SEMINRIO

Alunos: Carlos Eduardo G. Marchetti Diego Augusto Mendes Dias Diogo Pinheiro Gouva

Professor: Andres M. R. Paiva Farmacologia Medicina 5 perodo

Analisar as possveis mudanas nos processos de farmacodinmica e farmacocintica durante a gravidez Avaliar essas mudanas na gestante e repercusses no feto Contextualizar o tema a partir do relato de caso estudado

Controle de polidrmnio recorrente em gestante portadora do HIV-1 Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrcia Ano de publicao: 2004

Enfoque: tratamento farmacolgico com AZT em gestante

Incio

Paciente H.S.C., 26 anos, G6 P2 A3 Tempo de amenorria desconhecido, Iniciou pr-natal no Hosp das Clnicas em maro de 2000 US indicou idade gestacional de 14 semanas e 2 dias Detectada sorologia positiva para o HIV-1 Demais exames de rotina do pr-natal normais Contagem de clulas T-CD4+ de 1.402 clulas/mm3 Foi institudo o AZT na dose de 600 mg/dia (3 comprimidos, via oral) Funo heptica, renal e hemograma normais Indicado suplementao vitamnica com sulfato ferroso, cido flico e vitamina A

Prosseguimento

Quadro de polidrmnio na 22 semana de gestao, sem causa definida para o excesso de lquido amnitico (LA) Paciente com manifestaes clnicas de dor torcica intensa, desconforto abdominal e dispnia Realizado amniocentese, apesar do risco fetal para transmisso vertical do HIV-1 Instituda teraputica profiltica (dose de ataque) com AZT intravenoso, na dose de 2 mg/kg, duas horas antes de cada uma das 4 punes realizadas

Parto

Vaginal, com 30 semanas e 5 dias de gestao RN do sexo masculino com 1.690 gramas e 43 cm

Desfecho

O RN ficou 45 dias em UTI e usou AZT soluo oral, 2 mg/kg, a cada 8 h Permaneceu no hospital devido o quadro de diabete inspido nefrognico A lactao da paciente foi suspensa e usado carbegolina Contagem de CD4 na paciente de 998 cl/mm3 e a carga viral de 660 cpias/mm3 Como a paciente fazia uso de AZT visando apenas a profilaxia da TV, o medicamento foi suspenso no puerprio A paciente evoluiu bem e recebeu alta no 4 dia de puerprio RN permaneceu HIV-1 negativo

Falta de deglutio fetal; fatores idiopticos; fatores maternos como (DM); doena hemoltica perinatal (DHPN); gemelidade monocorinica; outros

Imagens ilustrativas

 Por que h risco de TV?

Conceito: A gravidez um estado que gera alteraes fisiolgicas que podem influenciar a farmacocintica e a farmacodinmica no organismo da me e consequentemente do embrio ou feto. Alteraes gerais: Maior secreo hormonal , maior metabolismo e maior volume sanguneo Pouco se sabe sobre as mudanas farmacocinticas na gravidez e ainda so necessrios estudos

Alteraes endcrinas
Placenta: sntese de progesterona e estrgeno

(aumento de rgos, glndulas e suas atividades) Pncreas: hiperplasia de clulas beta e insulina Metabolismo da glicose aumenta de 16% a 30%
1 metade da gestao Hipoglicemia Gliconeognese Glicogenlise Reserva de glicose Maior captao 2 metade Res. perifrica a insulina Glicogenlise Gliconeognese Desvio da glicose para o feto Diabetes gestacional???

Alteraes metablicas
Aumento de peso

Podem alterar a distribuio

Aumento progressivo do metabolismo basal em 25%

de protenas totais em valor absoluto, porm com nas concentraes devido a hemodiluio
Albumina reduz de 4,4 para 3g/dL
Ferro: necessidade maior de ferro na 2 metade da

gestao (demandas para o feto, placenta e gestante)

Anemia ferropriva

Alteraes do sistema digestivo

A absoro dos frmacos contidos nos medicamentos ingeridos por via oral pode ser retardada

Outra importncia clnica: O tempo de jejum pr operatrio (cesrea) deve ser de 9hs. Mulheres no gestantes tm jejum de 6hs para cirurgias gerais (abdominais, por exemplo)

Sistema Renal Fluxo sanguneo que chega ao rim e

RFG

Pode alterar a excreo

Alteraes cardiovasculares DC de 30 a 50% (mais acentuado entre 20 e 24 semana) PA no 2 trimestre Alteraes hematolgicas do vol. sanguneo de 40% a 50 % Apesar do aumento da eritropoese, Hb e eritrcitos tm concentrao diminuda
Anemia macroctica Vitaminas Vitamina A : sua carncia pode estar associada a defeitos congnitos Vitamina B12 e cido flico: necessrios para eritropoese

Uso de medicamentos por gestantes em seis cidades brasileiras 5.564 gestantes avaliadas 4.614 usaram pelo menos 1 tipo de medicamento na gestao
Os mais utilizados foram:

Vitaminas associadas a antianmicos (33,5%) Medicamentos que atuam sobre o aparelho digestivo (31,3%), Analgsicos/antiinflamatrios (22,2%), Antimicrobianos (11,1%) A: 34% B: 22,6% C: 39,7% D: 3% X: 0,6%

Quanto classificao de risco para a gestao em categorias

 Administrao, absoro, distribuio, metabolizao e

eliminao de um frmaco no organismo

1.Absoro: a quantidade de frmaco administrado que chega corrente sangunea 2.Distribuio: quantidade da droga que chega aos tecidos aps alcanar a circulao 3.Metabolismo: o destino dado droga, ou seja, sua biotransformao 4.Eliminao: o metabolismo de inativao ou excreo da droga do organismo

Importncia clnica: relacionar a dose ao efeito

Lipossolubilidade

Drogas lipoflicas tem rpida difuso pelas membranas

biolgicas, inclusive pela placenta Ex: o anestsico Tiopental (geral) usado em cesarianas chega rapidamente placenta e pode provocar sedao ou apnia no recm-nascido ( no seletivo) Usa-se marcaina e xilocaina pesada pra bloqueio em cesreas (so mais seletivos)
Ionizao

Frmacos muito ionizados (como o relaxante muscular

*Tubocuranina usado em cesarianas) atravessam mais lentamente a placenta e chegam at o feto com concentraes baixas. *Usados s nos casos de anestesia geral e ventilao mecnica

Tamanho molecular
O peso do frmaco influencia a velocidade e a quantidade

que chega circulao, inclusive placenta

Peso molecular Caractersticas

Entre 250 e 500

Entre 500 e 1000 Acima de 1000 Exemplos:

Atravessam facilmente (dependendo tambm de sua lipossolubilidade e grau de ionizao)

Atravessam com pouca dificuldade Praticamente no ultrapassa

A Heparina (anticoagulante) no atravessa a placenta (tem alto PM) J a Varfarina (tambm anticoagulante) deve ser evitado durante o 1 trimestre de gestao pois atravessa e tem ao teratognica

Biodisponibilidade a frao inalterada do frmaco que alcana a circulao sistmica aps a administrao por qualquer via.

Metabolismo
Inativao, metabolismo de droga ativa, ativao de droga inativa ou ausncia de metabolismo Metabolismo de fase 1 (catablicas): maioria ser inativado Metabolismo de fase 2 ( anablicas): pode formar novas substncias

Eliminao
a inativao e a excreo da droga do organismo
Na gravidez a maior excreo renal resultante de:

DC

Fluxo sanguneo que chega ao rim

RFG

Inibidor nucleosdio da transcriptase reversa

Rapidamente absorvido Maior absoro acontece no intestino Sua concentrao plasmtica mxima em 1 hora Sofre rpido metabolismo heptico de 1 passagem converso em 5-glicurondio Outro metablito responsvel por mielotoxicidade Isso limita sua biodisponibilidade em 64% eliminado principalmente pelo rim aps glicurinidao no fgado Seu uso diminui em at 66% a TV

O perfil farmacocintico da Zidovudina no sofre alteraes significativas durante a gravidez

GOODMAN E GILMAN, 2006

Esse frmaco no se liga significativamente a protenas plasmticas, ou seja, a condio de hipoalbunemia na gravidez no influencia sua frmacocintica Frmaco de categoria C A frequncia da anemia de 2 a 40% na profilaxia contra TV
FONTE:UNAIDS

Efeitos adversos: Mielossupresso (pancitopenia) Deficincia de B12 e acido flico

Idade gestacional: a partir da 14 sem Situao clnica: sem uso de AZT Assintomtica

Contagem de TCD4+: > 200 cl/mm3

Carga viral: < 1.000 cpias/mm3 Recomendao Monoterapia AZT

Ferro e cido flico: MS orienta suplementao de 40 mg de ferro e 5 mg de cido flico para todas gestantes a partir da 20 semana
cido flico de acordo com protocolo e e sulfato ferroso abaixo

porm com inicio antecipado A concentrao de 0,8mg/dia, o cido flico considerado categoria A de risco ao feto e acima disto passa a ser categoria C Na gravidez gemelar inicia uso imediato de cido flico

Vitamina A: doses acima de 10 mil UI so consideradas categoria X de risco ao feto (no artigo usa-se metade)

Os efeitos dos frmacos sobre tecidos reprodutores (mamas, tero) das gestantes podem ser alterados No corao, pulmes, rins e SNC os efeitos normalmente no alteram
As alteraes fisiolgicas podem exigir uso de frmacos:
Insuf. cardiaca por sobrecarga Glicosdeos e *diurtico Diabetes gestacional Dieta (AMB e CFM) Insulina (idem) **Glibenclamida?? Metformina??? Hipertiroidismo Indicao o propiltiouracil. Tapazol no recomendado Hipertenso Metildopa e Clonidina so 1 linha no 2 e 3 trimestres de gestao

* Deve-se avaliar risco x benefcios pois diurticos no so recomendados

** Estudos ainda recentes mostraram que transportadores placentrios impedem a ao do frmaco no feto

Aes Teraputicas dos Frmacos no Feto

Uso de frmacos para ao direta no feto no intuito de

minimizar problemas congnitos diagnosticados precocemente.

ou

distrbios

Exemplos:
Os corticosterides so utilizados para estimular a

maturao do pulmo fetal, quando existe a possibilidade de parto prematuro.

Os

antiarrtmicos tm sido administrados para o tratamento das arritmias cardacas fetais.

Aes Teratognicas dos Frmacos

A exposio intra-uterina a determinado frmaco pode afetar as

estruturas fetais Os mecanismos de produo de efeitos teratognicos ainda no esto bem esclarecidos e so provavelmente multifatoriais

Possveis efeitos:
Ao direta sobre os tecidos maternos; com efeitos secundrios

nos tecidos do feto; Interferncia na passagem de oxignio ou nutrientes atravs da placenta Aes diretas importantes sobre o processo de diferenciao nos tecidos em desenvolvimento.

A zidovudina se converte em trifosfato zidovudina atravs de enzimas celulares Esse trifosfato compete como substrato com o trifosfato de Timidina natural para se incorporar s cadeias do DNA viral Uma vez incorporado, o trifosfato de zidovudina interrompe prematuramente o crescimento da cadeia de DNA A zidovudina tem uma afinidade pela transcriptase reversa do retrovrus cerca de 100-300 vezes maior do que pela alfa-DNA polimerase humana Essa inibio uma ao seletiva e no bloqueia a replicao celular Alm disso, a metabolizao placentria do AZT em um derivado ativo deve ser o fator de proteo contra o HIV intra tero

Carbegolina indicado para o tratamento de distrbios hiperprolactinmicos e em situaes em que a inibio da lactao fisiolgica necessria um derivado dopaminrgico do ergot, que apresenta uma potente e prolongada atividade redutora de prolactina (PRL) Atua por estimulao direta dos receptores dopaminrgicos D2 da hipfise inibindo assim a secreo de PRL.

Protocolo atual de antirretrovirais foi seguido Uso de monoterapia

Menos efeitos adversos Avaliado antes das 4 punes (TV x dose de ataque)

Relao risco x benefcio

Droga mais antiga

Proporciona mais segurana devido a > tempo de estudos
CURIOSIDADE Em 1987 a terapia era de 250 mg a cada 4h 100 mg/dia Hoje a dose-padro de 300 mg a cada 12h 600 mg/dia

O sulfato ferroso e cido flico administrados acima das doses recomendadas: quebra do protocolo devido a provvel mielossupresso causada pelo AZT

Carbegolina: foi usado 1g do frmaco via oral.A dose recomenda de 1mg, via oral, nica e de 24 a 27 hs aps o parto. Parto normal realizado: a cesrea indicada quando a carga viral maior que 1000 cpias/ml em gestantes com HIV

No cita dados da carga viral no inicio do tratamento Histria clinica incompleta No relatou o porqu do parto vaginal apesar da precocidade (30 semanas e 5 dias) Provvel erro cabergolina no relato de dose da

 Aps diagnstico de HIV durante a gestao, a

equipe mdica deve encaminhar paciente para centro de referncia

O pr-natal tambm dever ser feito em servio

de referncia durante toda a gestao alm de acompanhamento constante de TCD4 e carga viral

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