•

Revista Brasileira de Anestesiologià - Ano 15 - N., 3 "'- Julho-Set. - 1965

HIPNOANALGÉSICOS

DRA. EUGES·SE CREMONESI, E. A . ( ~:.)

DR. GIL SOARES BAIRAO, E . A . ( **)

N um trabalho de rcyis ão, os autores es tudam ai; drogns hipnoanalgés icas.

a ssim chamados por apres enta1·en1 un1 duplo cfc:ito d es ejável de induziren1 o sono
e suprimir a dôr .
R esumindo as infol'm11ções exis t entes sôbr e os hipnoanalgésicos mais usados
e m clinica, o presente trabalho mostra as caracterís ticas comuns dêste g rupo d e
substâncias, inte rligadas pela estrutura química, ressaltando o mecanismo de ação
e propriedad e ú teis , s e ren1 como os seu s efeitos colaterais indesejáveis.
~

Hipnoanalgésicos, analgésicos narcóticos, morfinomimé-

ticos, analgésicos centrais ou analgésicos maiores, são drogas
dotadas de efeito combinado hipnótico e analgésico, isto é,
induzem o sono e suprimem a dor. Sua atividade analgési-
ca resulta de dois componentes: elevação do limiar da dor ao
nível dos núcleos talâmico·s e da ·s ubstância reticular e modi-
ficação da resposta psicológica ao estímulo doloroso.
Os hipnoanalgésicos constituem um grupo de substâncias
das mais útens em terapêutica e das mais estudadas desde
longa data. A conquista de novos analgésicos intensificou-
se nas últimas décadas, devido ao aprimoramento das técni-
cas biológicas e químicas. Ainda existem, porém, certos pro-
blemas não resolvidos como o da avaliação quantitativa da
analgesia no homem. Isso porque não se pode medir a in-
tensidade da dor e há uma grande variação individual na
resposta aos analgésicos. ;For essa razão, atualmente é mais
comum utilizai:em-se testes chamados ''cegos'' para o estudo
dos analgésicos no homem: nesses testes, tanto o paciente
como o investigador desconhecem a droga administrada.
<-') Médica do Ser viço de Anestesia do Hospital das Clínicas da F .M. U .S.P. ;
ass istente extranumerária da Cadeira d e Farmacologia da F .M. U. S . P.; doutora
em m edicina .
(**) Direlor do Serviço d e Anestesia do H cspital das Clinicas da F.M.U.S.P.;
livre-docente de Farmacologia da F . M. U . S . P . ; regente da Cad eira de Anestesio-
l ogia da F . M . d e Sorocaba.
310 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

A presente comunicação tem por objetivo resumir as in-

formações existentes sôbre os hipnoanalgésicos mais utiliza-
dos em medicina. Para tanto serão estudadas as principais
características comuns dos hipnoanalgésicos, suas proprieda-
des úteis e seus efeitos colaterais indesejáveis, bem como seu
mecanismo de ação e sua estrutura química.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
DOS HIPNOANALGÉSICOS

As propriedades farmacodinâmicas dos hipnoanalgésicos

são representadas pelo seu efeito sôbre_ a dor, pela sua ativi-
dade hipnôticas e pelas suas ações colaterais.
Sistema nervoso central - Os hipnoanalgésicos atuam
sôbre qualquer dor, mesmo sôbre as mais intensas, como a.
dor visceral, a de compressão, a das queimaduras, as nevral-
gias, a dos traumatismos. A duração e a intensidade da.
analgesia variam com a estrutura química da droga, via de
administração, dose e sensibilidade do doente.
Além de analgesia, os hipnoanalgésicos produzem seda-
ção e sono. Quando administrados a pacientes com dor, de-
sencadeiam euforia; em certas pe_ssoas podem levar a disfo-
ria e ansiedade_. Em alguns animais, como o cavalo, o gato
e o camundongo, podem induzir excitação. :ll:ste fenômeno
pode ocorrer de modo raro na espécie humana, principalmen-
te em mulheres e crianças.
Ao nível do bulbo, os hipnoanalgésicos estimulam a zona
''trigger" quimiorreceptora da área postrema, desencadeando
o vômito. Deprimem o centro respiratório, determinando
bradipnéia, e até apnéia, a qual é responsável pela morte nos
casos de superdosagem. A depressão respiratória é devida
ao aumento do limiar de sensibilidade do centro respiratório
ao co<•0 1. Ainda, os hipnoanalgésicos podem deprimir o cen-
tro vasomotor, induzindo vasodilatação periférica, hipotensão
arterial e bradicardia. Essa vasodilatação, associada à de-
pressão respiratória, leva ao aumento da pressão intracra-
•
n1ana.
Ao nível da medula espinal, os hipnoanalgésicos podem,
em indivíduos sensíveis e em doses grandes, facilitar reflexos,
com o aparecimento de convulsões do tipo estricnínico, mais
comuns com certas drogas, como a Tebaína.
Sistema nervoso autôncmo - As drogas hipnoanalgési-
cas exercem ação colinérgica, existindo alguma discussão a
respeito. A ação colinérgica é responsável pela maioria dos
efeitos colaterais dos hipnoanalgésicos. No entanto, algumas
substâncias do grupo podem ser dotadas, ao contrário, de
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA ll l

atividade anticolinérgica, semelhante à da atropina, como é

o caso da petidina ' 7 ' •
Aparelho circulatório - Os hipoanalgésicos atuam ao
nível do bulbo, sôbre o centro vasomotor e os centros vagais.
Por êsse mecanismo podem determinar bradicardia, hipoten-
são arterial, vasodilatação periférica. A dilatação dos vasos
cutãneos, provoca hipertermia, hiperemia, sudorese, prurido.
O prurido é muito freqüente em crianças e nos viciados em
opiáceos. Finalmente, os hipnoanalgésicos podem induzir
vasoconstrição ao nível das vísceras abdominais.
Aparelho respiratório - Além da depressão respiratôria
de origem central, os hipnoanalgésicos são capazes de, por
ação colinérgica, desencadear espasticidade bronquiolar e dos
músculos respiratôrios estriados. Estas ocorrências se ma-
nifestam em geral com doses elevadas e em indivíduos hiper-
sensíveis, inclusive nos asmáticos. Alguns hipnoanalgésicos,
como a codeína, são calmantes da tosse, por ação central.
Aparelho gastrointestinal - Os hipnoanalgésicos indu-
zem o aparecimento de constipação intestinal por hipertonia
dos esfíncteres, e diminuição das secreções digestivas. A di-
gestão é retardada, havendo aumento da consistência do bôlo
fecal. Aínda, exercem ação emética de origem central.
Aparelho urinário - As drogas hipnoanalgésicas dimi-
num a diurése por ação central (aumento de libertação do
hormônio antidiurético) e por queda da filtração glomerular;
além disso, produzem contração da musculatura dos uréteres
e da bexiga. O resultado final é a retenção urinária e a di-
ficuldade à micção e conseqüente necessidade de cateterização
da bexiga '''l).
Aparelho visual - A capacidade de induzir mióse (mi-
dríase em certos animais como o cavalo, o gato, e o camun-
dongo), o aumento do poder de acomodação e a diminuição
da tensão intraocular, são características comuns das subs-
tâncias hipnoanalgésicas. Alguns compostos como o Fenta-
nyl, a dextromoramida e outros, aumentam a pressão intra-
ocular'ª'.
M~tabolismo - Os hipnoanalgésicos podem diminuir o
metabolismo, dependendo da dose e da droga e, em. decorrên
eia, induzem hipotermia, ainda, podem determinar hipergli-
•
cernia.
útero - As drogas hipnoanalgésicas não agem sôbre o
útero normal; porém, alguns compostos, como a morfina, são
capazes de normalizar o ritmo e a intensidade das contrações
uterinas durante o trabalho de parto. Essas drogas atra-
vessam a placenta e podem agir. desfavoràvelmente sôbre o
feto, o que é particularmente importante· no que se refere à
depressão respiratória.
312 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

Tolerância - O organismo pode desenvolver tolerância

para os hipnoanalgésicos. Quando a tolerância se instala, ela
não abrange todos os efeitos, aparecendo mais freqüentemen-
te para a depressão respiratória, a analgesia, e a sonolência,
e poupando os fenómenos de estimulação, a mióse e a cons-
tipação intestinal; estas duas últimas persistem, mesm-o com
a administração prolongada das drogas.
Hábito - Ocorre com quase todos os hipnoanalgésicos,
particularmente com os de longa duração ,.-,,l
Intoxicação - Pode ser aguda, quando é administrada
uma dose excessiva. Consiste de fenômenos de excitação,
como euforia, alucinações, hiperreflexia, convulsões e princi-
palmente de fenômenos de depressão como sonolência, letar-
gia, coma, depressão respiratória e circulatória. A morte é
geralmente causada pela apnéia. Nos casos mais leves sur-
g·em apenas perturbações digestivas, como constipação intes-
tinal e vômito. Na intoxicação crônica aparecem, comumen-
te, constipação intestinal, mióse, prurido nasal, além dos fe-
nômenos relacionados com o hábito e o vício.
Antagonismo - Todos os hipnoanalgésicos são antagoni-
zados de maneira eficaz, em seus efeitos analgésico e depres-
sor respiratório por drogas, conhecidas como anti-opiáceas, e
que pertencem à mesma categoria dos hipnoanalgésicos <4•l _
E' um antagonismo verdadeiro, ligado à diferente capacidade
de fixação da droga ao substrato do receptor, por variações
na estrutura molecular do compôsto ''· 111 ' 34 J. Os hipno-
analgésicos têm seu efeito emético antagonizado por drogas
neurolépticas; tais substâncias são capazes, ainda, de inibir
em parte a depressão respiratória e de diminuir a intensidade
e aumentar a duração da analgeia ,,,,,

MECANISMO DE AÇÃO DOS HIPNOANALGÉSICOS

As características farmacológicas dos hipnoanalgésicos

são tão típicas e homogêneas que permitem falar-se de um
mecanismo de ação comum. Tal mecanismo de ação parece
ser devido a certas semelhanças em suas molésculas, as quais
iriam ligar-se a um receptor comum situado nos núcleos ta-
lâmicos e na formação reticular.
ll:sse receptor comum ainda não está definido quanto à
sua exata localização e à sua natureza química. Parece que
a ação dos hipnoalagésicos se relaciona com mecanismos co-
linérgicos centrais, hipótese ainda não totalmente aceita ''·
1 ' 1, :!3 (' [i7)
-
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 313

ESTRUTURA QUl'M.TCA DOS HIPNOANALGÉSICOS

Apesar do mecanismo de ação dessas drogas não estar

bem esclarecido, as características moleculares responsáveis
pela ação analgésica estão bem definidas, (vide fig. 1), po-
cl.endo ser encontradas tanto na morfina, droga inicial da
longa série dêsses compostos, como também nas substâncias
sintéticas mais recentes. Antigamente admitia-se que o nú-
•
-
L:aFENILA OU RADICAL ISOSTERICO C L' J LIGADO A N POR,
L CH2CH2,~ CH2CH2CH2,L COCH2CH2, L CHOHCH2CH2,
( NHCH2CH2,L OCH2CH2, ê CH•CHCH2, t'. C6H5CXCH2CH2
lX:COa1c.,CN) OU L .. H
L -----o------p·
, .
~--- / ANEL F, MORFOLINO OU
/
PI PERIOINO
-
- - - - NITROGENIO
.
BASICO

------ - - e--ANEL D, PJPERIDINO

y
5---5 B ·- b-----Ô

\ /
ND2----.4 A .. ~ ~ANEL C,
I I CICLOHEXANO
/ I
-1 I
, /
OH,OAc.-- - • 3 - - - - R"
/
/
--
AREA CENTRAL X ANEL E FURIL,IMIDAZOLIL OU
C,N, b-C-N-R CICLOHEXANO
"Jo!STRUT1JRA TRIDll\l}:~s,oNAJ,. lt}:PRESI<;:STANDO AS CARACT.t:RtSTJ(;As
QUIMICAS C()MllNS ASSQ(;JADAS ('01\I A ATl\'IDADI-; ::\IORFINOl\Il::\I:F::TICA
EM DOSES CLfNICAS

P. Q, a, b, Z, Y, 1a 6 ,;ão ;iton1os ct,, carbono; a'. h', h"' cião caibonos ou hidrogênio:c;
Os Pf'QUf'IlOf'I ponto.'l são hidrog?nios: R rPpr0senta radií'ais alí'oi!o baixo,::,
OCOC2H5, COOC2II5, CII()COCJ-{:1c:21r5. COC2H5. coc:lH7. CONM<'2. C'Q)./C4II8 ou
CCJ I2C6II 4p0C2I-I5

FIGURA 1

( Reproduzida d,, J ,\I',iSSEK. P .,\. J.. 1962. Brit. J. 1\n,,,::th., 14,260, g1·ac:a.s a
gPntilP7.a do autor).
 à--,--•

D
y
5,---6
B

4 A 1---x e ,t·--

R---b·--

REPRESENTACõJ<.:!ói ESQU:t;l\tA.TICA, C()l\-lPOSTOS NATURAIS E

SEl\lISSINTf.:TICOS DO óPIO SÉRl:t.: DA 1\olOBFINA

1 1 1
NOME SINõNl)IOS
• b' [a" lb"j b p

---'--------;-----i---11 /-:/-- , - - - -
Morfina OH HOH : H IH ! H CH3
Codeina Metilrnorfina CH30 HOH I II IH ] II CH3
Tebaina Dimetilmorfina CH30 CH30 ! H IH I H CH3
Heroína Diacetilmorfina COOC'H3 C'OOCH3: H IH ] H cm
Dionina Etilmo,fina C2H50 OII ! H IH I H CH3
Peronina Benzilmorfina C6H5CH20 OH I II IH I H CH3
Paramorfan Diidromorfina OH OI-f i H21H21 H CH3
Nalorfina N-Alilnormorfina, OH OII I H IH \ H CII2=CH2CH2
Nalina 1 1 !
Etnina Betamorfilino-Etil OC:!H,i N O OJ-I . H jH H I CH3
Morfina, Folcodina 1 1 1
Metopon Mrtildiidromorfinona 011 - O ICH31H21 H CH3
Diidromorfinona, 1 1 !
Dilaudid Hidromorfan. OI-I =Ú I H21H2\ l i CH3
Dimorfan 1 1 1
Diidrocodeinona. 1 1 1
Dicodid Ilycodan. CH30 =::O I H21H21 II CH3
Hidrocodona 1 1 !
Numorfan Oximorfona, Diidro- OH =Ü ! H21H2]0II CH3
Hidroximorfinona 1 1 \
Diidrocodeina, 1 ) 1
ParacOdina Hidrocon Paracorl<c>i- CJI30 01-I i H21H21 H CH3
na, Hidrocodin \ 1 ]
Oxicodona, Percodan CH~O ! 1 )·
Eucodal Diidro-Hidroxico- OH =º 1 H III \011 CH3
deinona 1 1 1
Desomorfina. D-Hidrodesoxi- II H I H IH ! H CH3
Morfina 1 1 1
FIGURA 2
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 315

cleo fenantrênico era responsável pelas propriedades da mor-

fina; alterações n,os radicais ligados a êsse núcleo apenas
iriam modificar a potência analgésica e alterar os efeitos co-
laterais da droga.
A molécula da morfina (fig. 2) é composta de um nú-
cleo fenantrênico parcialmente hidrogenado, uma ponte de
oxigênio e uma cadeia de seis membros, contendo um átomo
de nitrogênio. Ao núcleo fenantrênico estão ligadas duas
oxidriias, uma alcoólica (C6) e uma fenólica (C3), que exer-
cem importante função na molécula. A oxidrila fenólica é
responsável pela analgesia, pela hipnóse, pela depressão res-
piratória e pela constipação intestinal. De modo inverso, a
oxidrila alcoólica contrabalança êsses efeitos. Por outro lado,
a presença dessas duas oxidrilas é responsável pela ausência
de efeitos de excitação, tais como vômito e convulsão.
Assim, o bloqueio da oxidrila fenólica por radical alcoila
determina uma diminuição de certos efeitos da morfina, como
a atividade analgésica (exemplo: codeína ou metilmorfina).
ll:sse fato é mais evidente quanto maior fôr o número de car,.
bonos do radical alcoila (exemplos: e til morfina ou Dionina
e benzilmorfina ou Peronina) . A acetilação da oxidrila fe-
nólica induz aumento da atividade analgésica, principalmente
quando associada à acetilação da oxidrila alcoólica (exemplo:
diacetilmorfina ou Heroína). T'ôdas as -outras alterações quí-
micas conhecidas da oxidrila fenólica determinam diminuição
da atividade analgésica, apesar de poderem desencadear o
aparecimento de outras propriedades, como a antitussígena
(exemplo: Etnina ou beta-morfolina-estilmorfina ,, .. 1. 1 "· º"· '"l.
A oxidação da oxidrila alcoólica aumenta a atividade
analgésica e também a toxicidade (exemplo: Dilaudid ou di-
hidro-morfina J ''"'. A sua remoção associada à .saturação
do anel C induz aumento da atividade analgésica (exemplo:
Desormorfina ou di-hidro-hidroxi morfina ''· '"· "7 '. A al-
0

coilação do anel C determina aumento dessa atividade (exem-

plo: Metopon ou metil-di-hidro-morfina) 1" 7• '"' •
Quanto ao nitrogênio em posição 17, sua desmetilação
provoca diminuição ou abolição da atividade. A substituição
do radical metila p-or outros, via d eregra determina diminui-
ção na potência analgésica existindo porém exceções: a N-2-
fenetil,morfina é cêrca de 15 vêzes mais ·ativa que a morfi-
na 1''" a substituição do radical metila pelo radical alila dá
origem a compostos capazes de antagonizar certos efeitos da
morfina, como a depressão respiratória e a analgesia (exem-
plo: Nalorfina ou N-alil-nor-morfina) ,,. 'º· ,,1.
A remoção de parte da molécula da morfina, como ocorre
nos compostos da série morfinano (remoção da ponte etérea
ou anel E) (fig. 3) e da série benzomorfano (remoção do$
316 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

p---N---z

a'----a

5----6 8 b-- --ti'

4 A 1----x----Y a"
e

3===2 R----Ô

SIXõNl)IOS p

TJromoran llidroximf'tiln1orfinan R OH CH3

L••vorfan }Iidroxin1etiln1orfinan L, OI-f

J.,e,..orfanol
'
T.i•valorfan i 1Iidroxialihr.orfinan OII : Cll2=CIICil3
Lo1 fan !
J,f,,toxirriorfinan L RO 17788 CH:;O ! CH::l

P.omilar Metoxin1orfinan RO 15470 c11:io '! CII3

FPnomorfan O.iI CH2C'II2C6H5

Li•yofi•naciln1ot fan OH CH2CC6H5

FIGURA 3

anéis E e C)· (fig. 4) leva, na maioria das vêzes, a compostos

de potência analgésica superior à da morfina. Assim, sur-
giram numerosas séries de drogas que, apesar de serem dota-
das de propriedades morfinomiméticas, não possuem o nú-
cleo fenantrênico em sua molécula.
Tal fato levou ao estudo e à diferenciação de grupos
realmente essenciais para a atividade dos hipnoanalgésicos ''·
'"· "º'. Jllsses grupos essenciais são constituídos por: átomo
de nitrogênio terciário (N), ligado a um carbono quaternário
(X) por uma ponte dimetileno (Y, Z) e a um radical fenila
ou grupo isostérico ao mesmo (L). O carbono quaternário
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 317

P----N----z

à----a

5---6 B b

4 A 1----x----Y

3---2 R

Bl~PRESENTAÇA.O ESQUEMA..TICA DA Sf:BIE DO BENZOMORFANO

1
NOME SINONIMO R I b N-P
-----'-----------......1.--11 · - - ' - - - - - - -
FPnazocina NIH 7519 ou Prinadol, 2'
!
''
NarphPn Hidroxi-5, fl Dimetil-2 Fe- CII3 [ CH3 CH2CH2C6Há
netil-6,7 Benzomorfan; SKF
6574

Pentazoei na WIN 20228; 2' Hidroxi-5,9 -C=C-C(C'H3)

2
Dimetil-2(3,3 Dimetilalil) 6, Cil3 CH:'t li li H
7 Benzomorfen

Ciclazocina WIN 20270; 2 Ciclo Propil Ií

Metil-2'Hidro-5,9 Dimetll- CI-13 CH3 N e •"
6,7 Benuzomorfan e-e CH
2
H H
Metazocina 2'Hidroxi-5,9 Dimetil-2 Me-
til-6,7 BenzPmorfan Cil3 1
CH3 CII3
j 1

FIGURA 4

não deve ter nenhuma de suas valências saturadas com á~

mos de hidrogênio, e dev!l estar ligado a um, ou mais radicais
alcoila baixos (R) e a um radical fenina (A) ''· '· ~"- ••l.
Ainda, êsse carbono quaternário pode .ser substituído por um
318 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

átomo de nitrogênio. No esquema geral, apresentado na fi-

gura 1, idealizado por Jansen '""l, está representada a estru-
tura estereoquímica geral de todos os compostos que apre-
sentam atividade morfinomimética em dose clínica.
Essas substâncias estão distribuídas dentro de várias sé-
ries de comp-ostos, agrupados em três divisões: A - Compo3-
tos naturais do ópio; B - produtos semi-sintéticos e C -
drogas sintéticas.

A - COMPOSTOS NATURAIS DO óPIO (fig. 2)

Morfina. E' o principal constituinte do ópio, o primeiro
hipnoanalgésico utilizado, e até hoje empregado com resul-
tados excelentes. A morfina é o protótipo de todos os hipno-
analgésicos, apresentando tôdas as propriedades do grupo.
Sua ação analgésica é potente e duradoura: 6 a 10 mg po1·
via subcutânea ou intramuscular produzem analgesia intensa
por 6 a 8 horas; a via oral é menos eficaz. O aumento dessa
dose induz aumento discreto da analgesia, porém com apare-
cimento de efeitos colaterais de grande intensidade. A mor-
fina produz, como efeitos colaterais mais comuns: constipa-
ção intestinal, retenção urinária, náuseas, vômito, sonolência
e depressão respiratórias. Além disso, leva ao hábíto e ao
vício, o que constitui um problema social. Apesar dos seus
efeitos colaterais é uma das drogas mais utilizadas, sendo a
substância padrão para avaliação da potência de analgésicos
novos (:!<, :i;,, ª· ;,<;i.
Codeína. E' a metilmorfina, com substituição na oxi-
drila fenólica. Essa substituiçãd leva a uma diminuição dos
efeitos da morfina, com aumento da atividade convulsivante.
E' ativa na dose de 60 mg, com potência 6 vêzes menor que
a da morfina. Contudo, tem a vantagem de poder ser em-
pregada por via oral e parenteral, com efeitos colaterais de-
pressores menos intensos. Quantidades elevadas produzem
mais freqüentemente excitação ao invés de depressão. E'
indicada como antitussígeno na dose de 5 a 10 mg por via
oral (:i;:).
Tebaína. E' a dimetilmorfina. A substituição metílica
nas duas oxidrilas confere a êsse compôsto propriedades con-
vulsivantes. Não é utilizado em clínica ''"l.

B- COMPOSTOS SEMISSINTÉTICOS (fig. 2)

Heroína.E' a diacetilmorfina. E' cêrca de 4 vêzes mais
potente que a morfina, porém seus efeitos colaterais são tam-
bém mais ace.ntuados. Sua capacidade de produzir hábito
é igual ou maior que a da morfina. E' muito ativa por ·,ia
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 319

subcutânea na dose de 2 a 5 mg. Não é empi;egada em me-

dicina, apenas é utilizada por viciados, sendo que o tráfico
dessa droga constitui grave problema social ('º· '"'.
Dionina. E' a etilmorfina. Dotada de propriedades se-
melhantes às da codeína, mas não é utilizada como analgé-
sico; é empregada principalmente em oftalmologia em aplica-
ção local na conjuntiva (solução oleosa de 1 a 2'/, ), pela sua
capacidade de produzir irritação local intensa. Também é
prescrita como antitussígeno, na dose de 8 a 60 mg por via
oral <::", :1:, <· .,.-,) •
Metopon ou meti! di-hidromorfinona. E· cêrca de duas
vêzes mais potente que a morfina. E' útil por via oral ( dose
de 3 a 9 mg) e parenteral (5 mg). Seus efeitos colaterais
são semelhantes aos da morfina (t-·,. :.!(;, ➔ :,J.
Dilaudid ou di-hidromorfinona ou hidromorfona. E' 4 vê
zes mais potente que a morfina com efeitos menos duradou-
ros. A dose administrada é de 1 a 4 mg. por via oral e sub-
cutânea, e de 2,5 mg por via retal. seus efeitos colaterais
são semelhantes aos da morfina; porém, induz sonolência
menos intensa (:.!íi. <1.-,, .i.·.i.

Dicodid ou di-hidrocodeinona. Trata-se de droga útil

por via oral e parenteral em doses de 5 a 10 mg; os efeitos
colaterais são semelhantes aos da codeina, porém mais in-
tensos. Empregada principalmente como calmante da
tosse (::n. "'º· -.:,,.
Nalorfina ou N-alil-normorfina ou Nalina. Em doses
equivalentes produz o mesmo efeito analgésico que a morfina,
sendo capaz de, inclusive, determinar depressão respiratróia.
Freqüentemente, em doses clínicas, provoca alucinações e dis-
foria, que contraindicam o seu emprêgo como analgésico,
apesar de. não produzir vício. E' antagonista da depressão
respiratória e da analgesia produzidas por outros hipnoanal-
gésicos, atuando por competição. Esta é sua principal aplica-
ção, nas doses de 5 a 20 mg por via parenteral ('"· "'· ""· '"'.
Numorfan ou oximorfona. Sua potência analgésica e
seus efeitos colaterais são semelhantes aos da morfina. E'
ativo por via oral (dose de 5 a 10 mg\ intramuscular (dose
de 1,5 mg), venosa (0,75 mg\ e retal (2 a 5 mg) ('"· '" ' 4 " ' .
Peronina ou benzilmorfina. E' mais tóxica e menos ati-
va que a morfina; utilizada como analgésico e como calmante
da tosse t:i 7 i .
Etnina, homocodeína, betamorfolino-etilmorfina ou Fol-
codina. Trata,se de um antisussígeno 5 vêzes menos tóxico
q1;1e a codeína e menos que todos os outros béquicos. Admi-
nistra?ª na dose de 6 a 50 mg por dia pela via oral ('º'.
, .
Dz,hzdromorf,na
, .
ou Paramorfano. Sua atividade anal-
gesica e maior que a da morfina; por outro lado, induz con-
320 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

vulsões e hábito com menor freqüência. Deprime menos a

respiração, porém é mais tóxica <40 !.
Desomorfina ou di-hidrodesmorfina. E" mais potente
que a morfina, porém não é empregado como analgésico, pela
grande capacidade de induzir vicio '"º ' 37 !.
Di-hidrocodeína ou Hydrocodin ou Paracodina. E' um
sucedâneo da codeína, menos tóxico e com atividade analgé-
sica maior. Empregada como analgésico e antitussígeno, nas
doses de 10 a 60 mg, por via oral e parenteral ''º ' 'ºl. ·
Oxicodona ou Eucodal ou D-hidrocodeína. Possui ação
semelhante â da morfina determin&_ndo analgesia ligeiramen-
te mais intensa; é menos tóxica e produz hábito com menor
freqüência. Trata-se de droga utilizada como calmante da
tosse, como analgésico e como sedativo, nas doses de 3 a 20
mg por via oral ou subcutânea. E" também .empregada local-
mente, como miótico (:!, 3 :., --1-o, 4 :,J.
Dinitrofenil morfina - Tem ação semelhante â codeína;
possui ~feitos circulatórios evidentes por via venosa ,em ani-
•
mais.

C - COMPOSTOS SINTÉTICOS
. São distribuídos entre várias séries, de acôrdo com sua
estrutura molecular.
1.0 - SÉRIE DO. MORFINANO (fig. 3). Pode ser conside-
rada como uma simplificação da estrutura da morfina, pelo
desaparecimento do anel E de sua molécula. Existem vários
produtos que já foram experimentados <1 • 20 >.
3-hidroxi N-metil morfinano. Possui dois isômeros: le-
vorfanol, que é mais ativo, cêrca de 5 vêzes mais que a mor-
fina (dose utilizada de 2 a 3 mg por via oral e subcutânea e
1 a 1,5 mg por via venosa) ; e racemorfan ou Dromoran, apro-
ximadamente 2 vêzes mais ativo que a morfina (dose anal-
gésica de 2,5 a 5 mg pela via subcutânea). O racemorfan
age principalmente como antagonista da analgesia e da de-
pressão respiratória produzidas pela morfina. São úteis por
via oral e parenteral (1 , 3 . ~i1, :!\!, 3:, . .i1).
Metoximorfinano. A forma lovógira é mais ativa. O Me-
torfan ou RO 17788 é cêrca de 10 vêzes mais analgésicos e
béquico que a codeína, por via oral. Induz tontura e vômito.
A forma racêmica (Romilar) é utilizada como antitussígeno
na dose de 1 Oa 20 mg por via oral <1 , 6 >.
Levalorfan ou Lorfan. (RO 1-7700). A adição de um
grupo ali! ao nitrogênio básico resulta em propriedade anti-
depressora res2iratória e antianalgésica dos hipnoanalgésicos.
E' essa a sua indicação, em doses de 1 a 2 mg, por via paren-
·teral (1, 3-i., :i;;·, -t:!, :,1).
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 311

F'enomorfan e Levofenacilmorfan. Ainda estã-o sendo es-

tudados experimentalmente ''"'.
2. 0 - SÉRIE DO BENZOMORFANO (fig. 4) . Apareceu
como decorrência de uma simplificação ainda maior na m-olé-
cula da morfina pela eliminação do anel C. Assim, a molé-
cula passa a ser constituída de um anel piperidina (D 1, li-
gado diretamente a um núcleo fenila (A) através do carbono
X e indiretamente por uma ponte de metileno (a· 1. E' uma
série de aparecimento 1·ecente, ainda em fase experimental.
A. êsse grupo pertencem:
Fenazocina ou Prinadol, Narphen ou NI 7519. E' dota-
do de ação analgésica 3 a 4 vêzes maio1· que a da morfina,
porém exercendo efeito depressor 1·espiratório mais intenso
e capacidade igual ou maior de induzir vício. E' ativo por
via parenteral (dose de 0,5 a 3 mg) e oral em dose maior ,., .
-·', -·' .,., . .,,
• ,- ·>') ·•s ..-,~' '
·•·
•

Pe1itazocina ou Win 20228. Administrada na dose de

10 a 20 mg por via intramuscu!ar; dotada de efeitos seme-
lhantes aos da morfina. Quantidades maiores p-odem indu-
zir fenômenos de excitação psíquica semelhantes aos da mor-
fina, sem aumento da atividade analgésica. E' um antago-
nista fraco da morfina; no entanto seus efeitos não são anu-
lados pelo Lorfan ou pela Nalina'''· ''- ""· "''.
Ciclazocina ou Win 20740. E' um analgésico potente, a
dose de 0,25 mg correspondendo a 10 mg de morfina; os efei-
tos colaterais aparecem com dose 4 a 8 vêzes maiores. No
entanto, injeçôes repetidas ou doses muito elevadas podem
induzir estimulação psíquica, despersonalização, confusão
mental e disforia. E· um antagonista _fraco dos opiáceos;
produz relaxamento muscular do tipo central e sedação; ain-
da é anticonvulsivante. Parece induzir vício muit-o raramen-

Metazocina. Apresenta potência analgésica próxima à

da morfina (:.!~).
3. 0 - SÉRIE DAS PRODINAS (fig. 5). Corresponde a
uma simplificação da molécula do benzomorfano, pela aber-
tura do anel B, entre os cabonos 6 e a. Aqui estão incluídas
a. Alfaprodina e a Betaprodina, cujo efeito analgésico é fra-
co (1. :.!11, ;i.-,1.

4.º - SÉRIE DA PIPERIDINA (fig. 51 ou das 4-fenil1pi-

peridinas. Surgiu com a síntese da petidina em 1939 por
Eisleb e Schaumann. Corresponde, como a série anterior, à
abertura do anel B do benzomorfano. Dessa maneira à es-
trutura molecular principal fica 1·epresentada pelo radical fe-
nila (A), ligado diretamente ao anel piperidina (D).
Petidina ou meperidina ou Dolosa! ou Dolantina, etc. E'
·um dos analgésicos mais conhecidos e usados atualmente.
 322 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

p N

z •---•·
s----s
y b

4 A , X

3===2 R

R);PRl<:SI-:NTAÇ..\O .l<~SQrI-;)J.tTICA DAS S~RIES DAS PROl>INAS

E DA PIP:t:RIDINA

1' 1'
NOME SINõNIJIOS R ' 41 3 1
p

------ -----------'-----··----1--!1.1__ ,1: ________

1,l('peridina Pt•tidina. Dolosa! . C00C2II5 '
1 lí2 Jf I II i CII3
Dolv.ntina
i 1 1
1 1
Anilf'ridina Cll0C2II5 : 112 II [ I-11 CH2CH2C'6II5NH2
1 1
Piir.inodina COOC2I-I5 ' H2 II i 1-I I CH2CH2CJI2NHC6Há.
•
''
1 1 1
Fe-nop<'ridina R 1406 COOC2H5 [ lí2 H Ilj CI-I2CI [2CHOHC6H5.
1
BPntidona COOC2H5 · 112 II 01-I 1 C'H3
1
Kf'tObPmidona COC21-I5 H2 H OIIj C'II3
.
1 1
Alfaprodina Ni:-::l'ntil OCOC21-I5] IICH3 II Hj CII3
'
1 1
R 951 C\l0C2H5 112 H H I CH2CHOOC6I-I5
'
•
1 i
Ft'nPridina C(>OC2H5 ,' H2 I-I 1 11 CH2CH2C6II5
'
1 1
Etoxcr('dina Atenas COOC21I5 ! H2 11- H. Cll2Cll20CI-12C'H2-
'
i 1
CH20II
1 1
Etoheptazina Z:tetirin COOC2H5 ; C6H10N i 1-I; H; CII:{
! 1
1

FIGUR •.\ 5

E' cêrca de 10 vêzes menos potente que a morfina, sua dose

útil sendo de 25 a 150 mg, por via parenteral. Apresenta
inúmeras vantagens sôbre a morfina, como depressão respi-
ratória menos intensa a menor incidência de efeitos colate-
rais. Exerce efeito anticolinérgico e anti-histamínico eviden-
 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 323

te. Não é utilizada por via oral e pode produzir vício '"'' :1s •

•
Anileridina ou Leritina.
E' dotada de potência anal-
gésica maior que a petidina, com efentos colaterais menos.
intensos. Dose útil de 10 a 50 mg, por via oral ou parente-
ral (ar.. 4(;, 4S, :;31 •

Alvodina ou Piminodina. Sua potência é um pouco maior

que a da morfina. (Dose média 7,5 mg por via parenteral
e de 25 a 60 mg por via oral) . Seus efeitos colaterais são
menos itensos e sua ação seda tiva é pequena ,,,, "'l.
Fenoperidina ou R 1406 - Dose útil de 4 a 6 mg por
via intramuscular e venosa; produz depressão respiratória
mais intensa que a da morfina, e seu efeito é de menor du-
ração. Não é ativa por via oral. E' empregada em associa-
ção com o neuroléptico Haloperidol na técnica de anestesia
denominada neuroleptoanalgesia tipo I ,,,, ,,, ,,, '"'.
Outras drogas existem nessa série, algumas com potência
analgésica pequena. E' o caso do Atenos ou etoxeridina
(dose de 50 nig- por via parenteral); da trimeperidina; do
promedol; da Bemidona; da Ketobemidona e de isopetidina.
Outros ainda não são utilizados em clínica, como a Feneridi-
na e o R. 951 ,,,1.
5.º - SÉRIE DAS 3-FENIL-BUTILAMINAS, Deriva. da
precedente, por abertura do anel piperidina entre os carbo-
nos a e b (fig. 6),
Propóxifeno, dextropropoxifeno-Doloxene ou Darvon.
ll:sse compôsto é muito empregado em associação com o ácido
acetil-salicílico; entretanto, por via oral, mostra ação anal-
gésica pouco intensa: dose de 30 a 65 mg. Parece ser menos.
ativo nesse sentido que os analgésicos simples, com a desvan-
tagem de produzir efeitos colaterais. Por via parenteral pa-
rece que exerce ação apenas ao redor de 1 3 daquela da pe-
tidina, com duração de 30 a 45 minutos. Induz sonolência
pouco intensa. Há indícios de que produz hábito, ainda que
raramente (:!!), s:;, :;o).
6. 0 - SÉRIE DA METADONA - ou das 3-3 difenilpro-
pilaminas (fig. 6) . E' formada pela substituição do carbo-
no final (b) da série anterior por um radical fenila ,,. 18 -
::n, :,11,1
•
Metadona ou Adanon ou Dolofína. Potência ,semelhan-
te à da morfina, sendo ativa também por via oral; dose de
2,5 a 10 mg. E' empregada também no tratamento dos via-
dos pela morfina, como analgésico e como calmante da tosse <7 •
-· ' -", ,~;,, .,.,
'>S ..,,.. .,- '~)
•
-
ou Dipipanona. suas propriedades sao
Pipadona -
muito semelhantes às da morfina, sendo administrada por
via intramuscular na dose de 1 a 5 mo. <20 , ac.J.
 324 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

5,---6 p

R a

Rt:Pi{t;s1<:NTA('.-\() t:St?l·t:JI ..\.TIC'A D.\~ Sf:Rlt'.S DAS 3 - Fl<:NII, - Bl.TIL-

AJ\'IINAS (l)t:XTROPl{Ol'()XlFt:NO) F. DAS 3 - 3 - DIFE~IJ, - PROPII, -
,.\:\11:."'<íAS (l'lETAllOKAi

R N-P-a 1, y ' z
''
'

Metadona. Amidnna. COCII2C'H:1 N (CH:l) 2 C6II5 II CH::

Polarnidon;-i
1

Dcxtromoraniida. cox o! C6II5 C1I3 H

Palfiun1, I{ 875

Pip;ulonv, Dipipanona COCI-12CJI:l CSII5 H , CH'.~

1

II
''
Fcnadoxo:1a, Il<'l-'tazon:ci. I COCll2CII:l C6H5
N •'
1

Dextropropóxif Pno. \ OCOCF-T2Cfiêl 1 N (Cl-I:1) 2 C'H2C6H5 II

Dar\'Oll
1
FIGURA 6

Palfium ou dextromoramida ou Domorlin ou R 875. E'

pouco mais potente que a morfina. A dose habitual é de
l O a 20 mg por via oral: de 5 a 20 por via intramuscular e
subcutânea, de 2 mg pela via intravenosa e de 10 mg pela
retal. Seus efeitos colaterais são mais intensos, que as da
morfina principalmente a depressão respiratória, o vômito e
a tontura. Pode produzir catatonia. A duração de seus
efeitos é menor que a da morfina. E' capaz de levar ao
vicio. E' um dos melhores analgésicos dos utilizados por via
oral. E' usado no tratamento da dor em anestesia poten-
cializada e em neuroloptoanalgesia <20 , 2 n, 32 , :r,-1, 1 1. -1:;J.

7. 0 - OUTRAS SÉRIES:
SÉRIE DAS 4 ANILINO-PIPERIDINAS (fig. 7). E' for-
mada por alterações na molécula da metadona, principalmen-
te substituindo o carbono central por um átomo de nitrogê-
 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA J25

nio. O protótipo dessa série é o Fentanil ou Ri 4263 ou

Sublimase ( 1: N-2-fenitil-4-propionilanilino piperidina) . ca-
racteriza-se por apresentar anel fenila ligado ao núcleo pipe-
ridina por um átomo de nitrogênio, e separad>r) do nitrogênio
básico por uma cadeia de 4 átomos e não de 3 como é o ha-
bitual entre os hipnoalgésicos. E' cêrca de 100 a 400 vêzes
mais potente que a morfina por via intramuscular e veno-
sa {::!,. 1 º• ª 11 • O início de sua ação é imediata, após injeção
=

venosa, e sua duração é de 30 minutos, persistindo uma anal-

L )-CH2CH2--N
o
"
N-C-CH2CH3

gesia residual de 2 horas. A dose para o adulto é de 0,1 a

0,5 mg e para a criança de 0,01 mg por kg de pêso. Doses
adicionais, quando necessárias devem ser reduzidas (0,05 a
0,2 mg), pela tendência que a droga apresenta para se acu-
mular no organism-o P'. 1 "· ::! 11 • Com,o efeitos colaterais de-
vem ser destacadas a depressão respiratória, intensa e que
pode chegar à apnéia, porém de curta duração (2 a 15 mi-
nutos) a ação emética; a capacidade de induzir hipertonia
muscular e movimentos tónico-clônicos, quando administra-
da em dose exagerada ou por injeção venosa rápida; apresen-
ta intensa ação colinérgica, que pode ser exagerada em pes-
soas sensíveis (\l, i:i. :,oi. E' empregada em anestesiologia, na
anestesia potencializada, na neuroleptoanalgesia, na realiza.
ção de manobras dolorosas e rápidas e no tratamento da dor
pós-operatória.
326 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

SÉRIE DO TIA'M.BUTENO (fig. 8). E' derivada da série

da metadona. Os derivados do tiambuteno apresentam to-
xicidade intermediária entre a da morfina e a da metadona;

NP: N(CH3J2, NCH3C2H5, NC C2r'5J , F N

/ F

FIGlJRA S

a atividades analgésica é grande, sendo maior nos derivados

insaturados, que apresentam ação semelhante à da morfina.
Produzem convulsão em doses acima das normais; possuem
ação pronta e de duração semelhante à da metadona. São
úteis por via oral, subcutânea e intramuscular. O Okton
é um exemplo das drogas dêste grupo,,,.'" 1 •

S"F:Rlt~ DAS .f - AJIIKO - .t - ('ARB:\..\11:X()IT. - l'IP'ERJDl~AS

•
CN o
"
C-NH2

L }--e-- CH2CH2~N D
/

PIRINITRAJ-IIDA QI; R 33G5

FIGURA 9
REVIS1'A BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 327

SÉRIE DAS 4-AMIN0-4-CARBAMINOIL-PIPERIDINAS.

(fig.). A Pirinitramida ou R 3365 é o prototipo da série.
Ela é dotada de poder analgésico igual ou metade do da mor-
fina; a ação da Pirinitramida perdura por 8 a 12 horas. seus
efeitos colaterais são mínimos ou pràticamente ausentes.
Apenas determina s,olonência nas primeiras injeções; pode
induzir, raramente, constipação intestinal. E' administrada
em doses de 10 a 30 mg, pela via intramuscular. A injeção
venosa rápida, na dose de 15 mg pode levar a depressão res-
piratória pouco intensa e fugaz, associada a sonolência. Não
se sabe ainda se produz hábito ou vício; estudos realizados
po1· Mercier & Etlensperger; por Franck e por Fraser, mos-
tram que tais fatos podem ocorrer i:..>:i_ :..'l, :i: 11 • E' útil nas
síndromes dolorosas intensos, como nevralgia de trigêmio,
dores cancerosas e outras, principalmente em substituição à
m•orfina e demais drogas que já não produziam mais efeito,
ou que acarretem sintomas colaterais indesejáveis ,,, ''· ''·
,

};SPIRO('O.'.\IPOS'.fOS REI,ACIO:SADOS COJI O DIFENOXILATO

CH2CH2CR C C6H5)

' ' C CH2 Jn

FIG-LTR ..\ 10

SÉRIES DIVERSAS - Outras séries estão ,sendo estu-

dadas.
Os espirocompostos relacionados com o difenoxilato
(fig. 101 são drogas de ação analgésica muito intensa e pro-
longada, durando até alguns días. Ainda não se ,sabe se
serão úteis na prática, pelo seu efeito imprevisível '''i,
Outro composto sem classificação definida dentro das sé-
ries citadas é a Prodilidina ou CI 427 ou propionato de 1,2
dimetil -3 fenil -2 pirrolidina. A sua potência analgésica
é menor que a da codeína por via parenteral e igual ao maior
328 REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA

por via oral. Não exerce ação antitussígena, constipante,

antipirética ou depressora respiratória; é semelhante à peti-
dina em seus efeitos excitatórios e hipotermizantes, em altas
doses,.·,.·,.'"'· (fig. lll.

, OCOC2H5
PRODILIDINA OlT (' 427

FIGlTRA 11

Eto-heptazina ou Zactirin (fig. 5). Apresenta estru-

tura semelhante à da petidina, apenas com substituição do
núcleo piperidina por um anel de 7 átomos, sendo um de
nitrogênio. Sua atividade analgésica é semelhante à da co-
deína, porém não induz hábito. seus efeitos colaterais são
discretos. Geralmente é utilizada em associação com a as-
pirina. A dose eficaz é de 75 a 15 mg pela via oral 1'"· ''".
Finalmente, nos últimos anos a pesquisa de novos anal-
gésicos vem sendo intensificada, visando a obter-se o analgé-
sico ideal, que ainda não foi encontrado, e que deveria ter
as seguintes propriedades: ação seletiva e eletiva sôbre a do1·
de várias origens, em doses que sejam apenas levemente eu-
forizantes e não sedativas; margem de segurança grande, com
antídotos eficazes, possibilidade de administração por via oral
e parenteral; início e duração de efeito adequados; efeitos
colaterais mínimos ou ausentes, principalmente para o lado
dos aparelhos cárdio-vascular e respiratório; ausência de de-
pendência física ou psíquica, e de tolerância; boa estabili-
dade química, sabor agradável, baixo custo; aplicabilidade em
obstetrícia e na medicação pré-anestêsica ''"'.

J-IIPNO,\~ __\.LG ESICS

A r<'Yi,•,v o[ llypnotic analgcsic drugs L~ prest•ntvd. ·.rhi,; d1•non1ination

stressPs th1• dual dl'Sil'ablc pffrct o( slri'p induction and pain l'·_>llc•f of th('S<'
(lrug~. n1ost of v;-lJich are nlso ca!lPd narcotics.
REVISTA BRASILEIRA DE ANESTESIOLOGIA 3l9

A st1·ucture and actiort relationship is demonstrated liet\\·een tl1e most used

clinicai hipnotic analgesic tlrugs, with a 1·e,·iew of this n1ai11 cffects as well as
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