Nº 693

Março/2022

Degeneração Macular Relacionada à Idade (forma

neovascular)
 MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE
DEPARTAMENTO DE GESTÃO E INCORPORAÇÃO DE TECNOLOGIAS E INOVAÇÃO EM SAÚDE
COORDENAÇÃO-GERAL DE GESTÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE
COORDENAÇÃO DE GESTÃO DE PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

da Degeneração Macular Relacionada à
Idade (forma neovascular)

Brasília – DF
2022
2022 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para
venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da Conitec.

Elaboração, distribuição e informações:

MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde - SCTIE
Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde - DGITIS
Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - CPCDT
Esplanada dos Ministérios, bloco G, Edifício Sede, 8º andar
CEP: 70058-900 – Brasília/DF
Tel.: (61) 3315-2848
Site: http://conitec.gov.br/
E-mail: conitec@saude.gov.br

Elaboração
COORDENAÇÃO DE GESTÃO DE PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS –
CPCDT/CGGTS/DGITIS/SCTIE/MS

Comitê Gestor
Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovações em Saúde - DGITIS
Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - CPCDT

Grupo Elaborador (Atualização)

Dalila Fernandes Gomes – CPCDT/DGITIS
Marta da Cunha Lobo Souto Maior – CPCDT/DGITIS

Revisão
Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - CPCDT
Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
Ávila Teixeira Vidal – Coordenadora CPCDT/CGGTS/DGITIS/SCTIE/MS

Supervisão
Clementina Corah Lucas Prado – Assessora Técnica DGITIS/SCTIE/MS
Vania Cristina Canuto Santos – Diretora DGITIS/SCTIE/MS
CONTEXTO

Em 28 de abril de 2011, foi publicada a Lei n° 12.401, que alterou a Lei nº 8.080 de 1990, dispondo sobre
a assistência terapêutica e a incorporação de tecnologias em saúde no âmbito do SUS. Esta lei define
que o Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no
Sistema Único de Saúde – Conitec, tem como atribuições a incorporação, exclusão ou alteração de novos
medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou alteração de Protocolos Clínicos
e Diretrizes Terapêuticas (PCDT).

Os PCDT são documentos que visam garantir o melhor cuidado de saúde diante do contexto brasileiro e
dos recursos disponíveis no SUS. Podem ser utilizados como materiais educativos aos profissionais de
saúde, auxílio administrativo aos gestores, regulamentação da conduta assistencial perante o Poder
Judiciário e explicitação de direitos aos usuários do SUS.

Os PCDT são os documentos oficiais do SUS que estabelecem critérios para o diagnóstico de uma doença
ou agravo à saúde; tratamento preconizado, com os medicamentos e demais produtos apropriados,
quando couber; posologias recomendadas; mecanismos de controle clínico; e acompanhamento e
verificação dos resultados terapêuticos a serem seguidos pelos gestores do SUS.

Os PCDT devem incluir recomendações de condutas, medicamentos ou produtos para as diferentes fases
evolutivas da doença ou do agravo à saúde de que se tratam, bem como aqueles indicados em casos de
perda de eficácia e de surgimento de intolerância ou reação adversa relevante, provocadas pelo
medicamento, produto ou procedimento de primeira escolha. A lei reforçou a análise baseada em
evidências científicas para a elaboração dos protocolos, destacando os critérios de eficácia, segurança,
efetividade e custo-efetividade para a formulação das recomendações sobre intervenções em saúde.

Para a constituição ou alteração dos PCDT, a Portaria GM n° 2.009 de 2012 instituiu na Conitec uma
Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, com as competências de definir os temas para novos
protocolos, acompanhar sua elaboração, avaliar as recomendações propostas e as evidências científicas
apresentadas, além da revisão periódica dos PCDT vigentes, em até dois anos. A Subcomissão Técnica
de Avaliação de PCDT é composta por representantes de Secretarias do Ministério da Saúde interessadas
na elaboração de diretrizes clínicas: Secretaria de Atenção Primária à Saúde, Secretaria de Atenção
Especializada à Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Secretaria Especial de Saúde Indígena e
Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde.

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Após concluídas as etapas de definição do tema e escopo do PCDT, de busca, seleção e análise de
evidências científicas e consequente definição das recomendações, a aprovação do texto é submetida à
apreciação do Plenário da Conitec, com posterior disponibilização deste documento para contribuição
da sociedade, por meio de consulta pública (CP) pelo prazo de 20 dias, antes da deliberação final e
publicação. A consulta pública é uma importante etapa de revisão externa dos PCDT.

O Plenário da Conitec é o fórum responsável pelas recomendações sobre a constituição ou alteração de

PCDT, além dos assuntos relativos à incorporação, exclusão ou alteração das tecnologias no âmbito do
SUS, bem como sobre a atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). É
composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministério da Saúde – sendo o
indicado pela Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) o
presidente do Plenário – e um representante de cada uma das seguintes instituições: ANVISA, Agência
Nacional de Saúde Suplementar - ANS, Conselho Nacional de Saúde - CNS, Conselho Nacional de
Secretários de Saúde - CONASS, Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde - CONASEMS e
Conselho Federal de Medicina - CFM. Cabe à Secretaria-Executiva, exercida pelo Departamento de
Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE), a gestão e a coordenação
das atividades da Conitec.

Conforme o Decreto n° 7.646 de 2011, o Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos

Estratégicos em Saúde deverá submeter o PCDT à manifestação do titular da Secretaria responsável pelo
programa ou ação a ele relacionado antes da sua publicação e disponibilização à sociedade.

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APRESENTAÇÃO

A proposta de atualização do PCDT de Degeneração Macular Relacionada à Idade (forma neovascular) é

uma demanda proveniente da Portaria SCTIE/MS nº 18, de 7 de maio de 2021, que incorporou o
aflibercepte e ranibizumabe para tratamento de Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI)
neovascular em pacientes acima de 60 anos conforme Protocolo do Ministério da Saúde e Assistência
Oftalmológica no SUS.

A Lei nº 14.313, de 21 de março de 2022, autoriza o uso off-label de medicamento em que a indicação
de uso seja distinta daquela aprovada no registro na Anvisa, desde que seu uso tenha sido recomendado
pela Conitec, demonstradas as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a
segurança, e esteja padronizado em protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde.

Na 107ª Reunião da Conitec foi discutida a necessidade de o PCDT retornar a recomendar o

bevacizumabe para tratamento da DMRI, considerando os seguintes fatores: o medicamento foi
avaliado pela extinta Comissão de Incorporação de Tecnologias (CITEC) e incorporado ao SUS em 2011,
de acordo com os critérios de eficácia, segurança e custo-efetividade; o medicamento era preconizado
na versão do Protocolo publicada em 2018, e; não houve decisão de exclusão do medicamento do SUS.

Assim, conforme solicitação do Plenário, o texto foi alterado e apresentado como informe na 108ª
Reunião da Conitec, realizada nos dias 04 e 05 de maio de 2022.

Este PCDT apresenta critérios de diagnóstico, critérios de classificação dos diferentes subtipos de
membranas neovasculares por meio da angiografia fluoresceínica, critérios para avaliar o aumento da
espessura retiniana (edema macular) por meio da tomografia de coerência óptica e condutas de
tratamento para pacientes com DMRI.

DELIBERAÇÃO INICIAL

Os membros do Plenário da Conitec, presentes na 102ª Reunião Ordinária, realizada nos dias 06 e 07 de
outubro de 2021, deliberaram para que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação
preliminar favorável à publicação deste Protocolo.

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CONSULTA PÚBLICA

A Consulta Pública nº 84/2021 do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Degeneração Macular

Relacionada à Idade (forma neovascular) foi realizada entre os dias 20/10/2021 e 08/11/2021. Foram
recebidas 584 contribuições. As contribuições obtidas por meio do relatório foram, em sua maioria,
realizadas por pessoa física n = 574 (98%). Essas contribuições foram provenientes de interessado no
tema – 294 (51%), profissional de saúde – 115 (20%), familiar, amigo ou cuidador de paciente – 95 (17%)
e paciente – 70 (12%).

A maioria das pessoas que participaram como pessoa física era branca e do sexo feminino, residente na
região Sudeste do país e com idade superior a 25 anos.

Das quinhentos e oitenta e quatro opiniões fornecidas, 499 (85%) avaliaram como muito boa a
recomendação preliminar da Conitec, 77 (13%) como boa, 6 (1%) como regular e 2 (1%) como ruim.

As contribuições foram quantitativamente e qualitativamente avaliadas, considerando as seguintes

etapas: a) leitura de todas as contribuições, b) identificação e categorização das ideias centrais, e c)
discussão acerca das contribuições.

Nove contribuições anexaram documentos, no entanto, apenas cinco documentos estavam

relacionados ao PCDT de DMRI (forma neovascular). Todas as cinco contribuições tiveram seu conteúdo
analisado. A descrição dos anexos compreendeu a (I) apresentação de novas opções terapêuticas para
o tratamento da DMRI (forma neonascular) que estão em processo de desenvolvimento pela empresa
Roche; (II) manifestação da Sociedade Brasileira de Retina e Vítreo sobre a não concordância em relação
à faixa etária coberta pelo Protocolo, a necessidade de harmonizar o texto descrevendo que tanto
aflibercepte como ranibizumabe fornecem quantidade suficiente para uma dose única e a necessidade
de revisão da ordem dos potenciais eventos adversos para os dois anti-VEFG, começando dos mais
graves ou pelos mais comuns; (III) manifestação da Novartis solicitando a inclusão no texto de novos
estudos sobre o ranibizumabe, solicitação de exclusão de parágrafo sobre o custo do tratamento com
anti-VEGF, solicitação de revisão dos eventos adversos descritos no Termo de Esclarecimento e
Responsabilidade e solicitação de revisão da faixa etária prevista nos critérios de inclusão do Protocolo;
(IV) manifestação da Secretaria de Estado de Saúde de São Paulo (SES/SP) sugerindo que seja solicitada
a revisão por parte da ANVISA da autorização de uso excepcional do bevacizumabe para o tratamento
da DMRI e do edema macular diabético, sugestão de elaboração de uma proposta de plano de transição
nacional para os pacientes em tratamento até que os medicamentos ranibizumabe e aflibercepte sejam

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fornecidos e foi enviado de um cálculo de impacto orçamentário sobre a disponibilização do aflibercepte
e ranibizumabe comparado ao bevacizumabe no contexto do estado de São Paulo; e (IV) por último a
Bayer manifestou contribuição informando que o aflibercepte é o único anti-VEGF aprovado para uso
oftalmológico que teve sua eficácia e segurança comprovada por estudos clínicos com extensão de até
16 semanas em regime tratar e estender e, além disso, a Bayer sugeriu que seja utilizado o mesmo
critério de classificação (seriedade ou frequência) entre os dois anti-VEGF preconizados no Protocolo
para o evento adverso cegueira.

A seguir, é apresentado um resumo da análise das contribuições recebidas. O conteúdo integral das
contribuições se encontra disponível na página da Conitec em:
http://conitec.gov.br/index.php/consultas-publicas-2021-encerradas.

Quadro 1. Sumarização das contribuições da Consulta Pública nº 84/2021.

Contribuições Resposta
Critérios de inclusão
Inclusão de pacientes a partir dos 50 anos de Entre os critérios de inclusão para o
idade tratamento com injeções intravítreas estão
pacientes com DMRI exsudativa que tenham
Solicitação de inclusão de pacientes com DMRI a mais de 60 anos de idade, em conformidade à
partir de 50 anos de idade no Protocolo. idade mínima estabelecida no procedimento
 Contribuição informou que os estudos disponível na Tabela de Procedimentos,
pivotais que levaram à aprovação dos anti- Medicamentos e OPM do SUS − tratamento
VEGF para tratamento da DMRI medicamentoso da doença da retina (código
neovascular, bem com a avaliação do NICE 03.03.05.023-3).
incluem pacientes a partir dos 50 anos de
idade. Como a avaliação do aflibercepte e
 Contribuição informou que “embora a ranibizumabe foi realizada para pacientes com
prevalência da DMRI neovascular seja DMRI a partir dos 60 anos de idade, não é
significativamente menor nos grupos possível alterar a faixa etária preconizada nos
etários abaixo de 60 anos, a faixa etária critérios de inclusão do Protocolo. Porém a
entre 50 e 59 anos ainda representa uma ampliação de uso de aflibercepte e
prevalência numericamente importante. A ranibizumabe poderá ser avaliada para
ampliação do critério de inclusão de tratamento de pacientes com DMRI de outras
pacientes de DMRI neovascular a partir dos faixas etárias e, portanto, poderá ser alterada
50 anos, critério amplamente utilizado por em outras versões do Protocolo.
estudos clínicos de DMRI neovascular,
poderia resultar na antecipação do
tratamento antiangiogênico nesta faixa
etária, resultando em uma preservação
potencial da visão e da qualidade de vida
destes pacientes”.

Solicitação de inclusão de pacientes com DMRI Entre os critérios de inclusão para o

de qualquer idade. tratamento com injeções intravítreas estão

7
 Contribuições Resposta
pacientes com DMRI exsudativa que tenham
mais de 60 anos de idade. A definição desta
faixa etária está em conformidade com a idade
mínima estabelecida no procedimento
disponível na Tabela de Procedimentos,
Medicamentos e OPM do SUS - tratamento
medicamentoso da doença da retina (código
03.03.05.023-3).

Como a avaliação do aflibercepte e

ranibizumabe foi realizada para pacientes com
DMRI a partir dos 60 anos de idade, não é
possível alterar a faixa etária preconizada nos
critérios de inclusão do Protocolo. Porém a
ampliação de uso de aflibercepte e
ranibizumabe poderá ser avaliada para
tratamento de pacientes com DMRI de outras
faixas etárias e, portanto, poderá ser alterada
em outras versões do Protocolo.

Tratamento
Aflibercepte – Regime tratar e estender Sugestão acatada. Conforme descrito na bula
do aflibercepte, para os pacientes que utilizam
Solicitação para correção no período de este medicamento no regime tratar e
extensão do aflibercepte, destacando no texto estender, são recomendados intervalos de
que apenas o aflibercepte pode ser estendido tratamento variáveis (ajustes de 2 semanas ou
por até 16 semanas no regime tratar e estender. 4 semanas) até o máximo de 16 semanas de
 Contribuições informaram que apenas intervalo de acordo com critério pré-
aflibercepte apresenta evidências científicas determinado. Esta recomendação é baseada
que corroborem a extensão em até 16 no estudo ALTAIR que avaliou pacientes com
semanas desde o primeiro ano de DMRI neovascular por 96 semanas.
tratamento.
 Contribuição enviou a seguinte sugestão de
texto, contemplando a extensão de 16
semanas somente para aflibercepte: “Os
pacientes recebem aplicações mensais até
não apresentarem mais critérios de
tratamento. Os intervalos entre
tratamentos/avaliações podem ser
aumentados gradativamente em duas
semanas, variando de um mínimo de 04 até
um máximo de 12 semanas para
ranibizumabe e de 16 semanas para
aflibercepte, segundo estudos clínicos
realizados48,49,54,55”.
“Aflibercepte e ranibizumabe – O esquema
TES inclui visitas com aplicações mensais
até que não haja sinais de atividade da
membrana neovascular. A partir desta
situação, o intervalo entre cada visita com
aplicação é estendido em 02 ou 04 semanas
(para aflibercepte) e 02 semanas (para
ranibizumabe) progressivamente enquanto
não houver novos sinais de reativação da
membrana neovascular, até um máximo de

8
 Contribuições Resposta
12 semanas para ranibizumabe e 16
semanas para aflibercepte.”

Bevacizumabe Conforme informado neste Protocolo, o

bevacizumabe é de uso off-label para o
Solicitação de inclusão do medicamento tratamento da DMRI e recebeu, por meio da
bevacizumabe no PCDT. Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 111,
de 6 de setembro de 2016, autorização de uso
excepcional, de caráter temporário, para o
tratamento da DMRI no âmbito do SUS. A
autorização de uso excepcional foi válida por
três anos. Contudo, na 2ª Reunião Ordinária
Pública da Diretoria Colegiada (Dicol) da
Anvisa, realizada em 18 de fevereiro de 2020,
foi aprovada a não prorrogação do prazo
expresso no artigo 5º da RDC nº 111/2016,
devido à ausência de informações sobre
segurança e eficácia da dose fracionada do
medicamento. Portanto, o bevacizumabe não
está recomendado neste Protocolo.

O bevacizumabe não está recomendado neste

Contribuição sugeriu que seja solicitada a
Protocolo devido a ausência de autorização da
revisão por parte da ANVISA para a autorização
Anvisa.
de uso excepcional do bevacizumabe para o
O DGITIS/SCTIE/MS já enviou solicitações
tratamento da DMRI, bem como para Edema
requerendo a autorização de uso do
Macular Diabético e Retinopatia Diabética,
medicamento com base no art. 21 do Decreto
tendo em vista os ganhos farmacoeconomicos
nº 8.077/2013. Porém estas solicitações não
desta terapia ao erário público, sem prejuízo aos
estão sendo analisadas pela Agência, sob
pacientes em relação aos demais
justificativa de ausência de regulamentação da
medicamentos.
própria Anvisa que dê parâmetros para a
 Foram apresentados estudos que indicam autorização de uso do medicamento.
eficácia equivalente do bevacizumabe
comparado ao ranibizumabe.
 A SES/SP apresentou cálculo simples de
impacto orçamentário considerando a
substituição do medicamento
bevacizumabe para o aflibercepte e
ranibizumabe no Estado de São Paulo com
o número de aplicações realizadas em
2020 para o CID H35.3. Foi considerado o
fracionamento do bevacizumabe, por
tratar-se de cenário atual do PCDT vigente
(1 frasco fracionado em 22 doses).
Concluiu-se que haverá um aumento
expressivo de 21 vezes o custo anual atual
se não utilizarmos mais o medicamento
bevacizumabe fracionado, ainda que de
forma escalonada à resposta terapêutica.
 Em relação à transição do Protocolo atual
para o novo, a SES/SP informou que não foi
levado em consideração o prejuízo à
continuidade do tratamento já iniciado
com bevacizumabe. Foi informado que
deveria haver minimamente uma
proposta de plano de transição nacional

9
 Contribuições Resposta
para os pacientes em tratamento até que
os medicamentos ranibizumabe e
aflibercepte sejam fornecidos.
Brolucizumabe O medicamento brolucizumabe não foi
avaliado pela Conitec para o tratamento da
Solicitação de inclusão do medicamento
DMRI.
brolucizumabe no PCDT.

Aflibercepte como primeira linha de Sugestão não acatada. Os medicamentos

tratamento aflibercepte e ranibizumabe foram
incorporados no âmbito do SUS de acordo com
Solicitação para definição do aflibercepte como a Portaria SCTIE/MS Nº 18, de 7 de maio de
anti-VEGF de primeira linha de tratamento. 2021 e com o Relatório de Recomendação da
 Contribuição informou que o aflibercepte Conitec nº 608, de abril de 2021, para o
apresenta “uma clara diferença de tratamento de DMRI neovascular em
durabilidade (aflibercepte suprime o VEGF pacientes acima de 60 anos. Na avaliação, não
pelo dobro do tempo em relação ao houve definição de linha terapêutica entre os
ranibizumabe) e, portanto, consegue-se um medicamentos. Os membros da Conitec
intervalo maior entre as injeções quando se consideraram que os dois medicamentos
utiliza o regime de tratar e estender com possuem eficácia semelhante e destacaram a
essa droga, diminuindo consideravelmente importância de solucionar uma necessidade de
o fardo do tratamento para o paciente e os tratamento não atendida pela ausência de
custos para o sistema de saúde”. anti-VEGF no SUS.

Inclusão de novas evidências científicas e Sugestão acatada. Os estudos citados na

referências bibliográficas sobre o ranibizumabe contribuição pública foram incluídos no item
7.2 – Tratamento medicamentoso.
 Solicitação de inclusão de novos estudos no
texto que utilizaram o ranibizumabe em
diferentes regimes de aplicação e que são
utilizados na prática clínica. Foram citados
os estudos PrONTO (regime Pro Re Nata),
HARBOR (regime Pro Re Nata), TREX
(regime tratar e estender) e o estudo RIVAL
(regime tratar e estender).

Exclusão de informações econômicas sobre o Sugestão acatada. O trecho foi excluído do

ranibizumabe Protocolo, considerando que as informações
de custo apresentadas estão
 Contribuição solicitou a exclusão do descontextualizadas.
seguinte trecho do item 7.2 – Tratamento Além disso, foi excluído o seguinte trecho que
medicamentoso: “O custo anual do também apresenta informações econômicas
tratamento (dose de ranibizumabe a US$ sobre o bevacizumabe: “Em uma análise de
2.000 e dose de bevacizumabe a US$ 50) foi custo efetividade realizada após 2 anos de
de US$ 23.400 (ranibizumabe mensal), de seguimento do estudo IVAN30, os autores
US$ 13.800 (ranibizumabe em esquema Pro concluíram que o uso de ranibizumabe não é
Re Nata), de US$ 595 (bevacizumabe custo-efetivo em comparação com o de
mensal) e de US$ 385 (bevacizumabe em bevacizumabe. O custo total após 2 anos de
esquema Pro Re Nata)”. tratamento variou de £3.002/paciente no
o Foi informado que o trecho apresenta grupo bevacizumabe descontínuo até
informações econômicas £18.590/paciente no grupo ranibizumabe
descontextualizadas de comparativo contínuo”.
econômico, na perspectiva dos Estados
Unidos, entre o tratamento de

10
 Contribuições Resposta
ranibizumabe com bevacizumabe,
tratamento antiangiogênico off-label e
não disponível na presente proposta de
PCDT.
o Foi informado que o trecho em questão
também não apresenta comparativo
com o aflibercepte, outro tratamento
antiangiogênico disponível na atual
proposta de PCDT, o que pode passar a
impressão de que ranibizumabe seria o
tratamento antiangiogênico mais
custoso entre as opções disponíveis.

Tratamento fixo - nomenclatura Conforme ressaltado na contribuição, o

esquema de tratamento fixo inclui uma injeção
 Em relação a nomenclatura do item 8.1.1 – mensal de 2 mg de aflibercepte por três meses
Esquema Fixo Mensal (EFM), uma consecutivos, seguido por uma injeção a cada
contribuição sugeriu a simplificação do 2 meses.
nome “esquema fixo mensal (EFM)” para Portanto, a nomenclatura foi alterada de
“esquema fixo”, considerando que a Esquema Fixo Mensal (EFM) para Esquema
administração do aflibercepte no regime Fixo.
fixo ocorre a cada dois meses, e não de
forma mensal.

Dose única de ranibizumabe Sugestão não acatada. Conforme discutido

pelo plenário da Conitec, não deve estar
Solicitação para padronizar no texto (item 8 – descrito no Protocolo que cada frasco-ampola,
Fármacos) que tanto aflibercepte como tanto de aflibercepte como ranibizumabe,
ranibizumabe fornecem quantidade suficiente fornecem quantidade suficiente para uma
para uma dose única, conforme descrito na bula dose única, considerando que a dosagem do
de ambos os medicamentos. frasco pode sofrer alteração no futuro.

Opções futuras no tratamento da DMRI Agradecemos pela informação.

neovascular

Contribuição enviada pela Roche informou que

a empresa está em processo de
desenvolvimento do faricimabe, um novo
medicamento para o tratamento da DMRI
neovascular. A empresa também informou que
está desenvolvendo um sistema de
administração chamado Port Delivery System –
PDS, um dispositivo intraocular, implantado
cirurgicamente, desenvolvido para liberação
contínua de uma formulação de ranibizumabe
customizada (concentração de 100mg/ml) no
vítreo.

Regulação, Controle e Avaliação pelo Gestor

Solicitação de alteração na forma de O modelo da assistência oftalmológica, o qual
disponibilização do aflibercepte e contempla o registro e o faturamento do
ranibizumabe. cuidado prestado por meio da Autorização de
Procedimento Ambulatorial (APAC), tem se
demonstrado efetivo já há algum tempo.

11
 Contribuições Resposta
Contribuição informou que a disponibilização Acrescenta-se, por oportuno, que a maior
dos agentes anti-VEGF no SUS deve ser realizada parte da oferta de colírios para o tratamento
por meio do Componente Especializado da medicamentoso do glaucoma, por exemplo,
Assistência Farmacêutica, considerando que “a dá-se mediante o referido modelo. É
compra por procedimento com reembolso aos importante informar que a opção pela APAC
hospitais provou-se bastante complexa e visa a estabelecer o cuidado integral como
passivel de erros”. central na relação com o paciente, de modo a
não tornar o medicamento um fim das ações
coordenadas. Excepcionalmente e
considerados eventuais elementos que se
apresentem, a via da assistência farmacêutica
pode ser considerada. Acerca das alterações
necessárias à Tabela do SUS para que se
contemple o disposto neste PCDT acerca de
aspectos relacionados à farmacoterapia, bem
como aos valores atualizados dos
medicamentos indicados, informa-se tratar de
procedimento administrativo a ser analisado e
empreendido no âmbito da Secretaria de
Atenção Especializada à Saúde (SAES), a qual
levará em conta aspectos relacionados ao
tratamento medicamentoso da DMRI
dispostos nesse PCDT, como posologia e
esquemas de tratamento.

Habilitação dos serviços O tratamento medicamentoso de doença da

retina não está restrito aos centros habilitados
Contribuição informou que há “necessidade de em conformidade com a Portaria mencionada,
revisão/republicação da Portaria Nº 288, de mas, sim, aos serviços localmente
05/2008, que institui a Política Nacional de credenciados pelo gestor de saúde para a
Atenção em Oftalmologia, uma vez que a prestação desse cuidado no território, em
mesma se encontra defasada e restritiva, conformidade com a organização estabelecida
impactando diretamente no número de Centros junto à rede de atenção à saúde. Ainda assim,
de Referência habilitados/credenciados pelo informa-se que a referida Portaria passa, no
Ministério da Saúde e ainda no ressarcimento ao momento, por análise com vistas a uma
Estado. Sem esta revisão será inviável a atualização. Se houver prazo, favor considerar
aplicação do PCDT e os pacientes ficarão o disposto e reescrever resposta.
desassistidos com agravamento da sua condição
de saúde”.

Financiamento A disponibilização dos anti-VEGF no SUS trata-

se de procedimento administrativo a ser
Contribuição sugeriu que a disponibilização dos analisado e empreendido no âmbito da
anti-VEGF no SUS seja compatível entre os PCDT Secretaria de Atenção Especializada à Saúde
de DMRI e Retinopatia Diabética, considerando (SAES), a qual levará em conta aspectos
que no PCDT do Edema Macular Diabético o relacionados ao tratamento medicamentoso
medicamento aflibercepte já consta alocado no do edema macular diabético e da degeneração
grupo 1A do Componente Especializado da macular relacionada à idade dispostos nos
Assistência Farmacêutica (CEAF). respectivos Protocolos, como posologia e
esquemas de tratamento.

Termo de Esclarecimento e Responsabilidade

Revisão de eventos adversos Sugestão acatada. Os eventos adversos foram
revisados e descritos no Termo de
Esclarecimento e Responsabilidade, conforme

12
 Contribuições Resposta
Solicitação para revisar os eventos adversos apresentado na bula do aflibercepte e
descritos no Termo de Esclarecimento e ranibizumabe.
Responsabilidade, conforme descritos em bula.

Critério de classificação de eventos adversos, Os eventos adversos foram revisados e

conforme a seriedade ou frequência descritos no Termo de Esclarecimento e
Responsabilidade, conforme apresentado na
Solicitação de descrição dos eventos adversos bula do aflibercepte e ranibizumabe.
descritos no Termo de Esclarecimento e
Responsabilidade de acordo com a seriedade ou No entanto, a bula do aflibercepte classifica os
com a frequência, a fim de garantir a isonomia eventos adversos de acordo com a frequência
em relação à apresentação dos eventos e a bula do ranibizumabe de acordo com a
adversos observados para ambos os seriedade dos eventos adversos. Por isso, os
medicamentos. eventos adversos foram apresentados da
seguinte forma:
 Aflibercepte: muito frequentes,
frequentes, pouco frequentes e raros.
 Ranibizumabe: muito comuns, comuns,
graves e incomuns.

Critério de classificação do evento adverso O evento adverso “cegueira” foi descrito no

“cegueira” texto, conforme apresentado na bula do
Contribuição sugeriu que seja utilizado o mesmo aflibercepte (entre os eventos adversos raros)
critério de classificação para o evento adverso e ranibizumabe (entre os eventos adversos
“cegueira” para ambos os tratamentos, quer incomuns).
seja seriedade ou frequência, a fim de garantir o
entendimento de que, seja pela seriedade ou
pela frequência incomum, o evento adverso
denominado “cegueira” teria impacto similar
independente da droga escolhida”.

Inflamação intraocular A endofltalmite está descrita no Termo de

Esclarecimento e Responsabilidade entre os
Solicitação para incluir a inflamação intraocular eventos adversos pouco frequentes
entre os eventos adversos do aflibercepte, relacionado ao uso do aflibercepte.
conforme descrito em bula.

Uso de uma ampola por olho Sugestão não acatada. Conforme discutido
pelo plenário da Conitec, não deve ser descrito
Solicitação para descrição no Termo de no Protocolo que cada frasco-ampola, tanto de
Esclarecimento e Responsabilidade que o aflibercepte como ranibizumabe, fornecem
paciente deve utilizar uma ampola por olho. quantidade suficiente para uma dose única,
considerando que a dosagem do frasco pode
sofrer alteração no futuro.

DELIBERAÇÃO FINAL

Os membros da Conitec presentes na reunião do Plenário realizada nos dias 08 e 09 de dezembro de

2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação da atualização do Protocolo Clínico e

13
Diretrizes Terapêuticas de Degeneração Macular Relacionada à Idade (Forma Neovascular). O tema será
encaminhado para a decisão da Secretária da SCTIE. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 689/2021.

DECISÃO
MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE
SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E
INSUMOS ESTRATÉGICOS

PORTARIA CONJUNTA Nº 10, DE 23 DE MAIO de 2022.

Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da

Degeneração Macular Relacionada à Idade (forma
neovascular).

A SECRETÁRIA DE ATENÇÃO ESPECIALIZADA À SAÚDE e a SECRETÁRIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA,

INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE, no uso de suas atribuições,
Considerando a Lei nº 14.313, de 21 de março de 2022, que altera a Lei nº 8.080, de 19 de
setembro de 1990 (Lei Orgânica da Saúde), para dispor sobre os processos de incorporação de
tecnologias ao Sistema Único de Saúde (SUS) e sobre a utilização, pelo SUS, de medicamentos cuja
indicação de uso seja distinta daquela aprovada no registro da Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(Anvisa);
Considerando o Ofício CBO-Pres.68, de 05 de abril de 2022, assinado pelos presidentes da
Sociedade Brasileira de Retina e Vítreo (SBRV) e do Conselho Brasileiro de Oftalmologia (CBO) e a
recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), exarada à sua
Reunião Ordinária em 06 de abril de 2022, sobre o uso do bevacizumabe no tratamento da degeneração
macular relacionada à idade;
Considerando a necessidade de se atualizarem os parâmetros sobre a Degeneração Macular
Relacionada à Idade (forma neovascular) no Brasil e diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e
acompanhamento dos indivíduos com esta doença; e
Considerando a avaliação técnica do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e
Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS), do Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos

14
Estratégicos (DAF/SCTIE/MS) e do Departamento de Atenção Especializada e Temática (DAET/SAES/MS),
resolvem:

Art. 1º Fica aprovado o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Degeneração Macular

Relacionada à Idade (forma neovascular).
Parágrafo único. O Protocolo objeto deste artigo, que contém o conceito geral da degeneração
macular relacionada à idade (forma neovascular), critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de
exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, disponível no sítio
https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt, é de
caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos
Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos
procedimentos correspondentes.

Art. 2º É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais

riscos e efeitos colaterais (eventos adversos) relacionados ao uso de procedimento ou medicamento
preconizados para o tratamento da forma neovascular da degeneração macular relacionada à idade.

Art. 3º Os gestores estaduais, distrital e municipais do SUS, conforme suas competências e

pactuações, deverão estruturar a rede assistencial, definir os serviços referenciais e estabelecer os fluxos
para o atendimento dos indivíduos com essa doença em todas as etapas descritas no anexo a esta
Portaria, disponível no sítio citado no parágrafo único do art. 1º.

Art. 4º Fica revogada a Portaria Conjunta SAES/SCTIE no 04, de 04 de março de 2022, publicada
no Diário Oficial da União nº 60, de 29 de março de 2022, seção 1, página 128.

Art. 5º Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicação.

MAÍRA BATISTA BOTELHO

SANDRA DE CASTRO BARROS

15
 ANEXO
PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA
DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE (FORMA NEOVASCULAR)

1. INTRODUÇÃO

A Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) é uma doença degenerativa e progressiva que
acomete a área central da retina (mácula), levando frequentemente a comprometimento da visão
central. Pode ser classificada como seca, responsável pela maior parte dos casos (85%-90%), ou
exsudativa, também denominada neovascular ou úmida (10%-15%)1,2. Na DMRI seca, ocorre a formação
de drusas e alterações no epitélio pigmentar da retina (EPR), podendo evoluir para um estágio final
denominado atrofia geográfica. Na DMRI exsudativa, ocorre a formação de membrana neovascular
(MNV), sendo responsável por 90% dos casos de cegueira (acuidade visual - AV igual ou inferior a
20/200)1,2. O aumento da permeabilidade do complexo neovascular causa extravasamento do conteúdo
do plasma para diferentes camadas da retina, gerando dano às células neurais e formação de cicatriz
sub-retiniana1,2.

A DMRI é a principal causa de cegueira irreversível em indivíduos com mais de 50 anos nos países
desenvolvidos3. Estudos internacionais apontam para incidência e prevalência crescentes após essa faixa
etária, com cerca de 30% da população com mais de 75 anos apresentando algum estágio dessa doença3.
No Brasil, um estudo encontrou prevalência de 23%-30% em pacientes com mais de 55 anos em um
hospital de referência de Pernambuco4. Outro estudo5 verificou prevalência de 31,5% em pacientes com
mais de 80 anos em Veranópolis, no Rio Grande do Sul, e outro6, ao estudar imigrantes e descendentes
de japoneses em Londrina, no Paraná, registrou uma frequência total de 13% em pacientes com mais
de 60 anos, sendo 1,3% com doença neovascular. Em meta-análise7, com base em dados de outros
países, sugere-se uma prevalência de DMRI no Brasil de 2,2% na faixa etária de 70-79 anos e de até
10,3% em indivíduos com 80 ou mais anos.

O principal fator de risco para a DMRI é o aumento da idade. Etnia caucasiana, aterosclerose e
tabagismo, assim como certos polimorfismos genéticos, também estão associados 2. Entretanto, entre
todos esses fatores, apenas o tabagismo é um fator modificável, e sua interrupção reduz o risco de
doença1,2. A fisiopatologia da DMRI ainda não está completamente esclarecida, mas acredita-se que
estresse oxidativo, alterações na circulação da coroide, degeneração da membrana de Bruch e
inflamação crônica predisponham o indivíduo para a perda da homeostase local. O desbalanço entre

16
fatores pró-inflamatórios e fatores angiogênicos leva à formação de drusas, a alterações do EPR e ao
desenvolvimento de membrana neovascular1,2. O principal mediador envolvido na fisiopatogenia dessa
doença é o fator de crescimento do endotélio vascular A (vascular endothelial growth factor A – VEGF-
A)1,2.

O diagnóstico pode ser feito pela biomicroscopia do segmento posterior, mas exames complementares
como a retinografia fluorescente (RF) e a tomografia de coerência óptica (TCO) são importantes para
confirmar, classificar e monitorar a doença. Atualmente, somente a DMRI exsudativa apresenta
tratamento com potencial melhora da visão1,2. O tratamento está baseado na aplicação de fármacos na
cavidade vítrea que bloqueiam a atividade do VEGF-A, inibindo a permeabilidade vascular e a
angiogênese1,2. A ação dos fármacos dura em torno de 4-6 semanas, estabilizando a AV e, em cerca de
1/3 dos casos, melhorando-a8. Os resultados já podem ser observados nos primeiros 30 dias, mas na
maioria dos casos são necessárias aplicações contínuas por longo tempo para que haja controle da
doença1.

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e

adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor
resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da forma neovascular da

degeneração macular relacionada à idade. A metodologia de busca e avaliação das evidências estão
detalhadas no Apêndice 3.

2. METODOLOGIA

A descrição da metodologia científica do presente PCDT (elaboração das estratégias de busca,

tabulações dos dados das características dos participantes, características dos estudos e desfechos de
eficácia e segurança, quando aplicável) encontra-se detalhada no Apêndice metodológico do PCDT.

3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E PROBLEMAS

RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)
- H35.3 Degeneração da mácula e do polo posterior

17
4. DIAGNÓSTICO
4.1. Diagnóstico Clínico

O diagnóstico clínico é feito por meio de exame oftalmológico completo e, principalmente, por
biomicroscopia do segmento posterior. Os achados de alterações maculares incluem drusas, alterações
pigmentares do EPR, hemorragia e exsudatos duros intra- ou sub-retinianos, descolamento seroso da
retina, descolamento do EPR, lesões fibróticas e atrofia geográfica. Os principais sintomas são a piora da
visão central e a metamorfopsia1,2.

Diversas são as classificações encontradas na literatura, mas aqui será apresentada a do estudo AREDS
(Age-Related Eye Disease Study)9 e simplificada pelo consenso da Academia Americana de
Oftalmologia2:
a) Sem DMRI (AREDS categoria 1): caracterizada por nenhuma ou poucas drusas pequenas (tamanho
inferior a 63 micra de diâmetro);
b) DMRI leve (AREDS categoria 2): caracterizada por combinação de múltiplas drusas pequenas,
poucas intermediárias (63-124 micra de diâmetro) ou anormalidades do EPR;
c) DMRI intermediária (AREDS categoria 3): caracterizada por drusas intermediárias extensas, pelo
menos 1 drusa grande (igual ou superior a 125 micra de diâmetro) ou atrofia geográfica não
envolvendo o centro da fóvea;
d) DMRI avançada (AREDS categoria 4): caracterizada por pelo menos uma das condições abaixo
(sem outras causas):
 Atrofia geográfica do EPR e coriocapilar envolvendo o centro da fóvea;
 DMRI exsudativa (maculopatia neovascular), definida como neovascularização de coroide,
descolamento seroso ou hemorrágico da retina neurossensorial ou do EPR, exsudatos lipídicos
(fenômeno secundário de extravasamento vascular de qualquer fonte), proliferação fibrovascular
sub-retiniana ou sub-EPR e cicatriz disciforme.

Em suma, pode-se classificar a DMRI como seca (drusas e alterações do EPR) ou exsudativa (maculopatia
neovascular) e estagiar progressivamente o dano gerado desde leve até avançado.

4.2. Complementação Diagnóstica

A retinografia fluorescente (RF) ou angiografia fluoresceínica e TCO são os exames complementares

preconizados para avaliação do paciente com DMRI exsudativa. Além de serem importantes na

18
confirmação do diagnóstico, podem localizar anatomicamente a lesão neovascular, servindo de base
para uma melhor escolha e monitorização do tratamento1,2.

Angiografia fluoresceínica
A angiografia fluoresceínica consiste na aplicação de corante (fluoresceína) por via intravenosa, seguida
de documentação fotográfica do fundo ocular e da sua vascularização com filtros especiais após
estimulação luminosa. Na DMRI exsudativa, o extravasamento do corante pode ser observado na região
macular em formações neovasculares localizadas, contribuindo, assim, para avaliar e classificar os
diferentes subtipos de membranas neovasculares, a seguir descritos1,2:
a) Quanto à localização
 Extrafoveais: o complexo vascular encontra-se a mais de 200 micrômetros do centro da zona
avascular foveal (ZAF).
 Justafoveais: o complexo vascular está localizado entre 1-200 micrômetros do centro da ZAF.
 Subfoveais: complexo vascular envolve o centro da ZAF.
b) Quanto à forma
 Clássica: o complexo vascular é visível nas fases iniciais do angiograma com crescente
hiperfluorescência local por extravasamento do corante.
 Oculta: o complexo vascular não é visível nas fases iniciais com hiperfluorescência focal,
apresentando características de extravasamento (leakage) ou represamento (pooling) de fonte
indeterminada, sendo caracterizado como descolamento fibrovascular do epitélio pigmentar ou
extravasamento tardio de fonte indeterminada.
c) Quanto à composição
 Predominantemente clássica: mais de 50% da lesão é composta de membrana neovascular
clássica.
 Minimamente clássica: a área total é composta de 1%-50% de membrana neovascular clássica.
 Oculta: a lesão é composta apenas de membrana neovascular oculta.

Tomografia de Coerência Óptica  TCO

A TCO é um exame não invasivo que utiliza as propriedades da interferometria para análise de diferentes
estruturas do globo ocular. Por meio da reflexão da luz por parte da parede ocular, uma câmera capta
as imagens, e um software as analisa, gerando cortes ópticos de alta resolução1,2,10. Esse exame, além
de avaliar a anatomia da região macular e identificar a presença de líquido intra- e sub-retiniano, permite
quantificar o aumento da espessura retiniana (edema macular) e monitorar o tratamento. Na DMRI
exsudativa, pode haver diferentes padrões, a seguir descritos1,2:

19
a) Membrana neovascular oculta (MNV tipo 1): A membrana neovascular (MNV) localiza-se abaixo
do EPR. Na TCO, há evidência de descolamento do EPR, irregularidade do complexo fotorreceptor-
membrana limitante externa geralmente associada a variável acúmulo de fluido sub ou
intrarretiniano.
b) Membrana neovascular clássica (MNV tipo 2): A MNV clássica localiza-se abaixo da retina. Na TCO,
observa-se a lesão fusiforme com alta reflexão abaixo da retina, acompanhada de exsudação
secundária, representada por áreas de fluido intra e sub-retiniano (sem reflectividade).
c) Descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEP): Normalmente é acompanhado de
membranas ocultas e é representado por elevações contínuas e côncavas do EPR (banda externa
hiper-refletida). Pode estar preenchido por material seroso (sem reflectividade – DEP seroso), por
fibrose, hemorragias e exsudatos (áreas e pontos irregulares de média e alta reflectividade – DEP
fibrovascular), ou por material amorfo uniforme (alta reflectividade – DEP drusenoide).
d) Ruptura do EPR: Observa-se elevação da linha representativa do EPR-Bruch que se encontra mais
espessada e irregular, muitas vezes incontínua e associada a um DEP significativo.
e) RAP (retinal angiomatous proliferation – MNV tipo 3): É uma variação da neovascularização
caracterizada por neovascularização intra-retiniana que pode progredir para anastomoses
coroido-retinianas, associada à hemorragia intrarretiniana com ou sem DEP seroso. Na TCO,
observam-se complexo intrarretiniano hiper-reflectivo, aumento cístico da espessura retiniana e,
nas fases iniciais, pouco fluido sub-retiniano. Pode-se observar também pequena erosão ou
elevação do EPR no local.
f) Neovascularização polipoidal: É um subtipo da membrana neovascular tipo 1 com características
clínicas e história natural distintas, geralmente associado ao espectro de paquicoroide.
g) Cicatriz disciforme: Há complexo hiper-reflectivo na retina externa ou sub-retiniano. Caso haja
ainda atividade da membrana neovascular, pode-se observar acúmulo de líquido intra ou sub-
retiniano.

A maioria dos estudos utiliza dados da TCO para a indicação de tratamento, sendo o principal deles o
aumento da espessura (superior a 250 micrômetros) associado à presença de líquido intra ou sub-
retiniano1,2,10.

5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo para tratamento com injeções intravítreas os pacientes com DMRI
exsudativa que tenham mais de 60 anos, com melhor AV corrigida igual ou superior a 20/400 e igual ou

20
inferior a 20/30, que apresentam lesão neovascular sub ou justafoveal confirmada por angiografia
fluoresceínica ou TCO, com os seguintes achados:
a) à angiografia fluoresceínica: formação neovascular clássica ou oculta;
b) à TCO: lesão hiper-reflectiva sub-retiniana associada a líquido sub ou intrarretiniano, ou
descolamento do EPR (DEP) associado a líquido sub ou intrarretiniano sem outra causa aparente
além de membrana neovascular oculta, ou lesão tipo RAP associada a líquido sub ou
intrarretiniano ou DEP.

Pacientes com membranas extrafoveais devem ser tratados conforme o protocolo de tratamento por
fotocoagulação (ver o sub-item 6.1 e o Apêndice 1).

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo de tratamento com antiangiogênicos pacientes com DMRI que
apresentarem toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou contraindicação
absoluta ao uso dos respectivos medicamentos ou procedimentos preconizados neste Protocolo, e os
pacientes que apresentarem membrana neovascular com cicatriz disciforme envolvendo a área foveal
que impossibilite melhora significativa da acuidade visual, ou AV inferior a 20/400 ou superior a 20/30.

Tais critérios foram estabelecidos por não haver estudos que tenham avaliado alguns desses achados
ou por haver evidência de resposta insuficiente ao tratamento.

7. TRATAMENTO

A conduta para DMRI exsudativa baseava-se em terapêuticas destrutivas (fotocoagulação a laser e

terapia fotodinâmica), gerando sequelas de maior ou menor grau ao tecido neurossensorial, raramente
com melhora da visão. No início da década passada, surgiram os primeiros estudos com fármacos que
modificaram a terapêutica dessa doença1,2.

7.1. Tratamento não medicamentoso

Fotocoagulação a laser
A fotocoagulação a laser é um procedimento em que se irradia a retina com luz de comprimento de
onda específico (laser de espectro da luz verde – 532 nm, habitualmente), luz essa que é absorvida pelo
EPR, gerando calor e consequente coagulação dos tecidos adjacentes1,2,11. Com isso, há destruição do

21
complexo neovascular e formação de cicatriz reacional. Indicada para pacientes com membranas
extrafoveais bem delimitadas, foi praticamente abandonada para o tratamento de membranas justa e
subfoveais por gerar cicatriz com dano permanente na camada de fotorreceptores. Entretanto, na era
pré-antiangiogênicos e pré-terapia fotodinâmica, utilizava-se esse tratamento, pois o estudo Macular
Photocoagulation Study (MPS) mostrou benefício para o grupo que foi submetido à fotocoagulação das
membranas subfoveais quando comparado com o grupo de pacientes sem tratamento11. Contudo, 80%
dos casos submetidos à fotocoagulação evoluíram com AV inferior a 20/20011. Pacientes com
membranas extrafoveais bem delimitadas que foram tratados com fotocoagulação obtiveram benefício
persistente ao longo de 5 anos quando comparados com os sem tratamento (46% e 64% progrediram
para perda visual grave, respectivamente)11,12.

O tratamento por fotocoagulação de membranas extrafoveais secundárias à DMRI encontra-se

especificado no Apêndice 1.

Terapia fotodinâmica
A terapia fotodinâmica (photodynamic therapy - PDT) consiste na injeção intravenosa de fármaco
fotossensível (verteporfirina) combinada com irradiação de laser (689 nm) de baixa intensidade. O
objetivo é danificar o tecido neovascular por uma reação fotoquímica entre o fármaco e a luz, resultando
em dano ao endotélio vascular e trombose venosa. Assim, diferentemente do laser térmico, procura-se
fazer um tratamento seletivo da membrana neovascular, poupando o tecido neurossensorial1,2. Dois
grandes estudos, denominados TAP13 e VIP14, demonstraram redução de perda visual no grupo tratado
de lesões subfoveais quando comparado ao grupo placebo. Os benefícios foram mais evidentes em
membranas predominantemente clássicas e em membranas ocultas com até 4 diâmetros de disco
óptico. Entretanto, poucos pacientes apresentaram melhora ou manutenção da visão, evoluindo na
maioria das vezes para cicatriz ou atrofia foveal. Antes do surgimento dos fármacos antiangiogênicos, a
terapia fotodinâmica era o tratamento de escolha para lesões subfoveais2,9, mas não está preconizada
neste Protocolo.

7.2. Tratamento medicamentoso

Pegaptanibe sódico
O pegaptanibe sódico, um aptâmero seletivo que inibe a atividade da isoforma 165 do VEGF-A, foi o
primeiro fármaco intravítreo aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o
tratamento de todos os subtipos de membranas neovasculares15. No estudo VISION16, pacientes do

22
grupo tratamento (70%) perderam menos de 15 letras na AV quando comparados com os do grupo
controle (55%). Apesar dos achados promissores, esse fármaco caiu em desuso em razão dos melhores
resultados alcançados com outros anti-VEGF-A não seletivos para a isoforma 165: ranibizumabe e
bevacizumabe1,2. Por esse motivo, o pegaptanibe não está indicado neste Protocolo.

Ranibizumabe
O ranibizumabe, fármaco de uso intravítreo, consiste de fração de anticorpo que inibe a ação de todas
as isoformas do VEGF-A1,2,15. Foi o primeiro tratamento a demonstrar não só estabilização da visão como
melhora da AV em cerca de 30% dos casos17. Dois grandes estudos, MARINA17 e ANCHOR18,
apresentaram resultados consistentes com aplicações mensais por 24 meses de seguimento. Em virtude
de seu alto custo, foram estudados diferentes protocolos de aplicação (protocolo Pro Re Nata, também
chamado de as needed, e protocolo Tratar e Estender) com resultados um pouco inferiores na maioria
dos trabalhos.

O ensaio clínico CATT19 comparou, de maneira unicega, os fármacos antiangiogênicos então mais
utilizados  bevacizumabe e ranibizumabe  no tratamento da membrana neovascular secundária à
DMRI. Foram randomizados 1.208 pacientes em 44 centros dos Estados Unidos, entre fevereiro de 2008
e dezembro de 2009, em quatro braços: 0,5 mg de ranibizumabe mensal, 0,5 mg de ranibizumabe em
esquema Pro Re Nata, 1,25 mg de bevacizumabe mensal e 1,25 mg de bevacizumabe em esquema Pro
Re Nata. Os pacientes deveriam ter 50 anos ou mais, DMRI neovascular ativa virgem de tratamento e
AV entre 20/25 e 20/320. A definição de neovascularização ativa foi avaliada pela presença de
extravasamento do contraste à angiografia ou pela presença de fluido intra, sub-retiniano ou abaixo do
EPR à TCO. Os pacientes eram encaminhados para retratamento caso houvesse fluido à TCO ou
hemorragia nova/persistente na mácula. O desfecho primário avaliado foi a alteração na média da AV
após 12 meses de seguimento. Os resultados demonstraram semelhança entre os grupos, com leve
tendência de melhora no esquema de tratamento mensal quando comparado ao Pro Re Nata para
ambos os fármacos. Houve ganho médio de 8,5 letras no grupo ranibizumabe mensal, de 6,8 no grupo
Pro Re Nata de ranibizumabe, de 8,0 no grupo bevacizumabe mensal e de 5,9 no grupo Pro Re Nata de
bevacizumabe. Também não houve diferença significativa entre os grupos, respectivamente, quanto à
manutenção (94%, 95,4%, 94%, 91,5%), ganho de AV (34,2%, 24,9%, 31,3%, 28%) e redução da espessura
foveal (-196, -186, -164, -152 micra). A média de aplicações nos esquemas Pro Re Nata foi de 6,9 injeções
no grupo ranibizumabe versus 7,7 injeções no grupo bevacizumabe. No segundo ano de
acompanhamento dos pacientes do estudo CATT20, houve manutenção dos achados de AV e TCO entre
os grupos. Os autores concluíram haver eficácia e segurança similares entre os dois fármacos. Os
pacientes submetidos a tratamentos mensais demonstraram redução significativa do extravasamento e

23
da área da lesão à angiografia quando comparados com os tratados em esquema Pro Re Nata. Apesar
das pequenas diferenças nos exames complementares, não houve ganho significativo na AV, ficando os
esquemas terapêuticos com médias semelhantes de ganho, de proporção de ganho de letras e de perda
de AV. O número total de injeções no período foi de, no máximo, 26, com uma média de 12,6 injeções
para ranibizumabe e de 14,1 para bevacizumabe.

Outros estudos avaliaram o ranibizumabe no esquema Pro Re Nata, como o estudo PRONTO e o estudo
HARBOR. O estudo PRONTO é um estudo clínico, aberto, prospectivo, não controlado que avaliou a
eficácia e segurança de ranibizumabe 0,5 mg em pacientes com DMRI neovascular por meio do esquema
Pro Re Nata guiado pelos resultados da TCO21,22 . Inicialmente os pacientes receberam três injeções
intravítreas mensais consecutivas de ranibizumabe. Após o primeiro ano, o retratamento com
ranibizumabe foi realizado em cada visita mensal se algum critério de retratamento fosse preenchido.
Os critérios de retratamento compreenderam: perda de acuidade visual de pelo menos 5 letras com
presença de fluido na mácula avaliado por exame de TCO, aumento na espessura central da retina de
pelo menos 100 µm avaliado por exame de TCO, nova hemorragia macular, nova área de
neovascularização coroidal clássica, ou fluído persistente por TCO por pelo menos um mês após a última
injeção. No segundo ano, os critérios de retratamento foram alterados para incluir qualquer alteração
qualitativa na aparência das imagens de TCO que sugerissem fluido recorrente na mácula. O estudo
incluiu uma pequena amostra de participantes e após 2 anos de seguimento os resultados apresentados
indicaram melhora significativa na acuidade visual média (ganho de 11,1 letras; p<0,001) e redução
significativa na espessura central da retina (212 µm; p< .001). Os participantes receberam uma média
de 9,9 injeções intravítreas em 24 meses. Não houve eventos adversos oculares ou sistêmicos atribuíveis
à injeção de ranibizumabe22.

O estudo HARBOR é um ensaio clínico randomizado de fase 3, duplo-cego e com tratamento controlado.
Pacientes com DMRI neovascular foram randomizados para receber injeções intravítreas de
ranibizumabe 0,5 mg ou 2,0 mg mensalmente ou em esquema Pro Re Nata após três doses mensais de
carregamento. Em 12 meses de seguimento, os pacientes apresentaram aumento na melhor acuidade
visual corrigida com média de 10,1 letras (0,5 mg mensal), 8,2 letras (0,5 mg PRN), 9,2 letras (2,0 mg
mensal) e 8,6 letras (2,0 mg PRN). Após 24 meses de seguimento, os pacientes apresentaram aumento
na melhor acuidade visual corrigida com média de 9,1 letras (0,5 mg mensal), 7,9 letras (0,5 mg PRN),
8,0 letras (2,0 mg mensal) e 7,6 letras (2,0 mg PRN). O número médio de injeções de ranibizumabe até
o mês 24 foi de 21,4 (0,5 mg mensal), 13,3 (0,5 mg PRN), 21,6 (2,0 mg mensal) e 11,2 (2,0 mg PRN).
Pacientes que receberam 0,5 mg no esquema PRN tiveram intervalo médio de tratamento de 9,9
semanas após 3 doses de carga mensais e 93% desses pacientes não precisaram de tratamento mensal.

24
Os perfis de segurança ocular e sistêmica ao longo de 2 anos de seguimento foram semelhantes entre
todos os quatro grupos de tratamento23.

Os resultados de uso do ranibizumabe no esquema Tratar e Estender foram avaliados pelos estudos
TREX-AMD e RIVAL. O estudo TREX-AMD é um ensaio clínico randomizado que comparou o uso de
ranibizumabe 0,5 mg no esquema fixo (n=20) e no esquema Tratar e Estender (n=40), precedido por 3
doses de carregamento mensais. Uma amostra de 50 pacientes completou o estudo e após 24 meses de
seguimento, pacientes tratados com ranibizumabe mensalmente e no esquema Tratar e Estender
tiveram uma melhora significativa na melhor acuidade visual corrigida com o ganho de 10,5 e 8,7 letras,
respectivamente (p=0,64). Em 24 meses de seguimento, o número médio de injeções administradas foi
de 25,5 e 18,6 para o esquema fixo e esquema Tratar e Estender, respectivamente (p<0,001). Entre os
pacientes do grupo Tratar e Estender (n=23), em 24 meses de seguimento, 14 pacientes (47%) estavam
em um intervalo de extensão de 8 semanas ou mais, 11 pacientes (37%) estavam em um intervalo de
extensão de 11 ou 12 semanas, e o intervalo de extensão médio tolerado foi de 8,5 semanas. De acordo
com os autores, a maioria dos pacientes do grupo Tratar e Estender parecem ter um intervalo de
extensão máximo consistente24 .

O estudo RIVAL foi um estudo de fase IV, randomizado, que investigou a diferença no desenvolvimento
de atrofia macular ao longo de 24 meses entre pacientes com DMRI neovascular que receberam injeções
intravítreas de ranibizumabe 0,5 mg (n=141) e de aflibercepte 2,0 mg (n=137) no esquema Tratar e
Estender, após a administração inicial de três injeções mensais. Os pacientes foram avaliados após 24
meses de uso dos fármacos e não houve alteração estatisticamente significativa na área média da atrofia
macular entre pacientes que receberam ranibizumabe (+0,36mm; IC95% 0,27 até 0,45mm) e
aflibercepte (+0,28; IC95% 0,19 até 0,37), sendo apresentada uma diferença de +0,08 mm entre os
tratamentos (IC95% 0,05 até 0,21 mm; p=0,24). O número médio de injeções recebidas por ano foi
semelhante entre os dois grupos, sendo 9,6 para ranibizumabe e 9,5 para aflibercepte. A alteração
média na melhor acuidade visual corrigida em 24 meses de tratamento também não foi significativa,
sendo apresentado +6,6 letras (IC95% 4,7 até 8,5 letras) para o grupo de ranibizumabe e +4,6 letras
(IC95% 2,7 até 6,6 letras) para o grupo de aflibercepte com uma diferença entre os tratamentos de 2,0
letras (IC95% 0,7 até 4,6, p=0,15). As taxas de eventos adversos foram semelhantes entre os dois
grupos25.

O ranibizumabe foi incorporado, no âmbito do SUS, para o tratamento de DMRI neovascular em

pacientes acima de 60 anos de idade, após avaliação pela Comissão Nacional de Incoporação de
Tecnologias no SUS (Conitec), conforme detalhado no seu Relatório de Recomendação nº 608, de abril

25
de 202126. As evidências científicas que fundamentaram a recomendação da Conitec compararam o
ranibizumabe com o aflibercepte. Os estudos avaliados indicaram que esses dois medicamentos
apresentam eficácia e segurança similares no tratamento da DMRI neovascular. Neste sentido, o
ranibizumabe está indicado neste Protocolo para o tratamento de pacientes acima de 60 anos e será
ofertado por meio da assistência oftalmológica no SUS27–29.

Bevacizumabe
O bevacizumabe é um anticorpo completo, humanizado, que inibe a ação do VEGF-A, sendo utilizado de
forma off label, nacional e internacionalmente, por oftalmologistas desde junho de 2005, quando
Rosenfeld mostrou seus resultados promissores1,2,7,15. Na literatura especializada, encontra-se um
grande número de estudos publicados sobre o uso de bevacizumabe intravítreo na DMRI8,30.

A seguir, são sumarizados os achados dos principais ensaios clínicos randomizados, meta-análises e
revisões sistemáticas publicados até o momento. Os primeiros trabalhos que compararam
bevacizumabe e PDT, padrão ouro à época, apesar do pequeno número da amostra e do curto período
de seguimento, mostraram benefício do bevacizumabe. Os pacientes obtiveram redução média de 100
micrômetros na espessura macular central e ganharam, em média, 10 letras de visão, enquanto com a
PDT tiveram redução de 50 micrômetros na espessura e perda de visão31–33. Na meta-análise de Andriolo
et al.30, publicada em 2009, o bevacizumabe apresentou número necessário para tratar (NNT) variando
de 3-4 quando comparado à PDT em relação à manutenção e melhora da AV.

Subramanian et al.34, com amostra reduzida e seguimento de 6 meses, demonstraram equivalência

entre bevacizumabe e ranibizumabe para o tratamento de membranas subfoveais secundárias à DMRI.
Tais achados foram corroborados posteriormente pelo estudo CATT20, com seguimento de até 2 anos.
Resumidamente, os achados nesse estudo de AV (ganho de letras, porcentagem de ganho, estabilização
e perda de visão) foram semelhantes entre os grupos que receberam ranibizumabe nos esquemas de
aplicação mensal e Pro Re Nata. Houve uma tendência, estatisticamente não significativa, de maior
redução da espessura foveal à TCO nos pacientes que receberam ranibizumabe. Os resultados
mantiveram-se semelhantes no seguimento de 2 anos, confirmando o menor custo direto de tratamento
por paciente/ano com o uso de bevacizumabe.

O estudo IVAN35 também comparou o uso de ranibizumabe e bevacizumabe para tratamento da DMRI
exsudativa em pacientes com mais de 50 anos. Foram randomizados 610 participantes em quatro
grupos: 1,25 mg de bevacizumabe mensal, 1,25 mg de bevacizumabe em esquema Pro Re Nata, 0,5 mg
de ranibizumabe mensal e 0,5 mg de ranibizumabe em esquema Pro Re Nata. Os pacientes alocados

26
para o esquema de tratamento Pro Re Nata receberam uma injeção mensal nos 3 primeiros meses de
seguimento. Após, foram reavaliados mensalmente e, se apresentassem critérios de atividade, recebiam
novo ciclo de três injeções mensais. Com um ano de seguimento, a diferença entre bevacizumabe e
ranibizumabe foi de -1,99 letra em relação à AV (IC95% -4,04 a 0,06). O tratamento mensal contínuo foi
equivalente ao tratamento em esquema Pro Re Nata. A espessura foveal não diferiu significativamente
entre os fármacos, mas foi 9% menor no grupo com tratamento mensal. Após 2 anos de seguimento do
estudo IVAN36, a diferença entre bevacizumabe e ranibizumabe foi de -1,37 letra (IC95% -3,75 a 1,01;
p=0,26). Também não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos tratamento mensal
e Pro Re Nata em relação à AV. Os autores concluíram que os fármacos possuem eficácia similar, apesar
de os resultados serem inconclusivos se avaliados a partir da margem de não inferioridade pré-
estabelecida de 3,5 letras.

O estudo GEFAL36,37 comparou, por meio de um ensaio clínico randomizado e duplo-cego, o uso de
ranibizumabe com o de bevacizumabe para o tratamento da DMRI exsudativa em 501 pacientes com AV
entre 20/32 e 20/320. Os pacientes foram acompanhados durante um ano, tendo sido realizadas três
injeções mensais nos 3 primeiros meses de acompanhamento, seguidas por um esquema conforme a
necessidade até o final do acompanhamento. Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi
encontrada entre os fármacos, que apresentaram resultados similares em relação a AV, número de
injeções, redução da espessura macular central e eventos adversos.

No estudo MANTA38, foram randomizados 321 pacientes para receber 0,5 mg de ranibizumabe ou 1,25
mg de bevacizumabe. Após um ano de seguimento, os autores não encontraram diferença entre os
fármacos em relação a AV, redução da espessura da TCO e número de eventos adversos. Houve um
aumento de 4,9 letras no grupo bevacizumabe e de 4,1 letras no grupo ranibizumabe (p=0,78) às custas
de uma média de 6,1 + 2,8 injeções e 5,8 + 2,7 injeções, respectivamente. Os autores concluíram que o
uso de bevacizumabe apresenta resultados equivalentes aos de ranibizumabe em relação a AV,
espessura retiniana e eventos adversos.

O bevacizumabe é de uso off label para o tratamento da DMRI e recebeu, por meio da Resolução da
Diretoria Colegiada (RDC) nº 111, de 6 de setembro de 2016, autorização de uso excepcional, de caráter
temporário, para o tratamento da DMRI no âmbito do SUS39, por solicitação da Conitec, com base no
Relatório Técnico-Científico do Estudo de custo-efetividade de tratamentos farmacológicos disponíveis
para a Degeneração Macular Relacionada à Idade40 e no Relatório de Recomendação da Conitec no 119
– Abril de 201541. A autorização de uso excepcional foi válida por três anos, pois, à 2ª Reunião Ordinária
Pública da Diretoria Colegiada da Anvisa, realizada em 18 de fevereiro de 2020, foi aprovada a não

27
prorrogação do prazo expresso no artigo 5º da RDC nº 111/2016, sob a alegação de ausência de
informações sobre segurança e eficácia da dose fracionada do medicamento42. Todavia, a Lei nº 14.313,
de 21 de março de 2022, autoriza o uso off-label de medicamento em que a indicação de uso seja distinta
daquela aprovada no registro na Anvisa, desde que seu uso tenha sido recomendado pela Conitec,
demonstradas as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança, e esteja
padronizado em protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde43. Portanto, o bevacizumabe está
recomendado neste Protocolo para o tratamento de pacientes acima de 60 anos e será ofertado por
meio da assistência oftalmológica no SUS28,29.

Aflibercepte
O aflibercepte é uma proteína composta de duas porções do receptor de VEGF (VEGF-R1 e VEGFR-2),
fusionadas a uma região constante de IgG1 humana15. Tem a capacidade de se ligar a todas as isoformas
do VEGF-A, ao VEGF-B e ao PGF (placenta growth factor), exercendo, assim, a atividade antiangiogênica
e reduzindo a permeabilidade vascular. Obteve aprovação da Anvisa em outubro de 2012 para uso no
tratamento da DMRI exsudativa com base nos resultados dos estudos VIEW-1 e VIEW-237. Nesses
estudos, analisados em conjunto por Heier et al.44, cerca de 2.400 pacientes com neovascularizações
subfoveal ou justafoveal secundárias à DMRI foram randomizados em quatro grupos: 0,5 mg de
ranibizumabe mensal, 0,5 mg de aflibercepte mensal, 2 mg de aflibercepte mensal e 2 mg de aflibercepte
mensal por 3 meses e, após, a cada 2 meses. O desfecho primário avaliado foi a não inferioridade dos
esquemas de tratamento comparados com ranibizumabe mensal em relação à proporção de
manutenção da AV em 52 semanas. Houve pouca perda de seguimento (menos de 12%), e os grupos
estavam bem balanceados pela randomização em relação aos dados de entrada. Cerca de 95% dos
pacientes de todos os grupos atingiram o desfecho primário, sem diferenças também em relação a
mudança na AV, proporção de ganho de mais de 15 letras, área da lesão neovascular e questionário de
qualidade de vida. Achados tomográficos também foram compatíveis entre os grupos, com redução
média da espessura foveal de 115-155 micrômetros e ausência de fluido intra ou sub-retiniano em 60%-
70% dos casos. No estudo VIEW-2, houve tendência de melhores achados tomográficos nos pacientes
que receberam 2 mg de aflibercepte tanto no esquema de aplicação mensal quanto no esquema de
aplicação a cada 8 semanas. O número de eventos adversos sistêmicos graves variou de 8,9%-18,8% no
grupo ranibizumabe versus 11,7%-16,8% nos grupos que receberam aflibercepte (respectivamente
VIEW-2 e VIEW-1). Entre os grupos aflibercepte, não houve evidência de dose resposta para eventos
adversos. A incidência de eventos adversos oculares graves ficou abaixo de 2%, com apenas dois casos
de endoftalmite no VIEW-1 (um no grupo ranibizumabe e um no grupo 2 mg de aflibercepte mensal). A
conclusão do estudo foi que, com esses achados, o aflibercepte apresentou eficácia não inferior ao
ranibizumabe mensal e que o esquema de aplicação a cada 8 semanas, após indução mensal por três

28
vezes, poderia ser uma alternativa para a redução de número de injeções, riscos potenciais e custos.
Conforme planejado inicialmente, durante o segundo ano de seguimento desses pacientes, os autores
modificaram o esquema de tratamento de todos os grupos para o esquema Pro Re Nata, mantendo o
mínimo de uma injeção por trimestre. Discreta diminuição nos ganhos anatômicos e de AV foi
evidenciada com essa troca, mas não houve diferença estatisticamente significativa de AV entre os
grupos em uso de aflibercepte e de ranibizumabe. Em análise post hoc, os grupos randomizados
inicialmente para receber 2 mg de aflibercepte a cada 4 semanas e 2 mg a cada 8 semanas apresentaram,
durante o segundo ano de seguimento, redução discreta no número de injeções aplicadas,
respectivamente -0,64 e -0,55, em comparação com o grupo do ranibizumabe. Durante os dois anos de
seguimento, tanto o ranibizumabe quanto o aflibercepte apresentaram um perfil de segurança
favorável, sem diferença na incidência de eventos sistêmicos entre os grupos37.

O aflibercepte foi incorporado, no âmbito do SUS, para o tratamento de DMRI neovascular em pacientes
acima de 60 anos de idade, conforme deliberação da Conitec, consubstanciada no Relatório de
Recomendação nº 608, de abril de 202126. As evidências científicas apresentadas neste Relatório
indicam que os ranibizumabe e aflibercepte apresentam eficácia e segurança similares no tratamento
da DMRI neovascular. Neste sentido, o aflibercepte está indicado neste Protocolo para o tratamento de
pacientes acima de 60 anos, ofertado por meio da assistência oftalmológica no SUS27–29.

7.3. Terapias combinadas

Terapia fotodinâmica (photodynamic therapy  PDT) associada a antiangiogênicos

Três ensaios clínicos randomizados que compararam o uso de ranibizumabe intravítreo em monoterapia
com PDT associado a ranibizumabe em esquema Pro Re Nata foram levantados45–47. O seu objetivo
primário foi comprovar a não inferioridade da terapia combinada (em relação ao ganho de letras) e a
redução do número de injeções de ranibizumabe em 1 ano de seguimento. No estudo MONT BLANC 45,
o grupo PDT não teve resultado inferior ao grupo ranibizumabe em monoterapia em relação ao ganho
de letras, mas também não houve redução significativa no número de injeções. Já no estudo DENALI46,
observou-se redução significativa no número de injeções (5 versus 10), mas os resultados de AV foram
melhores nos pacientes que receberam apenas o ranibizumabe. Essa diferença pode ser reflexo dos
critérios de retratamento mais rigorosos do estudo DENALI, hipótese corroborada pela alta média de
injeções em 12 meses (10 versus 6,9 do estudo CATT20, por exemplo). Hatz et al.47 avaliaram apenas 34
pacientes até o final do estudo, encontrando redução de média de 1,5 injeção de ranibizumabe em 1
ano, sem diferenças de desfecho visual entre os grupos. Entretanto, utilizaram a dose de 0,3 mg de

29
ranibizumabe. Portanto, o uso associado de PDT não trouxe benefício consistente quando comparado
com o de ranibizumabe em monoterapia, e não está indicado neste Protocolo.

Corticosteroides intravítreos associados a antiangiogênicos

Apesar de alguns relatos de casos de terapia combinada e resposta positiva após taquifilaxia do anti-
VEGF, não há evidência científica, baseada em ensaios clínicos randomizados, de que a combinação de
triancinolona e bevacizumabe melhore a eficácia do tratamento da DMRI48–50. Em ensaio clínico de
Ahmadieh et al.51,52, com pequena amostra de 55 pacientes, apesar de haver resposta mais rápida e
menor número de injeções nos pacientes com terapia combinada (1,25 mg de bevacizumabe/2 mg de
triancinolona), os achados de AV foram semelhantes aos dos pacientes que receberam apenas
bevacizumabe no seguimento de 54 semanas.

Em ensaio clínico randomizado, Kuppermann et al.53 compararam o efeito adjuvante do implante de

dexametasona associado ao ranibizumabe aplicado em esquema Pro Re Nata em 243 pacientes. Não
houve diferença significativa em relação a AV e espessura macular central na TCO após 6 meses de
seguimento. Além disso, mais pacientes do grupo da dexametasona desenvolveram hipertensão ocular.
Em relação ao tempo livre de injeções, não houve diferença maior que 3 semanas entre os grupos (NNT:
18; NNH: 10). Portanto, até que evidências científicas consistentes apoiem o benefício do uso de
corticosteroide intravítreo (acetato de triancinolona e implante de dexametasona) em separado ou em
uso combinado com outras terapias, eles não serão incluídos neste Protocolo.

Radioterapia associada a antiangiogênicos

O ensaio clínico randomizado CABERNET54, que acompanhou 494 pacientes, comparou ranibizumabe
associado a braquiterapia epimacular com ranibizumabe em monoterapia. Os pacientes randomizados
para o grupo braquiterapia epimacular foram submetidos a vitrectomia posterior para emissão de
radiação sobre o complexo neovascular. Além desse procedimento, os pacientes receberam duas doses
mensais de ranibizumabe nos dois primeiros meses de seguimento, seguido de esquema de aplicação
Pro Re Nata. O grupo randomizado para monoterapia com ranibizumabe recebeu três doses mensais
nos três primeiros meses de seguimento, seguido do esquema Pro Re Nata, com a aplicação de, pelo
menos, uma injeção por trimestre. Após dois anos de seguimento, o grupo do ranibizumabe em
monoterapia apresentou resultados superiores em relação à AV em comparação com o grupo da
braquiterapia. Por esse motivo, os autores não recomendam o uso rotineiro de braquiterapia epimacular
para tratamento da DMRI exsudativa.

30
Já o ensaio clínico randomizado INTREPID52 avaliou o tratamento com radioterapia estereotáxica para
DMRI exsudativa em 230 pacientes já tratados previamente com terapia antiangiogênica. Os pacientes
foram randomizados em três grupos: grupo radioterapia estereotáxica 16 Gy associada ao ranibizumabe
em esquema Pro Re Nata, grupo radioterapia estereotáxica 24 Gy associada a ranibizumabe em
esquema Pro Re Nata, e grupo radioterapia simulada que recebeu apenas o ranibizumabe em esquema
Pro Re Nata. Todos os participantes foram submetidos a tratamento com 0,5 mg de ranibizumabe
intravítreo no primeiro dia de seguimento e, entre os dias 1 e 14, receberam radioterapia (16 Gy, 24 Gy
ou simulação). Durante todo o ano de seguimento, os pacientes foram avaliados mensalmente, com
administração de ranibizumabe quando os critérios de retratamento eram atingidos. Ao final do
seguimento, os pacientes dos grupos radioterapia 16 Gy e 24 Gy haviam recebido menos injeções
intravítreas em comparação com os do grupo do ranibizumabe isolado (2,64, 2,43 e 3,74,
respectivamente). Apesar da significância estatística, tais dados devem ser analisados com cautela visto
que os critérios estabelecidos para retratamento no INTREPID são menos rigorosos do que os utilizados
em outros trials, como o CATT20. No segundo ano do estudo, os resultados foram semelhantes, mas
surgiram casos de anormalidades vasculares em cerca de 1% dos pacientes que receberam radioterapia,
podendo ser um efeito adverso crescente em longo prazo55. Portanto, pela ausência de dados
consistentes que suportem seu uso, tratamentos combinados de antiangiogênicos com diferentes
modalidades de radioterapia não são preconizados neste Protocolo.

8. FÁRMACOS

- Aflibercepte: solução injetável de 40 mg/mL, frasco ampola. Cada frasco-ampola contém um

volume nominal de enchimento de 0,278 mL, acompanhado de uma agulha com filtro 18G.

- Bevacizumabe: solução injetável de 25 mg/mL, frasco ampola de 4 mL e 16 mL.

- Ranibizumabe: solução injetável de 10 mg/mL, frasco ampola. Embalagem com 1 frasco-ampola

contendo 2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de solução e uma agulha com filtro para retirada do
conteúdo do frasco. Cada injeção fornece o volume de 0,05 mL (ou 0,5 mg de ranibizumabe).

8.1. Esquema de administração

Os ensaios clínicos randomizados (ECR) incluídos neste Protocolo descreveram três esquemas de
administração de antiangiogênicos distintos:

31
a) Esquema fixo: esquema de injeções fixas mensais17,18,37;
b) Esquema Pro Re Nata (PRN): esquema de injeções conforme a necessidade ou as needed20,35,36,38;
e
c) Esquema Tratar e Estender (TES): esquema de injeções com intervalos de tempo flexíveis
conforme resposta ao tratamento (TREX: Treat and Extend)56–58.

Em meta-análise de Schmucker et al., os autores concluíram que, apesar da vantajosa redução do

número de aplicações no esquema Pro Re Nata, há perda média de 1,9 letras (IC95% 0,5-3,3) na AV em
relação ao tratamento com injeções mensais59. Por outro lado, três ensaios clínicos não demonstraram
diferença significativa em relação ao desfecho funcional e anatômico entre o esquema tratar e estender
e o uso de injeções mensais fixas no primeiro ano de tratamento56–58.

Há muita controvérsia na literatura em relação a qual esquema seguir no longo prazo. Cabe ressaltar
que, até o momento, não há ECR com mais de 24 meses de acompanhamento. Além disso, estudos de
extensão de ECR (abertos) apontam para uma piora progressiva dos resultados funcionais e anatômicos
ao longo dos anos (SEVEN-UP/CATT, 5 anos). Não sabemos se a piora em longo prazo é resultado de um
esquema de administração mais flexível ou de uma limitação desta classe de medicamentos, pois boa
parte dos pacientes desenvolveram ou pioraram a atrofia geográfica com o passar dos anos.

Na prática médica, as particularidades de cada paciente, a evolução clínica e o perfil de cada serviço de
saúde irão nortear a frequência de aplicação de anti-VEGF. Ademais, considerando a frequência de
comparecimento ao serviço, alguns desses esquemas, os quais consideram visitas com intervalo de
tempo menor, podem não ser factíveis, devido à capacidade de atendimento dos centros especializados
em que a aplicação é feita. Sendo assim, os esquemas de administração descritos neste Protocolo estão
adequados às diversas necessidades possíveis, conforme o perfil do paciente e a autonomia do médico.

A dose intravítrea a ser aplicada, por olho, é de 2 mg de aflibercepte,0,5 mg de ranibizumabe e 1,25 mg

de bevacizumabe.

8.1.1. Esquema fixo

Os pacientes recebem injeções fixas mensais de antiangiogênico independentemente dos achados

clínicos e da TCO17,18,37. É um esquema de tratamento com tendência a maiores índices de melhora da
AV e de redução de espessura na TCO, mas que exige visitas frequentes (mensais ou bimensais), gerando

32
alto impacto socioeconômico. Além disso, não há estudos randomizados neste esquema com duração
além de 24 meses.

Aflibercepte
O esquema de tratamento fixo inclui uma injeção mensal de 2 mg de aflibercepte por três meses
consecutivos, seguido por uma injeção a cada 2 meses.

Bevacizumabe
O esquema de tratamento fixo mensal inclui injeções mensais de 1,25 mg de bevacizumabe.

Ranibizumabe
O esquema de tratamento fixo mensal inclui injeções mensais de 0,5 mg de ranibizumabe.

8.1.2. Esquema “Pro Re Nata” (PRN) ou “as needed”

Os pacientes são acompanhados mensalmente e somente são tratados se apresentarem critérios

clínicos ou tomográficos19,20,23,35–38,60–62, resumidos no Quadro 1, conforme o estudo.

Quadro 1 - Critérios de tratamento relacionados ao esquema Pro Re Nata.

Estudo Dose de carregamento Critérios de Tratamento
CATT19,20 Não 1) Presença de fluido na TCO;
2) Hemorragia nova ou persistente;
3) Redução da AV comparada com última avaliação; ou
4) Extravasamento ou aumento do tamanho da lesão na
RF.
IVAN35,62 Sim, uma dose por três meses 1) Presença de fluido sub-retiniano;
consecutivos. 2) Aumento do fluido intrarretiniano;
3) Nova hemorragia;
4) Critérios acima duvidosos com piora de  10 letras; ou
5) Expansão do extravasamento da lesão ou expansão
em > 25% da MNV na RF.
GEFAL36 Sim, uma dose por três meses 1) Perda de AV  5 letras em relação à visita prévia com
consecutivos. presença de fluido na TCO, sem atrofia óbvia ou fibrose
subretiniana;
2) Exudação ativa na TCO caracterizada pela presença de
edema macular com fluido intrarretiniano ou fluído
subretiniano (a menos que este esteja estável em
relação às 03 últimas injeções);
3) Aumento da área de MNV ou persistência do
extravasamento na RF em relação à visita prévia; ou

33
 Estudo Dose de carregamento Critérios de Tratamento
4) Hemorragia macular nova intraretiniana ou sub-
retiniana.
MANTA38 Sim, uma dose por três meses 1) Perda de AV  5 letras associada à evidência de fluido
consecutivos. na TCO ou RF;
2) Aumento da espessura macular central  100 m na
TCO;
3) Nova hemorragia macular;
4) Nova área de MNV clássica; ou
5) Evidência ou persistência de fluido na TCO pelo menos
01 mês após a injeção prévia.
VIEW37 Sim, uma dose por três meses 1) Presença de fluido na TCO;
consecutivos 2) Aumento da espessura da retina central  100 m;
3) Perda de AV  5 letras no critério ETDRS associada à
evidência de fluido recorrente na TCO;
4) Neovascularização clássica de início recente;
5) Extravasamento novo ou persistente na angiografia
fluoresceínica;
6) Nova hemorragia macular; ou
7) Lapso de tempo de 12 semanas desde a injeção
anterior.
AV: acuidade visual; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; MNV: membrana neovascular; RF: retinografia fluorescente; TCO:

tomografia de coerência óptica.

Apesar de o esquema Pro Re Nata apresentar uma tendência a resultados funcionais e anatômicos
pouco inferiores em relação às doses fixas mensais, há a vantagem de se reduzir o número de aplicações
e o impacto socioeconômico em uma população com uma faixa etária elevada.

Aflibercepte, bevacizumabe e ranibizumabe – O esquema PRN inclui aplicações mensais até que não
haja sinais de atividade da membrana neovascular. A partir desta condição, são marcados retornos
regulares para avaliação da presença de sinais consistentes com possível reativação da lesão quando
novas aplicações do medicamento antiangiogênico são indicadas até a inativação da lesão neovascular.

8.1.3. Esquema Tratar e Estender (TES)

Os pacientes recebem aplicações mensais até não apresentarem mais critérios de tratamento. Os
intervalos entre tratamentos/avaliações podem ser aumentados gradativamente em duas semanas,
variando de um mínimo de 04 até um máximo de 12 semanas para bevacizumabe e ranibizumabe e de
até 16 semanas para aflibercepte57,58,63,64. Caso houver recidiva da doença (critérios de tratamento), o
intervalo deve ser reduzido para o menor intervalo sem atividade. Por exemplo: recidiva da doença após
10 semanas entre as últimas avaliações: injetar e reduzir o intervalo de tratamento e avaliação para 08

34
semanas. Mantendo-se o paciente sem critérios de tratamento, inicia-se outra tentativa de estender os
tratamentos e avaliações, conforme o Quadro 2.

Quadro 2 - Critérios de tratamento relacionados ao esquema Tratar e Estender

Estudo Critérios para interromper Critérios para reiniciar o Protocolo após recidiva
o tratamento tratamento da doença
LUCAS57 Tratamento a cada 04 1) Presença de fluido 1) Redução do intervalo
semanas até atingir subretiniano; de tratamento em 02
inatividade da doença pela 2) Hemorragia persistente semanas até inatividade
TCO e biomicroscopia do ou nova; da doença;
segmento posterior. 3) Extravasamento do 2) A estensão dos
contraste na RF; intervalos de
4) Aumento do tamanho tratamento/avaliações
da lesão na RF; era reiniciado;
5) Critérios acima 3) O máximo intervalo de
duvidosos com piora de  tratamento/avaliações
10 letras; ou era de 02 semanas a
6) Expansão do menos entre os períodos
extravasamento da lesão da última recidiva.
ou expansão > 25% da
MNV na RF.
TREX- Após 03 doses de Não especificado, mas 1) Intervalo entre as
AMD58 carregamento, os pacientes considera a presença de visitas reduzido em 02
devem ser tratados a cada qualquer um dos itens semanas até atingir a
04 semanas até obter a descritos como mácula mácula seca;
mácula seca, definida exudativa e indica reiniciar 2) Tentativa de aumentar
como: 1) resolução do o tratamento. os intervalos em 01
fluido sub- ou semana,
intrarretiniano ou 2) progressivamente;
resolução de hemorragia 3) Caso o paciente
sub ou intrarretiniana apresente recidiva em 03
relacionada com DMRI. visitas consecutivas, o
tratamento era reduzido
para o menor intervalo
sem atividade.
ALTAIR63 Após 03 doses de Considera os seguintes Não especificado.
carregamento, os pacientes critérios para encurtar o
podem ter o regime de intervalo de tratamento:
tratamento estendido a
cada 02 ou 04 semanas. O 1) Presença de fluido na
intervalo de tratamento TCO;
deve ser mantido até a 2) Perda de  5 letras no
redução do fluido residual. critério ETDRS associada a
O critério para interromper evidência de fluido
o tratamento não foi recorrente em TCO;
especificado.

35
 Estudo Critérios para interromper Critérios para reiniciar o Protocolo após recidiva
o tratamento tratamento da doença
3) Aumento de  100 m
da espessura macular
central;
4) Nova
neovascularização; ou
5) Nova hemorragia
macular.
ARIES64 Após a administração de Não especificado Não especificado.
doses nas semanas 0, 4, 8 e
16, os pacientes podem ser
estendidos a cada 02 ou 04
semanas. O intervalo de
tratamento deve ser
mantido até a ausência de
fluido intra-retiniano,
ausência de nova
neovascularização ou
hemorragia e fluido sub-
retiniano não superior a 50
m de espessura, conforme
avaliado na TCO. O critério
para interromper o
tratamento não foi
especificado.
DMRI: Degeneração Macular Relacionada à Idade; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; MNV: membrana neovascular; RF:

retinografia fluorescente; TCO: tomografia de coerência óptica.

Atualmente, há uma tendência de seguir o esquema Tratar e Estender, pois ele reduz o número de
tratamentos/avaliações, mantendo-se resultados anatômicos e funcionais semelhantes ao esquema fixo
com menor impacto socioeconômico.

Aflibercepte, bevacizumabe e ranibizumabe – O esquema TES inclui visitas com aplicações mensais até
que não haja sinais de atividade da membrana neovascular. A partir desta situação, o intervalo entre
cada visita com aplicação é estendido em 02 ou 04 semanas para aflibercepte e 02 semanas para
bevacizumabe e ranibizumabe progressivamente enquanto não houver novos sinais de reativação da
membrana neovascular, até um máximo de 16 semanas para aflibercepte e 12 semanas para
bevacizumabe e ranibizumabe. No caso de presença de sinais de reativação, faz-se a aplicação do
medicamento antiangiogênico e o intervalo entre cada visita com aplicação é reduzido em 2-4 semanas.

36
8.2. Tempo de tratamento − Critérios de interrupção

O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), nas avaliações tecnológicas de
antiangiogênicos para DMRI, sugere que critérios de suspensão de tratamento devem incluir
deterioração persistente da acuidade visual apesar do tratamento e identificação de alterações
anatômicas na retina que indicassem resposta inadequada à terapia. Nesta linha, o Royal College of
Ophthalmologists65 sugere que a suspensão permanente do tratamento com medicamento
antiangiogênico seja considerada em caso de reação de hipersensibilidade e mais três situações:

1. Redução na melhor acuidade visual corrigida no olho tratado para menos de 15 letras
(correspondente a 20/400 na Tabela Snellen) em 2 visitas consecutivas, devida a DMRI;
2. Redução na melhor acuidade visual corrigida no olho tratado de 30 letras (correspondente a 6
linhas de visão na tabela Snellen) comparado ao início do tratamento ou à melhora da acuidade
atingida desde o início do tratamento; e
3. Evidência de deterioração da lesão neovascular a despeito de tratamento otimizado (exemplos
de evidências incluem aumento do tamanho da lesão à angiofluoresceinografia e piora dos
indicadores de tomografia de coerência óptica da atividade da lesão).

Os pacientes sem resposta a três aplicações de antioangiogêncio deverão ter o diagnóstico revisado e,
caso confirmado, avaliações e tratamentos mensais poderão ser mantidos até que se completem 24
semanas (cerca de 6 meses ou 180 dias) do início do tratamento. Inexistindo resposta nesse período,
deverá ser considerada a suspensão do tratamento com injeções de aflibercepte, bevacizumabe e
ranibizumabe.

8.3. Benefícios esperados

O objetivo do tratamento é estabilizar a evolução da doença, definida como a não piora da acuidade
visual de 15 letras relativamente ao início do tratamento, de preferência com a cicatrização ou
interrupção da atividade da membrana neovascular. Em cerca de um terço dos casos, ocorre melhora
da AV inicial12.

9. MONITORAMENTO

A monitorização do tratamento deverá ser feita por meio de exames clínicos (AV corrigida e
biomicroscopia do segmento posterior sob midríase) e TCO conforme o esquema de tratamento

37
escolhido, podendo variar de 04 até 16 semanas. Retinografia fluorescente (angiografia fluoresceínica)
pode ser solicitada na suspeita de aparecimento de novas membranas neovasculares ou em casos em
que seja necessário revisar o diagnóstico.

Eventos adversos locais

Após a injeção intravítrea de aflibercepte, bevacizumabe e ranibizumabe, hiperemia local e reação de
câmara transitória são relativamente comuns. Complicações significativas, como hemorragia vítrea,
descolamento de retina, ruptura do EPR e catarata, têm incidência menor de 10% na maioria dos
estudos20,36–38,62,66. As taxas de endoftalmite também não atingiram 0,5% por injeção20,36–38,59,62.

Há preocupação por parte da comunidade médica em relação à endoftalmite como complicação, pois o
fracionamento do fármaco (não utilizado nos ensaios clínicos) pode acarretar potencial contaminação e
redução de sua efetividade 67,68. Apesar de serem poucos os estudos que avaliaram a esterilidade e a
estabilidade do fármaco após o fracionamento, eles demonstraram que, caso sejam seguidas normas
adequadas, o bevacizumabe pode manter sua composição sem crescimento microbiológico por até 6
meses sob refrigeração 68,69.

Eventos adversos sistêmicos

Em relação ao perfil de segurança sistêmica, uma revisão sistemática com meta-análise comparou os
aflibercepte e ranibizumabe e identificou que não há diferença significativa na taxa de eventos adversos
sistêmicos entre esses dois medicamentos. Porém, o perfil de segurança sistêmica e local dos agentes
anti-VEGF devem ser avaliados em estudos de dados de mundo real em larga escala70.

Em um grande estudo de coorte retrospectivo, Curtis et al.71 avaliaram mais de 140.000 solicitações de
tratamento para DMRI no Medicare, nos EUA, e não encontraram diferenças entre os três fármacos anti-
VEGF utilizados (pegaptanibe, ranibizumabe e bevacizumabe). Ao procederem à análise secundária,
incluindo apenas o período em que os ranibizumabe e bevacizumabe foram solicitados (julho a
dezembro de 2006), este último esteve associado com maior mortalidade (4,1% versus 4,7%) e maior
risco de acidente vascular cerebral (AVC) (1,6% versus 2,2%). Entretanto, os próprios autores alertaram
para os potenciais vieses de seleção dessa análise secundária e, efetuando outra análise modificada,
verificaram não haver diferença estatística entre os fármacos em relação aos desfechos propostos:
mortalidade (4,7% versus 4,3%), infarto agudo do miocárdio (IAM) (1,1% versus 1,3%), hemorragia (5,3%
versus 5,2%) e AVC (2,1% versus 2,4%). A conclusão dos autores foi que não há evidência de que os
ranibizumabe e bevacizumabe aumentem o risco desses eventos.

38
No estudo CATT19, mortalidade, proporções de eventos arteriotrombóticos, eventos venotrombóticos e
hipertensão arterial foram semelhantes entre os grupos que receberam bevacizumabe e ranibizumabe.
Um ou mais eventos adversos sérios ocorreram em 24,1% e 19%, respectivamente (p=0,04). Após ajuste
para dados demográficos e comorbidades, o risco de bevacizumabe, comparado ao de ranibizumabe,
foi de 1,29 (IC95% 1,01-1,66). Também houve maiores taxas de hospitalização por infecções (0,7%-1,0%
versus 2,1%-3,0%; p=0,02) e desordens gastrointestinais (5,4%-6,0% versus 9,1%-9,3%; p=0,03) no grupo
bevacizumabe. Após dois anos de seguimento do estudo CATT20, as diferenças entre os dois fármacos
se mantiveram. Houve maior proporção de eventos adversos sistêmicos sérios no grupo bevacizumabe
(39,9% versus 31,7%; p=0,004, NNH calculado de 12), de desordens gastrointestinais (4,8% versus 1,8%;
p=0,046, NNH calculado de 33) e de outras doenças não relacionadas com anti-VEGF (17,8% versus
13,5%; p=0,046, NNH calculado de 23).

No estudo IVAN35, após um ano de randomização, menos pacientes do grupo bevacizumabe tiveram
evento arteriotrombótico ou insuficiência cardíaca quando comparados aos do grupo ranibizumabe
(0,7% versus 2,9%; IC95% 0,05-1,07; p=0,03). Em relação a outros eventos relativos à segurança
sistêmica, como mortalidade, hospitalização por angina, ataque isquêmico transitório e evento
venotrombótico, não houve diferença. Um ou mais eventos adversos graves ocorreram em 12,5% no
grupo bevacizumabe e em 9,6% no grupo ranibizumabe (p=0,25), e não houve diferença na mortalidade
por eventos arteriotrombóticos e por eventos venotrombóticos entre os grupos. Durante a discussão
sobre os dados do estudo, os autores fizeram uma meta-análise e concluíram que os fármacos
apresentavam perfil de segurança similar, sem aumento do risco de eventos arteriotrombóticos e com
leve aumento de eventos adversos sistêmicos sérios com o uso de bevacizumabe. Durante o segundo
ano de seguimento do estudo IVAN62, a frequência de eventos arteriotrombóticos e de admissão
hospitalar por IAM não diferiu entre os grupos do ranibizumabe e do bevacizumabe. A mortalidade foi
menor no grupo tratamento mensal em comparação com o esquema de tratamento descontínuo (OR
0,47; IC95% 0,22 a 1,03; p=0,05), mas não diferiu entre os fármacos.

No estudo GEFAL36, não foi encontrada diferença entre os grupos do ranibizumabe e do bevacizumabe
em relação ao perfil de segurança sistêmica, com achados semelhantes para número de mortes, eventos
arteriotrombóticos e eventos venotrombóticos.

No estudo MANTA38, 12,3% dos pacientes que receberam bevacizumabe e 9,2% dos que receberam
ranibizumabe apresentaram eventos adversos, não atingindo diferença estatística. No estudo de Schmid
et al.72, que procederam a uma meta-análise em rede de sete estudos, contabilizando mais de 8.000
pacientes, todos os medicamentos antiVEGF apresentaram taxas de eventos adversos graves maiores

39
do que 5% quando comparados ao placebo: 0,5 mg de ranibizumabe (5,33%), 1,25 mg de bevacizumabe
(5,58%) e 0,5 mg de aflibercepte (5,65%). Eventos trombóticos sistêmicos também foram mais
frequentes com o uso de fármacos anti-VEGF, com aumento de risco em torno de 4%. Considerando os
três fármacos, não houve diferença significativa.

No estudo VIEW37, os perfis de segurança de aflibercepte e de ranibizumabe foram similares. Eventos

tromboembólicos arteriais foram semelhantes para indivíduos tratados com 0,5 mg de ranibizumabe
(3,2%), 2 mg de aflibercepte (2,4%) e 0,5 mg de aflibercepte (3,8%), após 96 semanas de tratamento. Os
eventos adversos oculares graves ocorreram de forma semelhante em todos os grupos de tratamento.
Após 52 semanas do início do estudo, os principais eventos adversos sistêmicos graves foram queda e
pneumonia e, após 96 semanas de início do estudo, foram queda, pneumonia, fibrilação atrial e infarto
do miocárdio. Em geral, eventos adversos sistêmicos graves foram típicos daqueles relatados na
população de pacientes idosos que recebem tratamento intravítreo para DMRI neovascular.
Considerando a mortalidade, não houve diferença entre os grupos de tratamento.

No estudo ALTAIR63, foi verificada a segurança de aflibercepte na randomização de dois grupos sob o
esquema Tratar e Estender, sendo os intervalos entre as aplicações estendidos a cada 2 semanas (AFLI-
2sem) ou 4 semanas (AFLI-4sem). A proporção de eventos adversos emergentes ao tratamento foi
equivalente entre os grupos AFLI-2sem e AFLI-4sem (68,5% e 69,9%, respectivamente). Os eventos
adversos foram predominantemente leves e moderados. A incidência de eventos adversos oculares foi
maior no grupo AFLI-4sem (30,9%) em comparação com o grupo AFLI-2sem (21,0%), enquanto a
incidência de eventos adversos não oculares foi semelhante entre os grupos AFLI-2sem e AFLI-4sem
(52,4% e 56,1%, respectivamente). Os eventos adversos oculares mais comuns nos grupos AFLI-2sem e
AFLI-4sem foram, respectivamente, catarata (5,6% e 8,1%), hemorragia conjuntival (3,2% e 6,5%), olho
seco (2,4% e 4,9%) e ruptura do epitélio pigmentar da retina (2,4% e 0%), enquanto os eventos adversos
não oculares mais comuns foram nasofaringite (21,0% e 16,3%) e constipação intestinal (3,2% e 5,7%).
Eventos adversos graves foram semelhantes entre os grupos AFLI-2sem e AFLI-4sem (15,3% e 16,3%).
Nenhum caso de endoftalmite foi relatado.

No estudo ARIES64 foi verificado perfil de segurança similar entre pacientes randomizados para receber
aflibercepte no esquema Tratar e Estender de forma precoce (iniciado com três doses mensais
consecutivas, seguido pela extensão do intervalo de tratamento para dois meses) ou de forma tardia
(iniciado após o primeiro ano de tratamento). A incidência de eventos adversos foi semelhante nos dois
grupos (Tratar e Estender de forma precoce: 84,4% e Tratar e Estender de forma tardia: 82,4%), assim

40
como a incidência de eventos adversos graves (Tratar e Estender de forma precoce: 21,5% e Tratar e
Estender de forma tardia: 25,7%).

Pode-se concluir que os estudos que avaliaram o afibercepte37,63,64, bevacizumabe 20,30,34,35,70,71

e
ranibizumabe19,20,35,36,38,62 demonstraram que os medicamentos são seguros no tratamento da DMRI
neovascular.

10. REGULAÇÃO, CONTROLE E AVALIAÇÃO PELO GESTOR

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a
monitorização do tratamento, bem como a verificação periódica das doses de medicamentos prescritas
e dispensadas e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento. Doentes com DMRI com
indicação de tratamento com aflibercepte, bevacizumabe ou ranibizumabe devem ser atendidos em
serviços especializados que disponham dos recursos físicos e humanos necessários para sua adequada
avaliação e tratamento, para seu adequado diagnóstico, inclusão no tratamento e acompanhamento.

Os procedimentos diagnósticos (Grupo 02 e seus vários subgrupos – clínicos, cirúrgicos, laboratoriais e

por imagem), terapêuticos clínicos (Grupo 03), terapêuticos cirúrgicos (Grupo 04 e os vários subgrupos
cirúrgicos por especialidades e complexidade) e de transplantes (Grupo 05 e seus seis subgrupos) da
Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS podem ser
acessados, por código ou nome do procedimento e por código da CID-10 para a respectiva doença, no
SIGTAP − Sistema de Gerenciamento dessa Tabela (http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-
unificada/app/sec/inicio.jsp), com versão mensalmente atualizada e disponibilizada.

11. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE (TER)

Deve-se informar ao paciente, ou seu responsável legal, sobre os potenciais riscos, benefícios e eventos
adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, levando-se em
consideração as informações contidas no TER.

41
12. REFERÊNCIAS

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43
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44
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medicamento Avastin® (25 mg/mL solução para diluição para infusão), no tratamento da
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40. Belfort Rubens Jr. Estudo de custo-efetividade de tratamentos farmacológicos disponíveis para
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41. Brasil. Ministério da Saúde. Departamento de Gestão, Incorporação de Tecnologias e Inovação

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Saúde - Conitec. Ranibizumabe para Degeneração Macular Relacionada à Idade. Relatório de
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42. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Diretoria Colegiada– DICOL Reunião
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47
 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE
AFLIBERCEPTE, BEVACIZUMABE E RANIBIZUMABE

Eu, ____________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido

informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contraindicações e principais eventos adversos relacionados
ao uso intravítreo do aflibercepte, bevacizumabe e ranibizumabe intravítreo (intraocular) indicado para o
tratamento da Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) neovascular em pacientes acima de 60 anos.

Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo médico
__________________________________ (nome do médico que prescreve). Expresso também minha
concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os
riscos pelos eventuais eventos indesejáveis.

Assim, declaro que fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer
os seguintes benefícios:

- estabilização da evolução da doença e

- melhora da visão (obtida em um terço dos pacientes).

Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais eventos
adversos oculares e riscos:

Aflibercepte:

Eventos adversos muito frequentes (mais de 1 em cada 10 pacientes podem ser afetados): deterioração
da visão, hemorragia subconjuntival e dor no olho.

Eventos adversos frequentes (entre 1 e 10 em cada 100 pacientes podem ser afetados):
ruptura/descolamento do epitélio pigmentar da retina, descolamento/rasgo da retina, degeneração da retina,
hemorragia vítrea, catarata, catarata nuclear, catarata subcapsular, catarata cortical, erosão da córnea, abrasão
da córnea, ceratite punteada, aumento da pressão intraocular, moscas volantes, descolamento do vítreo
resultando em flashes de luz com manchas se movendo na visão, sensação de cisco nos olhos, aumento do
lacrimejamento, edema da pálpebra, hemorragia no local da injeção, hiperemia conjuntival e hiperemia ocular.

Eventos adversos pouco frequentes (entre 1 e 10 em cada 1.000 pacientes podem ser afetados):
hipersensibilidade, endoftalmite, uveíte, iridociclite, opacidade na câmara anterior, irite, sensação anormal no
olho, irritação na pálpebra e edema da córnea.

Eventos adversos raros (menos de 1 em cada 1.000 pacientes pode ser afetado): cegueira, catarata
traumática, vitreíte e hipópio.

48
 Bevacizumabe:

Eventos adversos locais: aumento da quantidade de sangue no local da aplicação (bastante comum),
presença de moscas volantes, complicações como sangramento na parte interna e posterior do olho (vítrea),
descolamento de retina, ruptura da retina, inflamação do globo ocular (pouco frequente), catarata e infecções,
que podem levar a cegueira permanente.

Eventos adversos sistêmicos: distúrbios gastrintestinais, hemorragia, AVC e ataque cardíaco, entre outros.

Ranibizumabe:

Eventos adversos muito comuns (estas reações adversas podem afetar mais de 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento): inflamação do olho, sangramento do olho, alteração visual, dor no olho, moscas
volantes, vermelhidão nos olhos, irritação do olho, sensação de cisco no olho, aumento do lacrimejamento,
inflamação ou infecção das bordas palpebrais, olho seco, vermelhidão ou coceira no olho, aumento da pressão
intraocular.

Eventos adversos comuns (estas reações adversas podem afetar entre 1%e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento): visão de flashes de luz com moscas volantes e sombras progredindo para uma perda
de visão, diminuição da nitidez da visão ou visão borrada, uveíte, irite, iridociclite, catarata, desepitelização
(abrasão) da córnea, inflamação da córnea, sangramento do olho ou no local da injeção, conjuntivite, sensibilidade
à luz, desconforto no olho, inchaço palpebral e dor na pálpebra.

Eventos adversos incomuns (estas reações adversas podem afetar entre 0,1%e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento): cegueira, secreção purulenta dentro do olho, dor ou irritação no local da injeção,
sensação estranha no olho, irritação da pálpebra, acúmulo de sangue dentro do olho, infecção ou inflamação no
interior do olho.

Estou ciente de que o meu tratamento consiste de procedimento e que, se ele for interrompido, continuarei
a ser atendido(a) inclusive em caso de desistir de submeter-me ao procedimento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias Estaduais de Saúde a fazerem uso de informações relativas
ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato ( ) Sim ( ) Não
Meu tratamento constará do seguinte medicamento:
( ) Aflibercepte
( ) Bevacizumabe
( ) Ranibizumabe

49
 Local: _____________________________________ Data: _________________________

Nome do paciente: ________________________________________________________

Cartão Nacional de Saúde: __________________________________________________

Nome do Responsável legal: _________________________________________________

Documento de identificação do Resp. Legal: ____________________________________

_____________________________________________

Assinatura do responsável legal ou do paciente

Médico Responsável: ________________________________CRM: __________UF:_____

______________________________________________

Assinatura e carimbo do médico

Nota: O medicamento inclui-se em procedimento específico da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses,

Próteses e Materiais Especiais do SUS.

50
 APÊNDICE 1

PROTOCOLO DE TRATAMENTO POR FOTOCOAGULAÇÃO DE MEMBRANAS

EXTRAFOVEAIS SECUNDÁRIAS À DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA
À IDADE

- Tamanho da mira (spot size): tamanho da área em que será aplicado o laser. Utiliza-se uma mira de
200 micrômetros.
- Duração: tempo de exposição do tecido retiniano ao laser. Utiliza-se uma duração de, pelo menos, 200
milissegundos.
- Poder ou energia: ajuste, em miliwatts (mW), da energia dispendida pelo aparelho, que deverá ser
regulado conforme o paciente após teste no perímetro da lesão, com a finalidade de obter uma
coloração branca do tecido retiniano.

Técnica
1) Ajustar a altura do aparelho e posicionar o paciente confortavelmente na cadeira.
2) Instilar uma (1) gota de colírio anestésico.
3) Posicionar a lente de contato para tratamento da mácula com substância viscosa transparente
(por exemplo, metilcelulose a 2%).
4) Ajustar o tamanho e a duração da mira conforme descrito acima.
5) Ajustar a energia conforme a coloração após aplicação; iniciar com energia em torno de 50 mW e
aumentar até a obtenção de spot com coloração branca.
6) Tratar todo o perímetro da lesão, iniciando pela região mais próxima da fóvea e progredindo até
envolver toda a lesão.
7) Tratar toda área interna do perímetro com spots sobrepostos de 200 micrômetros e duração entre
200-500 milissegundos.

Seguimento
Trinta dias após o tratamento, devem ser realizadas avaliação clínica, nova angiografia fluoresceínica e
TCO, buscando identificar vazamentos persistentes na periferia da área tratada e persistência ou
recorrência da membrana neovascular. A avaliação simultânea da angiografia com retinografia colorida
ou biomicroscopia de fundo auxilia na diferenciação de áreas de atrofia que se impregnam pelo
contraste de áreas de extravasamento com fluido retiniano. TCO com cortes sobre a lesão e a periferia
da lesão também auxilia nessa diferenciação.

51
Caso não haja persistência ou recorrência da membrana neovascular, deve-se repetir a avaliação com
30 dias de intervalo, por mais 2 meses. Após os primeiros 3 meses, os seguimentos devem ser trimestrais
no primeiro ano e semestrais/anuais nos anos seguintes. Os pacientes devem receber uma tela de
Amsler e ser encorajados a fazer o teste em casa, monitorando os sintomas de metamorfopsia,
escotoma ou perda da AV, e a fazer nova consulta antes do previsto caso seja necessário.

Havendo recorrência da membrana neovascular em região extrafoveal, deve-se aplicar nova sessão de
fotocoagulação e o mesmo seguimento acima descrito. Caso a localização envolva a região justa ou
subfoveal, deve-se seguir o tratamento com injeções intravítreas de aflibercepte, bevacizumabe ou
ranibizumabe.

52
 APÊNDICE 2
PROTOCOLO DE USO DE BEVACIZUMABE NA DEGENERAÇÃO MACULAR
RELACIONADA À IDADE (FORMA NEOVASCULAR)

1. INTRODUÇÃO

O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal completo, humanizado que inibe a ação do fator de

crescimento endotelial vascular (vascular endotelial growth factor - VEGF). Está indicado e aprovado em
bula para o tratamento do câncer colorretal metastático e outros tumores sólidos em diferentes
estágios. Nos últimos anos, diversos ensaios clínicos randomizados comprovaram que o bevacizumabe
apresenta eficácia para o tratamento da degeneração macular relacionada com idade (DMRI) na forma
neovascular com melhor custo-efetividade e custo-minimização em relação aos outros bloqueadores da
ação do VEGF: ranibizumabe e aflibercepte.

O tratamento da Degeneração Macular Relacionada à Idade com o uso de bevacizumabe não é aprovado
em bula pela ANVISA, configurando seu uso off-label. No entanto, seu uso no âmbito do Sistema Único
de Saúde é amparado pela Lei nº 14.313, de 21 de março de 2022, uma vez que foi recomendado pela
Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec), após serem
demonstradas as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança, e
conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde1.

Ainda, ressalta-se o papel da farmacovigilância para monitoramento do uso de bevacizumabe no

tratamento da Degeneração Macular Relacionada à Idade, a fim de identificar novos riscos associados
ao seu uso, contribuindo, assim, com a melhora da saúde pública e a segurança em relação ao uso de
medicamentos; além de contribuir para a avaliação dos benefícios, danos, efetividade e riscos dos
medicamentos, incentivando sua utilização de forma segura, racional e mais efetiva.

Atualmente, o bevacizumabe é comercializado em duas apresentações de concentrações de 25 mg/mL:

frascos-ampolas de 100 mg/4 mL e 400 mg/16 mL. A dose intravítrea preconizada é de 1,25 mg/0,05 mL,
sendo necessário o fracionamento do medicamento. Entretanto, há riscos para profissionais e pacientes,
caso normas de manipulação, armazenamento e dispensação do produto não sejam seguidas. Os
principais riscos são a contaminação do produto e dos insumos utilizados durante o processo e a perda
da estabilidade do fármaco. Dessa forma, o monitoramento efetivo do uso intravítreo do bevacizumabe
deve ser realizado conforme critérios descritos neste Protocolo de Uso.

53
2. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo de Uso de bevacizumabe todos os pacientes com indicação de
tratamento de DMRI conforme o PCDT.

3. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Os critérios de exclusão são aqueles descritos no PCDT de DMRI.

4. TRATAMENTO

O tratamento com bevacizumabe tem por objetivo estabilizar a evolução da doença, definida como a
resolução do líquido sub-e intrarretiniano, de preferência com a cicatrização ou interrupção da atividade
da membrana neovascular.

A dose intravítrea a ser aplicada é de 1,25 mg/0,05 mL por olho. O tempo de tratamento não pode ser
pré-determinado, devendo ser seguidos os critérios descritos no PCDT de Degeneração Macular
Relacionada à Idade.

Alguns estudos foram realizados com o objetivo de definir as técnicas de fracionamento e tempo de
estabilidade do produto de modo a minimizar os riscos para os pacientes. Chen et al2 avaliaram a
estabilidade e esterilidade do bevacizumabe fracionado em seringas e concluíram que não houve
crescimento microbiológico em nenhuma amostra durante os períodos estudados (1, 3 e 6 meses),
indicando que, quando armazenado sob refrigeração (4ºC) e preparado em condições assépticas ideais,
o produto se mantém estéril. Em relação à estabilidade, o nível de degradação do medicamento no
mesmo período foi comparável ao controle (mês 0), sendo estável por até 6 meses sob refrigeração2. O
estudo de Bakri et al demonstrou mínima perda na concentração do bevacizumabe nas amostras após
6 meses sob refrigeração, com uma degradação máxina na atividade anti-VEGF de 15,9%3.

Alguns autores avaliaram a presença de partículas nos produtos fracionados do bevacizumabe e

verificaram aumento de partículas principalmente devido ao silicone presente nas seringas4,5. No
entanto, concluíram que são necessários mais estudos para avaliar a relevância clínica destas alterações
e que o armazenamento correto (evitando choques térmicos e agitação) pode ser efetivo na redução da
contagem de partículas4.

54
Gonzalez et al6 realizaram uma revisão sobre os aspectos determinantes para a segurança do uso do
bevacizumabe fracionado. Os autores concluem que as causas das complicações como endoftalmite
infecciosa e perdas de visão, relatadas após o uso do bevacizumabe intravítreo, não estão relacionadas
ao fármaco, mas sim às técnicas de manipulação e conservação do produto. Sendo assim, recomendam
que sejam seguidas as normas descritas na Farmacopeia americana (USP, capítulo 797 - 2008) para
transferência asséptica de soluções estéreis para seringas antes da administração: identificação correta
da solução, dupla-checagem pelo farmacêutico responsável pelo preparo e dispensação para
identificação correta do medicamento, evitar a multipunção dos frascos para minimizar o risco de
contaminação da solução e uso de seringas de insulina sem agulhas6.

4.1. Fármaco

Bevacizumabe: solução injetável de 25 mg/mL em frasco-ampola de 4 mL e 16 mL.

4.2. Preparação da dose

A dose do medicamento deve ser preparada em área controlada, destinada ao preparo de

antineoplásicos injetáveis em cabine de segurança biológica (CSB) classe II B2. O fracionamento de todo
o conteúdo do frasco em múltiplas seringas deverá ser realizado de modo a evitar multipunções da
borracha do frasco-ampola, reduzindo o risco de contaminação e entrada de corpos estranhos na
solução (utilização de sistemas fechados sem agulhas e dispositivos de transferência de sistema
fechado).

A dose deve ser acondicionada em seringas de 1 mL sem agulha fixa, contendo até 2,5 mg/0,1 mL do
medicamento (como margem de segurança). A seringa ainda estéril deve ser acondicionada em
embalagem secundária também estéril para posterior dispensação mediante prescrição médica e uso
durante o procedimento de aplicação.

Todo o processo deve ser documentado de modo a garantir a rastreabilidade dos produtos e dos
procedimentos realizados e permitir a adequada investigação de casos suspeitos de reações adversas e
queixas técnicas.

55
Adequação da área física de preparo, cuidados durante a manipulação do produto de modo a garantir a
segurança do manipulador, a esterilidade e estabilidade do produto fracionado, bem como o descarte
dos materiais utilizados na manipulação devem seguir as normas descritas na RDC nº 220/2004 –
Anexo III Boas práticas de preparação de Terapia Antineoplásica e Anexo V –Biossegurança e RDC 67 de
08 de outubro de 2007 – Anexo IV Boas práticas de manipulação de produtos estéreis (BPMPE) em
farmácias7,8.

Na impossibilidade da realização do fracionamento no próprio estabelecimento de saúde, o produto já

fracionado poderá ser obtido junto a outro estabelecimento (p. ex: outro serviço de saúde, farmácias de
manipulação, etc.), desde que o fracionamento também siga as normas estabelecidas neste Protocolo
de Uso.

4.3. Conservação e controle de esterilidade do medicamento

Conforme a bula do produto, o frasco do bevacizumabe deve ser conservado sobre refrigeração (2º-8ºC)
ao abrigo da luz até o momento do uso. Após diluição com soro fisiológico para administração
endovenosa, o produto possui estabilidade de 24 horas sob refrigeração. O restante do frasco-ampola
não utilizado deve ser descartado9.

No entanto, a RDC nº 67/2007, que estabelece as boas práticas de manipulação de preparação

magistrais e oficinais para uso humano em farmácias, determina que um medicamento estéril
fracionado deve ser utilizado dentro de 48 horas, conforme anexo IV item 9.5: “Ficam dispensadas dos
testes de esterilidade e de endotoxinas bacterianas toda preparação estéril, obtida por reconstituição,
transferência, incorporação ou fracionamento de especialidades estéreis, com prazo de utilização de 48
horas.”. Para a utilização do produto fracionado por um tempo superior, devem ser realizados testes de
esterilidade e endotoxinas, respeitando que o prazo de validade será de no máximo 25% do tempo
remanescente, quando houver rompimento da embalagem primária do produto 8.

Sendo assim, a seringa do bevacizumabe fracionada conforme recomendações descritas no item 4.2 terá
estabilidade de 48 horas sob-refrigeração. Para a sua utilização após esse período cada serviço deverá
realizar testes de estabilidade microbiológica comprovando a não contaminação da solução. O período
máximo para a utilização do medicamento fracionado não deverá ultrapassar 14 dias.

56
4.4. Administração do medicamento

O bevacizumabe deve ser administrado em ambiente apropriado na dose de 1,25 mg/0,05mL em

seringas de 1 mL e agulhas de calibre entre 27-30 gauge, conforme o roteiro abaixo:
a) instilação de colírio anestésico;
b) instilação de colírio de iodo polvidona a 5%, 5 minutos antes do procedimento;
c) higienização da pele de toda a região periorbital;
d) colocação de campo estéril;
e) colocação de blefarostato;
f) nova instilação de colírio anestésico;
g) marcação do local de aplicação na região temporal inferior com distância de 4 mm do limbo
em pacientes fácicos e de 3,5 mm em afácicos/pseudofácicos;
h) deslocamento da conjuntiva com pinça ou cotonete;
i) aplicação do medicamento com agulha entre 27-30 gauge, procurando orientar a ponta da
mesma no sentido do polo posterior, conforme alínea g;
j) retirada da agulha e leve compressão do local para evitar refluxo por 30 segundos;
l) instilação de colírio de antibiótico combinado ou não à corticosteroide (opcional);
m) retirada de blefarostato e do campo estéril.

5. MONITORIZAÇÃO/FARMACOVIGILÂNCIA

Reação adversa a medicamento (RAM) é qualquer resposta a um fármaco que seja prejudicial, não
intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia,
diagnóstico e tratamento de doenças, ou para a modificação de uma função fisiológica.

São objetivos da farmacovigilância:

 avaliar as reações adversas aos medicamentos;
 identificar precocemente as reações adversas graves e interações não descritas em bula ou na
literatura;
 identificar o aumento na frequência de reações adversas conhecidas;
 identificar fatores de risco e possíveis mecanismos subjacentes às reações adversas;
 identificar os sinais de alerta que evidenciam uma relação de causalidade entre fármaco e
reação adversa a medicamentos (RAM);
 promover a segurança e o uso racional de medicamentos.

57
A monitorização da resposta ao tratamento com bevacizumabe deve ser realizada conforme descrito no
PCDT, e as RAM devem ser avaliadas e notificadas em sistema informático que recebe notificações de
suspeitas de efeitos adversos e queixas técnicas encaminhados pelos profissionais liberais ou
institucionais disponibilizado pela ANVISA (Notivisa). Os pacientes devem ser orientados a reportar ao
profissional de saúde qualquer RAM ocorrida durante e após a realização do procedimento de
administração do medicamento. Os bons resultados em programas de saúde pública dependem da
participação de todos para a geração de informações de segurança que promovam de modo precoce a
identificação e prevenção das reações adversas.

Após a injeção intravítrea de bevacizumabe, algumas reações locais estão descritas na literatura. São
elas: dor, hiperemia local, reação de câmara transitória, hemorragia vítrea e subconjuntival, moscas
volantes (floaters), uveíte, vitreíte, hipertensão ocular, descolamento de retina, ruptura do epitélio
pigmentar da retina (EPR), catarata, endoftalmite estéril ou infecciosa, inflamações intraoculares, perda
visual e cegueira permanente.

Em relação ao perfil de segurança sistêmica, duas revisões sistemáticas demonstraram baixo risco de
complicações sistêmicas associadas com antiangiogênicos utilizados pela via intravítrea, visto que a dose
utilizada intravítrea é infimamente inferior quando comparada ao uso endovenoso10,11. São elas: reações
gastrintestinais, hipertensão arterial sistêmica, eventos isquêmicos/tromboembólicos (IAM, AVC etc.) e
eventos hemorrágicos (como hemorragia digestiva).

6. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE – TER

Deve-se informar ao paciente, ou seu responsável legal, sobre os potenciais riscos, benefícios e efeitos
adversos relacionados ao uso do medicamento preconizado neste Protocolo, levando-se em
consideração as informações contidas no TER.

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1990 (Lei Orgânica da Saúde), para dispor sobre os processos de incorporação de tecnologias ao
Sistema Único de Saúde (SUS) e sobre a utilização, pelo SUS, de medicamentos [Internet]. [cited 2022
Apr 11]. Available from: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/lei-n-14.313-de-21-de-marco-de-2022-
387356896

58
2. Chen YH, Wu PC, Shiea J, Lo LH, Wu YC, Kuo HK. Evaluation of the sterility, stability, and
efficacy of bevacizumab stored in multiple-dose vials for 6 months. Journal of ocular pharmacology
and therapeutics. 2009;25(1):65–70.

3. Bakri SJ, Snyder MR, Pulido JS, McCannel CA, Weiss WT, Singh RJ. Six-month stability of
bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe
and refrigeration or freezing. Retina. 2006;26(5):519–22.

4. Liu L, Ammar DA, Ross LA, Mandava N, Kahook MY, Carpenter JF. Silicone oil microdroplets and
protein aggregates in repackaged bevacizumab and ranibizumab: effects of long-term storage and
product mishandling. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(2):1023–34.

5. Palmer JM, Amoaku WM, Kamali F. Quality of bevacizumab compounded for intravitreal
administration. Eye. 2013;27(9):1090–7.

6. Gonzalez S, Rosenfeld PJ, Stewart MW, Brown J, Murphy SP. Avastin doesn’t blind people,
people blind people. Am J Ophthalmol. 2012;153(2):196–203.

7. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução de Diretoria

Colegiada - RDC n o 220, de 21 de setembro de 2004. Dispõe sobre o Regulamento Técnico de
funcionamento dos Serviços de Terapia Antineoplásica.

8. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução de Diretoria

Colegiada – RDC no 67, de 08 de outubro de 2007. Dispõe sobre o Regulamento Técnico sobre Boas
Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em Farmácias e seus
Anexos.

9. Bula Avastin® (bevacizumabe). Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Solução

injetável 25 mg/mL 4 mL e 16 mL. Disponível em:
<https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?numeroRegistro=101000637>. Acesso em: 13 de abril
de 2022.

10. Moja L, Lucenteforte E, Kwag KH, Bertele V, Campomori A, Chakravarthy U, et al. Systemic
safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular age‐related macular degeneration.
Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;(9).

11. Solomon SD, Lindsley KB, Krzystolik MG, Vedula SS, Hawkins BS. Intravitreal bevacizumab
versus ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: findings from a
cochrane systematic review. Ophthalmology. 2016;123(1):70–7.

59
60
 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE BEVACIZUMABE

Eu, ____________________________________________________ (nome do(a) paciente), declaro ter sido

informado(a) claramente sobre os benefícios, riscos, contraindicações e principais eventos adversos relacionados
ao uso intravítreo do bevacizumabe, indicado para o tratamento da Degeneração Macular Relacionada com a
Idade (DMRI) neovascular em pacientes acima de 60 anos.
Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram esclarecidas pelo médico
__________________________________ (nome do médico que prescreve). Expresso também minha
concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os
riscos pelos eventuais eventos indesejáveis.
Assim, declaro que fui claramente informado (a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer
os seguintes benefícios:

- estabilização da evolução da doença;

- melhora da visão (obtida em um terço dos pacientes).

Fui também claramente informado (a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais eventos
adversos e riscos:
- o tratamento da DMRI – forma neovascular com bevacizumabe não está indicado na bula do
medicamento;
- medicamento classificado na gestação como fator de risco C (este medicamento não deve ser utilizado
por mulheres grávidas sem orientação médica;
- eventos adversos locais após a injeção intravítrea: aumento da quantidade de sangue no local da aplicação
(bastante comum), presença de moscas volantes, complicações como sangramento na parte interna e posterior
do olho (vítrea), descolamento de retina, ruptura da retina, inflamação do globo ocular (pouco frequente), catarata
e infecções, que podem levar a cegueira permanente;
- apesar da administração local, alguns efeitos adversos sistêmicos podem ocorrer: distúrbios
gastrintestinais, hemorragia, AVC, infarto, entre outros;
- contraindicação em casos de hipersensibilidade (alergia) ao fármaco ou a componente da fórmula.
Após a aplicação intravítrea, a absorção sistêmica do fármaco é baixa, porém pode ser detectada na
corrente sanguínea.
Fui informado de que continuarei a ser atendido (a) em caso de desistir de usar o medicamento.
Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu
tratamento, desde que assegurado o anonimato.
( ) Sim ( ) Não

61
 Local: _____________________________________ Data: _________________________

Nome do paciente: ________________________________________________________

Cartão Nacional de Saúde: __________________________________________________

Nome do Responsável legal: _________________________________________________

Documento de identificação do Resp. Legal: ____________________________________

_____________________________________________

Assinatura do responsável legal ou do paciente

Médico Responsável: ________________________________CRM: __________UF:_____

______________________________________________

Assinatura e carimbo do médico

Nota: O medicamento inclui-se em procedimento específico da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses,

Próteses e Materiais Especiais do SUS.

62
 APÊNDICE 3
METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

1. Atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Degeneração

Macular Relacionada à Idade (forma neovascular) após incorporação do
ranibizumabe e aflibercepte no SUS  versão 2021

1.1. Escopo e finalidade do Protocolo

O objetivo da atualização deste Protocolo foi incluir orientações sobre o uso de aflibercepte e o
ranibizumabe, devido à incorporação desses novos tratamentos no âmbito do SUS após a publicação da
versão anterior do PCDT de Degeneração Macular Relacionada com a Idade (forma neovascular) pela
Portaria Conjunta SAS-SCTIE/MS nº 18, de 02 de julho de 2018 e do Relatório de Recomendação nº 308
- PCDT – Degeneração Macular Relacionada com a Idade (forma neovascular) – Novembro de 2018, da
Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec).

A deliberação da Conitec, conforme o Relatório nº 608 – Aflibercepte e ranibizumabe para tratamento

de Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) neovascular em pacientes acima de 60 anos,
relacionada à avaliação do aflibercepte e ranibizumabe, foi: “recomendar o aflibercepte e ranibizumabe
para tratamento de Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) neovascular em pacientes acima
de 60 anos conforme Protocolo do Ministério da Saúde e Assistência Oftalmológica no SUS”. A decisão
de incorporação das tecnologias foi publicada por meio da Portaria SCTIE/MS nº 18, de 7 de maio de
2021.

Processo de atualização do PCDT:

Houve atualização na seção sobre tratamento da DMRI (forma neovascular), sendo o aflibercepte e o
ranibizumabe incluídos entre as opções de tratamento com medicamentos antiangiogênicos. Ademais,
o medicamento bevacizumabe foi excluído do Protocolo, devido a não prorrogação da autorização de
seu uso excepcional, conforme decidido à 2ª Reunião Ordinária Pública da Diretoria Colegiada da Anvisa,
realizada em 18 de fevereiro de 2020.
 Foi utilizada a síntese de evidência elaborada para o aflibercepte e ranibizumabe, de acordo com
o apresentado no Relatório de Recomendação da Conitec nº 608 − Aflibercepte e ranibizumabe
para tratamento de Degeneração Macular Relacionada à Idade (DMRI) neovascular em pacientes
acima de 60 anos.

63
 A premissa considerada foi de que os aflibercepte e ranibizumabe apresentam eficácia
semelhante no tratamento da DMRI (forma neovascular), conforme descrito no Relatório de
Recomendação nº 608 da Conitec.

1.2. Equipe de elaboração e partes interessadas

O Protocolo foi atualizado pela Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
(CPCDT/CGGTS/DGITIS/SCTIE/MS) com a revisão externa de médicos especialistas em oftalmologia.

1.3. Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes

Terapêuticas
A proposta de atualização do PCDT da Degeneração Macular Relacionada à Idade (forma neovascular)
foi apresentada à 93ª Reunião da Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, realizada em setembro
de 2021. A reunião teve a presença de representantes do Departamento de Gestão e Incorporação de
Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE), Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE),
Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos (DAF/SCTIE), Secretaria Especial de
Saúde Indígena (SESAI) e Secretaria de Atenção Especializada à Saúde (SAES).

1.4. Consulta Pública

A Consulta Pública nº 84/2021, para a atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da

Degeneração Macular Relacionada à Idade (forma neovascular), foi realizada entre os dias 20/10/2021
a 08/11/2021. Foram recebidas 584 contribuições, que podem ser verificadas em:
http://conitec.gov.br/images/Consultas/Contribuicoes/2021/20211109_CP_CONITEC_84_2021_PCDT_
Degenerao.pdf

Para efeito de registro, mantém-se a metodologia de busca e avaliação da literatura da primeira versão
deste Protocolo, em 2018.

64
2. Elaboração do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Degeneração
Macular Relacionada com a Idade (forma neovascular) − Versão 2018

2.1. Metodologia de Busca e Avaliação da Literatura

Em 18 de julho de 2014, foram realizadas buscas nas bases de dados MEDLINE/PubMed, EMBASE e
Cochrane, sem limite de idiomas.

Na base de dados MEDLINE/PubMed, utilizando os unitermos “Macular Degeneration” [Mesh] AND

“Therapeutics” [Mesh] e restringindo a artigos envolvendo humanos, ensaios clínicos randomizados e
meta-análises, foram encontrados 660 artigos. Limitando aos últimos 10 anos, a busca identificou 503
artigos.

Na base de dados EMBASE, com os termos ‘retina macula degeneration’/exp AND ‘therapy’/exp,
restringindo a artigos envolvendo humanos, meta-análises e revisões sistemáticas dos últimos 10 anos
até a data limite, foram encontrados 157 artigos.

Na base de dados da Cochrane, utilizando o termo “Macular Degeneration”, foram localizadas 33

revisões sistemáticas completas.

Para a elaboração deste protocolo, foram selecionadas duas revisões sistemáticas, duas meta-análises
e 16 ensaios clínicos randomizados sobre o tratamento da degeneração macular relacionada à idade
(DMRI) forma neovascular ou exsudativa. Foram excluídos trabalhos observacionais, trabalhos com
precariedade metodológica e trabalhos que não abordavam o tema de interesse. Também foram
consultados previamente artigos de interesse à busca, artigos não indexados, consensos sobre a doença,
capítulos de livros, descrição de dados epidemiológicos, diagnóstico e modalidades de tratamento, bem
como o UpToDate, versão 20.3.

Em 12 de abril de 2016, a fim de atualizar este protocolo, uma nova busca nas bases de dados foi
realizada.

Na base de dados MEDLINE/PubMed, utilizando os termos e filtros “Macular Degeneration” [Mesh] AND
“Therapeutics” [Mesh] restringindo a artigos envolvendo humanos, ensaios clínicos randomizados e
meta-análises, nos idiomas inglês, espanhol e português foram localizados 142 artigos. Desses, sete
foram incluídos.

65
Na base EMBASE, com os termos ‘retina macula degeneration’/exp AND ‘therapy’/exp, restringindo a
artigos envolvendo humanos, ensaios clínicos randomizados, meta-análises e revisões sistemáticas, nos
idiomas inglês, espanhol e português publicados a partir de 2014, foram localizados 96 artigos. Nenhum
foi incluído, pois os que foram selecionados já haviam sido incluídos na busca do MEDLINE/PubMed.

Na base de dados da Cochrane, utilizando o termo “Macular Degeneration”, foram localizadas 8 revisões
sistemáticas completas, das quais duas foram incluídas.

A escolha terapêutica e o esquema de tratamento foram baseados apenas em ensaios clínicos

randomizados de fase 3 e meta-análises. Para a elaboração dos demais itens, além dos textos
selecionados, foram consultadas revisões sistemáticas, consensos, artigos de interesse e livros-texto
sobre o tema. A revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) resultou na exclusão e
atualização de nove referências da versão publicada em consulta pública e inclusão de nove novas
referências, que acrescentaram modificações ou reforçaram as condutas de tratamento.

66
67