FR602 Farmacotcnica Curso de Graduao em Farmcia 03/12/2009

Formas Farmacuticas Modernas de Liberao Controlada

Julia Nogueira Varella RA: 044338 Cibele Zanardi Esteves RA: 059763 Martha Cristina Brito Barreira RA: 063062 Thays Castelhano RA: 064679

INTRODUO
As formas farmacuticas podem ser classificadas em: liberao convencional; liberao modificada. As formas farmacuticas com liberao convencional so desenvolvidas para liberar o frmaco rapidamente aps a administrao, sendo empregados nesses sistemas diluentes solveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberao e dissoluo do frmaco. Em contrapartida, as formas farmacuticas de liberao modificada so concebidas para modularem a liberao do frmaco, retardando ou prolongando a sua dissoluo. Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberao gradual de um frmaco veiculado em uma forma farmacutica.

INTRODUO
Expresses para definio dos variados sistemas de liberao de frmacos: liberao retardada (RETARD); liberao repetida;

liberao controlada;
liberao sustentada, entre outras. Este amplo leque de designaes deve-se ao fato de surgirem classificaes ligadas tanto a ao farmacolgica propriamente dita como ao processo tecnolgico de obteno dos medicamentos. No h definio legal na legislao Brasileira, assim como nas legislaes internacionais. Dentre os vrios termos, o mais adequado, segundo a maioria dos autores, liberao controlada, por ser mais geral, englobando todos os outros sem, no entanto, especificar exatamente o tipo de controle existente e de que maneira este alcanado.

Sistema de Liberao Controlada

Figura 1. Comparao ilustrativa das variaes de concentrao de frmacos administrados por mtodos convencionais de multidosagem (a) e sistema de liberao controlada (b), sendo A a administrao do frmaco.

Vantagens
Tipo Vantagens * Manter nvel teraputico com baixa oscilao * Impedir nveis txicos e efeitos colaterais locais e sistmicos * Evitar subnveis teraputicos * Aumentar concentraes plasmticas de princpios ativos de meia-vida plasmtica relativamente curta * Maior segurana na utilizao de alguns frmacos de elevada potncia * Maior comodidade pela diminuio do nmero de administraes dirias * Facilita adeso do paciente ao tratamento * Administrao noturna pode ser evitada * Efeitos indesejados reduzidos * Economia

Farmacolgica

Eficcia do Tratamento (Aderncia do paciente)

Tabela 1. Vantagens dos Sistemas de Liberao Controlada de Frmacos.

Desvantagens
Custo inicial mais elevado que as formas farmacuticas convencionais;

Cintica de liberao dependente da integridade da forma farmacutica;

Restries para frmacos com baixo tempo de meia-vida, com dificuldade de absoro no trato gastro-intestinal e muito potentes (toxicidade); Impossibilidade de interrupo do efeito teraputico imediato em caso de intoxicao ou intolerncia; Risco de acumulao do frmaco com velocidade de eliminao lenta; Dificuldade de adaptao da farmacocinticas interindividuais. posologia s diferentes

Caractersticas
Em termos gerais, os frmacos que mais se adaptam a estes sistemas possuem as seguintes caractersticas: - Velocidades mdias de absoro e excreo;

- Absoro uniforme no trato gastro-intestinal;

- Absoro em doses relativamente pequenas; - Margem de segurana relativamente larga;

- Utilizao no tratamento de doenas crnicas em vez de agudas.

Tecnologia Farmacutica para Produo de Medicamentos de Liberao Controlada

Existem numerosos mtodos para regular tanto o acesso quanto disponibilidade de um ativo no seu local de ao, que vo desde mtodos mecnicos, fsico-qumicos e qumicos aplicados as formas farmacuticas convencionais ou a sofisticados dispositivos. Todas as formulaes de liberao controlada utilizam uma barreira qumica ou fsica para proporcionar uma liberao lenta da dose de manuteno. Muitas tcnicas de obteno tm sido utilizadas para formar essa barreira nas formas farmacuticas slidas, incluindo: utilizao de revestimentos; incrustao do frmaco na matriz de cera ou plstica;

microencapsulao;
ligao qumica a resinas de permuta inica; incorporao em uma bomba osmtica.

Sistemas de Liberao
A melhoria no desenvolvimento de sistemas de liberao controlada depende estritamente da seleo de um agente apropriado capaz de controlar a liberao do frmaco. Os agentes ideais para essas preparaes devem garantir que o frmaco seja liberada no stio certo, na dose certa e no tempo requerido.

Sistemas de Liberao
1. Sistemas Matriciais Matrizes hidroflicas: diversos polmeros hidroflicos e em, sua maioria biodegradveis so aplicados para obteno de formas farmacuticas bioadesivas, em sua grande maioria mucoadesivas. Ex: uso em vacinas. Matrizes hidrofbicas ou lipdicas: lipossomas. Vantagens: versatilidade; eficcia; baixo custo; produo que recorre a equipamentos e tcnicas convencionais; incorporao de quantidades relativamente elevadas de frmacos.

Sistemas de Liberao

2. Sistema Reservatrio

3. Bombas Osmticas

Sistemas de Vetorizao de Frmacos

1. Nanossistemas: Lipossomas; Nanopartculas: nanocpsulas e nanoesferas.

2. Microssistemas: Micropartculas: microcpsulas e microesferas; Emulses mltiplas; Microemulses.

Tecnologias de liberao prolongada para formas farmacuticas orais

Formas Farmacuticas slidas de uso oral podem ser:
Monoparticuladas: unidade funcional liberao nica comprimido ou cpsula. de

Multiparticulada: frmaco dividido em vrias subunidades funcionais de liberao que podem ser grnulos, pellets ou minicomprimidos, veiculados em cpsulas ou comprimidos.

Tecnologias de liberao prolongada para formas farmacuticas orais

Tecnologias de sustentao de liberao

Matriciais:
hidrofbica

a
e

matriz
a

pode

ser
do

hidroflica
frmaco

ou

liberao

pode

envolver

processos

de

intumescimento

do

polmero, difuso do frmaco e eroso da matriz.

Tecnologias de liberao prolongada para formas farmacuticas orais

Tecnologias de liberao prolongada para formas farmacuticas orais

Tecnologias de sustentao de liberao Sistema Reservatrio: ncleo (comprimido,

grnulo, pellet ou minicomprimido) contendo um frmaco revestido por uma membrana

polimrica. Tambm pode se fazer camadas alternadas de ativo e polmero insolvel.

Tecnologias de liberao prolongada para formas farmacuticas orais

Tecnologias de liberao prolongada para formas farmacuticas orais

Tecnologias de sustentao de liberao

Bombas Osmticas: utilizam presso osmtica para

modular a liberao do frmaco. A FF constituda

por um ncleo (comprimido, cpsula gelatinosa dura

ou mole) revestido por uma membrana

semipermevel que possui orifcio feito a laser.

Tecnologias de liberao prolongada para formas farmacuticas orais

Push-Pull: um compartimento com o ativo e outro

com um polmero hidroflico (agente osmtico).

Lipossoma
Vesculas formadas por fosfolipdeos de origem natural ou sinttica, esteris e um antioxidante.

Lipdeos utilizados tendem a formar uma bicamada estvel em

soluo aquosa (ex: fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol). Temperatura de transio de fase (TC): camada lipdica passa de gel para cristal-lquido. As cadeias lipdicas influenciam na TC, dando diferente fluidez s membranas do lipossoma, de acordo com sua composio. A permeabilidade do lipossoma baixa quando a temperatura do meio menor que a TC, influenciando na medida em que o soluto sai do Lipossoma.

Lipossoma
Tipos de Lipossomas
Unilamelar Multilamelar

Lipossoma
Produo de Lipossomas
Lipdeos dissolvidos em solvente orgnico e evaporado formao de filme lipdico. Hidratao com gua ou soluo tampo sobre agitao magntica disperso de lipossomas multilamelares. Processos mecnicos (extruso, e prensa de French, qumicos

homogeinizador

/fluidificador

sonicao),

(injeo de etanol ou ter) e eletrostticos podem ser empregados para formao de lipossomas unilamelares grandes e pequenos.

Lipossoma

Lipossoma

Lipossoma
Lipossoma com corante azul e
99mTc

Lipossoma

Lipossoma
Imunolipossomas: lipossoma multilamelar contendo AZT e anticorpos anti-HLA injeo subcutnea durao de

2 semanas no caso do indinavir.

TAT (trans-activating transcriptor): peptdeo presente na superfcie do HIV. Lipossoma modificado com TAT:

pesquisas para entrega de antiretrovirais no sistema

imune. Lipossomas Galactosilados: entrega de AZT e Estavudina

com diminuio da toxicidade do ativo.

Nanocristais

Funo
Aumentar superfcie de contato Favorecer solubilizao e absoro

Melhor biodisponibilidade

Forma farmacutica
Suspenso aquosa de cristais nanomricos - filme tensoativo
Vantagens: melhorar solubilidade em meio (aquoso/orgnico) facilidade no processo produtivo Desvantagens: resduos de solventes

Tcnicas de produo
Bottom up ou precipitao

Top down ou reduo particular

Microfluidizao

Bottom up ou precipitao
1) Dissoluo em solvente orgnico 2) Precipitao por adio de no solvente Formao de nanocristais amorfos

Bottom up ou precipitao
Desvantagens Vantagens Equipamento Dificuldade em manter tamanho simples reduzido das transposio partculas (fenmeno para escala Ostawald rippening: industrial aumento dos cristais Baixo custo em meio aquoso)

Top down ou reduo particular

Homogeneizao por alta presso

Top down ou reduo particular

Vantagens
Baixo aumento de temperatura Aumento da presso no chega a provocar degradao na maioria das molculas

Microfluidizao

Cmara em Z e em Y

Aplicao: rapamune

Insulinas- tipos
Incio de efeito Perodo de concentrao mxima Durao do efeito Liberao controlada -> evitar hipo ou hiperglicemia

Microesferas

Microesferas
Dificuldades:

Construir esferas inertes e homogneas Colocar o material a ser transportado dentro

A Pele
Estrato crneo camada mais externa e queratinizada. Difcil penetrao.

Fatores que afetam a absoro percutnea

Propriedades fsico qumicas : peso molecular, solubilidade, coeficiente de partio, constante de dissociao. A concentrao do frmaco; Tamanho da rea aplicada; Apresentao de maior afinidade com a pele do que com o veculo; Peso molecular entre 100 e 800 e solubilidade em lipdeos e gua; Pele hidratada; Espessura do estrato crnea.

Formas farmacuticas de aplicao percutnea Emulses, gis, pomadas, cremes Patches transdrmicos Promotores da absoro percutnea Promotores qumicos Iontoforese Fonoforese Microagulhas

Iontoforese
Mtodo eletroqumico. Criao de gradiente de potencial na pele por meio de corrente eltrica ou voltagem. Cuidados: irritao cutnea.

Fonoforese
Utilizao de ultrasom. Frmaco misturado com agente de acoplamento, gel. Rompimento estrato crneo lipdico. Muito usado em fisioterapia.

Estrutura dos sistemas de liberao transdrmica de frmacos Sistema monoltico: o frmaco incorporado em uma camada matricial, localizada entre as camadas anterior e posterior; Sistema transdrmico controlados por membrana: contm um reservatrio de frmaco, usualmente na forma lquida ou de gel sendo uma membrana que controla a velocidade de liberao .

Exemplos no mercado
Nitroglicerina transdrmica Clonidina transdrmica Nicotina transdrmica Estradiol transdrmico Sistemas transdrmicos contraceptivos Testosterona transdrmica

Entrega de protena transcutnea em emulso slido em leo

Efeito da iontoforese na penetrao cutnea da DOX

Imunizao transcutnea

Concluso
Tpico muito amplo Muitos estudos sendo conduzidos Indstrias com patentes vencendo procurando novas formulaes Melhoria da qualidade de vida do paciente Maior adeso terapia Muitos tipos de formulaes possveis

Referncias bibliogrficas

Batista CH, Carvalho CMB, Magalhes NSS. Lipossomas e suas aplicaes Teraputicas: estado da arte. Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas,2007, 43(2) 167-179. Pezzini PR, Silva MAS, Ferraz HG. Formas Farmacuticas slidas de liberao prolongada: sistemas monolticos e multiparticulados. Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas, 2007, 43(4) 491-502. Jain R, Dandekar P, Patravale P. Diagnostic nanocarriers for sentinel lymph node imaging. Journal of Controller Release, 2009, 138 (2009) 90-102. Sosnik A, Chieppetta DA, Carcaboso AM. Drug delivery sistems in HIV pharmacoterapy: What has been done and the challenges standing ahead. Journal of Controller Release, 2009, 138 (2009) 2-15. Tahara Y, Honda S, Kamiya N, Piao H, Hirata A, Hayakawa H, Fujii T, Goto M. A solid-in-oil nanodispersion for transcutaneous protein delivery. Journal of Controlled Release 131 (2008) 1418 Lyra de A.M., Soares-Sobrinho , J.L., Brasileiro, M.T., La Roca de F.L., Barraza, J.A., Viana de R.O., Rolim-Neto, P.J. Sistemas Matriciais Hidroflicos e Mucoadesivos para Liberao Controlada de Frmacos . Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacutica Bonaerense) Lat. Am. J. Pharm. (2007)26 (5): 784-93

Referncias bibliogrficas
Karande P, Arora A, Pham TK, Stevens D, Wojicki A, Mitragotri S. Transcutaneous immunization using common chemicals. Journal of Controlled Release 138 (2009) 134140 Taveira SF , Nomizo A , Lopez RFV. Effect of the iontophoresis of a chitosan gel on doxorubicin skin penetration and cytotoxicity. Journal of Controlled Release 134 (2009) 3540 ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V.; Farmacotcnica: Formas Farmacuticas & Sistemas de Liberao Frmacos. Porto Alegre: Editora Artmed, 2007, p. 143-147; 255-263; 307.

Obrigado