-iniciadas no fígado e, portanto, os tóxicos não genotóxicos estão simplesmente agindo como promotores de
tumores. Se essa teoria for válida, a questão que permanece é se os seres humanos têm muitas ou poucas células pré-iniciadas
(se vários seres humanos se assemelham aos camundongos ou aos ratos).

Woodchucks = Groundhogs = Marmota monax

⚫ Pode ter o vírus da hepatite do marsupial (WHV), que é um parente próximo do vírus da hepatite B humana (HBV).
⭘ Os marmotas com hepatite crônica ativa induzida pelo WHV são predispostos ao carcinoma hepatocelular (semelhante aos
seres humanos com HBV).
⭘ Os portadores crônicos de WHV estão disponíveis na natureza e não são caros para serem mantidos em colônias em cativeiro.
⭘ Estudos epidemiológicos recentes sugerem que, se a exposição humana à aflatoxina causar câncer de fígado, "ela quase
sempre o faz na presença do HBV" (Bruce, 1990). Portanto, a marmota pode ser uma espécie de escolha para estudos futuros
sobre a aflatoxina e seus efeitos colaterais.
bioativação/detoxificação/eliminação na presença e ausência de hepatite crônica ativa induzida por vírus.

Aves

⚫ Consulte a seção acima sobre Taxa Metabólica.

⚫ Em algumas espécies, o papo é o principal local de armazenamento de alimentos, onde eles são umedecidos e amolecidos antes de
passarem para o restante do trato digestivo. Em outras, como os gansos, o esôfago é um local de armazenamento considerável.
Portanto, os gansos estão predispostos a danos locais no esôfago.
esôfago de danos induzidos por tóxicos de ação direta, como os tricotecenos mais tóxicos.
⚫ Algumas espécies têm uma moela com uma parede altamente muscular e uma mucosa escamosa estratificada espessa. Nesse órgão, a
trituração do alimento ocorre na presença de pequenas pedras. Isso pode desgastar substâncias tóxicas sólidas, como objetos de
chumbo e sementes de plantas tóxicas, aumentando assim sua área de superfície e, consequentemente, sua biodisponibilidade e
toxicidade.
⚫ O aminoácido usado por muitas espécies de aves para conjugar ácidos carboxílicos aromáticos e heterocíclicos em ornitina.
⚫ As aves tendem a ser muito mais tolerantes do que os mamíferos aos efeitos agudos do DDT. No entanto, falcões, águias carecas,
pelicanos marrons e patos-reais foram suscetíveis ao afinamento da casca do ovo induzido pelo DDT. Por outro lado, as espécies
galináceas (galinhas, etc.) foram
resistentes a esse efeito.
⚫ As galinhas são altamente resistentes à toxicose por tetracloreto de carbono.
⚫ Os patos, especialmente os filhotes, são altamente sensíveis à aflatoxina e, às vezes, servem como espécie sentinela.
⚫ As aves aquáticas geralmente desenvolvem botulismo. Quando morrem, seus corpos servem como substratos anaeróbicos para a
produção de mais toxina por
Clostridium botulinum e, quando alimentado por larvas que, por sua vez, são comidas por outras aves aquáticas, ocorre um ciclo vicioso
que pode
resultam na morte de milhares de aves.
⚫ Consulte a seção acima sobre Eliminação renal.
⚫ Consulte a seção acima sobre Diferenças na absorção respiratória.
⭘ Os pássaros em gaiolas são muito sensíveis a gases e partículas liberados por panelas de Teflon ou Silverstone
superaquecidas > as mortes ocorrem em concentrações de produtos de decomposição no ar que são subtóxicas ou
minimamente tóxicas para outras espécies.
⭘ Pode haver motivos para preocupação com relação à exposição a veículos voláteis usados em ambientes fechados para aplicar
pesticidas domésticos ou soluções de imersão em cães ou gatos.
⚫ Muitas espécies de aves são altamente sensíveis aos inseticidas organofosforados.
⭘ Os inseticidas organofosforados, como o malathion, são desintoxicados por aliesterases e carboxilesterases que induzem a
hidrólise do composto. Muitas espécies de aves têm níveis comparativamente baixos dessas esterases, o que faz com que elas
sejam comparativamente
sensível ao malathion.
⭘ Assim, o inseticida granular diazinon (um OP) é extremamente tóxico para aves aquáticas e algumas espécies de passeriformes.
⭘ As aves de gaiola podem ser extremamente sensíveis ao clorpirifós.
⚫ A galinha adulta é suscetível à neuropatia retardada induzida por organofosforados e manifesta a síndrome com uma alteração
acentuada da marcha. Isso resultou em seu uso em bioensaios para esse efeito.
⚫ A estrutura do trato digestivo impede o vômito na maioria das espécies. Algumas espécies, entretanto, parecem ser capazes de
eliminar voluntariamente o conteúdo do trato digestivo superior (por exemplo, abutres). Não se conhecem eméticos. A maioria das
espécies de aves de gaiola tem um papo que pode ser lavado por um veterinário experiente. O carvão ativado pode ser administrado
por gavagem no papo.
Répteis

⚫ Poiquilotérmico a semi-quente: quando a temperatura do corpo é reduzida, o metabolismo e a eliminação podem ficar muito lentos.
⚫ O principal produto excretório nitrogenado é o ácido úrico (consulte a seção acima sobre Eliminação renal, especialmente as
partes referentes às aves).
⚫ Os cristais de urato causam gota visceral e constipação renal (causada pelo acúmulo de cristais de ácido úrico). Isso pode resultar de
um excesso de proteínas ou carnes de órgãos na dieta.
⭘ O acúmulo de ácido úrico no animal pode levar à insuficiência hepática grave e à formação de granuloma.
⭘ Os répteis com doenças infecciosas geralmente bebem menos água do que o normal. Esse fato, associado ao tratamento, os
predispõe a toxicoses por antibióticos. Por exemplo, a terapia com gentamicina geralmente deve ser acompanhada de
fluidoterapia para evitar a formação de túbulos renais.
degeneração, que retarda a excreção de ácido úrico e, portanto, contribui para a gota visceral.
⭘ A intoxicação por sulfonamida em répteis pode ser acompanhada de gota visceral semelhante.
⭘ Sabe-se que algumas tartarugas sobrevivem depois de comer folhas de azaléia (Rhododendron) e de oleandro (Nerium
oleander) em quantidades que rapidamente se mostrariam letais para ovelhas ou cabras que pesam cem vezes mais do que as
tartarugas.

Anfíbios

⚫ O ciclo de vida "anfíbio" em duas fases da maioria das espécies resulta na exposição de ovos, embriões e girinos por meio da água; de
girinos por meio de plantas microscópicas (por exemplo, algas verdes) (e, às vezes, zooplâncton) na água; e de adultos por meio da
terra e do ar, bem como por meio da cadeia alimentar (dependendo da composição de sua dieta - geralmente insetos; vertebrados).
⚫ Em comparação com os camundongos, os sapos são 22 vezes mais tolerantes ao composto organofosforado paraoxon. Eles também
são mais tolerantes ao carbamato eserina, outro inibidor da colinesterase. Esse é um resultado aparente das diferenças na estrutura
das colinesterases dos anfíbios em comparação com as dos camundongos.

Peixes

⚫ As brânquias são os principais órgãos de respiração e eliminação.

⚫ Os rins variam entre as espécies de peixes, mas geralmente incluem um rim destinado principalmente à produção de urina e um rim
principal, que funciona mais como a medula óssea dos mamíferos. Às vezes, os dois tipos de rins são unidos.
⚫ Os peixes respiram água e, portanto, o alto nível de exposição das membranas lipídicas das brânquias a uma variedade de compostos
solúveis em lipídios resulta em alguma partição no peixe e, se o composto for resistente à biodegradação, resulta em acúmulo nos
lipídios do corpo.
⚫ Geralmente, a absorção de compostos halogenados persistentes pelos peixes é maior por meio dos alimentos do que pela absorção
através das brânquias. Os peixes predadores são expostos tanto pela água quanto, principalmente, pela ingestão de lipídios
contaminados de membros inferiores da cadeia alimentar.
⚫ Os peixes geralmente são altamente eficazes na glucuronidação e sulfatação de xenobióticos.
⚫ As glutationa-S-transferases foram encontradas em muitas espécies terrestres, incluindo aves, répteis e anfíbios, insetos e plantas. A
falta de GSH-transferases em peixes sugere que as enzimas evoluíram para proteger os organismos terrestres de lesões oxidativas e
de
xenobióticos nos alimentos e no ar. Os organismos aquáticos são banhados por uma rica fonte de material nucleofílico, a água, que
pode hidrolisar muitos compostos reativos, reduzindo, assim, sua toxicidade.
⚫ Os peixes de água doce precisam eliminar o excesso de água. Consequentemente, eles podem ser menos propensos a bioacumular
tóxicos solúveis em água do que os organismos terrestres (estes últimos são mais desidratados).
⚫ Os peixes de água salgada precisam conservar a água e eliminar o excesso de sódio.
⚫ Diferentes espécies de peixes vivem em diferentes temperaturas e tensões de oxigênio, e têm dietas variadas.
⚫ Os peixes que vivem no fundo do mar tendem a ter atividades de oxidase de função mista mais altas do que os peixes que vivem na
parte superior da coluna d'água. Isso pode ser uma resposta evolutiva à maior exposição dos primeiros a tóxicos solúveis em lipídios
na interface entre a água e o sedimento.

Artrópodes

⚫ Os crustáceos Daphnia pulex podem produzir até 13 x 1012 filhotes.

⚫ Insetos
⚫ Um único par de moscas domésticas que se reproduz de abril a agosto é capaz de produzir 191 x 1018 filhotes.
⚫ Os inseticidas organofosforados, como o malathion, são mais facilmente hidrolisados por mamíferos do que por insetos, que têm
níveis mais baixos de esterases. Esse é um mecanismo de toxicidade seletiva.

⚫ Aracnídeos O aminoácido usado por alguns aracnídeos para conjugar ácidos carboxílicos aromáticos e heterocíclicos na arginina.
Minhocas

⚫ Pode acumular concentrações extremamente altas de metais (por exemplo, chumbo a 330 ppm; zinco a 670 ppm) que seriam letais para
mamíferos.
⚫ As minhocas podem ser importantes na conversão ambiental do DDT em DDE. As concentrações de DDE nas minhocas, quando
consumidas por pássaros, podem ser suficientes para resultar no afinamento da casca do ovo.

Moluscos

As lesmas (Agriolimax reticulatus) podem bioacumular o diazinon em concentrações (por exemplo, 400 ppm) que podem ser tóxicas
para os animais que se alimentam delas.

Coelenterados

⚫ Os pólipos e as águas-vivas têm ectoderma e entoderma, bem como as "primeiras" estruturas glandulares.
⚫ Eles também têm tecidos conjuntivos na forma de mesoglea e células fagocíticas errantes.
⚫ Eles têm apenas uma abertura, que serve como boca e ânus.
⚫ Entre os Coelenterata, os cnidários têm tentáculos, enquanto os ctenóforos têm coloblastos.
⚫ Eles não têm sistemas respiratórios ou excretores distintos.

Esponjas (Porifera)

⚫ Eles não têm musculatura verdadeira e sistema nervoso.

⚫ Em geral, são organismos marinhos sésseis, mas existem algumas espécies de água doce.
⚫ Os tecidos das esponjas são talvez os mais simples de todos os animais e plantas.
⚫ Eles têm células fagocíticas errantes.

Referências
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Toxicology, The Basic Science of Poisons, 4th ed., New York: The Basic Science of Venons. Nova York: Pergamon Press, 1991.

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