PEDRO GOMES PENTEADO ROSA

Padrões distintos de anormalidades corticais

entre diferentes fases da esquizofrenia:
meganálise vertexwise de
espessura cortical, área e girificação

Tese apresentada à Faculdade de Medicina

da Universidade de São Paulo para obtenção
do título de Doutor em Ciências

Programa de Psiquiatria
Orientador: Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho

(Versão corrigida. Resolução CoPGr 6018/11, de 1 de novembro de 2011. A versão original

está disponível na Biblioteca da FMUSP)

São Paulo
2019
 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Rosa, Pedro Gomes Penteado

Padrões distintos de anormalidades corticais entre diferentes fases da
esquizofrenia : meganálise vertexwise de espessura cortical, área e girificação /
Pedro Gomes Penteado Rosa -- São Paulo, 2019.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Psiquiatria.
Orientador: Geraldo Busatto Filho.

Descritores: 1.Transtornos psicóticos 2.Esquizofrenia 3.Espectro da

esquizofrenia e outros transtornos psicóticos 4.Imagem por ressonância magnética
5.Processamento de imagem assistida por computador 6.Cérebro/anatomia &
histologia 7.Córtex cerebral 8.Transtornos do neurodesenvolvimento
9.Antipsicóticos

USP/FM/DBD-472/19

Responsável: Erinalva da Conceição Batista, CRB-8 6755

Dedicatória

Aos meus pais e ao meu irmão.

Às minhas avós e tias.

À minha esposa.
 Agradecimentos

Ao Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho, por todo o estímulo, ensinamento e

mentoria.

A toda equipe do Laboratório de Neuroimagem em Psiquiatria (LIM-21) pela

parceria e suporte que possibilitam que os nossos projetos sejam
desenvolvidos.

Aos pesquisadores que desenvolveram projetos de pesquisa e

posteriormente compartilharam seus dados para que as análises desta tese
pudessem ser realizadas: Prof. Dr. Rodrigo Affonseca Bressan, Profa. Dra.
Andrea Parolin Jackowski, Dr. Andre Zugman, Dr. Mauricio Henriques Serpa,
Dr. Marcus Vinicius Zanetti, Dra. Débora Pastore Bassitt, Prof. Dr. Hélio Elkis,
Prof. Dr. José Alexandre de Souza Crippa, Prof. Dr. Paulo Clemente Sallet,
Prof. Dr. Wagner Farid Gattaz, Prof. Dr. Jaime Eduardo Cecilio Hallak, Prof.
Dr. Mario Rodrigues Louzã.

Aos membros da banca examinadora do meu exame de qualificação, Prof. Dr.

Hélio Elkis, Prof. Dr. Alexandre de Andrade Loch e Profa. Dra. Kette Dualibi
Ramos Valente, pelos valiosos comentários e sugestões que enriqueceram
substancialmente a minha tese.

A Eliza Fukushima e Isabel Ataíde, por toda atenção e apoio no decorrer deste
doutorado.

A Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e ao Instituto de

Psiquiatria do HCFMUSP, por disponibilizar recursos humanos e materiais
para a minha construção profissional.
O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de
Financiamento 001.
 Normalização

Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento

desta publicação.

Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors

(Vancouver).

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Serviço de Biblioteca e

Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.
Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A.L. Freddi, Maria
F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria
Vilhena. 3ª Ed. São Paulo: Serviços de Biblioteca e Documentação; 2011.

Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed
in Index Medicus.
 Sumário

Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos

Lista de Figuras
Lista de Tabelas
Resumo
Abstract
1 INTRODUÇÃO .................................................................................... 1
1.1 Epidemiologia das psicoses ....................................................... 2
1.2 Curso clínico da esquizofrenia ................................................... 3
1.3 Fatores de risco genéticos e ambientais e modelo de alterações
de neurodesenvolvimento nas psicoses .................................... 4
1.4 Neuroimagem em Psiquiatria: Métodos de Processamento e
Análise de Imagens Cerebrais ................................................... 6
1.5 Métodos de neuroimagem específicos para avaliação da
superfície cortical cerebral ......................................................... 9
1.6 Achados de neuroimagem avaliando volumes cerebral e
alterações da superfície cortical em portadores de esquizofrenia
................................................................................................. 11
1.7 A importância do tamanho da amostra na interpretação e
replicabilidade dos estudos de neuroimagem .......................... 12
1.8 A importância da correção para múltiplas comparações em
estudos de neuroimagem ......................................................... 14
2 OBJETIVOS E HIPÓTESES .............................................................. 17
3 MÉTODOS ........................................................................................ 20
3.1 Desenho do estudo e suas amostras ....................................... 21
3.2 Aquisição e inspeção visual das imagens cerebrais ................ 29
3.3 Processamento das imagens cerebrais ................................... 31
3.4 Análise estatística .................................................................... 33
4 RESULTADOS ................................................................................... 37
4.1 Análise de variáveis clínicas e sociodemográficas .................. 38
4.2 Comparações entre pacientes com Primeiro Episódio Psicótico
e Controles Saudáveis ............................................................. 38
 4.2.1 Comparações dos mapas corticais entre Primeiro
Episódio Psicótico e Controles Saudáveis .................... 38
4.2.2 Avaliação da especificidade regional das diferenças entre
os grupos Primeiro Episódio Psicótico e Controles
Saudáveis ...................................................................... 41
4.2.3 Análise de mapas estatísticos de espessura cortical da
comparação Primeiro Episódio Psicótico vs Controles
Saudáveis não corrigidos para múltiplas comparações 42
4.2.4 Relação entre os achados de imagem dos sujeitos com
Primeiro Episódio Psicótico e as características
sociodemográficas e clínicas ......................................... 44
4.2.5 Diferenças da superfície cortical entre os sujeitos com
Primeiro Episódio Psicótico e os Controles Saudáveis
utilizando o d de Cohen ................................................. 46
4.2.5.1 Diferenças na superfície cortical entre os grupos
amostra por amostra utilizando o d de Cohen 46
4.2.5.2 Efeitos de variáveis sociodemográficas e
clínicas nas diferenças entre os grupos
utilizando ds de Cohen ................................... 48
4.3 Comparações dos mapas corticais entre pacientes com Primeiro
Episódio de Espectro da Esquizofrenia e Controles Saudáveis
................................................................................................. 54
4.4 Comparações entre pacientes com Esquizofrenia Crônica e
Controles Saudáveis ................................................................ 57
4.4.1 Comparações dos mapas corticais entre sujeitos com
Esquizofrenia Crônica e Controles Saudáveis .............. 57
4.4.2 Avaliação da especificidade regional das diferenças entre
grupos Esquizofrenia Crônica e Controles Saudáveis .. 58
4.4.3 Análise de mapas estatísticos de área cortical e de
girificação da comparação entre sujeitos com
Esquizofrenia Crônica e Controles Saudáveis não
corrigidos para múltiplas comparações ......................... 58
4.4.4 Relação entre achados de imagem dos sujeitos com
Esquizofrenia Crônica e características
sociodemográficas e clínicas ......................................... 59
4.4.5 Diferenças na superfície cortical entre indivíduos com
Esquizofrenia Crônica e Controles Saudáveis utilizando d
de Cohen ....................................................................... 59
4.4.5.1 Diferenças na superfície cortical entre os grupos
em todas as amostras usando o d de Cohen . 59
 4.4.5.2 Efeitos de variáveis sociodemográficas e
clínicas nas diferenças entre os grupos usando
o d de Cohen .................................................. 59
5 DISCUSSÃO ...................................................................................... 64
5.1 Sumário dos resultados ........................................................... 65
5.2 Contextualização dos achados das análises Primeiro Episódio
Psicótico vs Controles Saudáveis com achados prévios da
literatura ................................................................................... 66
5.3 Interpretação dos achados das análises Primeiro Episódio
Psicótico vs Controles Saudáveis ............................................ 67
5.3.1 Possível impacto do uso de antipsicóticos nas diferenças
corticais encontradas entre Pacientes em Primeiro
Episódio Psicótico e Controles Saudáveis .................... 67
5.3.2 Neurodesenvolvimento e o Primeiro Episódio Psicótico
....................................................................................... 68
5.3.3 Associação entre alterações corticais, idade de início da
doença e fatores de risco dentre os pacientes com
Primeiro Episódio Psicótico ........................................... 69
5.4 Contextualização dos achados das análises Esquizofrenia
Crônica vs Controles Saudáveis com achados prévios da
literatura ................................................................................... 71
5.5 Interpretação dos achados das análises Esquizofrenia Crônica
vs Controles Saudáveis ........................................................... 72
5.6 Discussão dos resultados individuais dos estudos incluídos na
meganálise ............................................................................... 73
5.7 Considerações metodológicas ................................................. 74
5.8 Limitações do presente estudo ................................................ 75
6 CONCLUSÕES .................................................................................. 77
7 REFERÊNCIAS ................................................................................. 79
8 APÊNDICE ....................................................................................... 102
 Listas

ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

AP antipsicóticos
APG AP de primeira geração
ASG AP de segunda geração
CPFDL córtex pré-frontal dorsolateral
CPFVL córtex pré-frontal ventrolateral
CS controles saudáveis
DTI tensor de difusão (diffusion-tensor imaging)
EC esquizofrenia crônica
ENIGMA Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta-Analysis
FN falsos-negativos
FP resultados falsos-positivos
GLM General Linear Model
LIM-21 Laboratório de Neuroimagem em Psiquiatria
PANSS Positive and Negative Syndrome Scale
PEE primeiro episódio de esquizofrenia, transtorno
esquizofreniforme ou transtorno esquizoafetivo
PEP primeiro episódio psicótico
PET tomografia por emissão de pósitrons (positron-emission
tomography)
RM ressonância magnética
ROI região de interesse (region-of-interest)
SB substância branca
SC substância cinzenta
SCID DSM-IV Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV
SPM Statistical Parametring Mapping
SPSS Statistical Package for the Social Sciences v25
TRACULA Tracts Constrained by Underlying Anatomy
VBM voxel-a-voxel (voxel-based morphometry)
VSC volume de substância cinzenta
FIGURAS

Figura 1 - Mapas corticais estatísticos apresentando diferenças de

área, índice de girificação local (IGL) e espessura entre
pacientes de primeiro episódio psicótico (PEP, n = 135) e
controles saudáveis (CS, n = 243). As linhas ‘a’ e ‘b’
apresentam resultados das análises de cérebro todo. A linha
‘c’ apresenta resultados das análises direcionadas por
hipóteses. Mapas estatísticos são exibidos na superfície
inflada do indivíduo médio padrão e foram rotacionados para
melhorar a visualização. A barra de cores apresenta os
scores t .............................................................................. 41

Figura 2 - Mapas corticais estatísticos apresentando as diferenças de

espessura entre pacientes de primeiro episódio psicótico
(PEP, n = 135) e controles saudáveis (CS, n = 243) obtidos
a partir de análises de cérebro todo com um valor de p não
corrigido < 0.001. Os mapas destacam clusters de
espessura cortical aumentada (azul) ou diminuída
(vermelho) entre PEP em relação a CS na superfície cortical
inflada do indivíduo médio padrão. A barra de cores
apresenta os scores t......................................................... 43

Figura 3 - Mapas corticais estatísticos apresentando diferenças de

área, girificação de girificação local (IGL) e espessura entre
pacientes de primeiro episódio do espectro da esquizofrenia
(PEE, n = 128) e controles saudáveis (CS, n = 243). As linhas
‘a’ e ‘b’ apresentam resultados das análises de cérebro todo.
A linha ‘c’ apresenta resultados das análises direcionadas
por hipóteses. Mapas estatísticos são exibidos na superfície
inflada do indivíduo médio padrão e foram rotacionados para
melhorar a visualização. A barra de cores apresenta os
scores t .............................................................................. 56

Figura 4 - Mapas corticais estatísticos apresentando diferenças de

espessura entre pacientes de esquizofrenia crônica (EC, n =
240) e controles saudáveis (CS, n = 137). Todos os clusters
apresentados foram obtidos de análises direcionadas por
hipóteses. Mapas estatísticos são exibidos na superfície
inflada do indivíduo médio padrão e foram rotacionados para
melhorar a visualização. A barra de cores apresenta os
scores t .............................................................................. 57

Figura 5 - Mapas corticais estatísticos apresentando as diferenças de

área e girificação local (IGL) entre pacientes de
esquizofrenia crônica (EC, n = 240) e controles saudáveis
(CS, n = 137) obtidos a partir de análises de cérebro todo
com um valor de p não corrigido < 0.001. Mapas estatísticos
são exibidos na superfície inflada do indivíduo médio padrão
e foram rotacionados para melhorar a visualização. A barra
de cores apresenta os scores t .......................................... 58
TABELAS

Tabela 1 - Características clínicas e sociodemográficas para

indivíduos de Primeiro Episódio Psicótico (PEP),
Esquizofrenia Crônica (EC) e Controles Saudáveis (CS) 22

Tabela 2 - Características sociodemográficas e clínicas de cada

amostra ............................................................................ 23

Tabela 3 - Critérios de inclusão e exclusão e informações de

medicações usadas em cada amostra ............................ 25

Tabela 4 - Detalhes dos protocolos de aquisição das imagens RM

ponderadas em T1 de cada amostra e informações sobre
controle de qualidade do processamento através do
FreeSurfer........................................................................ 30

Tabela 5 - Diferenças de superfície cortical entre os grupos ........... 40

Tabela 6 - Análise regressiva avaliando os efeitos das variáveis

sociodemográficas e clínicas na superfície cortical dos
pacientes com transtornos psicóticos .............................. 45

Tabela 7 - Diferenças na superfície cortical entre grupos de acordo

com cada amostra ........................................................... 47

Tabela 8 - Diferenças na superfície cortical entre grupos de acordo

com o gênero ................................................................... 49

Tabela 9 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro

Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS), de
acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas ... 50

Tabela 10 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro

Episódio do Espectro da Esquizofrenia (PEE) e Controles
Saudáveis (CS)................................................................ 55

Tabela 11 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro

Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS), de
acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas ... 61
 Resumo

Rosa PGP. Padrões distintos de anormalidades corticais entre diferentes

fases da esquizofrenia: meganálise vertexwise de espessura cortical, área e
girificação [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São
Paulo; 2019.
Introdução: Estudos prévios de neuroimagem não investigaram de forma
abrangente a superfície cortical em indivíduos com esquizofrenia avaliando
espessura, área e girificação separadamente entre sujeitos com Primeiro
Episódio de Psicose (PEP) e com Esquizofrenia Crônica (EC). Métodos:
Investigamos anormalidades da superfície cortical em 137 pacientes com PEP
e 240 indivíduos com EC em comparação com 297 Controles Saudáveis (CS),
obtidos de seis coortes. Mapas de espessura cortical, área e girificação foram
gerados pelo processamento de imagens de ressonância magnética
ponderada em T1 utilizando o programa FreeSurfer 5.3, e submetidos a um
protocolo de controle de qualidade previamente validado. Além disso,
exploramos a contribuição relativa das características sociodemográficas e
clínicas para as variações nos índices de superfície cortical em indivíduos com
PEP e EC. Resultados: Os sujeitos PEP apresentaram grandes clusters
bilaterais de área e de girificação aumentadas em relação aos CS nos córtices
pré-frontal e insular (d de Cohen: 0,049 a 0,28). Estas anormalidades se
associaram significativamente ao início precoce de doença e ao sexo
masculino. Por outro lado, os indivíduos com EC apresentaram espessura
cortical reduzida em relação a sujeitos CS em pequenos focos frontotemporais
bilateralmente (d: -0,73 a -0,35). Ao menos parcialmente, estas
anormalidades se associaram à resistência ao tratamento e ao uso de
antipsicóticos de primeira geração (APG). Conclusão: Avaliações separadas
de PEP e EC revelaram anormalidades que diferem quanto a distribuição
cerebral regional, fenótipos corticais afetados e tamanho do efeito, o que
demonstra a necessidade de se decompor a superfície cortical em seus
diferentes fenótipos em estudos avaliando estágios distintos da esquizofrenia.
Entre sujeitos com PEP, associações de maior área cortical e girificação com
idade precoce de início de doença sugerem uma origem em anormalidades
do neurodesenvolvimento, enquanto as reduções de espessura entre sujeitos
com EC são, ao menos parcialmente, explicadas pela refratariedade ao
tratamento e ingestão de APG.
Descritores: Transtornos psicóticos; Esquizofrenia; Espectro da esquizofrenia
e outros transtornos psicóticos; Imagem por ressonância magnética;
Processamento de imagem assistida por computador; Cérebro/anatomia &
histologia; Córtex cerebral; Transtornos do neurodesenvolvimento;
Antipsicóticos.
 Abstract

Rosa PGP. Distinct cortical surface abnormalities across different disease

phases in schizophrenia: a vertexwise mega-analysis of cortical thickness,
area and gyrification [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina,
Universidade de São Paulo”; 2019.
Background: Neuroimaging studies so far have not investigated the cortical
surface comprehensively in schizophrenia subjects by assessing thickness,
surface area, and gyrification separately at the first-episode of psychosis (FEP)
and during chronic schizophrenia (ChSch). Methods: We investigated cortical
surface abnormalities in 137 FEP patients and 240 ChSch subjects compared
to 297 Healthy Controls (HC) contributed by six cohorts. Maps showing results
of vertexwise between-group comparisons of cortical thickness, area, and
gyrification were produced based on T1-weighted magnetic resonance images
using FreeSurfer 5.3, followed by validated quality control protocols. We also
explored the relative contribution of sociodemographic and clinical
characteristics to variations in cortical surface indices in FEP and ChSch
subjects. Results: FEP subjects showed large clusters of increased area and
gyrification relative to HC in prefrontal and insuli cortices (Cohen’s d: 0.049 to
0.28), with such abnormalities being significantly associated with earlier illness
onset and male gender. Conversely, ChSch subjects displayed reduced
cortical thickness relative to HC in smaller fronto-temporal foci (d: -0.73 to -
0.35), significantly associated with treatment-resistance and first-generation
antipsychotic (FGA) intake. Conclusion: Separate assessments of FEP and
ChSch revealed abnormalities that differ by regional brain distribution, cortical
phenotypes affected and effect size, highlighting the need to decompose the
cortical surface into its different phenotypes in studies evaluating distinct
stages of schizophrenia. In FEP, associations of greater cortical area and
gyrification abnormalities with earlier age of onset suggest an origin on
anomalous neurodevelopment, while thickness reductions in ChSch are at
least partially explained by treatment-resistance and FGA intake.
Descriptors: Psychotic disorders; Schizophrenia; Schizophrenia spectrum and
other psychotic disorders; Magnetic resonance imaging; Image processing,
computer-assisted; Cerebrum/anatomy & histology; Cerebral cortex;
Neurodevelopmental disorders; Antipsychotic agents.
1 INTRODUÇÃO
 Introdução 2

1 INTRODUÇÃO

1.1 Epidemiologia das psicoses

Os transtornos psicóticos são condições relativamente frequentes na

população em geral e são associados a grande morbidade e pior prognóstico,
incluindo refratariedade ao tratamento, recorrência de episódios psicóticos e
prejuízo funcional crônico, quando comparados a outros transtornos
psiquiátricos (American Psychiatric Association, 1994; Rössler et al., 2005;
Charlson et al., 2018). A idade de início da esquizofrenia se dá em geral no
início da vida adulta (entre 21-25 anos), ainda que três anos antes entre
homens do que entre mulheres (Li et al., 2016).

A prevalência cumulativa de todos os transtornos psicóticos ao longo

da vida foi estimada em 3,48% na população, enquanto a prevalência de
psicoses do espectro da esquizofrenia (que incluem também transtorno
esquizofreniforme e esquizoafetivo) pode chegar a 1,26% (Perala et al., 2007).
Mais recentemente, a prevalência pontual de esquizofrenia foi estimada em
0,28% por uma metanálise global, havendo pouca variação dessa estimativa
entre 195 países e territórios (Charlson et al., 2018). Em São Paulo, Brasil, a
incidência de psicoses não-afetivas foi estimada em 10,1 por 100 mil
habitantes, sendo significativamente maior entre homens do que entre
mulheres (Menezes et al., 2007).

Estudos de corte transversal e longitudinais com amostras

representativas de sujeitos com psicoses primárias (ou funcionais), como a
esquizofrenia, tem sido realizados em vários ambientes com o objetivo de
aumentar o entendimento de seus mecanismos neurobiológicos, permitindo a
identificação de biomarcadores associados a seu risco, incidência,
prognóstico e resposta ao tratamento.
Introdução 3

1.2 Curso clínico da esquizofrenia

O curso clínico típico da esquizofrenia é caracterizado pela recorrência

de episódios psicóticos (Alvarez-Jimenez et al., 2012), frequentemente
gerando importante disfunção para atividades cotidianas e a necessidade de
tratamento por longos períodos. Nesse contexto, os pacientes portadores
desse transtorno psicótico recebem ao longo de anos ou décadas a influência
de fatores potencialmente associados a alterações na estrutura e na função
do sistema nervoso central, como sintomas psicóticos persistentes, uso
antipsicóticos (AP), isolamento social, e o uso de substâncias de abuso, como
nicotina, álcool e cannabis. Portanto, ao se estudar pacientes com
esquizofrenia crônica (EC), por exemplo através de imagens de ressonância
magnética (RM), há uma considerável dificuldade em se distinguir o impacto
desses fatores do impacto de eventos ocorridos antes do primeiro episódio
psicótico (PEP) na estrutura e na função do sistema nervoso central.

De outra maneira, pacientes PEP, ou nos estágios prodrômico de

psicoses funcionais, em geral receberam a influência daqueles fatores por
períodos muito mais curtos de tempo. Assim, o estudo da esquizofrenia ainda
no seu início permite a compreensão de anormalidades neurobiológicas,
como desvios do desenvolvimento cerebral, associadas a incidência dessa
psicose em um contexto com um importante controle de fatores de confusão.
Além disso, comparações transversais separadas utilizando imagens RM em
pacientes PEP e sujeitos EC em comparação com amostras de controles
saudáveis (CS) permitem avaliar tanto a progressão de anormalidades
presentes no início da doença quanto documentar o surgimento de outras
alterações ao longo de seu curso, assim como os fatores associados a essas
mudanças, como por exemplo a persistência de sintomas psicóticos a
despeito do tratamento com AP. Portanto, estudos utilizando pacientes com
transtornos psicóticos tem justificativas científicas muito relevantes para
separar pacientes entre esses dois distintos pontos do curso da esquizofrenia
e em seguida compará-los entre si e aos CS.
Introdução 4

1.3 Fatores de risco genéticos e ambientais e modelo de alterações de

neurodesenvolvimento nas psicoses

No fim do século XIX, Emil Kraepelin estabeleceu a teoria de que

anormalidades neurodegenerativas estariam subjacentes ao
comprometimento cognitivo e funcional que se entendia presente de forma
generalizada entre os pacientes com esquizofrenia, nomeada então demência
praecox. Estudos de neuroimagem conduzidos no século passado utilizando
métodos de pneumoencefalografia e tomografia computadorizada do sistema
nervoso central documentaram o aumento de líquido cefalorraquidiano (LCR)
e dos ventrículos laterais em pacientes com esquizofrenia, oferecendo assim
importante suporte à teoria Kraepelineana (Murray et al., 2017).

Entretanto, 30 anos atrás estudos demonstraram que esse

alargamento ventricular em pacientes com esquizofrenia estava associado a
complicações pré e perinatais. Além disso, identificou-se que esses pacientes
apresentavam anormalidades do desenvolvimento (como, por exemplo,
anomalias físicas mínimas e atrasos do desenvolvimento motor) (Murray et
al., 2017). Ainda, concluiu-se que anormalidades cerebrais detectadas em
estudos de neuroimagem já estão presentes dentre sujeitos PEP, enquanto
achados histológicos cerebrais em pacientes com esquizofrenia não
demonstraram a presença de gliose, marcador típico de neurodegeneração
(Howes; Murray, 2014). Tais achados não se acomodavam facilmente à teoria
neurodegenerativa para a esquizofrenia, e, portanto, deu-se início a uma
teoria do desenvolvimento para explicar a ocorrência e curso deste transtorno
mental (Murray; Lewis, 1987).

Ao longo dessas últimas três décadas, essa hipótese do

neurodesenvolvimento amadureceu de forma a incorporar elementos sociais,
como adversidades na infância, migração e urbanidade, elementos biológicos,
como complicações obstétricas e uso de cannabis, e também demográficos,
como idade (início da fase adulta) e gênero (masculino) como fatores de risco
 Introdução 5

para a incidência da esquizofrenia. Adicionalmente, esse modelo de fatores

de risco integra evidências de que o tônus dopaminérgico desregulado no
striatum serve como um caminho comum final da ação desses fatores para a
eclosão da fenomenologia psicótica (Murray et al., 2017).

Entretanto, esse modelo não é capaz de explicar de forma

suficientemente abrangente a amplitude de sintomas que os pacientes com
esquizofrenia apresentam, como déficits cognitivos precoces e persistentes,
ainda que não progressivos (Carruthers et al., 2019). Além disso, há
sabidamente diversas interações entre os fatores de risco para esquizofrenia
descritos ao longo das últimas décadas. Por exemplo, complicações
obstétricas foram descritas como um fator de risco mais relevante pacientes
do sexo masculino (Castle; Murray., 1991; Byrne et al., 2000) e entre os casos
de início precoce (Cannon et al., 2000; Rosso et al., 2000; Verdoux et al.,
1997; Kotlika-Antczak et al., 2001). Ainda, sabe-se que o uso de cannabis está
associado a um início mais precoce da esquizofrenia, principalmente entre
homens (Veen et al., 2004). Também, um recente estudo longitudinal usando
imagens de RM em adolescentes descreveu que o uso de cannabis pode
moderar a influência de fatores genéticos (mais especificamente aferido
através de um escore poligênico) no curso longitudinal de anormalidades
cerebrais, no caso reduções na espessura do córtex cerebral (French et al.,
2015).

Dessa forma, estudos com a intenção de investigar o impacto dessas

diversas variáveis associadas a esquizofrenia devem selecionar métodos,
como instrumentos estatísticos específicos, capazes de discriminar o impacto
de cada variável no fenótipo a ser observado, como os obtidos por técnicas
de neuroimagem.

1.4 Neuroimagem em Psiquiatria: Métodos de Processamento e Análise

de Imagens Cerebrais
 Introdução 6

Nas últimas décadas, observou-se um grande desenvolvimento das

técnicas de neuroimagem, permitindo o estudo cada vez mais detalhado da
estrutura e funcionamento do cérebro humano in vivo (Isobe et al., 2016). Este
desenvolvimento ocorreu tanto nas tecnologias envolvidas na aquisição de
imagens cerebrais como no desenvolvimento de novos modelos para seu
processamento e posterior tratamento estatístico (Busatto et al., 2008;
Pasternak et al., 2015).

Duas das principais metodologias disponíveis para a análise de

imagens cerebrais para o estudo quantitativo e comparação entre grupos são
as metodologias por região de interesse (region-of-interest, ROI) e voxel-a-
voxel. As análises por ROI envolvem o delineamento, frequentemente de
forma manual, de regiões anatômicas cerebrais para a obtenção de valores
absolutos de área ou volume para cada região avaliada, permitindo
comparações entre grupos e correlações com outras variáveis, como escores
de sintomas. Entretanto, limitações de difícil transposição dificultaram sua
aplicabilidade: i) exigência de treinamento intensivo para pesquisadores
medidores, sem que isso elimine por completo a incidência de erros humanos;
ii) impossibilidade de se avaliar o cérebro de maneira abrangente, dificultando
seu uso em estudos exploratórios ou mesmo em estudos com múltiplas
hipóteses a priori; iii) sendo extremamente laborioso, seu uso pode ser
impraticável em grandes amostras, qualidade fundamental de estudos mais
recentes; iv) comprometimento da replicabilidade, uma vez que critérios
utilizados na medição de uma mesma estrutura podem variar de forma
importante entre si (Busatto et al., 2008); v) possibilidade de que as
anormalidades cerebrais em uma determinado entidade clínica, como a
esquizofrenia, serem de extensão menor do que o tamanho da ROI, ou ainda
não respeitarem limites estabelecidos entre diferentes regiões (Fan et al.,
2007).

De outra forma, foram desenvolvidas técnicas de análise

automatizadas que permitiram a realização de comparações voxel-a-voxel
(voxel-based morphometry, VBM) entre volumes regionais cerebrais sobre
todo o encéfalo, sem a necessidade de definição de limites estruturais ou de
 Introdução 7

hipóteses a priori, e com pouca ou nenhuma intervenção manual do

pesquisador. Trata-se, portanto, de um avanço em comparação às laboriosas
técnicas de mensuração manual de área e volume cortical por ROI disponíveis
anteriormente.

Inicialmente, essa metodologia automatizada foi desenvolvida para

estudos de tomografia por emissão de pósitrons (positron-emission
tomography, PET), que avalia o metabolismo cerebral de glicose e o fluxo
sanguíneo cerebral regional através do programa Statistical Parametring
Mapping (SPM) (Friston et al., 1990). Esse mesmo conceito foi, em seguida,
aplicado também a sequências de RM estrutural, análise de RM funcional e
imagens por tensor de difusão (diffusion-tensor imaging, DTI) (Wright et al.,
1995; Friston et al., 1996; Smith et al., 2006).

Primeiramente, o método VBM submete as imagens de RM em estudo

a uma transformação espacial em relação a um espaço anatômico comum,
visando a eliminação de diferenças interindividuais de tamanho e de forma do
encéfalo. Esse procedimento, também chamado de registro espacial, pode
ser feito tanto através de uma imagem referência (i.e., normalizada a um atlas
estereotáxico) quanto por meio de uma imagem padrão especificamente
criada para a amostra em estudo (Ashburner; Friston, 2000; Good et al.,
2001). Em seguida, as imagens cerebrais de cada indivíduo são
automaticamente segmentadas em seus três principais compartimentos –
substância cinzenta (SC), substância branca (SB) e espaço liquórico
(incluindo os ventrículos cerebrais), e então submetidas à suavização espacial
com um filtro Gaussiano uniforme (Ashburner; Friston, 2000; Good et al.,
2001). Assim, cada compartimento cerebral pode ser comparado entre
diferentes grupos de sujeitos ou correlacionado com variáveis contínuas de
forma voxel-a-voxel. Em resumo, o VBM apresenta algumas vantagens em
relação aos métodos por ROI, já que é um método totalmente automatizado
e, assim, independente de avaliador e próprio para o estudo de grandes
amostras, ampliando sua reprodutibilidade.
 Introdução 8

Entretanto, os métodos VBM apresentam uma série de limitações que

podem dificultar a interpretação de seus resultados e limitar sua validade e
reprodutibilidade. Erros sistemáticos de registro podem ocorrer durante o
processo de normalização espacial (Bookstein, 2001), sobretudo em regiões
cerebrais onde há grandes diferenças de tamanho e forma entre os grupos
(Duran et al., 2006; Kennedy et al., 2009). Esses erros de registro podem
afetar a validade das inferências estatísticas dos estudos VBM e acarretar
resultados falsos-positivos (FP) (Bookstein, 2001). Além disso, a
segmentação pode apresentar problemas em regiões cerebrais onde o
contraste entre as estruturas é pouco definido nas imagens de RM (Good et
al., 2002; Duran et al., 2006; Kennedy et al., 2009). Por último, há descrições
dos últimos anos de que as comparações de volume cerebral entre grupos
pelo VBM geram níveis muito altos de FP (Davatzikos, 2004; Greve; Fischl,
2018).

Atualizações do método foram propostas na tentativa de se melhorar a

qualidade dos processos de registro espacial e de segmentação, permitindo
assim maior adequação do VBM à variações anatômicas cerebrais
interindividuais (Ashburner; Friston, 2005; Ashburner, 2007). Entretanto,
características próprias ao método VBM limitam sua efetividade na
identificação de anormalidades cerebrais mais sutis e complexas, como
aquelas, possivelmente, associadas aos transtornos psiquiátricos funcionais,
como as psicoses (Davatzikos, 2004; Lao et al., 2004; Davatzikos et al., 2005;
Fan et al., 2007). Uma destas características é uso do volume de substância
cinzenta (VSC), de substância branca (VSB) ou de líquido cefalorraquidiano
como seu fenótipo, isto é, como a unidade a ser usada nas análises
estatísticas. Especificamente, o VSC em regiões corticais oferece uma
representação ambígua da geometria do manto cortical, já que este pode ser
decomposto em duas medidas distintas entre si: área de superfície cortical,
medida bidimensional da superfície pial, e espessura cortical, medida
unidimensional entre a superfície pial e a superfície de SB (limite entre o
córtex cerebral e a massa subcortical de substância branca).
 Introdução 9

1.5 Métodos de neuroimagem específicos para avaliação da superfície

cortical cerebral

Anatomicamente, o VSC cortical é função da área de superfície e da

espessura corticais (Panizzon et al., 2009; Winkler et al., 2010), ainda que
tenha maior correlação com a primeira do que com a segunda medida
(Winkler et al., 2010). Há evidências consistentes de que área e a espessura
corticais são independentes entre si, tanto globalmente como de maneira
regional no cérebro (Panizzon et al., 2009), sendo formadas em diferentes
momentos e por distintos mecanismos durante o desenvolvimento cerebral
(White et al., 2010; Budday et al., 2015) e que têm diferentes padrões de
herdabilidade (Kremen et al., 2010; Blokland et al., 2012).

Estes elementos são corroborados ainda por evidências de que a

evolução das espécies demonstrou mudanças mais intensas na área de
superfície que na espessura cortical, já que a variabilidade entre as espécies
é pronunciada na primeira medida, mas muito menor na segunda
(Mountcastle, 1998; Roth; Dicke, 2005; Fish et al., 2008b). Adicionalmente, o
manto cortical é convoluto, marcado por giros em toda a sua extensão. Tal
processo de girificação ocorre de forma intimamente associada à expansão
da área da superfície cortical, a regiões de menor espessura cortical e é regido
regionalmente pelo estabelecimento de conexões corticocorticais e
corticosubcorticais em períodos precoces da maturação cortical (Van Essen,
1997; Ronan; Fletcher, 2015).

Em função disso, a recomendação é que se analise a área de

superfície e a espessura corticais separadamente, e não sumarizadas em
VSC, além da girificação cortical. Essa recomendação é coerente pela
organização anatômica e filogenética do córtex cerebral e também pela
disponibilidade de métodos de processamento de neuroimagens robustos e
com reprodutibilidade comparável ao VBM (Rosas et al., 2002; Kuperberg et
al., 2003; Salat et al., 2004; Schaer et al., 2008; Winkler et al., 2010). Tal
processamento automatizado morfométrico está disponível no pacote de
 Introdução 10

softwares chamado FreeSurfer e vem demonstrando boa confiabilidade teste-

reteste entre empresas de scanner e entre intensidades de campo (Han et al.,
2006; Reuter et al., 2012). Além disso, os mapas de superfície produzidos não
são restritos à resolução do voxel dos dados originais e, assim, são capazes
de detectar diferenças submilimétricas entre grupos (Rosas et al., 2002).
Ainda, estes procedimentos para medição da espessura cortical foram
validados em relação a análises histológicas (Rosas et al., 2002) e medições
manuais (Kuperberg et al., 2003; Salat et al., 2004).

Assim, é plausível que, se for seguida esta recomendação, seja

possível obter uma maior sensibilidade nas comparações entre grupos de
pacientes e de controle e no estudo do envelhecimento, assim como na
correlação com medidas clínicas ou com variáveis moleculares (Kuperberg et
al., 2003; Salat et al., 2004; Winkler et al., 2010; Rosas et al., 2012; Reuter et
al., 2012; Hogstrom et al., 2013).

Especificamente, no estudo da esquizofrenia, investigações

abrangentes destes três fenótipos são críticas para que se obtenha
informações precisas sobre o tipo e momento do neurodesenvolvimento em
que ocorrem anormalidades no curso dessa entidade clínica, e para motivar
estudos de associação com variáveis genéticas e ambientais (Haukvik et al.,
2012; French et al., 2015). Assim, o estudo destes fenótipos ao longo de
momentos distintos do curso da esquizofrenia pode auxiliar na determinação
de como índices da superfície cortical distintos variam em função de variáveis
intrínsecas à doença, seu tratamento e exposição a drogas de abuso.
 Introdução 11

1.6 Achados de neuroimagem avaliando volumes cerebral e alterações

da superfície cortical em portadores de esquizofrenia

Nas últimas décadas, inúmeros estudos encontraram anormalidades

cerebrais em indivíduos portadores de esquizofrenia em comparação com
controles saudáveis, e o achado de anormalidade estrutural mais replicado é
o alargamento do sistema ventricular, sobretudo dos ventrículos laterais e do
terceiro ventrículo (Elkis et al., 1995; Wright et al., 2000; Vita et al., 2006;
Steen et al., 2006; Arnone et al., 2009; Bakhshi; Chance, 2015). Este
alargamento ventricular é acompanhado de reduções do volume cerebral total
e VSC cerebral (Wright et al., 2000; Vita et al., 2006; Steen et al., 2006).

Reduções volumétricas em regiões como córtex frontal (inclusive, mas

não somente, no cíngulo anterior e em regiões do córtex pré-frontal),
amígdala, hipocampo e giro parahipocampal, tálamo, córtex insular, regiões
mesiais do lobo temporal e giro temporal superior foram consistentemente
replicadas em estudos de pacientes com esquizofrenia, ganhando suporte
também de diversas revisões sistemáticas e metanálises sobre o assunto
(Wright et al., 2000; Glahn et al., 2008; Ellison-Wright et al., 2008; Winkler et
al., 2010; Winkler et al., 2010; Rosas et al., 2012; Bora et al., 2012; Bakhshi;
Chance, 2015; Goodking et al., 2015).

Algumas destas anormalidades, sobretudo as reduções volumétricas

em córtex frontal e insular e de hipocampos já estão presentes em pacientes
PEP, em seus familiares não afetados (Vita et al., 2006; Steen et al., 2006;
Ellison-Wright et al., 2008) e em sujeitos em estado prodrômico para psicose
(Fusar-Poli et al., 2013). Ainda, alterações como a redução de VSC em córtex
frontal e temporal esquerdos foram associadas a pior prognóstico, a um maior
número de recorrências e também a pior resposta ao tratamento com AP
(Mitelman et al., 2007; van Haren et al., 2007; van Haren et al., 2008; Dazzan
et al., 2015).

Em função dos avanços nos métodos de processamento para análises

de superfície cortical, utilizando dados de RM, conforme descritos no item
 Introdução 12

anterior, pode-se fazer a decomposição do córtex cerebral em diferentes

fenótipos morfométricos, gerando variáveis mais sensíveis para o estudo do
neurodesenvolvimento, do envelhecimento e de doenças cerebrais (Hogstrom
et al., 2013). Estes estudos utilizando técnicas de RM para estudo da
superfície cortical demonstraram a redução de espessura cortical em sujeitos
EC em relação a CS (Rimol et al., 2012; Jørgensen et al., 2016; Tandon et al.,
2017; Doan et al., 2017; Squarcina et al., 2017; Yao et al., 2017; van Erp et
al., 2018; Wannan et al., 2019), e outros estudos também detectaram
anormalidades de espessura cortical no início dessa doença, ainda que de
forma menos proeminente (Narr et al., 2005a e b; Fornito et al., 2008;
Venkatasubramanian et al., 2008; Sun et al., 2009; Roiz-Santiáñez et al.,
2010; Crespo-Facorro et al., 2011; Rais et al., 2012; Liu et al., 2014; Lesh et
al., 2015; Wannan et al., 2019).

Ainda que seja menos estudada, há investigações que também

demonstraram redução em área cortical em pacientes com esquizofrenia em
contraste com CS (Rimol et al., 2010; Hartberg et al., 2011; Yao et al., 2017),
incluindo sujeitos com PEP (Gutiérrez-Galve et al., 2010). Entretanto, outros
estudos mostraram a ausência de diferenças entre sujeitos com PEP e
controles saudáveis em termos de área cortical (Crespo-Facorro et al., 2011;
Xiao et al., 2013). Adicionalmente, outros estudos demonstraram tanto
aumento (Harris et al., 2004; Narr et al., 2004; Schultz et al., 2010; Tepest et
al., 2013; Sasabayashi et al., 2017a) como redução (Sallet et al., 2003;
Nesvag et al., 2014; Cao et al., 2017) da girificação cortical entre pacientes
com esquizofrenia em relação a CS (White; Hilgetag, 2011).

1.7 A importância do tamanho da amostra na interpretação e

replicabilidade dos estudos de neuroimagem

Nos últimos anos, questionamentos muito importantes foram

manifestados na comunidade científica sobre a validade e a replicabilidade da
maior parte dos estudos publicados na área de pesquisa biomédica, incluindo
Introdução 13

os estudos de neuroimagem (Ioannidis, 2007). Em grande parte, essas

preocupações se referem ao uso de amostras de pequeno tamanho e,
consequentemente, com baixo poder estatístico. As importantes
consequências desse problema de tamanho de amostra são um importante
comprometimento tanto na detecção de achados verdadeiros-positivos
(redução da especificidade) quando na correta estimativa dos tamanhos de
efeito, e também na ocorrência de altas taxas de falsos-negativos (FN;
redução da sensibilidade) (Button et al., 2013). Adicionalmente, sabe-se que
em geral os estudos de replicação são realizados com amostras de tamanho
semelhante ao utilizado no estudo original, comprometendo, portanto, sua
capacidade de precisamente determinar se um achado previamente reportado
é verdadeiro ou não.

Muitos dos estudos de RM com análises baseadas na superfície em

esquizofrenia descritos no item anterior foram realizados com amostras de
tamanho relativamente modesto, sofrendo, portanto, de baixo poder
estatístico, comprometendo a reprodutibilidade de seus resultados e
aumentando tanto os riscos de FN como de FP (Button et al., 2013).

Diante desse cenário, diretrizes recentes foram publicadas com o

objetivo de maximizar a validade e a reprodutibilidade dos resultados de
estudos biomédicos, levando a pesquisas de melhor qualidade (Button et al.,
2013; Ioannidis et al., 2015; Muller et al., 2018). De forma alinhada a essas
orientações, diversas iniciativas foram conduzidas a fim de se combinar
amostras, seja de um único centro ou de múltiplos centros, com a intenção de
produzir estudos com um grande número de sujeitos. Dois tipos de estratégia
têm sido usados: metanálises, em que os procedimentos estatísticos são
aplicados aos valores de cada amostra de forma agregada; ou a estratégia
meganalítica, em que a estatística é conduzida com base individual para cada
sujeito, sem agregação por amostra a priori, e com covariáveis analisadas
também em base individual. Adicionalmente, esses grandes estudos que
agregam amostras diversas podem ser conduzidos de forma prospectiva, em
que as coortes, hipóteses e análises são selecionadas previamente antes de
que qualquer novo resultado seja conhecido, ainda que resultados prévios de
Introdução 14

amostras individuais possam ter sido previamente publicados. Essa

flexibilidade é significativamente útil para lidar com a heterogeneidade
inerente à união de diversas amostras e, portanto, oferece vantagens sobre
as metanálises tradicionais, tipicamente realizadas de forma retrospectiva,
isto é, com base em resultados já publicados.

A robustez dos achados de espessura cortical e da área em

esquizofrenia foi recentemente investigada em mega e metanálises de
amostras de RM, usando análises baseadas na superfície (French et al., 2015;
Wheeler et al., 2015; Moberget et al., 2018; van Erp et al., 2018). No maior
destes estudos publicados até hoje, uma metanálise prospectiva mundial
realizada pelo consórcio Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta-
Analysis (ENIGMA; (http://enigma.usc.edu/protocols/imaging-protocols), van
Erp et al. (2018) reportou que sujeitos com esquizofrenia têm reduções de
espessura cortical e de área disseminadas no córtex cerebral, e que estas
reduções em espessura associam-se a uso de AP (sobretudo de primeira
geração) e a níveis maiores de sintomas negativos. Entretanto, nenhuma
destas metanálises ou meganálises produzidas até hoje conduziu análises
separadas para pacientes com primeiro episódio e para crônicos ou
avaliações corticais abrangentes, incluindo índices de girificação, área e
espessura corticais.

1.8 A importância da correção para múltiplas comparações em estudos

de neuroimagem

Desde o desenvolvimento de métodos baseados em voxel, descritos

no item 1.4, pesquisadores na área da neuroimagem vêm enfrentado o
problema das múltiplas comparações, uma vez que, em cada análise,
centenas de milhares de comparações estatísticas são realizadas ao se
analisar o cérebro todo ou uma grande porção dele. Este problema pode se
acentuar à medida que as técnicas de RM avançam e o tamanho do voxel é
reduzido, quando abordagens multimodais são usadas ou quando várias
 Introdução 15

hipóteses são testadas, ocorrências comuns em projetos contemporâneos de

neuroimagem. Ainda, há demonstrações de que as soluções encontradas
pelo VBM para lidar com tal problema das múltiplas comparações podem
gerar taxas muito elevadas de FP (Davatzikos, 2004; Ioannidis, 2007; Greve;
Fischl, 2018).

De forma preocupante, foi demonstrado recentemente que análises

baseadas na superfície podem gerar valores semelhantes de taxas de FP em
comparação com análises utilizando o VBM, particularmente diante do uso de
filtros de suavização pequenos para análises de área ou de volumes corticais
(Greve; Fischl, 2018). Especificamente, limiares estatísticos utilizados
rotineiramente nas etapas estatísticas (inclusive na etapa de correção para
múltiplas comparações) de estudos da superfície cortical resultam em níveis
de FP inaceitáveis tanto quanto à área como para o volume cortical e,
provavelmente, também quanto ao índice de girificação, ainda que gerem
taxas de FP aceitáveis para o estudo da espessura cortical (Greve; Fischl,
2018). Isto é, há discrepância entre as taxas de FP obtidas para espessura
cortical em relação às obtidas para outros fenótipos corticais (área, volume e
girificação) diante do uso dos mesmos parâmetros de processamento (i.e.,
tamanho filtro de suavização e limiares estatísticos).

Assim, a escolha de parâmetros de processamento apropriados para a

espessura cortical geraria níveis de FP inaceitáveis em análises de outros
fenótipos corticais (área e volume corticais, mais especificamente). Além
disso, o inverso, isto é, a escolha de parâmetros de processamento (por
exemplo, limiares estatísticos mais rigorosos na correção para múltiplas
comparações) que geram taxas de FP apropriadas para área, volume e
girificação corticais, possivelmente gerariam altas taxas de FN (i.e., redução
do poder estatístico) para todos os fenótipos cerebrais.

Diante desse cenário preocupante, os desenvolvedores do FreeSurfer

(Greve; Fischl, 2018) demonstraram que o uso de análises de permutação
pode oferecer um controle ótimo das taxas de FP sem redução do poder
estatístico. Em outras palavras, mesmo uso de limiares para formação de
 Introdução 16

clusters (cluster-forming threshold) mais liberais (p. ex., 0,05) durante a etapa
de simulação dos dados diante da hipótese nula não compromete a
especificidade dos resultados, uma vez que, em seguida, é exercido ótimo
controle para FP (Greve; Fischl, 2018) pela seleção dos clusters formados na
etapa anterior usando um novo limiar estatístico (controle do family-wise error
rate via o cluster-wise threshold) (Roiser et al., 2016).

Também importante, o uso desse procedimento de permutação com

limiares estatísticos considerados baixos é possível com filtros de suavização
variáveis, trazendo ao pesquisador flexibilidade na escolha deste importante
quesito. Dessa forma, os desenvolvedores acima mencionados produziram
uma atualização para o FreeSurfer que permite o uso de permutações com
desenhos estatísticos não ortogonais (como a inclusão de fatores de
confusão, como idade e gênero, rotineiramente utilizados em análises de
neuroimagem) pelo método de ‘ter Braak’ (Winkler et al., 2014).
2 OBJETIVOS E HIPÓTESES
Objetivos e Hipóteses 18

2 OBJETIVOS E HIPÓTESES

Nesta tese são reportados os achados da primeira meganálise de RM

que investigou de forma abrangente os três fenótipos corticais cerebrais
(espessura, área, girificação) em um grande grupo de pacientes com
esquizofrenia e transtornos relacionados à esquizofrenia (n=375) recrutados
em São Paulo (SP) e em Ribeirão Preto (SP), e que produziu resultados
baseados em coordenadas cerebrais por meio de comparação com grupo
também grande de controles assintomáticos (n=297). Imagens de RM
cerebrais ponderadas em T1 foram processadas utilizando programa de
computador reprodutível (FreeSurfer v5.3), para gerar mapas corticais
baseados no vértice para cada um dos fenótipos cerebrais, seguidos por
correção para múltiplas comparações via permutações, visando à
minimização da ocorrência de resultados falsos-positivos (Greve; Fischl,
2018).

Desta forma, estabelecemos os seguintes objetivos para este estudo:

I) Investigar as diferenças nas anormalidades da morfologia cortical

separadamente em pacientes nos dois pontos distintos do curso da
esquizofrenia (ou seja, PEP e EC) em contraste com CS.

II) Investigar como a variabilidade entre sujeitos em relação ao uso de

substâncias, exposição à medicação, idade de início, duração da
doença e curso clínico afetaram as diferenças entre os grupos,
novamente em relação a cada um dos três fenótipos da superfície
cortical e em cada estágio de psicoses não afetivas, PEP e EC.

Com base em estudos anteriores, estabelecemos as seguintes

hipóteses:

I) As anormalidades da superfície cortical em pacientes com

esquizofrenia em relação aos controles são diferentes (tanto em
relação a seu grau como à localização regional do manto cortical)
Objetivos e Hipóteses 19

a depender da avaliação de cada fenótipo cortical em dois estágios

do curso da doença. Especificamente, em comparações com os
CS, nossa hipótese é que sujeitos PEP apresentarão aumento de
girificação cortical em regiões frontais (Palaniyappan et al., 2013ª;
Sasabayashi et al., 2017a), enquanto sujeitos EC apresentarão
redução desse mesmo fenótipo e nessa mesma localização
(Nesvag et al., 2014), além de maior incidência de reduções de
espessura cortical em regiões frontotemporais do que os sujeitos
PEP (Moberget et al., 2017; van Erp et al., 2018).

II) Anormalidades maiores nos índices de superfície cortical serão

detectáveis no contexto de pior evolução clínica ao longo do tempo
(van Haren et al., 2011; Zugman et al., 2013), diante do uso AP
(Lieberman et al., 2005; van Haren et al., 2011; van Erp et al., 2018)
e diante da presença de abuso ou dependência de substâncias
(Rais et al., 2010; Jørgensen et al., 2015; Lange et al., 2017).
3 MÉTODOS
 Métodos 21

3 MÉTODOS

3.1 Desenho do estudo e suas amostras

Este estudo reuniu participantes de seis estudos caso-controle com RM

de crânio realizadas em quatro instituições localizadas no Estado de São
Paulo (Brasil): Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (Sallet et al., 2003; Bassitt et al., 2007;
Schaufelberger et al., 2007; Serpa et al., 2017), na cidade de São Paulo;
Universidade Federal de São Paulo e a Santa Casa de Misericórdia de São
Paulo, na cidade de São Paulo (Zugman et al., 2013; 2015); e a Faculdade de
Medicina da USP, na cidade de Ribeirão Preto (de Souza Crippa et al., 2006).
Três estudos (Schaufelberger et al., 2007; Zugman et al., 2015 e Serpa et a.l,
2017) contribuíram com pacientes PEP, incluídos até um máximo de 6 meses
após o início da doença em um estudo (Serpa et al., 2017), até um máximo
de 2 anos após o início da doença em um segundo estudo (Zugman et al.,
2015), e sem limitação a priori deste quesito em um terceiro estudo
(Schaufelberger et al., 2007). Quatro estudos (Sallet et al., 2003; de Souza
Crippa et al., 2006; Bassitt et al., 2007; Zugman et al., 2013) contribuíram com
pacientes com EC.

Todos os estudos contribuíram com controles saudáveis. Informações

clínicas e sóciodemográficas detalhadas das amostras agregadas em grupos
(PEP, EC e CS) estão disponíveis na Tabela 1, e as mesmas informações de
cada amostra, separadamente, se encontram-se nos na Tabela 2. Os critérios
de inclusão e exclusão dos participantes de cada amostra, assim como os
instrumentos diagnósticos utilizados em sua avaliação, podem ser
encontrados na Tabela 3.
 Métodos 22

Tabela 1 - Características clínicas e sociodemográficas para indivíduos de Primeiro Episódio Psicótico (PEP), Esquizofrenia
Crônica (EC) e Controles Saudáveis (CS)

Testes estatísticos (PEP vs. CS)b Testes estatísticos (EC vs. CS)b
Característicasa PEP (n=135) CS (n=243) EC (n=240) CS (n=137)
t ou x2 gl p t ou x2 df p
Idade (anos) 27,71 (8) 30,72 (8,8) -3,28 376 0,0011 34,87 (9,82) 33,24 (9,94) 1,535 375 0,126
Gênero (masculino), n (%) 83 (61,5) 149 (61,3) < 0,0001 1 1 156 (65) 84 (61,3) 0,512 1 0,474
Lateralidade (direita / esquerda / ambos) 87 / 7 / 3 155 / 4 / 1 5,833 2 0,054 37 / 2 / 0 27 / 3 / 0 0,093 1 0,76
Escolaridade (anos); Nd 8,97 (4,15); 97 11,57 (4,2); 160 -4,823 255 < 0,0001 9,92 (3,04); 81 11,90 (5,3); 54 -2,488 76.376 0,015
Duração da psicose não tratada (dias); Nd 198,4 (376,05); 97 - - - - - - - - -
Duração da doença (meses); Nd 11,38 (14,61); 71 - - - - 157,98 (99,75); 239 - - - -
Idade de início da doença (anos); Nd 27,53 (8,23); 95 - - - - - - - - -
Abuso ou dependência de substâncias,
22 / 104 4 / 239 29,315 1 < 0,0001 9 / 189 0 / 113 3,796 1 0,051
sim / nãoc
Consumo de cannabis, sim / nãoc 28 / 97 11 / 230 25,661 1 < 0,0001 23 / 175 1 / 112 10,175 1 0,0014
PANSS - pontuação positiva; Nd 13,32 (6,54); 114 - - - - 13,16 (4,68); 203 - - - -
PANSS - pontuação negativa; Nd 14,95 (7,22); 114 - - - - 17,48 (5,67); 203 - - - -
PANSS - pontuação geral; Nd 28,11 (10,27); 114 - - - - 28,91 (7,89); 203 - - - -
PANSS - pontuação total; Nd 56,51 (20,33); 114 - - - - 59,52 (14,82); 203 - - - -
APG / ASG, Nc 41 / 55; 96 - - - - 19 / 148; 167 - - - -
Equivalentes cumulativos de
- - - - - 1560,37 (2603,81); 154 - - - -
Clorpromazina Nd
Resistência ao tratamento (sim), N (%)c - - - - - 104 (43,5%) - - - -

PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; gl, graus de liberdade; PANSS, Escala das Síndromes Positiva e Negativa (Positive and Negative
Syndrome Scale); APG, antipsicótico de primeira geração; ASG, antipsicótico de segunda geração.
a Variáveis contínuas são expressas como média (desvio padrão), variáveis categóricas como frequência.
b Variáveis contínuas foram analisadas com testes t para duas amostras. Variáveis categóricas foram analisadas com Teste χ2 de Pearson.
c Variáveis categóricas com dados em falta.
d Variáveis contínuas com dados em falta. N expressa o número total de participantes com informações disponíveis.
Métodos 23

Tabela 2 - Características sociodemográficas e clínicas de cada amostra

a. Comparações entre amostras de Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS)
Serpa et al., 2017 Testes estatísticosb Zugman et al., 2015 Testes estatísticosb Schaufelberger et al., 2007 Testes estatísticosb
Característicasa
PEP (n=26) CS (n=69) t ou x2 gl p PEP (n=38) CS (n=83) t ou x2 gl p PEP (n=71) CS (n=91) t ou x2 gl p

Idade (anos) 27 (7,4) 27,2 (5,8) -0,18 93 0,86 26,86 (7,55) 34,49 (10,09) -4,15 119 < 0,0001 28,43 (8,46) 29,9 (8,18) -1,113 160 0,267
Gênero (masculino), n (%) 17 (65,3) 45 (65,2) < 0,0001 1 1 19 (50) 53 (63,8) 1,541 1 < 0,0001 47 (66,1) 51 (56) 1,322 1 0,2503
Lateralidade (direita / esquerda /
ambos) 23 / 2 / 1 67 / 2 / 0 3,833 2 0,15 - - - - - 64 / 5 / 2 88 / 2 / 1 2,985 2 0,224
Escolaridade (anos)d 10,92 (3,6) 13,46 (3,59) -3,07 93 0,0028 - - - - - 8,26 (4,14) 10,14 (4,07) -2,887 160 0,004
Duração da psicose não tratada
(dias)d 49,88 (51,71) - - - - - - - - - 252,79 (426,37) - - - -
Duração da doença (meses)d - - - - - - - - - 11,38 (14,61) - - - -
Idade de início da doença (anos)d 27,63 (7,28); 24 - - - - - - - - - 27,5 (8,55)
Abuso ou dependência de <
substâncias, sim / não 0 / 26 0 / 69 - - - 0 / 38 0 / 83 - - - 22 / 49 4 / 87 19,002 1 0,0001
Uso de cannabis, sim / não 3 / 23 0 / 69 4,88 1 0,027 10 / 28 1 / 82 16,966 1 < 0,0001 15 / 56 10 / 81 3,735 1 0,053
PANSS - pontuação positiva; Nd 19,81 (5,51) - - - - 12 (3,69); 17 - - - - 11,25 (5,89) - - - -
PANSS - pontuação negativa; Nd 17,38 (8,75) - - - - 17,76 (7,77); 17 - - - - 13,38 (6,04) - - - -
PANSS - pontuação geral; Nd 39,65 (11,43) - - - - 30,82 (8,38); 17 - - - - 23,24 (5,67) - - - -
PANSS - pontuação total; Nd 76,85 (23,46) - - - - 60,59 (17,82); 17 - - - - 48,08 (12,97) - - - -
APG / ASG / sem uso de AP; Nc 0 / 0 / 26 - - - - 0 / 38 / 0 - - - - 41 / 17 / 4 - - - -

continua
 Métodos 24

Tabela 2 - Características sociodemográficas e clínicas de cada amostra (conclusão)

b. Comparações entre amostras de Esquizofrenia Crônica (EC) e Controles Saudáveis (CS)

Bassitt et al., 2007 Testes estatísticosb Crippa et al., 2007 Testes estatísticosb Sallet et al., 2003 Testes estatísticosb Zugman et al., 2013 Testes estatísticosb
Característicasa
EC (n=42) CS (n=24) t ou x2 gl p EC (n=19) CS (n=15) t ou x2 gl p EC (n=20) CS (n=15) t ou x2 gl p EC (n=159) CS (n=83) t ou x2 gl p

Idade (anos) 31,6 (7,2) 31,79 (7,45) -0,066 64 0,947 28,42 (9,02) 29,4 (10,2) -0,316 32 0,754 36,55 (8,43) 32,46 (11,77) 1,196 33 0,239 36,27 (10,22) 34,49 (10,09) 1,292 240 0,197

Gênero (masculino), n (%) 30 (71,4) 13 (54,1) 1,316 1 0,241 14 (73,7) 11 (73,3) <0,0001 1 1 7 (35) 7 (46,6) 0,1215 1 0,727 104 (65,4) 53 (63,8) 0,009 1 0,921

Lateralidade (direita / esquerda /

- - - - - 19 / 0 / 0 15 / 0 / 0 - - - 18 / 2 / 0 12 / 3 / 0 0,1215 1 0,727 - - - - -
ambos)

<
Escolaridade (anos)d 10,42 (2,45) 14,625 (2,22) -6,915 64 0,0001 9,36 (3,18) 9,6 (2,52) -0,229 32 0,819 9,4 (3,89) 9,86 (8,3) -0,201 18,635 0,842 - - - - -
125,96 186,15
Duração da doença (meses)d 142,52 (96,23) - - - - - - - - - - - - 162,38 (97,33); 158 - - - -
(108,67) (112,49)

Abuso ou dependência de
0 0 - - - 2 / 17 0 / 15 0,315 1 0,574 0 0 - - - 7 / 152 0 / 83 2,358 1 0,124
substâncias, sim / nãoc

Uso de cannabis, sim / nãoc - - - - - 2 / 17 0 / 15 0,315 1 0,574 0 0 - - - 21 / 138 1 / 82 8,109 1 0,0044

PANSS - pontuação positiva; Nd 13,26 (4,69) - - - - - - - - - 13,9 (5,77) - - - - 13,03 (4,54); 141 - - - -

PANSS - pontuação negativa; Nd 19,12 (6,77) - - - - - - - - - 15,8 (4,51) - - - - 17,23 (5,39); 141 - - - -
PANSS - pontuação geral; Nd 26,52 (7,33) - - - - - - - - - 29,85 (10,58) - - - - 29,48 (7,53); 141 - - - -

PANSS - pontuação total; Nd 58,9 (14,54) - - - - - - - - - 59,55 (17,28) - - - - 59,7 (14,63); 141 - - - -

APG / ASG, Nc 3 / 39 - - - - 3 / 16 - - - - 7 / 13 - - - - 6 / 80; 86 - - - -

Equivalentes cumulativos de 4344,97 419,34 490,81

- - - - - - - - - - - - 548,29 (374,75); 73 - - - -
Clorpromazina Nd (3747,24) (247,88) (349,73)

Resistência ao tratamento (sim), N

21 / 21 - - - - 11 / 8 - - - - 6 / 14 - - - - 66 / 92; 158 - - - -
(%)

PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; gl, graus de liberdade; PANSS, Escala das Síndromes Positiva e Negativa (Positive and Negative
Syndrome Scale); APG, antipsicótico de primeira geração; ASG, antipsicótico de segunda geração; AP, antipsicótico.
a Variáveis contínuas são expressadas como média (desvio padrão), variáveis categóricas como frequência.
b Variáveis contínuas foram analisadas com testes t para duas amostras. Variáveis categóricas foram analisadas com Teste χ2 de Pearson.
c Variáveis categóricas com dados em falta.
d Variáveis contínuas com dados em falta. N expressa o número total de participantes com informações disponíveis.
Métodos 25

Tabela 3 - Critérios de inclusão e exclusão e informações de medicações usadas em cada amostra

Avaliação de Controles Saudáveis (CS) - Critério Informação sobre Uso de

Amostra Pacientes - Critério para Inclusão / Exclusão Critério Adicional para Exclusão
Sintomas para Inclusão / Exclusão Antipsicóticos (AP)

Indivíduos com Primeiro Episódio Psicótico (PEP) foram

selecionados a partir de um estudo epidemiológico da incidência de
transtornos psicóticos em uma região delimitada da cidade de São
Paulo. Os participantes foram identificados pela vigilância ativa de CS foram recrutados através de um Contra-indicações para exame de RM,
todas as pessoas que fizeram contato pela primeira vez com procedimento de base populacional, histórico de lesão na cabeça ou
serviços de saúde mental devido a sintomas psicóticos. Critérios de que selecionou participantes sem presença de transtornos neurológicos,
inclusão: indivíduos entre 18 e 50 anos de idade com esquizofrenia, psicose aleatoriamente na mesma ou outro transtorno orgânico que possa
Pacientes PEP receberam
transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno A gravidade dos área geográfica dos indivíduos PEP. afetar o sistema nervoso central.
cuidados, incluindo AP, em
Schaufelberger et psicótico breve, transtorno delirante persistente e transtorno sintomas foi avaliada Os critérios de exclusão foram: Todos os participantes foram
unidades ambulatoriais
al., 2007 psicótico não especificado, conforme diagnosticados pelo uso de utilizando-se a histórico pessoal de transtornos examinados considerando o uso de
locais na região geográfica
SCID-IV. Pessoas com transtornos psicóticos devido a condição PANSS. psiquiátricos, exceto uso indevido de substâncias com o AUDIT, mas a
onde eles viviam.
médica geral, ou psicose induzida por substâncias foram excluídas. substâncias em transtornos de presença de uso problemático de
O estudo epidemiológico também recrutou indivíduos com psicose ansiedade leves, conforme substâncias (abuso ou dependência de
devido a transtornos de humor, mas estes não foram incluídos na determinado pelas entrevistas acordo com DSM-IV) não foi um critério
presente investigação. Além disso, pacientes que preenchem o utilizando o SCID-IV. de exclusão.
critério diagnóstico para outros transtornos descritos no DSM-IV
(exceto transtornos de ansiedade leve, como fobia específica) foram
excluídos.

Indivíduos PEP foram encaminhados para uma unidade de psicose

Contra-indicações para exame de RM,
do Instituto de Psiquiatria da Universidade de São Paulo (hospital
presença de alguma condição médica
terciário) após contato ativo da equipe com serviços de saúde CS foram recrutados através de
que possa afetar o sistema nervoso
mental da região. Somente os pacientes entre 16 e 50 anos de propagandas na comunidade local e
central, histórico de traumatismo
idade que preencheram o critério DSM-IV (de acordo com SCID) dentre os funcionários da instituição
A gravidade dos craniano com perda de consciência,
para qualquer transtorno psicótico não afetivo com duração menor local. Critérios de exclusão: Pacientes PEP não
sintomas foi avaliada deficiência intelectual, uso prévio de
Serpa et al., 2017 do que 6 meses (e.x., transtorno esquizofreniforme, transtornos transtornos mentais, conforme receberam AP até o exame
utilizando-se a algum psicofármaco além de
psicótico breve, transtorno delirante persistente e transtorno determinado pelas entrevistas de RM.
PANSS. benzodiazepínicos e histórico de abuso
psicótico não especificado) foram incluídos. Critérios de exclusão: utilizando o SCID-IV e histórico de
ou dependência de substâncias. Todos
pessoas com transtornos psicóticos devido a condição médica transtornos psicóticos ou de humor
os participantes foram avaliados para o
geral, psicose induzida por substâncias ou transtornos de humor em parentes de primeiro grau.
uso de substâncias de abuso através
com características psicóticas; pacientes que preencheram os
do AUDIT e do SWQ.
critérios diagnósticos para outros transtornos descritos no DSM-IV.

continua
 Métodos 26

Tabela 3 - Critérios de inclusão e exclusão e informações de medicações usadas em cada amostra (conclusão)

Avaliação de Controles Saudáveis (CS) - Critério para Critério Adicional para Informação sobre Uso de
Amostra Pacientes - Critério para Inclusão / Exclusão
Sintomas Inclusão / Exclusão Exclusão Antipsicóticos (AP)
Indivíduos PEP entre 18 e 40 anos de idade inicialmente
diagnosticados com esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, Os pacientes PEP foram
transtorno psicótico breve ou psicose não especificada foram todos tratados com
CS foram recrutados em uma agência de
recrutados no momento do contato com serviços de saúde pela risperidona (doses entre 2 e
emprego governamental. Critérios de exclusão:
primeira vez devido aos sintomas psicóticos em uma grande 6 mg/dia) e examinados
A gravidade dos algum diagnóstico psiquiátrico atual ou prévio ou Histórico de traumatismo
unidade de cuidados agudos na cidade de São Paulo. Indivíduos dentro de 3 meses.
Zugman et al., sintomas foi avaliada parentes de primeiro grau com uma condição craniano grave, doença
com esquizofrenia crônica (EC) foram selecionados em uma Indivíduos EC estavam
2013 e 2015. utilizando-se a psiquiátrica grave, incluindo abuso ou neurológica ou condições
unidade ambulatorial especializada em psicose. Todos os recebendo tratamento com
PANSS. dependência de substâncias. Controles foram médicas gerais.
participantes foram entrevistados utilizando o SCID-IV. Os critérios AP em uma unidade
avaliados utilizando uma versão modificada do
de exclusão foram: indivíduos com transtornos psicóticos devido a ambulatorial especializada
SCID-IV.
condição médica geral, psicose induzida por substâncias, no momento do exame de
deficiência intelectual, ou pacientes com diagnóstico de episódios RM.
psicóticos relacionados a transtorno bipolar ou a depressão.
Indivíduos EC estavam
Indivíduos EC foram recrutados em uma unidade ambulatorial A gravidade dos CS sem histórico pessoal de transtorno
recebendo tratamento com
Bassitt et al., especializada em psicose do Instituto de Psiquiatria da sintomas foi avaliada psiquiátrico foram recrutados na comunidade
Nenhum AP em uma unidade
2007 Universidade de São Paulo, e diagnosticados de acordo com os utilizando-se a local, dentre os funcionários da instituição local,
ambulatorial especializada no
critérios do DSM-IV. PANSS. através de propagandas ou via boca a boca.
momento do exame de RM.
CS foram recrutados na comunidade local
Indivíduos EC estavam
através de propagandas locais ou convidados
Participantes EC foram recrutados em clínicas ambulatoriais locais A gravidade dos Histórico de traumatismo recebendo tratamento com
Crippa et al., via boca a boca. Nem os controles nem seus
na cidade de Ribeirão Preto. Entrevistas clínicas foram conduzidas sintomas foi avaliada craniano ou doença médica AP em unidades
2007 parentes de primeiro grau tinham histórico de
utilizando o SCID-IV. utilizando-se a BPRS grave. ambulatoriais no momento
transtorno mental ou doença neurológica,
do exame de RM.
incluindo abuso ou dependência de substâncias.
CS foram recrutados na comunidade local Histórico de traumatismo Indivíduos EC estavam
Indivíduos EC com idades entre 18 e 60 anos foram recrutados em A gravidade dos através de propagandas locais ou convidados craniano, transtornos recebendo tratamento com
Sallet et al., uma unidade ambulatorial especializada em psicose do Instituto de sintomas foi avaliada via boca a boca. Critérios de exclusão: histórico neurológicos degenerativos, AP em uma unidade
2003 Psiquiatria da Universidade de São Paulo, conforme determinado utilizando-se a pessoal de condição médica geral ou transtorno tratamento prévio com ambulatorial especializada
pelo SCID-IV. PANSS. mental, conforme determinado por entrevistas medicamentos, com esteróides no momento do exame de
utilizando o SCID-IV. ou dependência de substâncias. RM.

PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; SCID-IV, Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (Structured Clinical Interview for DSM-IV
Disorders); DSM-IV, Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - Edição IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - IV Edition); PANSS, Escala das Síndromes
Positiva e Negativa (Positive and Negative Syndrome Scale); BPRS, Breve Escala de Classificação Psiquiátrica (Brief Psychiatric Rating Scale); RM, ressonância magnética; AUDIT, Teste
para Identificação de Transtornos relacionados ao consumo de álcool (Alcohol Use Disorders Identification Test); SWQ, Questionário de South Westminster (South Westminster Questionnaire);
AP, antipsicóticos.
 Métodos 27

A gravidade dos sintomas foi medida usando a Positive and Negative

Syndrome Scale (PANSS) (Kay et al., 1987) em todas as amostras, exceto
em uma (de Souza Crippa et al., 2006). Também foram descritas a frequência
de abuso e a dependência de substâncias ao longo da vida, bem como a
frequência do uso de cannabis em todas as amostras, exceto em uma (Bassitt
et al., 2007). Com exceção de uma amostra composta por indivíduos PEP
sem uso prévio de AP (Serpa et al., 2017), a maioria dos pacientes PEP (n =
94; 71% da amostra PEP total) recebeu tais fármacos previamente à RM, com
duração de uso variando de alguns dias até 15 meses (Schaufelberger et al.,
2007; Zugman et al., 2015). Na amostra EC, todos os sujeitos foram
medicados com AP. Informações sobre o uso do PA, incluindo o tipo (AP de
primeira ou de segunda geração, APG, ASG) e nome do medicamento foram
obtidos e a exposição cumulativa a equivalentes de clorpromazina
(Andreasen et al., 2010) foi calculada para indivíduos EC. Todos os
participantes assinaram o Termo De Consentimento Livre e Esclarecido –
previamente aprovado pelos respectivos Comitês de Ética em pesquisa.

Schaufelberger et al., (2007) e Serpa et al., (2017) efetuaram o

seguimento clínico de seus pacientes em PEP, permitindo a confirmação
diagnóstica por meio da Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID
DSM-IV) (First et al., 1995) respectivamente após, 5 anos e 6 semanas. Isso
permitiu confirmar o diagnóstico inicial feito para estas duas amostras no
momento da RM e separar um subgrupo de indivíduos com primeiro episódio
de esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme ou transtorno esquizoafetivo
(PEE) para uma subanálise.

A avaliação de seguimento da amostra de Schaufelberger et al. (2007)

levou à inclusão de quatro sujeitos (inicialmente diagnosticados com psicoses
afetivas e que foram diagnosticados no seguimento como portadores de
esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo) e a exclusão de seis indivíduos
(para cinco pacientes o diagnóstico de transtorno psicótico breve foi
confirmado e um indivíduo foi reavaliado como portador de transtorno bipolar).
Além disso, esse procedimento de confirmação diagnóstica resultou na
exclusão de cinco sujeitos da amostra de Serpa et al. (2017), (nos quais o
 Métodos 28

diagnóstico de transtorno psicótico breve foi confirmado na reavaliação).

Zugman et al. (2015) realizaram ainda um seguimento clínico, mas não
estruturado como o das duas amostras anteriores, de 2 meses para
confirmação dos diagnósticos iniciais de esquizofrenia, transtorno
esquizofreniforme, transtorno psicótico breve, psicose não especificada.
Pacientes desta terceira amostra (Zugman et al., 2015) com psicose induzida
pelo uso de substâncias (n=3) e psicose afetiva (n=1) foram excluídos de
todas as análises apresentadas neste estudo. Assim, após a inclusão de
quatro sujeitos e a remoção de 11 sujeitos do grupo PE inicial de 135
participantes, o grupo PEE foi formado com 128 sujeitos.

A amostra de sujeitos EC foi subdividida em subgrupos de

esquizofrenia refratária ou não refratária ao tratamento. Os sujeitos EC de
Zugman et al. (2013) foram classificados quanto à refratariedade ao
tratamento diante de uma falha de resposta ao uso por 4-6 semanas de, pelo
menos, dois APs diferentes em doses adequadas (equivalente ao menos a
400 mg/dia de clorpromazina ou a 5 mg/dia de risperidona) durante um
período de 6 meses sem remissão dos sintomas. Tais critérios seguem as
recomendações da International Psychopharmacological Algorithm Project
(www.ipap.org). Entretanto, os indivíduos com EC provenientes dos estudos
de Bassitt et al. (2007); Sallet et al. (2003) e de Souza Crippa et al. (2007)
foram considerados refratários ao tratamento se estivessem em uso de
clozapina, e não refratários caso estivessem em uso de qualquer outro AP.
Este procedimento é frequentemente utilizado diante da indisponibilidade de
uma avaliação formal da refratariedade ao tratamento com AP (Ajnakina et al.,
2018).

O cálculo do poder estatístico foi realizado por meio do G*Power versão

3.1 (Faul et al., 2009; Moberget et al., 2017) e demonstrou que o tamanho das
amostras deste estudo gerou poder estatístico de 80% para detectar
tamanhos de efeito de aproximadamente 0,3, e de 95% de poder estatístico
para tamanhos de efeito de aproximadamente 0,4 nas comparações entre
subgrupos de pacientes (PEP e EC) em relação aos controles, em testes
bicaudais com limiar estatístico de 0,05.
 Métodos 29

3.2 Aquisição e inspeção visual das imagens cerebrais

Cada amostra deste estudo incluí imagens de alta resolução de RM de

crânio ponderada em T1 adquiridas em equipamentos com 1,5 Tesla.
Detalhes dos protocolos de aquisição de cada amostra estão disponíveis na
Tabela 4.

Todas as imagens foram submetidas à inspeção visual por um

radiologista experiente para exclusão de imagens com anormalidades
estruturais grosseiras ou com artefatos.
 Métodos 30

Tabela 4 - Detalhes dos protocolos de aquisição das imagens RM ponderadas em T1 de cada amostra e informações sobre
controle de qualidade do processamento através do FreeSurfer

Indivíduos removidos da análise

Intensidade TE Espessura do Campo de Tamanho da
Amostra Fornecedor Modelo Sequência TR (ms) FA devido à falha no controle de
de campo (ms) corte (mm) visão (mm) matriz (pixels)
qualidade

Schaufelberger et al., 2007 General Electric Signa Horizon 1,5T SPGR 9,7 4 12° 1,5 220 256x192 2 indivíduos PEP e 3 CS

Serpa et al., 2017 Siemens Espree system 1,5T MPRAGE 2400 3,65 8° 1,2 240 192x192 Nenhum

Zugman et al., 2013 e

Siemens Magnetom Sonata 1,5T SPGR 2000 3,4 15° 1 256 256x256 3 Indivíduos EC
2015.

Bassitt et al., 2007 General Electric Signa Horizon 1,5T SPGR 9 1,9 20° 1,2 220 256x192 2 indivíduos EC e 2 CS

Crippa et al., 2007 Siemens Magnetom Vision 1,5T Flash 21,7 5,2 20° 1 256 256x256 1 indivíduo EC e 1 CS

Sallet et al., 2003 Philips Gyroscan S15-ACS 1,5T FFE 30 9 30° 1,2 240 256x256 5 Indivíduos EC

FFE, fast field echo; SPGR, spoiled gradient recalled echo; MPRAGE, magnetization-prepared rapid gradient echo; TR, tempo de repetição (repetition time); TE, tempo de eco (echo time);
FA, flip angle; PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis;
 Métodos 31

3.3 Processamento das imagens cerebrais

Os métodos aqui descritos e vários outros desenvolvimentos a partir do

pacote FreeSurfer foram todos implementados pelo próprio doutorando. O
Apêndice I fornece uma descrição pormenorizada da implementação de
rotinas do pacote de programas para computador FreeSurfer para o
Laboratório de Neuroimagem em Psiquiatria (LIM-21) da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo, incluindo a produção de material
intelectual envolvida no processo.

Para a presente tese, as imagens de RM ponderadas em T1 foram

inicialmente reconstruídas automaticamente usando FreeSurfer v5.3
(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) em uma mesma plataforma MacOs.

Resumidamente, o processamento inclui a correção para movimento

(Reuter et al., 2010) e a remoção de tecido extracerebral (skullstrip) por meio
de um procedimento que utiliza tanto a intensidade de sinal de RM como a
geometria da superfície cortical (Segonne et al., 2004), seguido pelo registro
espacial automatizado. Em seguida, realiza-se automaticamente a
segmentação das estruturas volumétricas da SB, SC e LCR (incluindo
hipocampo, amígdala, núcleo caudado, putâmen, tálamo e ventrículos) (Fischl
et al., 2002; Fischl et al., 2004a), a normalização da intensidade (Sled et al.,
1998) e o delineamento (tessellation) dos limites entre SC e SB, permitindo o
desenho das superfícies pial e de SB. A deformação de superfície segue
gradientes de intensidade para idealmente estabelecer as fronteiras entre
SC/SB e SC/LCR nos locais onde o maior gradiente de intensidade define a
transição para a outra classe de tecido (Fischl; Dale, 2000). Uma vez que os
modelos corticais estão completos, isto é, o manto cortical foi representado
como um polígono com dezenas de milhares de vértices e lados, outros
procedimentos deformáveis são realizados, incluindo inflação de superfície
(Fischl et al., 1999a), registro para um atlas esférico com padrões de
dobramentos corticais individuais para comparar a geometria cortical entre os
diversos sujeitos (Fischl et al., 1999b), parcelamento do córtex cerebral em
 Métodos 32

unidades com base nas estruturas sulcais e girais (Fischl et al., 2004b;
Desikan et al., 2006) e a criação de uma grande variedade de dados baseados
na superfície incluindo mapas de área e espessura corticais com valores para
cada vértice em ambos os hemisférios.

Além disso, o FreeSurfer permite o cálculo de índices de girificação

local, uma medida tridimensional das convoluções corticais com base na
quantidade de córtex que está anatomicamente posicionado sob sulcos em
relação à quantidade de córtex exposta na superfície cortical externa (Schaer
et al., 2008). Em resumo, uma superfície externa suavizada é criada sobre a
superfície pial e gera sucessivas estimativas tanto para a superfície exposta
como para a que está posicionada sob os sulcos. Em seguida, o resultado do
cálculo da razão entre estas duas superfícies é propagado à superfície pial e
cada vértice recebe um valor de índice de girificação. Valores mais altos deste
índice indicam uma região com maior girificação, e valores menores, uma
região menos convoluta.

A despeito da correção automatizada de erros topológicos e da

confiabilidade do método, recomenda-se que um controle de qualidade seja
executado em cada imagem. Inicialmente, foi utilizado o protocolo controle da
qualidade do consórcio ENIGMA, para cada sujeito de cada amostra, incluindo
a inspeção visual das segmentações corticais e a detecção de valores
discrepantes, usando histogramas para cada região cortical com base no
Atlas de Desikan-Killiany (Desikan et al., 2006). O presente doutorando, sem
informações sobre as identidades dos sujeitos, corrigiu manualmente as
imagens com problemas de delineamento cortical devido tanto por erros no
skullstrip quanto por por falhas na formação da massa branca
(https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/Edits) utilizando o software
Tkmedit do FreeSurfer. Após a correção manual, foi executada a reconstrução
automatizada do manto cortical novamente, minimizando a intervenção
humana, e a imagem novamente submetida ao procedimento de controle de
qualidade. Tal procedimento preserva a maior parte da automatização do
processamento da imagem e, por consequência, sua reprodutibilidade. O
 Métodos 33

número de sujeitos de cada amostra que, apesar das correções manuais, foi
excluído deste estudo está disponível na Tabela 4.

Por fim, as superfícies corticais de cada sujeito foram concatenadas via

registro em um espaço comum obtido de um molde padrão do FreeSurfer
separadamente para cada fenótipo cerebral (espessura, área e girificação) e
hemisfério e, em seguida, submetidas à suavização espacial com um núcleo
Gaussiano de 5 milímetros.

3.4 Análise estatística

A análise estatística de variáveis clínicas e sociodemográficas para as

meganálises dos grupos PEP, EC e CS (Tabela 1) e também para a análise
de cada amostra separadamente (Tabela 2) foram realizadas utilizando do R
(www.r-project.org) por meio das funções a seguir: ‘table’ para a descrição de
variáveis categoriais e ‘chisq.test’ para a execução de testes de Qui-quadrado
para comparar estas variáveis entre grupos; ‘leveneTest’ para aplicar Testes
de Levene para avaliação de heterocedasticidade das variáveis contínuas e
‘t-test’ para executar testes t para duas amostras para comparação destas
variáveis contínuas entre grupos. Detalhes adicionais estão disponíveis em
https://stat.ethz.ch/R-manual/R-devel/library/stats/html/. O limiar estatístico
utilizado para todas as análises acima foi o p-valor de 0,05.

Meganálises baseadas nos vértices de cada fenótipo cortical

(espessura, área e girificação) foram realizadas para duas comparações entre
grupos: pacientes PEP (n = 135) em contraste com CS (n = 243) dos estudos
que tiveram participantes PEP (Schaufelberger et al., 2007; Zugman et al.,
2015; Serpa et al., 2017); e EC (n = 240) em comparação com CS (n = 137)
(Sallet et al., 2003; de Souza Crippa et al., 2006; Bassitt et al., 2007; Zugman
et al., 2013). Todas as análises incluíram idade e gênero como variáveis de
confusão. Análises adicionais foram realizadas incluindo ainda o respectivo
valor cerebral do fenótipo cortical, a fim de verificar se há ou não
 Métodos 34

especificidade regional de eventuais diferenças entre grupos (Yao et al., 2017;

van Erp et al., 2018).

As diferenças entre grupos foram modeladas por meio do General

Linear Model (GLM) incorporado no FreeSurfer, que ajusta o modelo
estatístico a cada vértice na superfície cortical utilizando testes t. Utilizamos
permutações de 'ter Braak' para preparar os dados para uma correção para
múltiplas comparações baseada no cluster (Greve; Fischl, 2018). Essa
estratégia permite o uso de desenhos de matrizes não ortogonais (como
aqueles com o uso de covariáveis), que podem facilmente violar a premissa
de ‘exchangeability’ das análises de permutação (Winkler et al., 2014).
Estimamos a distribuição do tamanho máximo do cluster sob a hipótese nula
em 1000 iterações com um limiar de formação de cluster de p < 0,05
(bicaudal). Em seguida, consideramos estatisticamente significante um valor
de probabilidade de cluster de p < 0,05, controlando assim para a ocorrência
de resultados falsos-positivos (Roiser et al., 2016). Uma correção adicional de
Bonferroni para dois espaços foi feita porque os hemisférios cerebrais foram
analisados separadamente (como sugerido pelos desenvolvedores do
FreeSurfer;
https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/FsTutorial/MultipleComparisonsV6.
0Perm).

Inicialmente, o GLM foi aplicado a toda a superfície cortical, sem a

seleção a priori de qualquer região cortical e com a aplicação conservadora
do procedimento de correção para múltiplas comparações baseado em todo
o córtex. Em seguida, foram feitas três subanálises restritas a grandes regiões
corticais, de acordo com o Atlas de Desikan-Killiany (Desikan et al., 2006):
córtices préfrontal-insular (regiões lateral & medial orbitofrontal, regiões rostral
& caudal middle frontal, região superior frontal, pólo frontal, pars orbitalis &
triangularis & opercularis e insula); córtices cíngulo-medialtemporal (regiões
do córtex do cíngulo e regiões parahippocampal, entorhinal e fusiforme);
regiões neocorticais temporais (regiões temporais superior, média e inferior,
pólo temporal, giro transverso e região ‘bankks’ do sulco temporal superior).
Este procedimento em dois passos permite que análises baseadas em
 Métodos 35

hipóteses (Wright et al., 2000; van Haren et al., 2007; Glahn et al., 2008;
Ellison-Wright et al., 2008; Bora et al., 2012; Goodking et al., 2015; van Erp et
al., 2018; Moberget et al., 2018) recebam a correção para múltiplas
comparações baseadas no total de número de vértices em regiões de
interesse circunscritas, além da correção para múltiplas comparações mais
rigorosa aplicadas a todo córtex cerebral realizada inicialmente. Mapas
estatísticos com clusters de diferenças significativas entre grupos são
expostos na superfície cortical inflada no sujeito médio padrão do FreeSurfer
de forma a evitar problemas de visualização pela topografia cortical.
Comparações dos fenótipos corticais entre o subgrupo PEE e os CS foram
realizadas utilizando os mesmos procedimentos aplicados nas outras
comparações (i.e., PEP vs CS e EC vs CS). Veja o Apêndice I para uma
descrição pormenorizada da implementação dos métodos descritos acima
nas rotinas do LIM-21.

De forma a investigar a contribuição de variáveis clínicas e

sociodemográficas na variação de espessura cortical, área e girificação entre
sujeitos PEP e EC, foi realizada uma série de análises de regressão em
etapas (stepwise) com eliminação retrógrada por meio do GLM do Statistical
Package for the Social Sciences v25 (SPSS). Tais análises restringiram-se
aos clusters de diferenças entre grupos que sobreviveram à correção para
múltiplas comparações dos grupos de pacientes (PEP e EC). Valores médios
(espessura, área ou girificação corticais) de cada cluster foram utilizados
como a variável dependente, e os preditores a seguir foram incluídos como
variáveis independentes: idade, idade de início de doença, gênero e uso de
cannabis nas análises de sujeitos PEP; idade, idade de início de doença,
gênero, duração da doença (anos), classe de AP (primeira ou segunda
geração), equivalente cumulativos de clorpromazina e refratariedade para
sujeitos EC. Os resultados significativos foram relatados diante da presença
de, ao menos, uma variável independente ultrapassando o limiar estatístico
de 0,05. Nessas análises, a amostra ficou restrita a 82 sujeitos PEP e a 152
sujeitos EC em função da perda de variáveis independentes para vários
sujeitos de cada grupo.
Métodos 36

A fim de estimar o tamanho das diferenças entre grupos (Sullivan;

Feinn, 2012), calculou-se o d de Cohen para toda diferença entre grupos que
sobreviveram a correção para múltiplas comparações tanto nas meganálises
como para cada amostra individualmente. Ainda, o d de Cohen foi calculado
entre subgrupos de pacientes PEP e controles: gênero, idade de início de
doença e presença ou não de abuso ou dependência de substâncias e uso de
cannabis. Por último, tamanhos de efeito foram calculados para a comparação
de subgrupos EC em relação a controles para as variáveis acima e também
para a classe de AP (primeira ou segunda geração) e também para a
refratariedade clínica. O impacto do uso de AP nas diferenças de superfície
cortical entre PEP e CS não foi investigado, considerando a distribuição
heterogênea dessa variável entre as três amostras PEP (veja a Tabela 2 para
detalhes). O d de Cohen foi calculado ao se dividir a média das diferenças
entre dois grupos pelo quadrado das diferenças de seus desvios-padrões
(Cohen, 1988). Valores foram classificados pela regra geral proposta por
Sawilowsky (2009): 0,1 = muito pequeno; 0,2 = pequeno; 0,5 = médio; 0,8 =
grande; 1,2 = muito grande e 2 = enorme.
4 RESULTADOS
 Resultados 38

4 RESULTADOS

4.1 Análise de variáveis clínicas e sociodemográficas

As características sociodemográficas e clínicas dos grupos PEP, EC e

CS estão disponíveis na Tabela 1. Resumidamente, os sujeitos PEP não
diferem dos CS em termos de distribuição de gênero, mas são mais jovens,
menos instruídos e apresentaram com mais frequência abuso ou dependência
de substâncias e uso de cannabis. Os indivíduos com EC não diferem dos
controles em termos de idade ou gênero, mas são menos instruídos e têm
uma frequência significativamente maior de uso de cannabis. Mais detalhes
para cada amostra são fornecidos nas Tabelas 2
e 3.

4.2 Comparações entre pacientes com Primeiro Episódio Psicótico e

Controles Saudáveis

4.2.1 Comparações dos mapas corticais entre Primeiro Episódio

Psicótico e Controles Saudáveis

Os grupos PEP e CS não diferiram em termos de espessura cortical na

comparação analisando o córtex cerebral inteiramente. No entanto, os
sujeitos PEP apresentaram, em contraste com os controles, dois focos de
aumento de área localizados no: lobo frontal direito (incluindo o córtex pré-
frontal dorsolateral, CPFDL, estendendo-se para regiões frontais mediais e
com pico na região frontal rostral média; p = 0,04; d = 0,28; % de diferença =
+4,3); e no lobo frontal esquerdo (cobrindo a maior parte do CPFDL,
envolvendo também o córtex pré-frontal ventrolateral, CPFVL, e com pico na
região frontal superior; p = 0,002; d = 0,16; % de diferença = +2,3). O grupo
 Resultados 39

PEP também apresentou grandes regiões bilaterais de maior girificação, em

contraste com os controles, englobando a maioria dos córtices pré-frontais e
insuli com pico de significância estatística na região orbitofrontal lateral no
hemisfério direito (p = 0,04; d = 0,12; % de diferença = 0,67) e no córtex
cingulado caudal anterior no hemisfério esquerdo (p = 0,012; d = 0,05; % de
diferença = +0,27). A Tabela 5a e a Figura 1 incluem detalhes das diferenças
descritas acima.

Quando se repetiu a comparação entre sujeitos com PEP e controles

restringindo a análise às regiões de interesse selecionadas a priori, um foco
adicional de aumento da área cortical alcançou significância após a correção
para comparações múltiplas, localizado no giro temporal superior direito (p =
0,022; d = 0,15; % de diferença = +1,96). Além disso, havia pequenos focos
de área cortical reduzida no giro fusiforme direito (p = 0,032; d = -0,27; % de
diferença = -4,11) e redução da espessura cortical no córtex cingulado
posterior esquerdo (p = 0,038; d = -0,05; % de diferença = -0,59) entre
pacientes com PEP em relação aos controles (veja a Tabela 5a e a Figura 1
para maiores detalhes).
 Resultados 40

Tabela 5 - Diferenças de superfície cortical entre os grupos

a. Comparações entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Constroles Saudáveis (CS)
Número % de dife-
Estatística Localização do Pico de Coordenadas MNI Tamanho PEP - média GC - média d de
Fenótipo Cortical - Localização Direção de p rença entre
Máxima (t) Significância Estatísticaa (X, Y, Z) (cm2) (dp) (dp) Cohenb
Vértices gruposc
Análise de cérebro todo
Área - CPFDL direito e regiões frontais mediais PEP > CS -4.058 7348 região frontal rostral média a direita 33,4; 29,5; 39,4 37,67 0,004 0,61 (0,1) 0,59 (0,08) 0,28 4,38
Área - CPFDL e CPFVL a esquerda PEP > CS -4.716 6305 giro frontal superior esquerdo -21,2; 1,8; 49,4 36,15 0,002 0,706 (0,11) 0,69 (0,09) 0,16 2,3
IGL - grandes porções do córtex frontal direito e
ínsula a direita PEP > CS -5.471 34930 região frontal orbitolateral direita 19,2; 33,5; -19,4 180,59 0,004 3,19 (0,19) 3,17 (0,16) 0,12 0,67
IGL - grandes porções do córtex frontal e ínsula a giro cingulado caudal anterior
PEP > CS -4,23 33388 -6,6; 32,1; 19,2 177,16 0,012 3,12 (0,19) 3,109 (0,15) 0,049 0,27
esquerda esquerdo
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Área - córtex temporal antero-lateral direito PEP > CS -4.654 2885 giro temporal superior direito 52,8; 2,5; -10,1 15,08 0,022 0,597 (0,09) 0,585 (0,07) 0,15 1,96
Área - giro fusiforme direito PEP < CS 3,46 1449 giro fusiforme direito 37,1; -40,2; -15,1 7,50 0,032 0,56 (0,09) 0,59 (0,09) -0,27 -4,10
Espessura - córtex cingulado esquerdo PEP < CS 3.085 778 giro cingulado posterior esquerdo -6,1; 2,5; 37,8 3,41 0,038 2,71 (0,3) 2,72 (0,03) -0,053 -0,59
b. Comparações entre grupos Esquizofrenia Crônica (EC) vs. Controles Saudáveis (CS)
Número % de dife-
Estatística Localização do Pico de Coordenadas MNI Tamanho ECr - média GC - média d de
Fenótipo Cortical - Localização Direção de p rença entre
Máxima (t) Significância Estatísticaa (X, Y, Z) (cm2) (dp) (dp) Cohenb
Vértices gruposc
Análise de cérebro todo
Sem resultados significativos - - - - - - - - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS 4.839 987 região temporal transversal direita 39,6; -29,4; 11,0 4,32 0,01 2,26 (0,2) 2,33 (0,19) -0,35 -2,97
Espessura - CPFVL a direita EC < CS 5.136 1016 região pars opercularis a direita 42,0; 14,2; 8,0 5,23 0,024 2,54 (0,16) 2,66 (0,17) -0,73 -4,57
região frontal rostral média a
EC < CS 3.203 694 -34,7; 34,6; 10,2 4,57 0,047 2,25 (0,17) 2,36 (0,16) -0,65 -4,52
Espessura - CPFVL a esquerda esquerda

PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; IGL, índice de girificação local; Análise de cérebro todo, análise conduzida incluindo todas as regiões corticais; Resultados adicionais
direcionados por hipóteses, obtidos a partir de análises restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori; CPFDL, córtex pré-frontal dorsolateral; CPFVL, córtex pré-frontal ventrolateral; MNI,
Montreal Neurologic Institute; dp, desvio padrão; a espessura é medida em milímetros.
a Localização de acordo com o Atlas Desikan-Killiany.
b Um d de Cohen negativo significa que os valores para PEP e EC são menores em contraste com CS.
c Uma ‘% de diferença entre grupos’ negativa indica que os pacientes (PEP ou EC) têm valores menores do que os controles.
 Resultados 41

Figura 1 - Mapas corticais estatísticos apresentando diferenças de área,

índice de girificação local (IGL) e espessura entre pacientes de
primeiro episódio psicótico (PEP, n = 135) e controles saudáveis
(CS, n = 243). As linhas ‘a’ e ‘b’ apresentam resultados das
análises de cérebro todo. A linha ‘c’ apresenta resultados das
análises direcionadas por hipóteses. Mapas estatísticos são
exibidos na superfície inflada do indivíduo médio padrão e foram
rotacionados para melhorar a visualização. A barra de cores
apresenta os scores t

4.2.2 Avaliação da especificidade regional das diferenças entre os

grupos Primeiro Episódio Psicótico e Controles Saudáveis

As comparações entre os grupos PEP e CS foram repetidas utilizando

o controle estatístico das diferenças individuais no valor total para a respectiva
medida cortical (espessura, área ou girificação), nenhuma das diferenças
entre grupos relatadas acima sobreviveu após a correção para comparações
múltiplas.
 Resultados 42

4.2.3 Análise de mapas estatísticos de espessura cortical da

comparação Primeiro Episódio Psicótico vs Controles Saudáveis
não corrigidos para múltiplas comparações

Como quase não houve diferenças entre os grupos em relação à

espessura cortical nas comparações descritas no item 4.2.1, foram
inspecionados os mapas de espessura cortical não submetidos à correção
para múltiplas comparações obtidas das comparações entre grupos com um
limiar estatístico de p = 0,001. Esta inspeção mostrou redução da espessura
cortical no grupo PEP em relação aos controles em pequenos clusters ao
longo do córtex cingulado, na ínsula bilateralmente e no córtex temporal
pósterolateral esquerdo, bem como focos muito pequenos de espessura
cortical aumentada dentre os sujeitos PEP em comparação com os controles
localizados na região rostral frontal média à direita, no sulco central à direita,
na região paracentral também à direita e nos giros pré e pós-centrais
esquerdos (veja a Figura 2 para detalhes).
Resultados 43

Figura 2 - Mapas corticais estatísticos apresentando as diferenças de

espessura entre pacientes de primeiro episódio psicótico (PEP, n
= 135) e controles saudáveis (CS, n = 243) obtidos a partir de
análises de cérebro todo com um valor de p não corrigido < 0.001.
Os mapas destacam clusters de espessura cortical aumentada
(azul) ou diminuída (vermelho) entre PEP em relação a CS na
superfície cortical inflada do indivíduo médio padrão. A barra de
cores apresenta os scores t
 Resultados 44

4.2.4 Relação entre os achados de imagem dos sujeitos com Primeiro

Episódio Psicótico e as características sociodemográficas e
clínicas

Entre os sujeitos PEP, as análises de regressão foram usadas para

investigar a contribuição relativa das características sociodemográficas e
clínicas para a variação nas medidas da superfície cortical nas regiões do
cérebro onde foram detectadas diferenças entre os PEP e CS.

Dentre os cinco clusters de aumento de área ou de girificação entre

pacientes PEP encontrados nas comparações acima, quatro demonstraram
associação significativa com início precoce de doença e com gênero
masculino, como demonstrado a seguir: aumento de área no CPFDL e córtex
pré-frontal medial com pico na região rostral média à direita (p < 0,001; η2 =
0,175 e p = 0,002; η2 = 0,11, respectivamente, para idade de início e gênero);
aumento de área nos CPFDL e CPFVL com pico na região frontal superior à
esquerda (p < 0,001; η2 = 0,271 e p = 0,001; η2 = 0,13, respectivamente);
aumento de área no giro temporal superior (p < 0,001; η2 = 0,204 e p = 0,001;
η2 = 0,125, respectivamente); e aumento de girificação na maior parte do
córtex pré-frontal e ínsula à esquerda com pico no cíngulo anterior (p < 0,001;
η2 = 0,28 e p = 0,011; η2 = 0,075, respectivamente).

Ainda, idade mais jovem e gênero masculino associaram-se

significativamente ao aumento de girificação na maior parte do lobo pré-frontal
à direita com pico na região orbitofrontal lateral (p < 0,001; η2 = 0,294 e p =
0,012; η2 = 0,074, respectivamente). Por último, gênero masculino associou-
se à redução de área no giro fusiforme à direita (p < 0,001; η2 =
0,15). Detalhes sobre as regressões realizadas podem ser encontradas na
Tabela 6.
 Resultados 45

Tabela 6 - Análise regressiva avaliando os efeitos das variáveis sociodemográficas e clínicas na superfície cortical dos
pacientes com transtornos psicóticosa
R2
Fenótipo Cortical - Localização Preditor Fb p tc βd 95% IC η2 e R2 f
Ajustado
Indivíduos PEP

Cluster nas regiões CPFDL e frontal medial a direita, onde os idade de início da doença 17,349 < 0,001 -4,165 -0,005 -0,008 a -0,003 0,175
pacientes apresentaram área aumentada em relação ao CS gênero masculino 10,101 0,002 -3,178 -0,071 -0,115 a -0,027 0,11 0,309 0,292

Cluster nas regiões CPFDL e CPFVL a esquerda, onde os idade de início da doença 30,526 < 0,001 -5,525 -0,008 -0,01 a -0,005 0,271
pacientes apresentaram área aumentada em relação ao CS gênero masculino 12,286 0,001 -3,505 -0,081 -0,127 a -0,035 0,13 0,408 0,394

Cluster no córtex frontal e na ínsula a direita, onde pacientes idade 34,204 < 0,001 -5,364 -0,012 -0,016 a -0,008 0,294
apresentaram IGL aumentado em relação ao CS gênero masculino 6,548 0,012 -3,498 -0,088 -0,156 a -0,02 0,074 0,388 0,373

Cluster no córtex frontal e na ínsula a esquerda, onde pacientes idade de início da doença 31,905 < 0,001 -5,648 -0,012 -0,016 a -0,008 0,28
apresentaram IGL aumentado em relação ao CS gênero masculino 6,687 0,011 -2,586 -0,092 -0,163 a -0,021 0,075 0,376 0,361
idade de início da doença 21,01 < 0,001 -4,584 -0,005 -0,007 a -0,003 0,204
Cluster na região temporal anterolateral a direita, onde os
pacientes apresentaram área aumentada em relação ao CS gênero masculino 11,739 0,001 -3,426 -0,064 -0,102 a -0,027 0,125 0,348 0,332
Cluster no giro fusiforme direito, onde os pacientes
gênero masculino 14,631 < 0,001 3,825 0,079 0,038 a 0,12 0,15 0,15 0,14
apresentaram área reduzida em relação ao CS
Indivíduos EC
resistência ao tratamento 11,684 0,001 3,418 0,1 0,042 a 0,158 0,073 0,039 0,033
Cluster CPFVL a direita, onde os pacientes apresentaram
espessura reduzida em relação ao CS uso APG 9,736 0,002 3,12 0,149 0,055 a 0,244 0,061 0,097 0,085

PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; IGL, índice de girificação local; Análise de cérebro todo, análise conduzida incluindo todas as regiões
corticais; Resultados adicionais direcionados por hipóteses, obtidos a partir de análises restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori; CPFDL, córtex pré-frontal
dorsolateral; CPFVL, córtex pré-frontal ventrolateral; IC, intervalo de confiança; APG, antipsicótico de primeira geração; ASG, antipsicótico de segunda geração.
a Modelos utilizando o GLM (General Linear Model) com o valor médio de cada cluster dos grupos de pacientes (PEP e EC) como variável dependente, e dados clínicos e sociodemográficos
como variáveis independentes. As amostras foram reduzidas a 82 indivíduos PEP e 152 pacientes EC devido aos valores ausentes para as variáveis independentes.
b Teste do efeito entre indivíduos.
c Parâmetro estimado para o preditor. Os valores negativos referem-se a uma associação inversa entre o preditor (e.x., idade de início da doença) e a variável dependente (e.x., fenótipo
cortical) ou valores maiores da variável dependente entre indivíduos do gênero masculino em relação à participantes do gênero feminino. Os valores positivos referem-se a valores menores
da variável dependente entre: pacientes de gênero masculino (vs. feminino); resistência ao tratamento (vs. não resistência); ou indivíduos sob o uso de APG (vs. usuários de ASG).
d Coeficiente de regressão e seu intervalo de confiança.
e Tamanhos do efeito expressados usando valores η2, que representam a proporção da variabilidade total da variável dependente atribuída a um preditor.
f O coeficiente de correlações múltiplas (R2) foi usado para descrever a adequação do modelo a cada conjunto de dados.
Resultados 46

4.2.5 Diferenças da superfície cortical entre os sujeitos com Primeiro

Episódio Psicótico e os Controles Saudáveis utilizando o d de
Cohen

4.2.5.1 Diferenças na superfície cortical entre os grupos amostra

por amostra utilizando o d de Cohen

Os valores de d de Cohen para clusters de área e girificação

aumentados entre indivíduos PEP em contraste com controles
separadamente por amostra mostraram que as amostras de Schaufelberger
et al. (2007) e Zugman et al. (2015) tiveram tamanhos de efeito maiores que
a amostra de Serpa et al (2017). Por outro lado, a amostra de Serpa et al.
(2017) apresentou o maior d de Cohen para o cluster de redução da
espessura cortical no giro cingulado posterior esquerdo entre os sujeitos PEP
em relação aos controles. O cluster de redução de área no giro fusiforme
direito entre PEP em relação aos controles mostrou tamanhos de efeito
homogêneos entre as três amostras (veja a Tabela 7a para detalhes).
 Resultados 47

Tabela 7 - Diferenças na superfície cortical entre grupos de acordo com cada amostra

a. Abuso ou dependência de substâncias: d de Cohen entre os subgrupos PEP (presença vc. ausência) e CS
d de Cohen (PEP vs. CS)b
Direção (incluindo
Fenótipo Cortical - Localização Localização do Pico de Significância Estatísticaa Schaufelberger et Zugman et al.,
todas as amostras) Serpa et al., 2017
al., 2007 2015
Análise de cérebro todo
Área - CPFDL direito e regiões frontais mediais PEP > CS região frontal rostral média a direita 0,109 0,392 0,054
Área - CPFDL e CPFVL a esquerda PEP > CS giro frontal superior esquerdo -0,045 0,228 0,075
IGL - grandes porções do córtex frontal direito e ínsula a
PEP > CS região frontal orbitolateral direita 0,059 0,217 0,144
direita
IGL - grandes porções do córtex frontal e ínsula a
PEP > CS giro cingulado caudal anterior esquerdo -0,088 0,165 0,09
esquerda
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Área - córtex temporal antero-lateral direito PEP > CS giro temporal superior direito -0,048 0,214 0,067
Área - giro fusiforme direito PEP < CS giro fusiforme direito -0,377 -0,236 -0,229
Espessura - córtex cingulado esquerdo PEP < CS giro cingulado posterior esquerdo -0,735 -0,131 0,335
b. Diferenças entre os grupos Esquizofrenia Crônica (EC) e Controles Saudáveis (CS): d de Cohen por amostra
d de Cohen (EC vs. CS)b
Direção (incluindo
Fenótipo Cortical - Localização Localização do Pico de Significância Estatísticaa Zugman et al.,
todas as amostras) Bassitt et al., 2007 Sallet et al., 2003 Crippa et al., 2007
2013
Análise de cérebro todo
Sem resultados significativos - - - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS região temporal transversal direita -0,349 -0,732 -0,019 -0,355
Espessura - CPFVL a direita EC < CS região pars opercularis a direita -0,797 -1,607 -0,793 -0,577
Espessura - CPFVL a esquerda EC < CS região frontal rostral média a esquerda -0,449 -1,21 -0,588 -0,646

PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; IGL, índice de girificação local; Análise de cérebro todo, análise conduzida incluindo todas as regiões corticais; Resultados adicionais direcionados
por hipóteses, obtidos a partir de análises restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori; CPFDL, córtex pré-frontal dorsolateral; CPFVL, córtex pré-frontal ventrolateral.
a Localização de acordo com o Atlas Desikan-Killiany.
b Um d de Cohen negativo significa que os valores para PEP e EC são menores em contraste com CS.
 Resultados 48

4.2.5.2 Efeitos de variáveis sociodemográficas e clínicas nas

diferenças entre os grupos utilizando ds de Cohen

Os tamanhos dos efeitos foram comparáveis entre os gêneros para a

maioria dos clusters de diferenças corticais entre os grupos (veja a Tabela 8a
para detalhes). Além disso, diferenças corticais entre PEP e controles foram
examinadas comparando os tamanhos dos efeitos nos subgrupos PEP
(dicotomizados por abuso e dependência de substâncias, uso de cannabis e
por idade de início da doença) e controles. Em relação aos clusters de área e
aumento de girificação entre os sujeitos PEP em contraste com controles, os
tamanhos de efeito revelaram que: i) em relação aos sujeitos PEP sem abuso
e dependência de substâncias, os PEP com tal comorbidade clínica tiveram
maiores diferenças em relação aos controles quanto ao clusters de aumento
de área cortical; ii) em contraste com os sujeitos PEP sem uso de cannabis,
sujeitos PEP usuários de cannabis apresentaram maiores diferenças em
relação aos controles quanto aos clusters de aumento de girificação; iii) em
comparação com os sujeitos PEP com início tardio da doença, os pacientes
com PEP com início mais precoce da doença também apresentaram maiores
diferenças em contraste aos controles em relação aos clusters de aumento de
área e de também de girificação. Entretanto, a redução da área cortical no
giro fusiforme direito em pacientes com PEP em relação aos controles foi mais
proeminente (em termos de tamanhos de efeito) entre os indivíduos PEP sem
abuso e dependência de substâncias e com início tardio da doença (veja a
Tabela 9 para detalhes).
 Resultados 49

Tabela 8 - Diferenças na superfície cortical entre grupos de acordo com o gênero

a. Diferenças entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS): d de Cohen por gênero
d de Cohenb
Fenótipo Cortical - Localização Direção Localização do Pico de Significância Estatísticaa Homens FEP (n=83) vs. Mulheres FEP (n=52) vs.
Homens CS (n=149) Mulheres CS (n=94)
Análise de cérebro todo
Área - CPFDL direito e regiões frontais mediais PEP > CS região frontal rostral média a direita 0,282 0,276
Área - CPFDL e CPFVL a esquerda PEP > CS giro frontal superior esquerdo 0,15 0,175
IGL - grandes porções do córtex frontal direito e
PEP > CS região frontal orbitolateral direita 0,066 0,215
ínsula a direita
IGL - grandes porções do córtex frontal e ínsula a
PEP > CS giro cingulado caudal anterior esquerdo 0,022 0,092
esquerda
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Área - córtex temporal antero-lateral direito PEP > CS giro temporal superior direito 0,15 0,175
Área - giro fusiforme direito PEP < CS giro fusiforme direito -0,245 -0,304
Espessura - córtex cingulado esquerdo PEP < CS giro cingulado posterior esquerdo -0,034 -0,082

b. Diferenças entre os grupos Esquizofrenia Crônica (EC) e Controles Saudáveis (CS): d de Cohen por gênero
d de Cohenb
Fenótipo Cortical - Localização Direção Localização do Pico de Significância Estatísticaa Homens EC (n=156) vs. Mulheres ECr (n=84) vs.
Homens CS (n=84) Mulheres CS (n=53)
Análise de cérebro todo
Sem resultados significativos - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS região temporal transversal direita -0,41 -0,268
Espessura - CPFVL a direita EC < CS região pars opercularis a direita -0,656 -0,85
Espessura - CPFVL a esquerda EC < CS região frontal rostral média a esquerda -0,75 -0,477

PEP, primeiro episódio psicótico; EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; IGL, índice de girificação local; Análise de cérebro todo, análise conduzida incluindo todas as regiões corticais; Resultados adicionais direcionados
por hipóteses, obtidos a partir de análises restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori; CPFDL, córtex pré-frontal dorsolateral; CPFVL, córtex pré-frontal ventrolateral.
a Localização de acordo com o Atlas Desikan-Killiany.
b Um d de Cohen negativo significa que os valores para PEP e EC são menores em contraste com CS.
 Resultados 50

Tabela 9 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS), de
acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas

a. Abuso ou dependência de substâncias: d de Cohen entre os subgrupos PEP (presença vc. ausência) e CS
Subgrupos PEP - média (dp) d de Cohenb
Indivíduos
Indivíduos PEP
Direção Indivíduos sem Indivíduos com PEP com Indivíduos PEP
Localização do Pico de Significância CS - média sem vs
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos Abuso de Abuso de Abuso ou sem Abuso ou
Estatísticaa (dp) (n=243) Indivíduos com
os indivíduos) Substância ou Substância ou Dependência Dependência de
Abuso ou
Dependência Dependência de Substâncias vs.
Dependência de
(n=104) (n=22) Subsâncias CS
Substâncias
vs. CS
Análise de cérebro todo
Área - CPFDL direito e regiões frontais mediais PEP > CS região frontal rostral média a direita 0,599 (0,10) 0,65 (0,1) 0,586 (0,089) 0,527 0,714 0,125
Área - CPFDL e CPFVL a esquerda PEP > CS giro frontal superior esquerdo 0,695 (0,122) 0,73 (0,1) 0,69 (0,098) 0,369 0,465 0,047
IGL - grandes porções do córtex frontal direito e
PEP > CS região frontal orbitolateral direita 3,18 (0,02) 3,175 (0,18) 3,17 (0,17) 0,067 0,027 0,095
ínsula a direita
IGL - grandes porções do córtex frontal e ínsula a giro cingulado caudal anterior
PEP > CS 3,11 (0,2) 3,104 (0,2) 3,108 (0,16) 0,037 -0,025 0,015
esquerda esquerdo
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Área - córtex temporal antero-lateral direito PEP > CS giro temporal superior direito 0,587 (0,09) 0,62 (0,07) 0,58 (0,072) 0,414 0,511 0,019
Área - giro fusiforme direito PEP < CS giro fusiforme direito 0,55 (0,1) 0,588 (0,07) 0,58 (0,096) 0,331 0,01 -0,294
Espessura - córtex cingulado esquerdo PEP < CS giro cingulado posterior esquerdo 2,69 (0,3) 2,79 (0,33) 2,71 (0,3) 0,311 0,237 -0,075

continua
 Resultados 51

Tabela 9 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS), de
acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas (continuação)

b. Uso de Cannabis: d de Cohen entre os subgrupos PEP (presença vc. ausência) e CS

Subgrupos PEP - média (dp) d de Cohenb
Direção Indivíduos com Indivíduos PEP Indivíduos Indivíduos PEP
Localização do Pico de Significância Indivíduos sem CS - média
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos Uso de sem vs. PEP com Uso sem Uso de
Estatísticaa Uso de Cannabis (dp) (n=243)
os indivíduos) Cannabis Indivíduos com o de Cannabis Cannabis vs.
(n=97)
(n=28) Uso de Cannabis vs. CS CS

Análise de cérebro todo

Área - CPFDL direito e regiões frontais mediais PEP > CS região frontal rostral média a direita 0,59 (0,11) 0,66 (0,09) 0,586 (0,089) 0,655 0,844 0,097
Área - CPFDL e CPFVL a esquerda PEP > CS giro frontal superior esquerdo 0,691 (0,12) 0,77 (0,09) 0,69 (0,098) 0,737 0,861 0,011
IGL - grandes porções do córtex frontal direito e
PEP > CS região frontal orbitolateral direita 3,18 (0,2) 3,25 (0,13) 3,17 (0,17) 0,374 0,519 0,078
ínsula a direita
IGL - grandes porções do córtex frontal e ínsula a giro cingulado caudal anterior
PEP > CS 3,109 (0,21) 3,18 (0,15) 3,108 (0,16) 0,409 0,479 0,0014
esquerda esquerdo
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Área - córtex temporal antero-lateral direito PEP > CS giro temporal superior direito 0,58 (0,09) 0,64 (0,08) 0,58 (0,072) 0,752 0,826 -0,044
Área - giro fusiforme direito PEP < CS giro fusiforme direito 0,55 (0,1) 0,58 (0,07) 0,58 (0,096) 0,341 0,001 -0,306
Espessura - córtex cingulado esquerdo PEP < CS giro cingulado posterior esquerdo 2,70 (0,3) 2,68 (0,26) 2,71 (0,3) 0,068 -0,117 -0,045

continua
 Resultados 52

Tabela 9 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS), de
acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas (conclusão)

c. Idade de início da doença: d de Cohen entre os subgrupos PEP (início mais cedo vs. mais tarde) e CS
Subgrupos PEP - média (dp) d de Cohenb
Direção
Localização do Pico de Significância CS - média
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos Início mais cedo Início mais tarde Início mais cedo Início mais Início mais tarde
Estatísticaa (dp) (n=160)
os indivíduos) (n=45) (n=50) vs. Mais tarde cedo vs. CS vs. CS

Análise de cérebro todo

Área - CPFDL direito e regiões frontais mediais PEP > CS região frontal rostral média a direita 0,656 (0,113) 0,578 (0,104) 0,577 (0,091) 0,718 0,7671 0,0097
Área - CPFDL e CPFVL a esquerda PEP > CS giro frontal superior esquerdo 0,762 (0,118) 0,653 (0,107) 0,683 (0,102) 0,967 0,7118 -0,2901
IGL - grandes porções do córtex frontal direito e
PEP > CS região frontal orbitolateral direita 3,248 (0,151) 3,1 (0,19) 3,146 (0,164) 0,862 0,64 -0,2636
ínsula a direita
IGL - grandes porções do córtex frontal e ínsula a giro cingulado caudal anterior
esquerda PEP > CS esquerdo 3,177 (0,152) 3,02 (0,196) 3,088 (0,154) 0,884 0,5753 -0,3895
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Área - córtex temporal antero-lateral direito PEP > CS giro temporal superior direito 0,649 (0,097) 0,561 (0,076) 0,585 (0,071) 1,01 0,7422 -0,3231
Área - giro fusiforme direito PEP < CS giro fusiforme direito 0,588 (0,101) 0,559 (0,092) 0,602 (0,092) 0,3 -0,1491 -0,4712
Espessura - córtex cingulado esquerdo PEP < CS giro cingulado posterior esquerdo 2,72 (0,29) 2,758 (0,322) 2,79 (0,311) 0,133 -0,242 -0,1101

PEP, primeiro episódio psicótico; CS, controles saudáveis; IGL, índice de girificação local; Análise de cérebro todo, análise conduzida incluindo todas as regiões corticais; Resultados adicionais direcionados por hipóteses, obtidos a
partir de análises restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori; CPFDL, córtex pré-frontal dorsolateral; CPFVL, córtex pré-frontal ventrolateral; dp, desvio padrão; a espessura é medida em milímetros.
a Localização de acordo com o Atlas Desikan-Killiany.
b Um d de Cohen negativo significa que os valores para o (sub)grupo PEP são menores em contraste com controles. d de Cohen entre subgrupos de pacientes são apresentados em módulo.
Resultados 53

Além disso, os tamanhos de efeito para a redução da espessura

cortical na região do cíngulo posterior esquerdo no grupo PEP em relação aos
controles não diferiram entre os subgrupos PEP divididos pelo uso de
cannabis ou pela idade de início de doença. Ainda, em relação a este único
cluster de espessura cortical reduzida no grupo PEP, em contraste com os
controles, os pacientes sem abuso ou dependência de substância tiveram
tamanhos de efeito semelhantes ao tamanho do efeito de toda a amostra PEP.
No entanto, os sujeitos PEP com abuso ou dependência de substâncias
apresentaram maiores valores de espessura em relação aos controles neste
cluster na região do cíngulo posterior esquerdo.
 Resultados 54

4.3 Comparações dos mapas corticais entre pacientes com Primeiro

Episódio de Espectro da Esquizofrenia e Controles Saudáveis

Os grupos PEE e CS não diferiram em relação à espessura cortical na

comparação incluindo todo o manto cortical. Entretanto, os sujeitos PEE
apresentaram, em contraste com os controles, dois focos de aumento de área:
um deles no CPFDL, com pico na região frontal média caudal (p = 0,035; d =
0,39; % de diferença: +6,47); e o outro no CPFDL esquerdo e no CPFVL,
também com pico na região frontal média caudal (p = 0,04; d = 0,174;
diferença% = 2,69). Além disso, sujeitos com PEE também apresentaram
grandes clusters bilaterais de aumento de girificação em contraste com CS,
incluindo a maioria dos córtices pré-frontais e insuli com significância
estatística de pico na região frontal orbitolateral no hemisfério direito (p = 0,04;
d = 0,12; % de diferença = +0,67) e na região frontal orbitomedial no
hemisfério esquerdo (p = 0,012; d = 0,05; % de diferença = +0,27). A Tabela
10 e a Figura 3 apresentam os detalhes dos clusters de diferença entre os
sujeitos PEE e CS.

Quando a comparação entre sujeitos e controles da PEE foi repetida,

restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori, um
foco adicional de aumento da área cortical alcançou significância após a
correção para comparações múltiplas, localizadas no giro temporal superior
direito (p = 0,0079; d = 0,224; % de diferença = +2,9). Por fim, houve um
pequeno foco de redução da espessura cortical no istmo direito do giro
cingulado (p = 0,012; d = 0,0043; % de diferença = +0,062) entre os pacientes
com PEE em relação aos controles (veja a Tabela 10 e a Figura 3 para
detalhes).
 Resultados 55

Tabela 10 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro Episódio do Espectro da Esquizofrenia (PEE) e
Controles Saudáveis (CS)

% de
Número
Estatística Localização do Pico de Coordenadas Tamanho PEP - média CS - média d de diferença
Fenótipo Cortical - Localização Direção de p
Máxima (t) Significância Estatísticaa MNI (X, Y, Z) (cm2) (dp) (dp) Cohenb entre
Vértices
gruposc

Análise de Cérebro todo

região frontal caudal média a
Área - CPFDL direito PEP > CS -3,802 4280 29,2; 11,2; 46,7 23,14 0,036 0,685 (0,12) 0,64 (0,1) 0,391 6,47
direita
região frontal caudal média a
Área - CPFDL e CPFVL a esquerda PEP > CS -4,232 3905 -27,1; 14,5; 40,7 22,75 0,047 0,725 (0,12) 0,705 (0,1) 0,174 2,69
esquerda
IGL - grandes porções do córtex frontal direito e
PEP > CS -5,407 38167 região frontal orbitolateral direita 19,9; 33,4; -18,9 198,42 0,002 3,2 (0,19) 3,172 (0,16) 0,165 0,88
ínsula a direita
IGL - grandes porções do córtex frontal e ínsula a
PEP > CS -4,59 33959 região frontal orbitomedial direita -14,3; 46; -0,9 179,42 0,004 3,11 (0,19) 3,101 (0,15) 0,107 0,28
esquerda
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Área - córtex temporal antero-lateral direito PEP > CS -5,21 3068 giro temporal superior direito 52,2; 4,4; -12,2 15,23 0,008 0,586 (0,08) 0,57 (0,067) 0,224 2,9
Espessura - córtex cingulado esquerdo PEP < CS 3,226 1334 istmo do giro cingulado a direita 8,4; -42,4; 26,3 4,79 0,012 2,144 (0,32) 2,143 (0,29) 0,0043 0,06

PEE, primeiro episódio do espectro da esquizofrenia; CS, controles saudáveis; IGL, índice de girificação local; Análise de cérebro todo, análise conduzida incluindo todas as regiões corticais; Resultados
adicionais direcionados por hipóteses, obtidos a partir de análises restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori; CPFDL, córtex pré-frontal dorsolateral; CPFVL, córtex pré-frontal
ventrolateral; MNI, Montreal Neurologic Institute; dp, desvio padrão; a espessura é medida em milímetros.
a Localização de acordo com o Atlas Desikan-Killiany.
b Um d de Cohen negativo significa que os valores para PEE são menores em contraste com CS.
c Uma ‘% de diferença entre grupos’ negativa indica que os indivíduos PEE têm valores menores do que os controles.
 Resultados 56

Figura 3 - Mapas corticais estatísticos apresentando diferenças de área,

girificação de girificação local (IGL) e espessura entre pacientes
de primeiro episódio do espectro da esquizofrenia (PEE, n = 128)
e controles saudáveis (CS, n = 243). As linhas ‘a’ e ‘b’ apresentam
resultados das análises de cérebro todo. A linha ‘c’ apresenta
resultados das análises direcionadas por hipóteses. Mapas
estatísticos são exibidos na superfície inflada do indivíduo médio
padrão e foram rotacionados para melhorar a visualização. A
barra de cores apresenta os scores t
 Resultados 57

4.4 Comparações entre pacientes com Esquizofrenia Crônica e

Controles Saudáveis

4.4.1 Comparações dos mapas corticais entre sujeitos com

Esquizofrenia Crônica e Controles Saudáveis

Os grupos EC e os controles não diferiram em termos de espessura

cortical, área ou girificação na comparação, utilizando todo o manto cortical.
No entanto, nas comparações baseadas em hipóteses em regiões de
interesse circunscritas, houve pequenos grupos de redução significativa da
espessura cortical entre EC em comparação aos controles, após a correção
para comparações múltiplas na região temporal transversa direita (p = 0,01; d
= -0,35; % de diferença = -2,97), a pars opercularis direita no lobo frontal
próximo à ínsula (p = 0,024; d = -0,72; % de diferença = -4,57) e na região
frontal rostral média esquerda (p = 0,047; d = -0,649; % de diferença = -4,52).
A Tabela 5b e a Figura 4 exibem detalhes adicionais sobre esses clusters.

Figura 4 - Mapas corticais estatísticos apresentando diferenças de

espessura entre pacientes de esquizofrenia crônica (EC, n = 240)
e controles saudáveis (CS, n = 137). Todos os clusters
apresentados foram obtidos de análises direcionadas por
hipóteses. Mapas estatísticos são exibidos na superfície inflada
do indivíduo médio padrão e foram rotacionados para melhorar a
visualização. A barra de cores apresenta os scores t
 Resultados 58

4.4.2 Avaliação da especificidade regional das diferenças entre grupos

Esquizofrenia Crônica e Controles Saudáveis

As comparações de EC com CS foram repetidas utilizando o controle

estatístico das diferenças individuais no valor total para a respectiva medida
cortical (espessura, no caso) e nenhuma das diferenças entre grupos
relatadas acima sobreviveu após a correção para comparações múltiplas.

4.4.3 Análise de mapas estatísticos de área cortical e de girificação da

comparação entre sujeitos com Esquizofrenia Crônica e Controles
Saudáveis não corrigidos para múltiplas comparações

Como não havia diferenças entre os grupos em relação à área cortical

ou girificação nas comparações acima, foram inspecionados os mapas de
área e girificação não submetidos à correção para múltiplas
comparações obtidas das comparações entre grupos com um limiar
estatístico de p = 0,001, a fim de verificar se algum dos achados detectados
nas amostras PEP seria visível dentre os sujeitos com EC usando um limiar
estatístico flexível. Esta inspeção não mostrou achados de aumento de área
ou de girificação em pacientes com EC em relação aos controles (veja a
Figura 5 para detalhes).

Figura 5 - Mapas corticais estatísticos apresentando as diferenças de área

e girificação local (IGL) entre pacientes de esquizofrenia crônica
(EC, n = 240) e controles saudáveis (CS, n = 137) obtidos a partir
de análises de cérebro todo com um valor de p não corrigido <
0.001. Mapas estatísticos são exibidos na superfície inflada do
indivíduo médio padrão e foram rotacionados para melhorar a
visualização. A barra de cores apresenta os scores t
 Resultados 59

4.4.4 Relação entre achados de imagem dos sujeitos com Esquizofrenia

Crônica e características sociodemográficas e clínicas

Análises de regressão investigaram a contribuição relativa de

características sociodemográficas e clínicas para variações da espessura
cortical nas regiões do cérebro onde foram detectadas diferenças
significativas entre os grupos. Estas análises mostraram que a refratariedade
ao tratamento e o uso de APG (vs. uso de ASG) foram significativamente
associados a menores valores de espessura cortical na região pars
opercularis do lobo frontal à direita (p = 0,001; η2 = 0,033 e p = 0,002; η2 =
0,085, respectivamente para refratariedade ao tratamento e uso de APG).
Detalhes sobre todas as análises de regressão estão disponíveis na Tabela
6.

4.4.5 Diferenças na superfície cortical entre indivíduos com

Esquizofrenia Crônica e Controles Saudáveis utilizando d de
Cohen

4.4.5.1 Diferenças na superfície cortical entre os grupos em

todas as amostras usando o d de Cohen

Os tamanhos de efeito observados para diferenças de espessura

cortical entre os grupos EC e CS demonstraram notável homogeneidade entre
as amostras (veja na Tabela 7b para detalhes).

4.4.5.2 Efeitos de variáveis sociodemográficas e clínicas nas

diferenças entre os grupos usando o d de Cohen

Os tamanhos dos efeitos foram comparáveis entre os gêneros para

todos os três clusters de redução da espessura cortical entre os EC em
relação aos CS (veja a Tabela 8b para detalhes). Além disso, a utilização do
d de Cohen para avaliar os clusters de redução de espessura cortical entre os
subgrupos EC (separados por abuso e dependência de substâncias, uso de
cannabis, idade de início da doença, classe de AP e refratariedade ao
 Resultados 60

tratamento) e CS revelou que: i) indivíduos EC em uso de APG apresentaram

maior tamanho de efeito em contraste com os controles e também em relação
aos sujeitos em uso de ASG quanto ao cluster localizado na região pars
opercularis do lobo frontal à direita; ii) a refratariedade ao tratamento entre os
sujeitos EC apresentou tamanhos de efeito ligeiramente maiores em relação
ao CS do que a não refratariedade quanto ao cluster localizado na pars
opercularis do lobo frontal à direita e também em relação ao cluster na região
frontal rostral média à esquerda; iii) a presença de abuso ou dependência de
substâncias e uso de cannabis foi pouco frequente entre os indivíduos com
EC e a exclusão de tais indivíduos do grupo EC não afetou as diferenças entre
pacientes e controles; iv) na dicotomização dos indivíduos EC pelo início da
idade da doença, os tamanhos dos efeitos foram semelhantes entre os
subgrupos dos pacientes quando comparados aos controles. Veja a Tabela
11 para detalhes.
 Resultados 61

Tabela 11 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS),
de acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas

A. Classe de Antipsicóticos: d de Cohen entre os subgrupos EC (antipsicótico de primeira vs. segunda geração) e CS
Direção Subgrupos EC - média (dp) d de Cohenb
Localização do Pico de Significância CS - média
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos
Estatísticaa APG (n=19) ASG (n=148) (dp) (n=137) APG vs. ASG ASG vs. CS APG vs. CS
os indivíduos)
Análise de cérebro todo
Sem resultados significativos - - - - - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS região temporal transversal direita 2,253 (0,24) 2,258 (0,19) 2,325 (0,19) 0,023 -0,339 -0,326
Espessura - CPFVL a direita EC < CS região pars opercularis a direita 2,46 (0,19) 2,55 (0,16) 2,66 (0,17) 0,503 -0,613 -1,06
Espessura - CPFVL a esquerda EC < CS região frontal rostral média a esquerda 2,256 (0,15) 2,256 (0,16) 2,35 (0,16) 0,005 -0,616 -0,634
b. Resistência ao tratamento: d de Cohen entre os subgrupos EC (resistência ao tratamento vs. não resistência) e CS
Subgrupos EC - média (dp) d de Cohenb
Direção Não-
Localização do Pico de Significância Resistente ao CS - média
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos resistente ao EC-RT vs EC- EC-NTR vs.
Estatísticaa Tratamento (dp) (n=137) EC-NTR vs. CS
os indivíduos) Tratamento NTR CS
(n=104)
(n=135)

Análise de cérebro todo

Sem resultados significativos - - - - - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS região temporal transversal direita 2,26 (0,19) 2,25 (0,2) 2,325 (0,19) 0,056 -0,368 -0,321
Espessura - CPFVL a direita EC < CS região pars opercularis a direita 2,51 (0,16) 2,55 (0,16) 2,66 (0,17) 0,268 -0,607 -0,879
Espessura - CPFVL a esquerda EC < CS região frontal rostral média a esquerda 2,21 (0,14) 2,27 (0,17) 2,35 (0,16) 0,352 -0,49 -0,885

continua
 Resultados 62

Tabela 11 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS),
de acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas (continuação)

a. Abuso ou dependência de substâncias: d de Cohen entre os subgrupos EC (presença vc. ausência) e CS

Subgrupos EC - média (dp) d de Cohenb
Indivíduos
Direção com Abuso Indivíduos EC
Localização do Pico de Significância Indivíduos sem de CS - média sem vs Indivíduos EC Indivíduos EC
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos
Estatísticaa Abuso de Substância (dp) (n=137) Indivíduos com com Abuso ou sem Abuso ou
os indivíduos)
Substância ou ou Abuso ou Dependência Dependência
Dependência Dependência Dependência de de Substância de Substâncias
(n=109) (n=9) Substâncias vs. CS vs. CS
Análise de cérebro todo
Sem resultados significativos - - - - - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS região temporal transversal direita 2,25 (0,2) 2,4 (0,2) 2,325 (0,19) 0,723 0,371 -0,369
Espessura - CPFVL a direita EC < CS região pars opercularis a direita 2,51 (0,16) 2,67 (0,07) 2,66 (0,17) 1,24 0,106 -0,865
Espessura - CPFVL a esquerda EC < CS região frontal rostral média a esquerda 2,24 (0,16) 2,35 (0,14) 2,35 (0,16) 0,703 -0,012 -0,677
b. Uso de Cannabis: d de Cohen entre os subgrupos EC (presença vc. ausência) e CS
Subgrupos EC - média (dp) d de Cohenb
Direção
Localização do Pico de Significância Indivíduos sem Indivíduos CS - média Indivíduos EC Indivíduos EC Indivíduos EC
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos
Estatísticaa Uso de com Uso de (dp) (n=137) sem vs. com Uso de sem Uso de
os indivíduos) Cannabis Cannabis Indivíduos com o Cannabis vs. Cannabis vs.
(n=175) (n=23) Uso de Cannabis CS CS
Análise de cérebro todo
Sem resultados significativos - - - - - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS região temporal transversal direita 2,24 (0,2) 2,329 (0,2) 2,325 (0,19) 0,391 0,02 -0,381
Espessura - CPFVL a direita EC < CS região pars opercularis a direita 2,51 (0,16) 2,59 (0,11) 2,66 (0,17) 0,531 -0,475 -0,866
Espessura - CPFVL a esquerda EC < CS região frontal rostral média a esquerda 2,24 (0,17) 2,26 (0,15) 2,35 (0,16) 0,091 -0,592 -0,653

continua
 Resultados 63

Tabela 11 - Diferenças na superfície cortical entre os grupos Primeiro Episódio Psicótico (PEP) e Controles Saudáveis (CS),
de acordo com as variáveis sociodemográficas e clínicas (conclusão)

c. Idade de início da doença: d de Cohen entre os subgrupos EC (início mais cedo vs. mais tarde) e CS
Subgrupos EC - média (dp) d de Cohenb
Direção
Localização do Pico de Significância CS - média
Fenótipo Cortical - Localização (incluindo todos Início mais Início mais Início mais cedo Início mais Início mais
Estatísticaa (dp) (n=137)
os indivíduos) cedo (n=115) tarde (n=123) vs. Mais tarde cedo vs. CS tarde vs. CS

Análise de cérebro todo

Sem resultados significativos - - - - - - - -
Resultados adicionais direcionados por hipóteses
Espessura - córtex temporal postero-lateral direito EC < CS região temporal transversal direita 2,25 (0,163) 2,25 (0,17) 2,36 (0,16) 0,019 -0,65 -0,62
Espessura - CPFVL a direita EC < CS região pars opercularis a direita 2,26 (0,18) 2,25 (0,22) 2,32 (0,19) 0,0655 -0,41 -0,36
Espessura - CPFVL a esquerda EC < CS região frontal rostral média a esquerda 2,55 (0,15) 2,53 (0,17) 2,66 (0,17) 0,1 -0,69 -0,75

EC, esquizofrenia crônica; CS, controles saudáveis; IGL, índice de girificação local; Análise de cérebro todo, análise conduzida incluindo todas as regiões corticais; Resultados adicionais
direcionados por hipóteses, obtidos a partir de análises restringindo a superfície cortical a regiões cerebrais selecionadas a priori; CPFVL, córtex pré-frontal ventrolateral; dp, desvio padrão;
a espessura é medida em milímetros; APG, antipsicótico de primeira geração; ASG, antipsicótico de segunda geração; EC-RT, esquizofrenia crônica resistente ao tratamento; EC-NTR,
esquizofrenia crônica não-resistência ao tratamento.
a Localização de acordo com o Atlas Desikan-Killiany.
b Um d de Cohen negativo significa que os valores para o (sub)grupo EC são menores em contraste com controles. d de Cohen entre subgrupos de pacientes são apresentados em módulo.
5 DISCUSSÃO
 Discussão 65

5 DISCUSSÃO

5.1 Sumário dos resultados

Até onde sabemos, este estudo é o primeiro a concatenar amostras de

RM para produzir uma meganálise abrangente investigando os três fenótipos
do manto cortical (espessura, área e girificação) em psicoses não afetivas
(sobretudo esquizofrenia), com análises separadas para sujeitos PEP e EC.
Brevemente, sujeitos PEP apresentaram grandes regiões de aumento de área
cortical em relação aos controles no CPFDL, assim como aumentos
disseminados de girificação nos lobos frontais e insuli. Tais resultados
permaneceram estatisticamente significativos após uma correção rigorosa
para múltiplas comparações para todo o córtex cerebral, e achados
semelhantes foram obtidos diante de análises repetidas somente com sujeitos
PEE. Tais diferenças entre grupos perdem a significância estatística quando
realizamos o controle para diferenças individuais em área ou girificação
cerebrais, sugerindo que esses achados predominam nos lobos frontais e
ínsulas, mas não estão estritamente circunscritos a essas regiões cerebrais
(Yao et al., 2017; van Erp et al., 2018).

De outra forma, o grupo EC apresentou, em relação aos CS, redução

da espessura cortical em clusters localizados na região pré-frontal lateral-
esquerda, giro transverso direito (próximo ao giro temporal superior) e região
opercular à direita no giro frontal inferior (próximo inferiormente à insula). Tais
diferenças de espessura cortical entre grupos somente se mostraram
significativas diante de uma correção para múltiplas comparações menos
rigorosas, restritas a regiões cerebrais selecionadas a priori, mas ainda com
controle para a ocorrência de FP, e perderam significância estatística quando
efetuamos o controle para diferenças individuais de espessura cortical global
(sugerindo a ausência de especificidade regional dos achados).
 Discussão 66

5.2 Contextualização dos achados das análises Primeiro Episódio

Psicótico vs Controles Saudáveis com achados prévios da
literatura

O padrão de anormalidades cerebrais encontrada entre sujeitos PEP -

aumento tanto em girificação como em área cortical - é distinto dos resultados
da maior parte das mega e metanálises de amostras de esquizofrenia, em que
reduções generalizadas de espessura cortical (Wheeler et al., 2015; French
et al., 2015; van Erp et al., 2018; Moberget et al., 2018) área (van Erp et al.,
2018) e girificação (Nesvag et al., 2004) foram reportadas em relação aos
controles.

Entretanto, nenhum desses grandes estudos transversais prévios

conduziram subanálises restringindo comparações a sujeitos PEP em relação
aos controles. Ainda, é interessante notar que os nossos achados de aumento
de girificação nos lobos frontais bilateralmente no grupo PEP estão alinhados
ao estudo conduzido por Sasabayashi et al. (2017a), que reportou também
um aumento de girificação nos lobos frontais entre 62 sujeitos PEE em
comparação com 57 controles. Os dados desta tese também estão alinhados
aos apresentados por Palaniyappan et al. (2013a), que encontraram um
aumento de girificação no giro frontal inferior e insula à esquerda dentre 18
adolescentes com PEE em comparação a 19 CS, achado este que
desapareceu em um seguimento de 2 anos. Além disso, o aumento de
girificação no lobo frontal foi também demonstrado em sujeitos em risco para
psicose em comparação com controles (Sasabayashi et al., 2017b), e como
um preditor de pior curso clínico nestes sujeitos (Harris et al., 2007).

Em relação às medidas de área cortical, os achados de aumento deste

estudo em regiões frontais dorsolaterais e mediais dentre pacientes PEP não
estão alinhadas a achados prévios reportados por outros estudos, uma vez
que dois destes estudos prévios utilizando método baseado em região de
interesse demonstraram redução de área cortical temporal em uma amostra
relativamente pequena de 37 sujeitos PEP em relação a 38 controles
 Discussão 67

(Gutiérrez-Galve et al., 2010) ou ainda ausência de diferenças em termos de

área cortical em amostra PEP de tamanho comparável à nossa (n=142) em
comparação com uma amostra mais modesta de controles saudáveis (n=83)
(Crespo-Facorro et al., 2011). Ainda, um grande estudo baseado no vértice
demonstrou a ausência de diferenças de área entre uma amostra PEP
(n=128) com predomínio de mulheres (que se pode supor tendem a
apresentar menos alterações de manto cortical que homens) e sem uso de
AP em comparação com controles (n=128) (Xiao et al., 2015). Entretanto, é
interessante notar que Fornito et al. (2008) realizaram uma análise de
superfície com base em ROI em 40 sujeitos PEP em comparação com 40
controles e encontraram um aumento de área no cíngulo anterior
bilateralmente nos pacientes PEP. Além disso, Bois et al. (2015) reportaram
a associação entre o aumento global de área cortical ao surgimento de
sintomas psicóticos em 142 sujeitos em risco para psicose. Assim, enquanto
se reporta achados que não estão de acordo com achados de alguns estudos
com mostras PEP (Crespo-Facorro et al., 2011; Xiao et al., 2013), os achados
do presente estudo são consistentes com outros estudos (Harris et al., 2007;
Fornito et al., 2008; Palaniyappan et al., 2013a; Bois et al., 2015; Sasabayashi
et al., 2017b) que indicam que o aumento de área e de girificação sobretudo
em regiões frontais são marcadores relacionados à incidência de psicoses
não afetivas.

5.3 Interpretação dos achados das análises Primeiro Episódio

Psicótico vs Controles Saudáveis

5.3.1 Possível impacto do uso de antipsicóticos nas diferenças

corticais encontradas entre Pacientes em Primeiro Episódio
Psicótico e Controles Saudáveis

A inspeção dos ds de Cohen de cada amostra PEP separadamente

demonstra que as diferenças de área e girificação entre grupos deveram-se
sobretudo a duas amostras (Schaufelberger et al., 2007; Zugman et al., 2015),
 Discussão 68

mas não por uma terceira amostra, que é a única amostra cujos sujeitos não
receberam AP antes da RM (Serpa et al., 2017). Isso poderia ser entendido
como uma evidência de que esses achados de aumento de área e de
girificação encontrados em sujeitos PEP possam ter sido influenciados pelo
uso de AP, uma vez que nessas duas amostras a grande maioria dos sujeitos
recebeu tais fármacos (Schaufelberger et al., 2007; Zugman et al., 2015).
Entretanto, tal explicação é improvável, uma vez que se esperaria que o
mesmo achado estivesse presente dentre os sujeitos EC, medicados por
muitos anos, o que não ocorreu. Ainda, pode-se predizer que o uso de AP por
um curto período de tempo está associado a aumento de área e de girificação,
seguido por uma redução de espessura cortical após uso crônico. Entretanto,
o uso de AP, até o momento, não foi associado a aumento de girificação
(Palaniyappan et al., 2013a e b). Além disso, há um grande grau de
similaridade entre o pico e a extensão dos achados deste estudo de girificação
e os achados também de girificação em uma amostra de sujeitos em risco de
psicose (Sasabayashi et al., 2017b).

5.3.2 Neurodesenvolvimento e o Primeiro Episódio Psicótico

A girificação nos humanos inicia-se durante a gestação e aumenta

dramaticamente até um pico no primeiro ano após nascimento (Zilles et al.,
2013); este processo está intrinsecamente associado à expansão da área
cortical (Gautam et al., 2015), que se dá por meio da migração de colunas
celulares a partir da zona ventricular (Rakic et al., 2009; White et al., 2010;
Hogstrom et al., 2013; Ronan et al., 2015). Ainda, o processo de girificação
regional é determinado pelo estabelecimento de conectividade cerebral via
fibras de substância branca tálamocorticais e córticocorticais (Ronan et al.,
2015). Inclusive, sabe-se que tanto a girificação quanto à expansão de área
cortical permitem uma melhor conectividade cerebral (Ruppin et al., 1993;
Murre; Sturdy, 1995).

A redução na girificação durante a infância e a adolescência deve-se

provavelmente à poda de sinapses com diminuta perda neuronal que ocorre
 Discussão 69

nesse período de desenvolvimento (White et al., 2010), assim como pela

amplificação da largura dos giros corticais em função da mielinização de fibras
aferentes e eferentes (Zilles et al., 2013). Portanto, um determinado
mecanismo patológico que comprometa a girificação cortical normal pode
estar relacionado a diversos processos, como a multiplicação, diferenciação
e migração de neurônios, assim como o estabelecimento de conectividade
cortical (isto é, sinaptogênese e mielinização) (Sasabayashi et al., 2017b).
Tais marcos de desenvolvimento podem teoricamente ser afetados por
fatores genéticos, ambientais ou ainda por uma interação entre eles (Harrison,
1999; Höistad et al., 2009; White; Hilgetag, 2011). Em resumo, o aumento da
área cortical e a girificação são processos relacionados entre si e que podem
ser prejudicados por agressões pré ou pós-natais ao neurodesenvolvimento,
como o comprometimento da poda sináptica e da mielinização (Ronan et al.,
2012), que ocorrem na adolescência e início da idade adulta (período mais
frequente em que se dá o início das psicoses).

5.3.3 Associação entre alterações corticais, idade de início da doença e

fatores de risco dentre os pacientes com Primeiro Episódio
Psicótico

Um aspecto importante do presente estudo é que foram realizadas

investigações detalhadas da relação entre anormalidades da superfície
cortical e características clínicas, como a idade do início da psicose, efeitos
de AP, uso de cannabis e desfecho clínico. Curiosamente, identificou-se que
uma idade mais precoce do início da psicose e o gênero masculino estavam
ambas fortemente associadas ao aumento da área e de girificação corticais
em indivíduos com PEP. Isso reforça a interpretação das características da
superfície cortical como marcadores do desenvolvimento neurológico
relacionados ao surgimento da psicose não afetiva, dado que tanto o sexo
masculino como o início precoce da psicose são tradicionalmente destacadas
nos modelos de neurodesenvolvimento para esquizofrenia (Bramon; Murray,
2001; Murray et al., 2002 e 2017). Essas interações ocorrem
 Discussão 70

independentemente do impacto do uso de cannabis, embora os indivíduos

PEP com uso de maconha fossem, mais frequentemente, do gênero
masculino e tivessem um início de doença mais precoce do que sujeitos não
usuários de maconha, o que já foi descrito anteriormente (Myles et al., 2012;
Hunt et al., 2018). Apesar da escassez de estudos de RM investigando
diretamente a relação das medições da superfície cortical com os marcadores
do neurodesenvolvimento, há relatos de que complicações obstétricas podem
estar associadas à redução da girificação na região de Broca tanto em
pacientes com PEP como em indivíduos saudáveis (Haukvik et al., 2012).

Assim, aventou-se a hipótese que, entre indivíduos PEP, o aumento

anormal da girificação cortical (e, possivelmente, da área de superfície cortical
também) ocorre sob influência de distúrbios de neurodesenvolvimento que
levam a uma erupção relativamente precoce de sintomas psicóticos em razão
de um provável comprometimento da conectividade cortical, particularmente
no córtex pré-frontal e na ínsula (White; Hilgetag, 2011). Estas duas regiões
cerebrais são críticas tanto para a rede de modo padrão como para a rede de
saliência e o funcionamento anormal de ambas as redes está associado a
PEP (O’Neil et al., 2019). Ainda, estudos de RM em grande escala serão
necessários para a investigação de como os fenótipos corticais descritos aqui
se relacionam ao comprometimento de marcos do neurodesenvolvimento e a
marcadores físicos de anomalias no neurodesenvolvimento tanto em sujeitos
em risco para psicoses como em pacientes com psicoses e em seus parentes.
 Discussão 71

5.4 Contextualização dos achados das análises Esquizofrenia Crônica

vs Controles Saudáveis com achados prévios da literatura

O fato de o aumento da área cortical e de girificação estarem ausentes

no grupo EC sugere que tais anormalidades possam se alterar dinamicamente
ao longo do curso da doença (Luders et al., 2012; Palaniyappan et al., 2013a;
Cao et al., 2017), desaparecendo conforme os anos passam e sendo,
portanto, uma assinatura de estágios precoces de psicoses não afetivas.
Contrariamente à nossa primeira hipótese (vide item 2 desta tese) e a uma
meganálise recente (Nesvag et al., 2014), os sujeitos EC não apresentaram
redução de girificação cortical em comparação com os CS, mesmo quando
inspecionamos os mapas não submetidos à correção para múltiplas
comparações. Além disso, os achados do presente estudo de apenas
mínimas anormalidades na espessura cortical entre os sujeitos PEP indicam
que os mecanismos que levam à proliferação e migração de neurônios para
produzir padrões típicos de espessura cortical durante o período gestacional
devem estar somente sutilmente afetados precocemente no curso da
esquizofrenia. Tais resultados são consistentes com os de estudos anteriores
de RM, relatando não haver associações entre baixo peso ao nascer (Haukvik
et al., 2013) ou complicações obstétricas (Haukvik et al., 2009) com espessura
cortical em pacientes adultos com PEP. Por outro lado, os indivíduos com EC
no presente estudo apresentaram clusters de redução da espessura cortical
em comparação com controles em focos frontotemporais bilateralmente, com
tamanhos de efeito médio a grande e notável homogeneidade entre as
amostras. Essas regiões cerebrais estavam entre aquelas com as maiores
diferenças de espessura cortical entre grupos nas duas maiores mega
(Moberget et al., 2018) e metanálise (van Erp et al., 2018) em esquizofrenia
utilizando RM publicadas até o momento, que relataram reduções
generalizadas da espessura cortical entre os indivíduos com esquizofrenia em
contraste com os controles. Sabe-se que a espessura do manto cortical é
afetada por vários processos, como a mielinização de fibras intracorticais,
número de sinapses, tamanho e números neuronais, densidade glial e
 Discussão 72

vasculatura (Rakic 1988 e 2007; Huttenlocher, 1990; Bourgeois et al., 1994;

Pontious 2008; Schultz et al., 2010; Garey, 2010; Zatorre et al., 2012;).
Investigações postmorten prévias de cérebros de indivíduos com
esquizofrenia demonstraram uma variedade de achados histopatológicos
coerentes com a redução da espessura cortical (Narr et al., 2004), incluindo a
redução do tamanho neuronal e diminuição do neuropil, de árvores
dendríticas, de aferências corticais e de espinhas sinápticas (Selemon et al.,
1995; Harrison, 1999; Selemon; Goldman-Rakic, 1999; Radewicz et al., 2000;
Bouras et al., 2001; Garey, 2010), sem que se tenha encontrado
anormalidades no número de neurônios ou ainda evidência de
gliose (Selemon; Goldman-Rakic, 1999; Thune et al., 2001).

5.5 Interpretação dos achados das análises Esquizofrenia Crônica vs

Controles Saudáveis

As análises adicionais do presente estudo em relação às reduções da

espessura cortical indicaram que: i) não houve impacto de sexo ou de idade
do início da doença nesses achados em indivíduos com EC, ao contrário de
nossos resultados para as comparações entre PEP e CS; ii) é improvável que
as reduções da espessura cortical em indivíduos EC tenham sido motivadas
pela presença de indivíduos com abuso ou dependência de substâncias, ao
contrário do demonstrado em estudos prévios (Jørgensen et al., 2015; Lange
et al., 2017); e iii) a refratariedade ao tratamento e o uso de APG
apresentaram impacto na redução da espessura cortical na região pars
opercularis do lobo frontal à direita, o que é consistente com uma vasta
literatura que associa curso clínico pior (van Haren et al., 2011; Zugman et al.,
2013; Wannan et al., 2019) e uso de APG (Lieberman et al., 2005; van Haren
et al., 2011; van Erp et al., 2018) a anormalidades corticais mais intensas na
esquizofrenia. Assim, os achados do presente estudo apoiam a tese de que
as reduções da espessura cortical entre os indivíduos EC estão parcialmente
associadas a pior prognóstico e ao uso de AP, particularmente a APG. Uma
 Discussão 73

redução mais consistente da espessura cortical em indivíduos EC do que

entre indivíduos com PEP pode resultar de diversas experiências a que
indivíduos com esquizofrenia são submetidos ao longo dos anos e décadas
após o início da doença, como o uso prolongado de AP e períodos contínuos
com sintomas psicóticos refratários. Esta tese é coerente com os achados de
reduções progressivas do volume cerebral em um subgrupo de pacientes com
EC, conforme relatado em um corpo substancial de estudos longitudinais de
RM publicados até o momento (Busatto et al., 2019).

5.6 Discussão dos resultados individuais dos estudos incluídos na

meganálise

É importante notar que publicações prévias usando amostras

individuais incluídas no presente estudo apresentaram resultados de
reduções do VSC, descritas a seguir: reduções de VSC frontotemporais entre
pacientes PEP em relação à CS (Schaufelberger et al., 2007; de Moura et al.,
2018); e redução de VSC na maior parte do córtex entre os indivíduos EC em
contraste com os controles em uma investigação meganalítica, utilizando VBM
(Torres et al., 2016) em três das amostras utilizadas nesta meganálise (Sallet
et al., 2003; de Souza Crippa et al., 2006; Bassitt et al., 2007).

Além disso, reduções na espessura cortical foram relatadas em várias

regiões cerebrais entre os indivíduos EC em comparação com controles
usando uma das amostras do presente estudo (Assunção Leme et al., 2013);
tais anormalidades da espessura cortical foram disseminadas pelo córtex
entre os participantes da esquizofrenia exibindo um curso refratário ao
tratamento, mas restrito ao CPFDL entre os indivíduos com esquizofrenia não
refratária em relação aos controles (Zugman et al., 2013).

As diferenças entre os achados desta meganálise, tanto em relação

aos resultados dos estudos individuais descritos acima como também à
meganálise previamente publicada pelo grupo, incluindo algumas das
amostras de EC utilizadas neste estudo (Torres et al., 2016), provavelmente
 Discussão 74

devem-se a distinções metodológicas, como a aplicação no presente estudo

de métodos baseados no vértice para estudo da superfície cortical e a escolha
de técnicas de permutação para execução da correção para múltiplas
comparações, uma estratégia desenhada para a obtenção de um controle
mais rigoroso das taxas de FP (Greve; Fischl, 2018).

É interessante notar que quando se realiza subanálises adicionais

liberando nossa correção estrita para comparações múltiplas (veja as Figuras
2 e 5 para detalhes), identificam-se sobretudo: pequenos aglomerados de
espessura cortical reduzida entre sujeitos PEP em relação aos controles,
particularmente, no cíngulo; mas nenhum achado de aumento de área ou
girificação em pacientes EC em relação aos controles.

5.7 Considerações metodológicas

A harmonização de grandes amostras de RM grandes e

distintas claramente oferece desafios (Thompson et al., 2014; Ioannidis et al.,
2015) e, especificamente a combinação de amostras examinadas com
diferentes equipamentos RM com protocolos de aquisição distintos pode ser
problemática (van Erp et al., 2018), embora todas as amostras incluídas na
presente meganálise tenham sido adquiridas usando equipamentos 1.5T.
Entretanto, há três pontos de robustez metodológica no presente estudo,
incluindo o fato de que todas as amostras foram processadas usando uma
única plataforma MacOS e no mesmo software (FreeSurfer v5.3). Além disso,
uma vez que erros de delineamento da superfície cortical podem influenciar
as análises corticais (Ducharme et al., 2016), aplicou-se um procedimento
centralizado e validado para o controle de qualidade do manto cortical (van
Erp et al., 2018). Ainda, a escolha de aplicar uma abordagem meganalítica
prospectiva (ou seja, agregação de indivíduos com covariáveis controladas
individualmente) oferece vantagens sobre os procedimentos metanalíticos
(quando valores estatísticos baseados em amostra são agregados) (Stewart;
Tierney, 2002; Debray et al., 2013). Usando esse procedimento prospectivo
 Discussão 75

de meganálise, subanálises mais detalhadas podem ser realizadas, um

controle melhor dos fatores de confusão pode ser imposto (Stewart; Tierney,
2002) e a seleção de coortes, hipóteses e comparações é definida antes de
que qualquer resultado real seja conhecido (Higgins; Green, 2011). Também,
a abordagem da meganálise é, geralmente, preferida quando algumas das
amostras tem tamanhos relativamente pequenos (Stewart; Tierney, 2002;
Debray et al., 2013), uma realidade não apenas para o presente estudo, mas
também para a maior parte da literatura de neuroimagem atual (Button et al.,
2013).

Além disso, destacamos a nossa escolha de realizar análises corticais

com base no vértice, abordando a estrutura cortical gerada automaticamente
como uma malha completa e não segmentada, seguida por uma investigação
orientada por hipóteses sobre os circuitos neurais com maior probabilidade de
serem afetados na esquizofrenia. Isso significa que nenhuma região cortical
foi inicialmente excluída das análises, e nenhuma fronteira entre clusters foi
estabelecida a priori, como ocorre em análises restritas a um número limitado
de regiões de interesse (Hibar et al., 2017; van Erp et al., 2018). Por fim, o
relato dos tamanhos de efeito (d de Cohen) separadamente para cada
comparação entre grupos permitiu fazer inferências sobre a contribuição
específica de qualquer amostra única para as diferenças entre grupos obtidas
nas meganálises.

5.8 Limitações do presente estudo

Embora tenha-se coletado uma amostra combinada com um tamanho

resultante que é, certamente, um ganho diante da maioria dos estudos de
neuroimagem da esquizofrenia publicados até o momento (Ioannidis, 2005),
não se pode descartar a possibilidade de que haja resultados falsos-negativos
no presente estudo, o que poderia ser evitado pela inclusão de amostras ainda
maiores e mais numerosas. Além disso, a presença de apenas uma amostra
simultaneamente com os sujeitos PEP e EC neste estudo pode ser vista como
 Discussão 76

uma limitação adicional, uma vez que isso impediu o uso de testes estatísticos
para comparar estas duas fases da doença diretamente. Acreditamos que
seja questionável realizar comparações entre grupos de amostras de
pacientes investigadas usando diferentes equipamentos de RM e / ou
protocolos de processamento, uma vez que isso impossibilita a distinção entre
os achados em razão das diferenças entre casos e controles e os achados
simplesmente relacionados a diferenças sistemáticas entre os métodos de
cada amostra. Assim, reconhecemos que a nossa capacidade de discutir
diferenças nos perfis da superfície cortical entre os dois estágios das psicoses
não afetivas, PEP e EC, possa ser sub-ótima. Além disso, embora a técnica
de reconstrução automática de imagens do FreeSurfer tenha sido
repetidamente demonstrada como válida (Rosas et al., 2002; Kuperberg et al.,
2003; Salat et al., 2004), confiável entre fabricantes de equipamentos de RM
com diferentes intensidade de campo magnético (Han et al., 2006; Reuter et
al., 2012), e capaz de detectar diferenças submilimétricas na superfície
cortical entre grupos (Fischl; Dale, 2000), não permite investigações do
cérebro em um nível microscópico, de onde informações fundamentais sobre
anormalidades de desenvolvimento corticais poderiam ser obtidas (Ronan;
Fletcher, 2015). Assim, outras diferenças de grupo relevantes em relação aos
índices de desenvolvimento cortical poderiam ser identificáveis somente
quando medições de microscopia in vivo estiverem disponíveis para
investigações em larga escala, possivelmente pelo uso de equipamento de
RM de alto campo (Dumoulin et al., 2018; Sengupta et al., 2018). No entanto,
apesar das limitações das atuais medições macroscópicas baseadas na RM
do manto cortical, argumenta-se que o presente estudo acrescenta evidências
convincentes de que análises separadas de fenótipos de espessura cortical,
área e girificação nas mesmas amostras sejam indispensáveis para o avanço
do conhecimento sobre a etiopatogenia da esquizofrenia (White; Gottesman,
2012).
6 CONCLUSÕES
 Conclusões 78

6 CONCLUSÕES

Em conclusão, esta meganálise de RM com métodos de

processamento de imagem reprodutíveis e com análises estatísticas
conservadoras baseadas em permutação demonstrou que há padrões
altamente distintos de anormalidades cerebrais em PEP e EC em relação aos
controles quando a espessura cortical, a área e a girificação são avaliadas
separadamente. Achados de aumento da área e da girificação corticais foram
encontrados apenas entre indivíduos com PEP. É improvável que esses
achados tenham sido influenciados por fatores de confusão, como o uso de
AP, e identificamos que estão associados a uma idade mais precoce de início
da doença (sugerindo uma origem no neurodesenvolvimento anormal).
Entretanto, sujeitos EC apresentam apenas reduções da espessura cortical,
associadas parcialmente tanto à ingestão de AP (sobretudo APG) quanto a
um curso clínico pior. Em conjunto, esses resultados podem ajudar a definir o
cenário para futuros estudos de RM em larga escala destinados a investigar
esses três fenótipos da superfície cortical separadamente em relação a
variáveis genéticas e ambientais. Tais estudos futuros deverão
necessariamente distinguir os participantes em seu primeiro episódio de
psicose daqueles com doença crônica e avaliar o impacto de variáveis
criticamente relevantes, incluindo idade de início da doença, uso de AP e
desfecho clínico nas diferenças entre grupos.
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8 APÊNDICES
Apêndices 103

Apêndice I - Produção de material intelectual para processamento de

neuroimagens

A Introdução desta tese (item 1.2) enumera diversos motivos pelos

quais o pacote de softwares FreeSurfer oferece instrumentos valiosos para o
processamento de imagens de RM de crânio. Além destes, há outros motivos
pelos quais o LIM-21 optou por incorporar tal software em suas rotinas:

1) Capacidade abrangente de processar a imagem ponderada em T1,

incluindo volumes subcorticais e subparcelamento das regiões
hipocampais, chamado de hipocampal subfields (Iglesias et al.,
2016);

2) Processamento também de imagens ponderadas em difusão,

disponível em algumas das amostras no repositório do LIM-21 por
meio de protocolo dedicado à tractografia de substância branca
usando DTI (Yendiki 2011; Tracts Constrained by Underlying
Anatomy, TRACULA);

3) Site (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) com descrições

pormenorizadas das rotinas usadas em todos os processamentos,
incluindo descrições sobre cada comando, tutoriais e lista de e-
mails com acesso aos desenvolvedores do FreeSurfer e anos de
arquivo desses e-mails;

4) Uso de linha de comando, permitindo a adaptação flexível das

rotinas do software às necessidades do LIM-21.

Além disso, o LIM-21 participou ativamente do ENIGMA, fornecendo

dados de amostras próprias processadas localmente com sujeitos com
esquizofrenia (van Erp et al., 2018), transtorno bipolar (Hibar et al., 2018;
Favre et al., 2019), depressão maior (de Kovel et al., 2019), transtorno do
déficit de atenção com hiperatividade (Hoogman et al., 2019), autismo (van
Rooj et al., 2018) e controles saudáveis (Kong et al., 2018). Diante dessa
colaboração, foi possível incorporar a nossa rotina um protocolo de controle
de qualidade validado, replicado e publicado em revistas científicas de alto
 Apêndices 104

impacto para diferentes análises de RM: estudo da estrutura cortical, dos

volumes de estruturas subcorticais, assim como a subsegmentação
hipocampal e para a tractografia da SB. Mais especificamente, o doutorando
em questão recebeu treinamento para todos estes protocolos, permitindo que
fossem posteriormente sistematizados para treinamento de outros membros
do LIM-21.

Com este objetivo em mente, foi possível produzir uma série de scripts,
isto é, pequenos softwares sintetizando de forma bastante facilitada todas as
etapas: processamento, pós-processamento (inclusive controle de qualidade)
e análise estatística de dados corticais e subcorticais de imagens ponderadas
em T1 e também de imagens de difusão a partir do FreeSurfer. Quanto ao
controle de qualidade, expandiu-se o protocolo do ENIGMA ao implementar o
uso de vídeos para as análises cortical, subcortical e de subsegmentação dos
hipocampos em todos os cortes da imagem em diferentes direções (sagital,
axial e coronal), além da implementação de correções manuais (conforme
descrito na sessão de métodos desta tese) para erros corticais, conforme
orientado pelos desenvolvedores do FreeSurfer. As etapas da análise
estatística foram sintetizadas em três scripts: i) um deles para as análises
vertexwise da superfície cortical pelo GLM com correção para múltiplas
comparações, usando simulações de Monte-Carlo (Hagler et al., 2006) ou por
permutações (Greve e Fischl, 2018), ambas com parâmetros flexíveis (como
filtro de suavização e limiares estatísticos); ii) outro para análises de ROI,
também usando o GLM disponível no próprio FreeSurfer; iii) o terceiro script
realiza a estatística sociodemográfica e clínica por meio de diversos pacotes
do software R (https://cran.r-project.org).

Em seguida, produziu-se uma documentação de forma pormenorizada

de todas estas etapas por meio de textos e vídeos, disponíveis em link na
nuvem
(https://docs.google.com/document/d/1PaCZShlBe2WJwlaBdP8cqWHMsKSj
uvNmtX_DaybarAY/edit?usp=sharing). Nota-se que estes conteúdos ainda
estão em construção, sobretudo os relativos à subsegmentação dos
hipocampos e à tractografia de SB (TRACULA), metodologias não utilizadas
 Apêndices 105

nesta tese. Os objetivos desta documentação são muitos, brevemente

descritos a seguir: i) sistematização de um protocolo metodológico para uma
instituição (LIM-21, no caso), minimizando assim variações de protocolo entre
estudos da mesma instituição; ii) facilitação da compreensão e da aplicação
da metodologia por membros da instituição não diretamente vinculados a este
específico projeto de neuroimagem; iii) acessibilidade a profissionais não
familiarizados com linguagens de programação utilizadas em neuroimagem,
ao mesmo tempo que os expõe ao uso de linha de comando em shell scripting,
essencial para a apropriada assimilação de tecnologia nesta área de
pesquisa; iv) automatização das diversas etapas, minimizando erros inerentes
a tarefas manuais longas e repetitivas.

Em conclusão, os protocolos de neuroimagem utilizados nesta tese

foram implementados no LIM-21, e não exclusivamente utilizados por este
doutorando, por meio de sua operacionalização em scripts e organização em
textos e vídeos para fácil ensino e difusão de conhecimento. Almeja-se, por
último, a disponibilização desse protocolo em repositório aberto específico na
internet (e.g., https://github.com).