Tamiflu®

(fosfato de oseltamivir)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Cápsulas
30 mg, 45 mg e 75 mg
Tamiflu® Roche
fosfato de oseltamivir

APRESENTAÇÕES
Cápsulas de 30 mg, 45 mg ou 75 mg em caixa com 10 cápsulas.

VIA ORAL

USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO A PARTIR DE 1 ANO

COMPOSIÇÃO
Cápsulas de 30 mg
Princípio ativo: cada cápsula contém 39,40 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 30 mg de oseltamivir.
Cápsulas de 45 mg
Princípio ativo: cada cápsula contém 59,10 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 45 mg de oseltamivir.
Cápsulas de 75 mg
Princípio ativo: cada cápsula contém 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de oseltamivir.

Excipientes: amido pré-gelatinizado, povidona, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES
Tamiflu® é indicado para tratamento e profilaxia de gripe em adultos e crianças com idade superior a 1 ano.
Tamiflu® não substitui a vacina contra a gripe.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia clínica de Tamiflu® foi demonstrada em estudos de infecção experimental em humanos e em
estudos clínicos fase III, com gripe adquirida naturalmente.
Em estudos com gripe adquirida natural e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu® não prejudica a
resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu® afete a resposta dos anticorpos à
vacina de vírus inativado 5,12.

Estudos com gripe adquirida naturalmente

Tratamento da gripe em adultos
Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe, em 1997 – 1998, no hemisfério Norte, os pacientes
foram tratados com Tamiflu® por até 40 horas após o aparecimento dos sintomas. Nesses estudos, 97% dos
pacientes estavam infectados pelo vírus influenza A, e 3% pelo vírus influenza B. O tratamento com Tamiflu®
reduziu significativamente a duração dos sinais e dos sintomas clinicamente significativos da gripe em 32
horas. A gravidade da doença em pacientes com gripe confirmada laboratorialmente, recebendo Tamiflu®,
também foi reduzida em 38%, quando comparada ao placebo. Além disso, Tamiflu® reduziu a incidência de
complicações tratadas com antibioticoterapia, associadas à gripe em adultos jovens saudáveis sem nenhuma
outra doença, em, aproximadamente, 50%. Essas complicações incluem bronquite, pneumonia, sinusite e otite
média. Nesses estudos clínicos fase III, ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos
secundários dos estudos, relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do
vírus, quanto na redução da área sob a curva dos títulos virais.3
Os dados de estudo de tratamento em população idosa demonstraram que Tamiflu® 75 mg, duas vezes ao dia,
durante cinco dias, foi associado à redução na média de duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e
similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens. Em estudo separado, pacientes com
idade superior a 13 anos, com gripe e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistente receberam o
mesmo regime de Tamiflu® ou placebo. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de
todos os sintomas entre os pacientes que receberam Tamiflu® ou placebo, porém, a duração da doença febril
foi reduzida em, aproximadamente, um dia ao receber Tamiflu®. A proporção de pacientes que estavam
disseminando o vírus nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com o fármaco

1
ativo. Não foi observada diferença no perfil de segurança de Tamiflu® nas populações de alto risco, quando
comparado à população de adultos em geral. 6,7

Tratamento da gripe em crianças 8,19

Um estudo de tratamento, duplo-cego, placebo-controlado, foi conduzido em crianças entre 1 e 12 anos de
idade (idade média 5,3 anos) que apresentavam febre (> 37,8°C) acompanhada de, pelo menos, um sintoma
respiratório (tosse ou coriza) em um período em que o vírus influenza estava sabidamente circulando pela
comunidade. Nesse estudo, 67% dos pacientes com gripe foram infectados pelo influenza A, e 33% pelo
influenza B. O tratamento com Tamiflu® iniciado dentro das primeiras 48 horas de sintomas reduziu
significativamente a duração da doença em 35,8 horas, comparada ao placebo. A duração da doença foi
definida como tempo até o alívio da tosse, da congestão nasal, do desaparecimento da febre e do retorno às
atividades normais. A proporção de pacientes que desenvolveram otite média aguda foi reduzida em 40% nas
crianças que receberam Tamiflu® versus placebo. Crianças que receberam Tamiflu® retornaram às atividades
normais quase 2 dias antes daquelas que receberam placebo.
Um segundo estudo foi conduzido em 334 crianças asmáticas com idade entre 6 e 12 anos, das quais 53,6%
foram positivas para influenza. No grupo tratado com oseltamivir, a duração média da doença não foi
significantemente reduzida. A partir do 6º dia de tratamento (último dia de tratamento), FEV1 (volume
expiratório forçado em 1 minuto) aumentou para 10,8% no grupo tratado com oseltamivir, comparado a 4,7%
do placebo (p = 0,0148) nessa população.

Tratamento da gripe em pacientes imunocomprometidos (crianças, adolescentes, e adultos)

Um estudo randomizado, duplo cego, para avaliar a segurança e caracterizar os efeitos do oseltamivir sobre o
desenvolvimento do vírus influenza resistente (análise primária) em pacientes adultos imunocomprometidos
infectados pelo influenza, incluiu 151 pacientes adultos, 7 adolescentes, e 9 crianças avaliáveis quanto à
eficácia de oseltamivir (análise secundária, sem poder estatístico).14 O estudo incluiu pacientes receptores de
transplante de órgãos sólidos (TOS), pacientes receptores de transplante de células tronco hematopoiéticas
(TCTH), pacientes HIV positivo com contagem de células CD4+ <500 células/mm3, pacientes em terapia
imunossupressora sistêmica e pacientes com doença hematológica maligna. Estes pacientes foram
randomizados para serem tratados, dentro de 96 horas do início dos sintomas por um período de 10 dias. Os
regimes de tratamento foram: dose padrão (75 mg) duas vezes ao dia (73 pacientes adultos, 4 pacientes
adolescentes, e 4 crianças) ou dose duplicada (150 mg) duas vezes ao dia (78 pacientes adultos, 3 pacientes
adolescentes, e 5 crianças) de oseltamivir, dose ajustada conforme o peso para crianças. 14
O tempo mediano para a resolução dos sintomas (TTRS) para adultos e adolescentes foi semelhante entre o
grupo de dose padrão (103,4 horas [IC 95% 75,4 – 122,7]) e o grupo de dose duplicada (107,2 horas [IC 95%
63,9 – 140,0]). O TTRS para crianças foi altamente variável e a interpretação é limitada pelo pequeno tamanho
da amostra17.
A proporção de pacientes adultos com infecções secundárias no grupo de dose padrão e no grupo de dose
duplicada foi comparável (8,2% versus 5,1%). Para adolescentes e crianças, apenas um paciente (um
adolescente) no grupo de dose padrão apresentou infecção secundária (sinusite bacteriana)14.
O TTRS em todos os pacientes adultos imunocomprometidos tratados com oseltamivir (combinado de ambos
os grupos de dose) foi menor quando comparado com pacientes equiparados sadios tratados com placebo
(reduzidos em 14 horas) e pacientes “em risco” (reduzido em 60 horas), de estudos anteriores.
Um estudo de farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) foi conduzido em crianças gravemente
imunocomprometidas (≤12 anos de idade, n = 30) recebendo dose padrão ajustada ao peso (75 mg duas vezes
ao dia) versus dose tripla (225 mg duas vezes ao dia) de oseltamivir por um período de dosagem adaptativo de
5 – 20 dias (duração média do tratamento: 9 dias)18. Nenhum paciente no grupo de dose padrão e 2 pacientes
no grupo de dose tripla relataram infecções bacterianas secundárias (bronquite e sinusite)18.
Os dados de PK e PD gerados nos dois estudos apoiaram a extrapolação da eficácia de adultos
imunocomprometidos para pacientes pediátricos imunocomprometidos (<18 anos). (Vide itens “8. Posologia e
modo de usar” e “3. Características farmacológicas”)17,19.

Estudos para profilaxia da gripe

Profilaxia da gripe em adultos e adolescentes 9,10,11
A eficácia de Tamiflu® na prevenção da gripe causada pelos vírus influenza A e B, de ocorrência natural, foi
comprovada separadamente, em três estudos fase III.

2
Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes comunicantes de um caso de gripe no mesmo
domicílio, Tamiflu®, iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas no caso índice e mantido
durante 7 dias, reduziu significativamente a incidência de gripe em 92% nos comunicantes.
Em estudo duplo-cego controlado com placebo realizado em adultos saudáveis não vacinados e sem nenhuma
outra doença, com idades entre 18 e 65 anos, Tamiflu® reduziu significativamente a incidência de gripe em
76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos desse estudo receberam Tamiflu® pelo período de 42
dias.
Em estudo duplo-cego controlado com placebo e que incluiu idosos residentes em centros geriátricos, dos quais
80% haviam recebido vacina naquele inverno, Tamiflu® reduziu significativamente a incidência de gripe em
92%. No mesmo estudo, Tamiflu® também reduziu significativamente a incidência de bronquite, pneumonia e
sinusite associada à gripe em 86%. Os indivíduos desse estudo receberam Tamiflu® pelo período de 42 dias.
Nesses três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos que receberam Tamiflu® para profilaxia
desenvolveu gripe durante o período de medicação.
Nesses estudos clínicos fase III, Tamiflu® também reduziu significativamente a incidência da disseminação do
vírus, evitando, assim, sua transmissão entre os familiares.

Profilaxia da gripe em crianças13

A eficácia de Tamiflu® em prevenir gripe adquirida naturalmente foi demonstrada em estudo de profilaxia pós-
exposição em comunicantes domiciliares que incluíam crianças de 1 a 12 anos de idade como caso índice ou
comunicante familiar. O parâmetro primário de eficácia nesse estudo foi a incidência de gripe sintomática com
confirmação laboratorial. Nesse estudo, Tamiflu® suspensão oral, de 30 mg a 75 mg, uma vez ao dia, por 10
dias, entre crianças que inicialmente ainda não transmitiam o vírus, reduziu a incidência de gripe sintomática,
com confirmação laboratorial de 21% (15/70), no grupo que não recebeu profilaxia, para 4% (2/47), no grupo
que recebeu profilaxia.

Profilaxia da gripe em indivíduos imunocomprometidos

Estudo duplo-cego controlado com placebo foi conduzido para profilaxia sazonal da gripe em 475 indivíduos
imunocomprometidos (388 indivíduos submetidos a transplante de órgãos sólidos, 87 a transplante de células
estaminais hematopoiéticas e nenhum indivíduo com outros estados imunodepressivos), incluindo 18 crianças de 1-12
anos de idade. Confirmação laboratorial e clínica de gripe foram definidas através de RT-PCR e através de
temperatura oral >37,2°C, tosse e/ou coriza, todos registrados dentro de 24 horas, foram avaliados.
Dentre os indivíduos que ainda não estavam eliminando o vírus no momento inicial da coleta do exame, a
incidência de influenza confirmada clínica e laboratorialmente foi de 2,9 % (7/238) no grupo placebo e 2,1 % (5/237) no
grupo oseltamivir (95 % CI -2,3 % – 4.1 %; p = 0,772), não foram detectadas diferenças relevantes entre o grupo
placebo e oseltamivir.

Resistência viral 1
Redução de sensibilidade da neuraminidase viral
Tratamento da gripe
Estudos clínicos: o risco de aparecimento de vírus influenza com suscetibilidade reduzida ou resistência ao
oseltamivir foi avaliado em estudos clínicos com o suporte da Roche. Pacientes que foram identificados como
portadores do vírus resistente ao oseltamivir geralmente o fizeram de forma transitória e não apresentaram
agravamento dos principais sintomas. Em crianças, foi observada uma proporção maior de resistência em
comparação com adultos e adolescentes20. Em alguns pacientes pediátricos, foi detectado vírus resistente ao
oseltamivir por um período prolongado em comparação com pacientes com vírus sensível ao oseltamivir. No
entanto, estes pacientes não mostraram prolongamento dos sintomas da influenza.
Uma maior incidência global de resistência a oseltamivir foi observada em pacientes adultos e adolescentes
imunocomprometidos tratados com dose padrão ou duplicada de oseltamivir por um período de 10 dias [14,5%
(10/69) no grupo de dose padrão e 2,7% (2/74) no grupo de dose duplicada], em comparação com dados de
estudos com pacientes adultos e adolescentes saudáveis, tratados com oseltamivir.15,16,21 A maioria dos
pacientes adultos que desenvolveram resistência eram receptores de transplante (8/10 pacientes no grupo de
dose padrão e 2/2 pacientes no grupo de dose duplicada). A maioria dos pacientes com vírus resistentes a
oseltamivir foi infectada com influenza tipo A e teve disseminação viral prolongada.14
A incidência de resistência ao oseltamivir observada em crianças imunocomprometidas, tratadas com
Tamiflu® nos dois estudos avaliados para resistência foi de 20,7% (6/29). Das seis crianças

3
imunocomprometidas encontradas com resistência emergente do tratamento ao oseltamivir, três pacientes
receberam dose padrão e 3 pacientes dose alta (dose dupla ou tripla). A maioria tinha leucemia linfoide aguda e
tinha ≤ 5 anos de idade21.

Incidência de resistência ao oseltamivir em estudos clínicos

População de Pacientes com mutações resistentes (%)
pacientes Fenotipagem* Geno- e Fenotipagem*
Adultos e adolescentes 21/2382 (0,88%) 27/2396 (1,13%)
Crianças (1-12 anos) 71/1726 (4,11%) 78/1727 (4,52%)
* Genotipagem completa não foi conduzida em todos os estudos.

Profilaxia da gripe
Até o momento, não há evidência de aparecimento de resistência ao fármaco associada ao uso de Tamiflu® em
estudos conduzidos pós-exposição (7 dias), pós-exposição de contatos domiciliares (10 dias) e sazonal (42
dias) na prevenção da gripe em pacientes imunocompetentes. Não foi observada resistência viral durante
estudo de profilaxia de 12 semanas em pacientes imunocomprometidos.

Dados clínicos e de vigilância: mutações naturais associadas à redução da suscetibilidade ao oseltamivir in

vitro foram detectadas para os vírus influenza A e B isolados de pacientes não expostos ao oseltamivir. Por
exemplo, em 2008 foi detectada resistência ao oseltamivir associada a substituição do H275Y em > 99% do
vírus H1N1 circulantes em 2008 isolados na Europa, enquanto em 2009 o vírus H1N1 (gripe suína) foi quase
que uniformemente suscetível ao oseltamivir. Cepas resistentes também foram isoladas tanto de pacientes
imunocompetentes quanto de imunocomprometidos tratados com oseltamivir. A suscetibilidade ao oseltamivir
e a prevalência de tais vírus demonstraram variar sazonal e geograficamente. Resistência ao oseltamivir
também foi relatada em pacientes infectados pelo vírus H1N1 pandêmico tanto àqueles submetidos a regimes
posológicos para tratamento quanto para profilaxia.
A taxa de ocorrência de resistência pode ser maior em grupos etários mais jovens e pacientes
imunocomprometidos. Vírus resistentes ao oseltamivir isolados de pacientes tratados com oseltamivir e cepas
laboratoriais de vírus influenza resistentes ao oseltamivir demonstraram conter mutações nas neuraminidases
N1 e N2. Mutações relacionadas à resistência tendem a ser subtipo específicas.
Prescritores devem considerar a disponibilidade de informação sobre o padrão de suscetibilidade do vírus
influenza para cada estação e decidir quanto à utilização ou não de oseltamivir (para informações atualizadas
consulte o site da OMS e/ou das autoridades sanitárias locais).

Referências bibliográficas
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of Influenza infection in elderly patients. Research Report W-144211, November 29, 2000.

4
8. Rutherford R, et al. Clinical Study Report - Protocol WV15758. A double-blind, randomized, stratified,
placebo-controlled study of Ro 64-0796 (also known as GS 4104) in the treatment of children with
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17. Clinical Overview Studies NV 20234 and NV 25719 (CDS v16.0)
18. Clinical Study Report: NV 25719 (CDS v16.0)
19. Summary of Clinical Pharmacology: IC Pediatric studies (CDS v16.0)
20. Data Memo – Paediatric and Adult Resistance Population to Support CDS update (CDS v16.0)
21. Summary of Clinical Efficacy IC Paediatric (CDS v16.0)

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação
O fosfato de oseltamivir é um pró-fármaco do carboxilato de oseltamivir, inibidor potente e seletivo das
enzimas neuraminidase do vírus da gripe, que são glicoproteínas encontradas na superfície do vírion. A
atividade da enzima viral neuraminidase é importante principalmente para a liberação de partículas virais
recém-formadas nas células infectadas e para a posterior disseminação do vírus infeccioso no organismo.
Sugere-se também que a neuraminidase pode desempenhar um papel importante na entrada do vírus nas células
não infectadas.
O carboxilato de oseltamivir inibe a neuraminidase dos dois tipos de vírus da gripe: influenza A e B. As
concentrações do carboxilato de oseltamivir necessárias para inibir a atividade enzimática em 50%, encontram-
se na faixa nanomolar inferior. O carboxilato de oseltamivir também inibe a infecção e a replicação in vitro do
vírus da gripe e inibe a replicação e a patogenicidade in vivo do mesmo.
O carboxilato de oseltamivir reduz a proliferação dos dois vírus (influenza A e B) pela inibição da liberação de
vírus infecciosos das células infectadas.

Farmacocinética
Estudos em gripe adquirida natural e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu® não prejudicou a resposta
humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu® afete a resposta dos anticorpos à vacina de
vírus inativado.
Assim, conclusões a partir da investigação da farmacocinética clínica de oseltamivir em crianças, incluem que
não existem diferenças aparentes entre adultos e crianças na conversão de oseltamivir em seu metabólito ativo
por meio de esterases hepáticas.

5
Absorção
Oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após administração oral de fosfato de oseltamivir,
sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinais e/ou hepáticas para o metabólito ativo. As
concentrações plasmáticas do metabólito ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em
2 ou 3 horas após sua administração, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles do pró-fármaco. Pelo
menos 75% de uma dose oral atingem a circulação sistêmica como metabólito ativo. A exposição ao pró-
fármaco é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são
proporcionais à dose e não são afetadas pela coadministração com alimentos.

Distribuição
O volume médio de distribuição do metabólito ativo em humanos é de, aproximadamente, 23 litros.
A porção ativa atinge todos os sítios chave da infecção por gripe, como demonstrado pelos estudos em furões,
ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos ativos foram encontradas no
pulmão, no lavado bronquioalveolar, na mucosa nasal, na orelha média e na traqueia após administração oral
de doses de fosfato de oseltamivir.
A ligação do metabólito ativo às proteínas plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação do pró-
fármaco às proteínas plasmáticas é de 42%. Esses níveis são insuficientes para causar interações
medicamentosas significativas.

Metabolismo
O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas
predominantemente no fígado. Nem o oseltamivir nem o metabólito ativo são substratos ou inibidores das
principais isoformas do citocromo P450.

Eliminação
O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito ativo. O
metabólito ativo não é metabolizado posteriormente, sendo eliminado na urina. As concentrações plasmáticas
de pico do metabólito ativo diminuem com a meia-vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. O fármaco
ativo é eliminado completamente (> 99%) por excreção renal. A depuração renal (18,8 L/h) excede a taxa de
filtração glomerular (7,5 L/h), indicando que, além da filtração glomerular, ocorre secreção tubular. Menos de
20% da dose oral radiomarcada é eliminada nas fezes.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

População Pediátrica
A farmacologia de oseltamivir foi extensivamente estudada em crianças e adultos. Não existem diferenças entre a
farmacologia de oseltamivir em crianças e adultos que não possam ser explicadas pelas alterações já conhecidas
relacionadas à idade na função renal dessas populações. A depuração renal é inversamente proporcional à idade e é mais
elevada em crianças pequenas, em comparação a adolescentes e adultos. Não existem diferenças entre adultos e crianças
> 1 ano de idade na absorção de oseltamivir a partir do trato gastrointestinal ou na desesterificação do pró-fármaco para
o metabólito ativo.
A segurança e eficácia de Tamiflu® em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas.
A farmacocinética de Tamiflu® foi avaliada em estudos de dose única, em crianças de 1 a 16 anos de idade. A
farmacocinética de múltiplas doses foi estudada em um pequeno número de crianças, de 3 a 12 anos de idade, incluídas
em um estudo clínico. As crianças com menos idade eliminaram ambos, o pró-fármaco e o metabólito ativo, mais
rapidamente que os adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose determinada em mg/kg.
A farmacocinética de oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela observada em adultos.

População geriátrica
A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi 25% - 35% maior em idosos (faixa etária entre 65-78 anos)
em comparação a adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de Tamiflu®. A meia-vida observada
em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens.

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Insuficiência renal
A administração de 100 mg de Tamiflu®, duas vezes ao dia durante cinco dias, para pacientes com vários graus
de insuficiência renal, mostrou que a exposição ao metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da
função renal.

Insuficiência hepática
Baseado em estudos in vitro e em animais, aumentos significativos da exposição ao oseltamivir ou ao seu
metabólito ativo não são esperados, o que foi confirmado nos estudos clínicos envolvendo pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada. A segurança e farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática
grave não foram estudadas.

Gestantes
A análise farmacocinética de uma amostragem populacional indica que o regime posológico de Tamiflu® (vide
item “5. Advertências e Precauções”) resulta em menor exposição (30% em média em todos os trimestres) ao
metabolito ativo em mulheres grávidas, quando comparado com mulheres que não estejam grávidas; contudo, a
menor exposição predita mantém-se acima das concentrações inibitórias (valores IC95) e no nível terapêutico
para uma variedade de cepas de vírus da gripe. Além disso, há evidências de estudos observacionais mostrando
o benefício do regime posológico atual nessa população de pacientes. Deste modo, os ajustes de dose não são
recomendados para mulheres grávidas em tratamento ou profilaxia da gripe.

Pacientes imunocomprometidos
As análises farmacocinéticas populacionais indicam que o tratamento de pacientes adultos e pediátricos (<18
anos de idade) imunocomprometidos com oseltamivir (conforme descrito no item “8. Posologia e modo de
usar”) resulta em uma exposição aumentada (de até 50%) ao metabólito ativo quando comparado a pacientes
não imunocomprometidos. No entanto, devido à ampla margem de segurança do metabólito ativo, não são
necessários ajustes de dose em pacientes adultos imunocomprometidos.
As análises farmacocinéticas e farmacodinâmicas de dois estudos em pacientes imunocomprometidos
indicaram que não houve benefício adicional significativo em exposições superiores às alcançadas após a
administração da dose padrão (vide item “2. Resultados de eficácia”).

Segurança não clínica

Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, doses múltiplas e
genotoxicidade revelaram que não há perigo para humanos.

Carcinogenicidade
Três estudos de carcinogenicidade potencial (estudos de dois anos em ratos e camundongos com oseltamivir e
seis meses em ratos Tg:AC transgênico foi conduzido com metabólito ativo) foram negativos.

Genotoxicidade
Oseltamivir e seu metabólito ativo demonstraram-se negativos para a bateria de testes padrão para
genotoxicidade.

Distúrbios da fertilidade
Um estudo de fertilidade em ratos, com dose de até 1.500 mg/kg/dia, não demonstrou efeitos adversos em
machos e fêmeas.

Toxicidade reprodutiva
Em estudos de teratologia realizados em ratos e coelhos com doses até 1.500 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia,
respectivamente, não foi observado efeito no desenvolvimento embriofetal. Em estudos com ratos durante o
período pré e pós-natal, foi observado trabalho de parto prolongado na dose de 1.500 mg/kg/dia, sendo que a
margem de segurança entre a exposição humana e a maior dose sem efeito (500 mg/kg/dia) em ratos foi de 480
vezes para oseltamivir e 44 vezes para o seu metabólito ativo, respectivamente. A exposição fetal em ratos e
coelhos foi de aproximadamente 15% a 20% da exposição da mãe.

Outros

7
Em ratas lactantes, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Dados limitados indicam que
oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite humano. A extrapolação dos dados em animais fornece
estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos compostos.
Um potencial para a sensibilização da pele ao oseltamivir foi observado em teste de maximização em cobaias.
Aproximadamente 50% dos animais tratados com o princípio ativo apresentaram eritema após indução. Foi
detectada irritação reversível nos olhos dos coelhos. Apesar das doses orais únicas muito altas do fosfato de
oseltamivir não terem resultado em nenhum efeito em ratos adultos, tais doses conduziram à toxicidade em
filhotes de ratos com sete dias de vida, incluindo morte. Esses efeitos foram observados em doses de 657
mg/kg e maiores. Em 500 mg/kg, nenhum efeito adverso foi observado, incluindo os sob tratamento crônico
(500 mg/kg/dia, 7 a 21 dias administrados após o parto).

4. CONTRAINDICAÇÕES
Tamiflu® é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fosfato de oseltamivir ou a
qualquer componente do produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
Eventos neuropsiquiátricos semelhantes a convulsões e delírios têm sido relatados durante a administração de
Tamiflu® em pacientes com gripe, predominantemente em crianças e adolescentes. Em raros casos, esses
eventos resultaram em dano acidental. A contribuição de Tamiflu® para esses eventos é desconhecida. Esses
eventos também têm sido relatados em pacientes com gripe que não estavam tomando Tamiflu®. Três grandes
estudos epidemiológicos independentes confirmaram que pacientes infectados com gripe recebendo Tamiflu®
não apresentam maior risco de desenvolvimento de eventos neuropsiquiátricos em comparação com indivíduos
infectados com influenza que não receberam tratamento antiviral (vide item Reações adversas Pós-
comercialização).

Os pacientes, especialmente crianças e adolescentes, devem ser rigorosamente monitorados para sinais de
comportamento anormal.

Não há evidência da eficácia de Tamiflu® em nenhum tipo de doença causada por outros agentes que não os
vírus causadores da gripe, influenza A e B.

Interações medicamentosas clinicamente importantes que envolvam a competição pela secreção tubular renal
são pouco prováveis, devido à margem de segurança conhecida para a maioria das substâncias, as
características de eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à
capacidade de excreção dessas vias. No entanto, deve se ter cautela ao prescrever oseltamivir a indivíduos que
estejam tomando agentes co-excretados com uma margem terapêutica estreita (por exemplo: clorpropamida,
metotrexato e fenilbutazona).

Efeito sobre a capacidade para dirigir e operar máquinas

Não possui influência ou possui influência insignificante na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Até o momento não há informações de que Tamiflu® possa causar doping.

Gravidez
Categoria de risco na gravidez: B.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.

Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, não foi observado efeito teratogênico. A exposição fetal em ratos
e coelhos foi de aproximadamente 15% – 20% da exposição da mãe.
Não foram realizados estudos clínicos controlados para avaliar o uso de oseltamivir em mulheres grávidas;
contudo, há evidências pós-comercialização e de estudos observacionais que demonstram o benefício do
regime posológico atual nessa população de pacientes. Os resultados da análise farmacocinética indicam uma
baixa exposição ao metabólito ativo; todavia, ajustes de dose não são recomendados no tratamento ou

8
profilaxia da gripe em mulheres grávidas (vide item “3. Características Farmacológicas – Farmacocinética em
situações clínicas especiais”). Uma grande quantidade de dados de mulheres grávidas expostas a oseltamivir
(mais de 1.000 resultados expostos durante o primeiro trimestre) de relatórios pós-comercialização e estudos
observacionais, em conjunto com os estudos em animais, indicam nenhum efeito nocivo direto ou indireto no
que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal ou pós-natal. Após considerar as informações
de segurança e benefício disponíveis, a patogenicidade do vírus da gripe em circulação e a condição subjacente
da paciente grávida, Tamiflu® poderá ser usado em mulheres grávidas.
O uso seguro de oseltamivir durante o trabalho de parto e o parto não foi estabelecido.

Lactantes
Em ratas lactantes, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Há pouca informação disponível sobre a
amamentação de crianças por mães em uso de oseltamivir e a excreção de oseltamivir no leite materno. Dados
limitados demonstraram que oseltamivir e o metabólito ativo foram detectados no leite materno; contudo, os
níveis eram baixos, o que resultaria em doses sub-terapêuticas para o lactente. Com base nessas informações,
na patogenicidade do vírus da gripe em circulação e na condição subjacente da lactante, o uso de Tamiflu®
pode ser considerado.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As informações derivadas de estudos de farmacologia e farmacocinética com fosfato de oseltamivir sugerem
que as interações medicamentosas clinicamente significativas são improváveis.
O fosfato de oseltamivir é convertido extensivamente no composto ativo por esterases localizadas
predominantemente no fígado. Interações medicamentosas que envolvem competição por esterases não foram
relatadas extensivamente na literatura. A baixa ligação de oseltamivir e do metabólito ativo com proteínas não
sugere probabilidade de interações por deslocamento do fármaco.
Estudos in vitro demonstraram que nem o fosfato de oseltamivir nem o seu metabólito ativo são bons
substratos para as oxidases de função mista P450 ou para glucoroniltransferases. Não há base de mecanismo
para a interação com contraceptivos orais.
A cimetidina, inibidor não específico das isoformas do citocromo P450 e competidor para secreção tubular
renal de fármacos básicos ou catiônicos, não tem efeito sobre as concentrações plasmáticas de oseltamivir ou
de seus metabólitos ativos.
As interações clinicamente importantes do fármaco, envolvendo competição para a secreção tubular renal, são
improváveis devido à margem de segurança já conhecida para a maioria desses fármacos às características de
eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à capacidade de excreção
dessas vias. A coadministração de probenecida resulta no aumento de, aproximadamente, duas vezes na
exposição ao metabólito ativo, devido à diminuição na secreção tubular ativa no rim. Entretanto, por causa da
ampla margem de segurança do metabólito ativo, não é necessário ajuste de dose quando coadministrado com
probenecida.
A coadministração com amoxicilina não altera as concentrações plasmáticas dos dois compostos, indicando
que a competição pela via de secreção aniônica é fraca. A coadministração com paracetamol não altera as
concentrações plasmáticas de oseltamivir, de seu metabólito ativo ou do paracetamol. Nenhuma interação
farmacocinética entre oseltamivir ou seu principal metabólito tem sido observada quando coadministrado com
paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina, antiácidos (magnésio, hidróxido de alumínio, carbonato de
cálcio), varfarina, rimantadina ou amantadina.
Em estudos clínicos fase III de profilaxia e de tratamento, Tamiflu® foi coadministrado com medicamentos
usados comumente, como inibidores da ECA (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida),
antibióticos (penicilina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloqueadores do receptor H2
(ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpatomiméticos
(pseudoefedrina), opioides (codeína), corticosteroides, broncodilatadores inalatórios e agentes analgésicos
(ácido acetilsalicílico, ibuprofeno e paracetamol). Não foi observada mudança da frequência ou do perfil de
eventos adversos como resultado da coadministração de Tamiflu® com esses compostos.
Estudos clínicos incluíram várias crianças recebendo medicações para asma e um número maior de crianças
tratadas concomitantemente com ampla gama de antibióticos. A segurança de oseltamivir foi comparada entre
crianças recebendo agentes com potencial teórico para interação farmacológica e crianças que não estavam
recebendo essas medicações. Não foram encontradas diferenças em perfil de efeitos colaterais ou avaliações

9
laboratoriais. Portanto, parece que os medicamentos mais comumente prescritos para crianças e adolescentes,
quando administrados em conjunto com oseltamivir, não aumentam o nível de risco para o paciente.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Tamiflu® cápsulas deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

Prazo de validade
Tamiflu® cápsulas possui prazo de validade de 48 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Tamiflu® cápsulas
Tamiflu® cápsulas de 30 mg cor amarelo-claro opaco.
Tamiflu® cápsulas de 45 mg cor cinza opaco.
Tamiflu® cápsulas de 75 mg compostas por um corpo cinza opaco e uma tampa amarelo-clara opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser
descartados no esgoto e o descarte no lixo doméstico deve ser evitado.
Quaisquer medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com os requerimentos
locais.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Tamiflu® cápsulas deve ser administrado por via oral e pode ser administrado com ou sem alimento. Porém, a
administração com alimento pode aumentar a tolerabilidade em alguns pacientes.

O tratamento deve ser iniciado nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas.

Posologia
Dosagem padrão
Tratamento da gripe
O tratamento deve ser iniciado dentro do primeiro ou segundo dia do aparecimento dos sintomas de gripe.

Adultos e adolescentes
A dose oral recomendada de Tamiflu® a adultos e adolescentes, com 13 anos de idade ou mais é de 75 mg,
duas vezes ao dia, por cinco dias.

Crianças entre 1 e 12 anos de idade

Dose recomendada de Tamiflu® a crianças com idade entre 1 e 12 anos:

PESO CORPORAL TRATAMENTO POR CINCO

DIAS
≤ 15 kg 30 mg, duas vezes ao dia
> 15 a 23 kg 45 mg, duas vezes ao dia
> 23 a 40 kg 60 mg, duas vezes ao dia
> 40 kg 75 mg*, duas vezes ao dia

*Crianças com peso superior a 40 kg devem receber dose adulto; se conseguem ingerir cápsulas podem receber
tratamento com cápsulas de 75 mg, duas vezes ao dia, ou uma cápsula de 30 mg e uma de 45 mg,
concomitantemente, duas vezes ao dia, por cinco dias.

10
Profilaxia da gripe
Adultos e adolescentes
A dose oral recomendada de Tamiflu® para a profilaxia da gripe após contato próximo com um indivíduo
infectado, é de 75 mg, uma vez ao dia, durante 10 dias. A terapia deve ser iniciada dentro de até dois dias após
a exposição. A dose recomendada para profilaxia em caso de surto comunitário de gripe é de 75 mg, uma vez
ao dia. A segurança e a eficácia foram demonstradas por até seis semanas de uso contínuo. A proteção é
mantida enquanto se continua a administração da medicação.

Crianças entre 1 e 12 anos de idade

Dose profilática recomendada de Tamiflu® a crianças com idade entre 1 e 12 anos:

PESO CORPORAL PROFILAXIA POR DEZ DIAS*

≤ 15 kg 30 mg, uma vez ao dia
> 15 a 23 kg 45 mg, uma vez ao dia
> 23 a 40 kg 60 mg, uma vez ao dia
> 40 kg 75 mg**, uma vez ao dia

* Ou por tempo prolongado de acordo com orientação médica.

** Crianças com peso superior a 40 kg devem receber dose de adulto, se conseguem ingerir cápsulas, podem
receber tratamento profilático com cápsulas de 75 mg, uma vez ao dia, ou uma cápsula de 30 mg e uma de 45
mg, concomitantemente, uma vez ao dia, por 10 dias.

Seguir as instruções abaixo a fim de garantir a correta dosagem, utilizando cápsulas de 30, 45 ou 75 mg:
Adultos, adolescentes ou crianças que não conseguem ingerir cápsulas podem receber doses apropriadas de
Tamiflu® abrindo as cápsulas e transferindo todo o conteúdo para uma pequena quantidade (no máximo 1
colher de chá) de alimentos adocicados, tais como calda de chocolate, mel (apenas para crianças com 2 anos de
idade ou mais velhas), açúcar mascavo ou refinado dissolvido em água, cobertura de sobremesa, leite
condensado, calda de frutas ou iogurte, para mascarar o sabor amargo (veja as instruções de preparo abaixo).

1. Determine o número de cápsulas necessárias para o preparo da mistura.

PESO QUANTIDADE DE CÁPSULAS QUANTIDADE DE CÁPSULAS
CORPORAL* NECESSÁRIAS PARA OBTER A NECESSÁRIAS PARA OBTER A
DOSE RECOMENDADA PARA O DOSE RECOMENDADA PARA
TRATAMENTO PROFILAXIA
≤ 15 Kg 1 cápsula de 30 mg, duas vezes ao dia 1 cápsula de 30 mg, uma vez ao dia
> 15 a 23 Kg 1 cápsula de 45 mg, duas vezes ao dia 1 cápsula de 45 mg, uma vez ao dia
> 23 a 40 Kg 2 cápsulas de 30 mg, duas vezes ao dia 2 cápsulas de 30 mg, uma vez ao dia
> 40 Kg 1 cápsula de 75 mg, duas vezes ao dia 1 cápsula de 75 mg, uma vez ao dia
2. Verifique se você está usando a dose correta de acordo com a tabela acima. Pegue a cápsula sobre um
recipiente e cuidadosamente abra a cápsula e verta todo o conteúdo no recipiente.
3. Adicione uma pequena quantidade de alimento adocicado apropriado (máximo 1 colher de chá), à
mistura, a fim de mascarar o gosto amargo, e misture bem.
4. Agite essa mistura e administre todo o conteúdo para o paciente. Essa mistura deve ser administrada
imediatamente após o preparo.

Repita esse procedimento para cada dose que será administrada.

Instruções especiais de dosagem

Uso geriátrico
Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe
(vide item “3. Características Farmacológicas – Farmacocinética em situações clínicas especiais”).

11
Uso pediátrico
A segurança e a eficácia de Tamiflu® em crianças abaixo de 1 ano de idade ainda não foram estabelecidas e,
portanto, este medicamento não deve ser utilizado para essa faixa etária (vide item “3. Características
Farmacológicas – Farmacocinética em situações clínicas especiais”).

Pacientes com insuficiência renal

Tratamento da gripe: não são necessários ajustes de dose para pacientes com depuração de creatinina
superior a 60 mL/min. Em pacientes com depuração de creatinina de >30 – 60 mL/min, é recomendado que a
dose seja reduzida para 30 mg de Tamiflu®, duas vezes ao dia, durante 5 dias. Para pacientes com depuração
de creatinina entre 10 e 30 mL/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 30 mg de
Tamiflu®, uma vez ao dia, durante cinco dias, ou, para crianças, doses de acordo com o peso corporal, uma vez
por dia, durante cinco dias. Em pacientes submetidos à hemodiálise, uma dose inicial de 30 mg de Tamiflu®
pode ser administrada antes do início da diálise se os sintomas de gripe aparecerem dentro de 48 horas entre as
sessões de diálise. Para manter a concentração plasmática em níveis terapêuticos, a dose de 30 mg deve ser
administrada após cada sessão de hemodiálise. Para diálise peritoneal, a dose de 30 mg de Tamiflu®
administrada antes do início da diálise seguida de doses de 30 mg adicionais administradas a cada 5 dias é
recomendada para tratamento (vide item “3. Características Farmacológicas - Farmacocinética em situações
clínicas especiais”). A farmacocinética de oseltamivir não foi estudada em pacientes com doença renal terminal
(isto é, depuração de creatinina inferior a 10 mL/min) não submetidos a diálise. Desta forma, não é possível
recomendar dose para esse grupo de pacientes.
Profilaxia da gripe: não são necessários ajustes de doses para pacientes com depuração de creatinina superior
a 60 mL/min. Em pacientes com depuração de creatinina de >30 – 60 mL/min, é recomendado que a dose seja
reduzida para 30 mg de Tamiflu® uma vez ao dia. Para pacientes com depuração de creatinina entre 10 e 30
mL/min recebendo Tamiflu®, recomenda-se que a dose seja reduzida para uma cápsula de 30 mg de Tamiflu®
em dias alternados, por tempo a critério médico, ou para crianças, doses de acordo com o peso corporal, em
dias alternados, por tempo a critério médico. Em pacientes submetidos à hemodiálise, uma dose inicial de 30
mg de Tamiflu® pode ser administrada antes do início da diálise. Para manter a concentração plasmática em
níveis terapêuticos, a dose de 30 mg deve ser administrada após cada sessão alternada de hemodiálise. Para
diálise peritoneal, uma dose inicial de 30 de Tamiflu® administrada antes do início da diálise e seguida de
doses de 30 mg adicionais administradas a cada 7 dias é recomendada para profilaxia (vide item “3.
Características Farmacológicas - Farmacocinética em situações clínicas especiais”). A farmacocinética de
oseltamivir não foi estudada em pacientes com doença renal terminal (isto é, depuração de creatinina inferior a
10 mL/min) não submetidos a diálise. Desta forma, não é possível recomendar dose para esse grupo de
pacientes.

Os dados clínicos disponíveis em pacientes pediátricos com comprometimento renal são insuficientes para
recomendar dose para este grupo.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que tenham disfunção hepática leve a moderada e que estejam
em tratamento ou profilaxia para gripe. A segurança e a farmacocinética em pacientes com disfunção hepática
grave não foram estudadas.

Pacientes imunocomprometidos
Tratamento da gripe: a duração de tratamento recomendada para pacientes imunocomprometidos é de 10
dias. Nenhum ajuste de dose é necessário (vide itens “2. Resultados de eficácia” e “9. Reações adversas”).

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

O perfil de segurança global do tratamento com Tamiflu® está baseado em dados de 2.646 pacientes adultos /
adolescentes e 859 pacientes pediátricos com gripe, e em dados de 1.943 pacientes adultos / adolescentes e 148
pacientes pediátricos recebendo Tamiflu® como profilaxia para gripe em estudos clínicos. Em estudos de
tratamento em adultos / adolescentes, as reações adversas relatadas com mais frequência foram náusea, vômito

12
e dor de cabeça. A maioria destas reações adversas foi relatada em situações únicas e ocorreu tanto no primeiro
ou no segundo dia de tratamento e foram resolvidas espontaneamente dentro de 1 – 2 dias. Em estudos de
profilaxia em adultos / adolescentes, as reações adversas mais frequentemente relatadas foram náusea, vômito,
dor de cabeça e dor. Em crianças, a reação adversa mais comumente relatada foi vômito. Na maioria dos
pacientes, estes eventos não ocasionaram descontinuação do Tamiflu®.

Resumo tabelado de reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

As reações adversas ao medicamento em estudos clínicos são listadas conforme a classificação MedDRA de
sistemas de órgãos. A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento
(Tabela 1) é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10); incomum
(≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raro (<1/10.000).

Tratamento e profilaxia da gripe em adultos e adolescentes

Em estudos de tratamento e profilaxia em adultos / adolescentes, as reações adversas ao medicamento que
ocorreram mais frequentemente (≥1%) na dose recomendada (75 mg duas vezes ao dia por 5 dias para
tratamento e 75 mg uma vez ao dia por até 6 semanas para profilaxia) e cuja incidência foi pelo menos 1%
maior no grupo recebendo Tamiflu® quando comparado ao placebo, estão demonstrados na Tabela 1.
A população incluída nos estudos de tratamento de gripe foi composta tanto por adultos / adolescentes
saudáveis quanto por pacientes de risco (pacientes com maior risco de desenvolverem complicações associadas
à gripe, por exemplo, pacientes idosos e pacientes com doença cardíaca ou respiratória crônica). Em geral, o
perfil de segurança em pacientes de alto risco foi qualitativamente similar ao de pacientes adultos /
adolescentes saudáveis.
O perfil de segurança relatado em indivíduos que receberam a dose recomendada de Tamiflu® para profilaxia
(75 mg uma vez ao dia por até 6 semanas) foi qualitativamente similar ao observado em estudos de tratamento
(Tabela 1), apesar da duração maior da dose nos estudos de profilaxia.

Tabela 1. Resumo das reações adversas em ≥1% dos pacientes adultos e adolescentes que receberam
oseltamivir para tratamento ou profilaxia da gripe em estudos clínicos (diferença do placebo ≥1%)
Sistema de classificação de Estudos de Profilaxia Categoria da frequênciaa
órgãos para reação adversa ao tratamento
medicamento Oseltamivir (75 mg Oseltamivir (75 mg
duas vezes ao dia) uma vez ao dia)
N=2.646 N=1.943
Distúrbios gastrintestinais
- Náusea 10% 8% muito comum
- Vômito 8% 2% comum
Distúrbios do sistema nervoso
- Dor de cabeça 2% 17% muito comum
Distúrbios gerais
- Dor <1% 4% comum
a
A categoria da frequência é reportada apenas no grupo de oseltamivir.

Estudos de tratamento e profilaxia em crianças ≥ 1 ano de idade

Um total de 1.481 crianças (incluindo crianças saudáveis entre 1 e 12 anos e crianças asmáticas entre 6 e 12
anos) participou de estudos clínicos de tratamento com oseltamivir para gripe. Um total de 859 crianças
recebeu tratamento com a suspensão oral de oseltamivir.
A reação adversa que ocorreu em ≥1% das crianças com idade entre 1 – 12 anos que receberam oseltamivir em
estudos clínicos para tratamento da gripe adquirida naturalmente (n=859) e que tiveram incidência de pelo
menos 1% maior no grupo de Tamiflu® quando comparado ao placebo (n= 622) foi vômito (16% com
oseltamivir vs. 8% com placebo). Dentre as 148 crianças que receberam a dose recomendada de Tamiflu® uma
vez ao dia em um estudo de profilaxia pós-exposição com contato domiciliar (n= 99) e em outro estudo
separado pediátrico de profilaxia de 6 semanas (n= 49), vômito foi a reação adversa mais frequente (8% com
oseltamivir vs.2% no grupo sem profilaxia). Tamiflu® foi bem tolerado nestes estudos e os eventos adversos
estão consistentes com aqueles anteriormente observados em estudos pediátricos de tratamento.

13
Tratamento e profilaxia da gripe em pacientes geriátricos
Não houve diferenças clinicamente relevantes no perfil de segurança entre os 942 indivíduos com 65 anos de
idade ou mais que receberam Tamiflu® ou placebo, em comparação à população mais jovem (até 65 anos).

Tratamento e profilaxia da gripe em indivíduos imunocomprometidos

O tratamento da gripe em pacientes imunocomprometidos foi avaliado em dois estudos que receberam doses
padrão ou regimes de altas doses (dose dupla ou dose tripla) de Tamiflu® (vide item “2. Resultados de
Eficácia”). O perfil de segurança de Tamiflu® observado neste estudo foi consistente com aquele observado em
estudos clínicos anteriores em que Tamiflu® foi administrado para o tratamento da gripe em pacientes não
imunocomprometidos em todas as faixas etárias (pacientes saudáveis ou pacientes em “risco” [ou seja, aqueles
com comorbidades respiratórias e/ou cardíacas]).
A reação adversa ao medicamento mais frequente relatada em crianças imunocomprometidas foi vômito
(28%).
Em um estudo de profilaxia de 12 semanas em 475 indivíduos imunocomprometidos, incluindo 18 crianças de
1 – 12 anos de idade, o perfil de segurança em 238 indivíduos recebendo Tamiflu® foi consistente com o
previamente observado em estudos clínicos de profilaxia com Tamiflu®.

Experiência pós-comercialização
Os eventos adversos a seguir foram identificados durante o período de pós-comercialização do Tamiflu®.
Como estes eventos foram reportados voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido,
não é possível estimar com segurança suas frequências e / ou estabelecer relação causal com a exposição a
Tamiflu®.

Alteração de pele e de tecido subcutâneo: hipersensibilidade tais como reações alérgicas de pele incluindo
dermatites, rash, eczema, urticária, eritema multiforme, alergia, reações anafiláticas ou anafilactoides, edema
de face, síndrome de Steven-Johnson e necrólise epidérmica tóxica têm sido reportados.

Alteração hepatobiliar: hepatite e elevação de enzimas hepáticas têm sido reportados em pacientes com
síndrome gripal recebendo oseltamivir.

Alteração psiquiátrica e alteração do sistema nervoso: convulsão e delírio (incluindo sintomas como nível
alterado de consciência, confusão, comportamento anormal, ilusões, alucinações, agitação, ansiedade,
pesadelos) têm sido reportados durante a administração de Tamiflu® em pacientes com gripe,
predominantemente em crianças e adolescentes. Em raros casos, esses eventos resultaram em danos acidentais.
A relação entre o uso de Tamiflu® e esses eventos é desconhecida. Tais eventos neuropsiquiátricos também
têm sido relatados em pacientes com gripe que não fizeram uso de Tamiflu®.

Alterações gastrintestinais: sangramentos gastrintestinais foram observados após o uso de Tamiflu®. Em

particular, quadros de colite hemorrágica regrediram ao final da gripe ou quando o tratamento com Tamiflu®
foi interrompido.

Alterações em exames laboratoriais

Elevação das enzimas hepáticas foi relatada em pacientes com síndrome gripal recebendo oseltamivir (vide
item “9. Reações adversas – Experiência pós-comercialização).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE
Casos de superdose com Tamiflu® foram reportados em estudos clínicos e durante a experiência de pós-
comercialização. Na maioria dos casos de superdose, não foram reportados eventos adversos. Os eventos
adversos reportados após uma superdose foram semelhantes em sua natureza e distribuição aos observados
com doses terapêuticas de Tamiflu® (vide item Reações adversas).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como
proceder.

14
MS-1.0100.0555
Farm. Resp.: Liana Gomes de Oliveira- CRF-SP nº 32.252

Tamiflu® cápsulas de 75 mg
Fabricado por: Cenexi, Fontenay-Sous-Bois, França
Ou
Fabricado por: Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália
Sob licença de Gilead Sciences, Foster City, EUA

Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Ou
Embalado por: Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália

Importado e distribuído no Brasil por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903 - São Paulo - SP
CNPJ: 33.009.945/0001-23

Tamiflu® cápsulas de 30 e 45 mg
Fabricado por: Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália
Sob licença de Gilead Sciences, Foster City, EUA

Embalado por: F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça

Ou
Embalado por: Delpharm Milano S.R.L., Segrate, Itália

Importado e distribuído no Brasil por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Rua Dr. Rubens Gomes Bueno, 691 CEP 04730-903- São Paulo - SP
CNPJ: 33.009.945/0001-23

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289

www.roche.com.br

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 24/02/2022.

CDS 16.0C_Prof

15
 Histórico de alteração para bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

30 mg x 10
10458 –
10463 – cápsulas
MEDICAMEN
MEDICAMENT
TO NOVO-
0644945/13- 0644945/13- O NOVO - 45 mg x 10
06/08/2013 Inclusão Inicial 06/08/2013 06/08/2013 VPS / VP
0 0 Inclusão Inicial de DIZERES LEGAIS cápsulas
de Texto de
Texto de Bula –
Bula –
RDC 60/12 75 mg x 10
RDC 60/12
cápsulas

30 mg x 10
10451 – 10451 – 3. CARACTERÍSTICAS
cápsulas
MEDICAMEN MEDICAMENT FARMACOLÓGICAS
TO NOVO- O NOVO-
Não Não 45 mg x 10
11/06/2014 Notificação de 11/06/2014 Notificação de 11/06/2014 5. ADVERTÊNCIAS E VPS / VP
aplicável aplicável cápsulas
Alteração de Alteração de PRECAUÇÕES
Texto de Bula – Texto de Bula –
75 mg x 10
RDC 60/12 RDC 60/12 DIZERES LEGAIS
cápsulas

10238 –
MEDICAMENT
30 mg x 10
10451 – O NOVO -
cápsulas
MEDICAMEN Exclusão do local
TO NOVO- de fabric do
0972087/15- 0477933/15- 45 mg x 10
06/11/2015 Notificação de 27/05/2015 fármaco, ou local 27/05/2015 DIZERES LEGAIS VP / VPS
1 9 cápsulas
Alteração de de emb primária
Texto de Bula – ou local de emb
75 mg x 10
RDC 60/12 secundária ou
local de fabric do cápsulas
produto

1
 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

10451 – 10451 –
MEDICAMEN MEDICAMENT
TO NOVO- O NOVO-
1716727/17- 1716727/17- 75 mg x 10
15/08/2017 Notificação de 15/08/2017 Notificação de 15/08/2017 DIZERES LEGAIS VP / VPS
2 2 cápsulas
Alteração de Alteração de
Texto de Bula – Texto de Bula –
RDC 60/12 RDC 60/12

2
 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

Bula do profissional de
saúde:
3. Características
farmacológicas
4. Contraindicações
5. Advertências e
Precauções
6. Interações
Medicamentosas
7. Cuidados de
30 mg x 10
10451 – 10451 – armazenamento do
cápsulas
MEDICAMEN MEDICAMENT medicamento
TO NOVO- O NOVO- 9. Reações adversas
17167271/7 17167271/7 45 mg x 10
29/06/2018 Notificação de 29/06/2018 Notificação de 29/06/2018 VP/VPS
2 2 cápsulas
Alteração de Alteração de Bula do paciente:
Texto de Bula – Texto de Bula – 3. Quando não devo usar
75 mg x 10
RDC 60/12 RDC 60/12 este medicamento?
4. o que devo saber antes cápsulas
de usar este
medicamento?
5. Onde, como e por
quanto tempo posso
guardar este
medicamento?
8. Quais males que este
medicamento pode me
causar?

3
 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

10278 -
MEDICAMENT
O NOVO -
30 mg x 10
10451 – Alteração de Bula do profissional de
cápsulas
MEDICAMEN 07661391/7 Texto de Bula saúde:
TO NOVO- 27/04/2017 8 16/10/2018 2. Resultados de eficácia
1087168/18- 45 mg x 10
14/11/2018 Notificação de 11005 - RDC Dizeres Legais VPS/VP
3 cápsulas
Alteração de 12/11/2018 1076823/18- 73/2016 - NOVO 12/11/2018
Texto de Bula – 8 - Alteração de Bula do paciente:
75 mg x 10
RDC 60/12 razão social do Dizeres legais
local de cápsulas
fabricação do
medicamento
Bula do profissional de
saúde:
2. Resultados de eficácia 30 mg x 10
10451 –
3. Características cápsulas
MEDICAMEN
11119 – RDC farmacológicas
TO NOVO-
3747815/20 1678487/20- 73/2016 – NOVO 8. Posologia e modo de 45 mg x 10
27/10/2020 Notificação de 27/05/2020 28/09/2020 VPS/VP
-0 1 – Ampliação de usar cápsulas
Alteração de
uso 9. Reações adversas
Texto de Bula –
75 mg x 10
RDC 60/12
Bula do paciente: cápsulas
6. Como devo usar este
medicamento?

4
 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

Bula do profissional de
30 mg x 10
10451 - 10451 - saúde:
cápsulas
MEDICAMEN MEDICAMENT 5. advertências e
TO NOVO - O NOVO - precauções
1967205/21- 1967205/21- 45 mg x 10
21/05/2021 Notificação de 21/05/2021 Notificação de 21/05/2021 VPS/VP
5 5 cápsulas
Alteração de Alteração de Bula do paciente:
Texto de Bula – Texto de Bula – 4. o que devo saber antes
75 mg x 10
RDC 60/12 RDC 60/12 de usar este
medicamento? cápsulas

5
 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

11119 – RDC
73/2016 – NOVO
– Ampliação de
uso

11017 - RDC
73/2016 - NOVO
- Inclusão de local
de embalagem
primária do
Bula do profissional de
2155436/21- Medicamento
saúde:
6
02/06/2021 - 2. Resultados de
11126 - RDC 10/01/2022
eficácia
0154308/22- 73/2016 - NOVO 30 mg x 10
10451 - 12/01/2022 - 3 Características
3 - Exclusão de 12/01/2022 cápsulas
MEDICAMEN farmacológicas
local de
TO NOVO - 12/01/2022 - Dizeres legais
0495107/22- 0154312/22- embalagem 12/01/2022 45 mg x 10
09/02/2022 Notificação de - 8 Posologia e modo de VPS/VP
1 1 primária do cápsulas
Alteração de 12/01/2022 usar
Medicamento 12/01/2022
Texto de Bula – - 9 Reações adversas
0154314/22- 75 mg x 10
RDC 60/12 12/01/2022
8 11129 - RDC 12/01/2022 cápsulas
Bula do paciente:
73/2016 - NOVO
- Dizeres legais
0154316/22- - Exclusão de
- 6. Como devo usar este
4 local de
medicamento?
embalagem
secundária do
Medicamento

11132 - RDC
73/2016 - NOVO
- Exclusão de
local de
fabricação do
medicamento

6
 Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do No. Data do N° do Data de Versões Apresentações

Assunto Assunto Itens de bula
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS)* relacionadas

30 mg x 10
10451 – 10451 –
cápsulas
MEDICAMEN MEDICAMENT
TO NOVO- O NOVO-
Não Não 45 mg x 10
24/02/2022 Notificação de 24/02/2022 Notificação de 24/02/2022 DIZERES LEGAIS VPS / VP
disponível disponível cápsulas
Alteração de Alteração de
Texto de Bula – Texto de Bula –
75 mg x 10
RDC 60/12 RDC 60/12
cápsulas

*VP = versão de bula do paciente / VPS = versão de bula do profissional da saúde