CURS GENETIC VI.

Noiuni de eredopatologie
ef.L.dr. Oana DARAB 2010

ECOGENETICA I FARMACOGENETICA 1. Ecogenetica - partea geneticii medicale care studiaz variaiile individuale determinate genetic la aciunea unor factori din mediu (Brewer, 1971). Substratul genetic al acestei variabiliti este reprezentat n primul rnd de polimorfismul genetic al unor loci care prezint diferite variante alelice (la mai mult de 1% din populaie), unele dintre ele asociindu-se cu un risc crescut de boal. Mai rar, variaiile individuale sunt determinate de anumite mutaii genice sau de intervenia unui sistem poligenic, cu o distribuie continu cu prag. n decursul timpului au fost evideniate multiple variaii individuale la agresiunile externe, identificndu-se diferite boli produse prin aciunea combinat a unei susceptibiliti genetice i a unei expuneri specifice la anumii factori din mediu.

Cea mai dezvoltat parte a ecogeneticii actuale o reprezint farmacogenetica - studiaz variaiile individuale determinate genetic la aciunea unor medicamente. 1. ECOGENETICA INFECTIILOR Infeciile sunt considerate ca prototip de boli ecologice i acest lucru este, n mare parte, adevrat. Dar, din cele mai vechi timpuri s-a observat c vulnerabilitatea la anumite infecii este diferit la persoane diferite (nu exist cium ci ciumai...nu exist lepr ci leproi) iar manifestrile i gravitatea bolilor infecioase variaz n populaie. Diferenele individuale de susceptibilitate la infecii erau att de evidente nct l-au determinat pe Claude Bernard s afirme, la sfritul secolului 19 n plin perioad de euforie la descoperirile lui Pasteur c microbul nu-i nimic, terenul este totul.

Desigur, rezistena sau vulnerabilitatea la infecii sunt multifactoriale, un rol important l au vrsta, starea de nutriie, statutul socio-economic etc., dar elementul major l reprezint imunitatea, determinat genetic. Variabilitatea populaional i individual a structurilor determinate genetic ce particip la realizarea imunitii reprezint explicaia major a diferenelor n susceptibilitatea la infecii; un exemplu ilustrativ l reprezint predispoziia genetic la tuberculoz.

Exemple de polimorfisme genetice care modifica susceptibilitatea la unele infectii umane (modificat dup Cooke i Hill, 2001)
Gena (varianta Localizarea alelic) cromosomic HLA I 6p21.3 B8 B35 B53 B57 HLA II 6p21.3 DRB1*1302 DRB1*1352 DRB1*1101 DRB1*04 DR2 DR2 DR7 CCR2[V62I] 3p21 CCR5[32bpdel] CD36[T1264G] DARC 3p21 7q11.2 1q22 Proteina codificat Antigene leucocitare umane clasa I Boala Tuberculoza pulmonar SIDA Malaria sever SIDA Hapatita B Anemia asociat malariei Hepatita C Febra tifoid Tuberculoza pulmonara Lepra, Hepatita B SIDA SIDA Infecia cerebral n cadrul malariei Infecia cu Plasmodium vivax Infecia cerebral n cadrul malariei cu P. falciparum Hepatita B Efectul asupra bolii Susceptibilitate Susceptibilitate Rezistan Rezisten Rezisten Rezisten Rezisten Susceptibilitate Susceptibilitate Susceptibilitate Incetinirea progresiei Progresie accelerata Susceptibilitate Susceptibilitate

Antigene leucocitare umane clasa II

ICAM1[K29M ] IL10[592C>A] IFNGR1 [S395X] [-56C>T] MBL2[G54D] NRAMP1 sau SLC11A2

19p13.3

Receptor chemokinic cu motiv CC, tip 2 Receptor chemokinic cu motiv CC, tip 5 Receptor plachetar pentru trombospondin Receptor chemokinic (antigenul de grup sanguin Duffy) Molecula de adeziune intercelulara tip 1 Interleukina tip 10

Susceptibilitate Infecie persistent Susceptibilitate Susceptibilitate

1q31-q32

6q23-q24

10q11.2-q21 2q35

SIDA Receptor tip 1 al interferonului Infecii micobacteriene gamma atipice; infectia cu H. pylori Lectina de legare la manoz Meningita meningococic Transportor de cationi divalen i Lepra Tuberculoza pulmonar

Susceptibilitate Susceptibilitate

2. ECOGENETICA NUTRIIONAL

Cel mai cunoscut exemplu privind diferenele genetice la alimente l reprezint absena (la copii) sau reducerea (la aduli) a activitii lactazei intestinale care produce intolerana la lactoza din lapte sau din alte produse lactate, manifestat n special prin diaree sever. n aceeai zon se plaseaz i boala celiac n care se produce o malabsorbie a unor alimente datorit sensibilizrii la gluten (intolerana intestinal la gliadin i proteinele nrudite prezente n cereale).

n cadrul ecogeneticii nutriionale sunt incluse i variaiile genetice n metabolizarea alcoolului, dei opiniile privind ncadrarea alcoolulului printre alimente sau printre droguri se confrunt i n prezent. Cert este c un consum exagerat, dependena de alcool alcoolismul i consecinele lor sunt o mare problem de mare actualitate, care are mai mult o cauzalitate socio-economic. Exist totui studii ce implic i intervenia unor factori genetici. Enzimele implicate n metabolizarea hepatic a alcoolului prezint un polimorfism ce poate explica variaiile individuale (i uneori populaionale/etnice) n rspunsul organismului i n eliminarea alcoolului, inclusiv n apariia bolilor legate de alcoolism: ciroza hepatic, sindromul Korsakov sau sindromul alcoolismului-fetal (FAS). Alcoolul este transformat n ficat n aldehid (sub aciunea unei alcooldehidrogenaze; ADH) iar aceasta este apoi degradat prin intervenia unei aldehid-dehidrogenaze (ALDH). ADH este un dimer realizat prin combinarea a trei tipuri de subuniti: codificat de gena ADH1, - codificat de gena ADH 2 i codificat de gena ADH3.

3. ECOGENETICA CHIMIC n cursul vieii, celulele organismului sunt supuse la o mare varietate de ageni chimici toxici de origine endogen (de exemplu, radicali liberi de oxigen) sau exogen care pot interfera cu structura sau metabolismul celular, inclusiv cu genomul. Astfel, se apreciaz c 2 /3 din cancere sunt produse de ageni din mediu, n majoritate chimici. n consecin organismele vii au dezvoltat mecanisme de detoxifiere, protecie i, eventual, reparare a leziunilor. - agentul chimic ajuns n organism prin inhalaie (fumul de igar, .a), pe cale digestiv, prin contact cu diferite mucoase induce expresia unor gene ce codific enzimele necesare transformrii sale n prima etap a detoxifierii; - metaboliii intermediari produi sunt mult mai reactivi, n special fa de ADN, dect compuii primari i deci mai mutageni i cancerigeni. Ei pot produce necroz celular sau pot genera o clon celular anormal, ce duce la o proliferare tumoral.

n procesul de transformare a substanelor chimice din mediul extern n produi intermediari intervine n special familia proteinelor citocromului P 450 (codificat de genele CYP), un veritabil scut metabolic. Aceste proteine prezint un polimorfism important ce determin n ultim instan un risc crescut sau sczut la leziuni celulare, inclusiv la nivelul ADN. Hidrocarburile policiclice, mai ales din fumul de igar, induc expresia genei CYP1A1 care codific o enzim arilhidrocarbon-hidroxilaz ce produce transformarea lor ntr-un epoxid mai uor de eliminat din organism dar mult mai cancerigen. Intensitatea metabolizrii hidrocarburilor policiclice este controlat genetic de diferite alele ale genei CYP1A1. Alela puternic inductibil codific o variant enzimatic cu activitate crescut. Fumtorii homozigoi pentru aceast alel au un risc de 7 ori mai mare de a dezvolta cancer pulmonar comparativ cu homozigoii pentru alela slab inductibil, ce codific o enzim puin eficace n transformarea hidrocarburilor.

4. ECOGENETICA F IZIC Radiaiile ultraviolete solare reprezint cauza principal a cancerului cutanat la toi indivizii dar mai ales la cei care au o cantitate redus de melanin, pigmentul ce absoarbe razele UV. De aceea, persoanele blonde sau cu albinism au o vulnerabilitate mai mare la cancer cutanat. La acest grup se adaug cei cu defecte ale enzimelor de reparare a ADN, cum ar fi bolnavii de xeroderma pigmentosum ( O MIM 27 8 700).

X eroderma pigmentosum Xeroderma pigmentosum este o boala rara care se manifesta in starea homozigota a genei mutante. Aceasta afectiune este cauzata de cele mai multe ori de o insuficienta a capacitatii de reparare a ADN-ului, ceea ce face celulele, indeosebi celulele cutanate, foarte sensibile la expunerea la radiatia solara. Semne si simptome La nivelul pielii apar inrosiri, umflaturi, basicute, apoi cu timpul se dezvolta zone hipopigmentare, pielea capatand un aspect pestrit. Alte manifestari care se intalnesc sunt: - deteriorare psihica progresiva, - microcefalie, - spasticitate, - hipogonadism, - surditate de perceptie, - convulsii. La analiza anatomopatologica a pieselor de necropsie s-a identificat pierderea neuronilor din tracturile piramidale, nucleii profunzi ai cerebelului, trunchiul cerebral si maduva spinarii, precum si degenerarea celulelor Purkinje cerebeloase. Tratamentul vizeaza ingrijirea simptomelor, protectie solara, prescrierea de retinoide si indepartarea eventualelor tumori cutanate pe cale chirurgicala. Totusi, prognosticul afectiunii xeroderma pigmentosum ramane foarte sumbru. In familiile afectate sfatul genetic joaca un rol foarte important in prevenirea transmiterii bolii.

FARMACOGENETICA

Evaluarea efectelor terapeutice ale medicamentelor a permis, n timp, constatarea unor diferene n aciunea lor la bolnavi diferii suferind de aceeai boal, precum i a unor reacii adverse, neateptate, care uneori erau fatale. Aceste variaii individuale pot fi produse de factori multipli vrst, sex, boal, interaciuni medicamentoase etc dar o serie de observaii clinice au dus la concluzia c factorii genetici (individualitatea biochimic dup Garrod, 1909) influeneaz decisiv metabolismul i deci eficacitatea medicamentului precum i producerea unor reacii adverse.

Conceptul de farmacogenetic i are originea n observaiile clinice ale unor pacieni cu concentraii plasmatice sau urinare crescute sau sczute ale unor medicamente; apoi s-a stabilit c modificrile chimice care produc aceste variaii sunt ereditare i abia mai trziu s-au identificat enzimele implicate n metabolizarea medicamentelor, genele care le codific i variantele lor alelice (deci variaii n secvena ADN) asociate cu caracterul ereditar respectiv. n aceste condiii i innd cont de frecvena semnificativ a polimorfismelor genetice n populaiile umane, s-a ajuns la ideea c dezvoltarea farmacogeneticii, ntr-o variant modern de farmacogenomic, ar putea s permit n viitor prin folosirea unor teste adecvate stabilirea drogului i/sau dozei corespunztoare pentru fiecare pacient sau, pe scurt, personalizarea medicaiei (medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit).

Boli farmacogenetice frecvente Sensibilitatea la succinilcolin Succinilcolina, folosit ca miorelaxant n interveniile chirurgicale, este format din dou molecule de acetilcolin i necesit intervenia unei colinesteraze serice pentru metabolizare (hidrolizeaza acetilcolinei). Funcia normal a acestei enzime nu este nc bine definit dar ea nu poate avea un rol fiziologic major deoarece absena complet nu produce obinuit boal. Circa una din 3 000 de persoane din populaia european este homozigot pentru o alel mutant, ce codific o colinesteraz atipic. Homozigoii sunt incapabili de a degrada succinilcolina, ceea ce conduce la instalarea unei apnei prelungite (peste o or), ce necesit ventilaie artificial. Gena implicat n sensibilitatea la succinilcolin este gena pentru butirilcolinesteraz (BCHE) localizat pe cromosomul 3 q 21 - 2 6. n populaie exist dou variante genice cu aciune codominant: U (usual) i A (atipic). Alela A a rezultat prin mutaia cu sens greit (Asp70 Gl y ) i determin o sensibilitate exagerat la aciunea succinilcolinei. Hipertermia malign Este o afeciune monogenic cu transmitere dominant-autosomal. Boala apare dup administrarea unor anestezice inhalatorii, de tipul halotanului, sau a unor miorelaxante, de tipul succinilcolinei. Maladia se caracterizeaz prin hipertermie, spasme musculare i, n final, exitus. Incidena bolii la copii este estimat la 1:1 2 000 , iar la aduli la 1:1 0 0. 0 0 0 . n majoritatea cazurilor, este implicat gena R Y R 1, localizat pe cromosomul 19 q13.1-13.2, care codific un canal ionic de calciu. n alte cazuri, au fost identificate mutaii ale genei CACNL1A3, care codific subunitatea 1 a receptorului dihidropiridinei. Porfiria acut intermitent Este o boal cu transmitere autosomal dominant ale crei manifestri clinice sunt declanate de diferite medicamente (barbiturice, sulfamide etc), unii hormoni steroizi sau nfometare. Tabloul clinic este polimorf i poate mima variate stri patologice, de la abdomen acut la psihoze. Deficienta in glucozo- 6 -fosfat dehidrogenaza Este o afeciune recesiv legat de X i este considerat a fi cea mai frecvent boal enzimatic cu circa 4 0 0 milioane indivizi afactai n ntraga lume. Boala se manifest prin apariia la brbai a unor crize de hemoliz induse de o serie de medicamente oxidante ca antimalaricul primachina, antibioticele sulfonamidice, sulfonele precum dapsona utilizat n tratamentul leprei, naftalenul sau ingestia de Vicia faba. Toi aceti ageni acioneaz prin depleia NADP H care protejeaz eritrocitele mpotriva alterarilor oxidative prin regenerarea glutationului redus.

de: identificarea genelor cauzatoare de boal, ce pot fi manipulate prin medicamente; identificarea polimorfismelor genetice implicate n metabolizarea medicamentelor (la cele 3 nivele: enzime de biotransformare i conjugare, proteine de transport, receptori); stratificarea medicamentelor n funcie de polimorfismul mononucleotidic, adic individualizarea terapiei medicamentoase n funcie de profilul genetic individual pentru a evita reaciile adverse; stratificarea genetic populaional prin scanarea genomului uman pentru identificarea genelor implicate n rspunsul la tratament; determinarea tipurilor de expresie genic (proteom) n esuturile int precum i a interaciunii dintre medicament i receptorul-int prin analiza programului transcripional al esutului int privind rspunsul la medicament.

Domeniile cercetrii farmacogenomice sunt reprezentate

BOLILE GENETICE Recunoaterea rolului factorilor genetici n cauzalitatea bolilor umane a determinat clasificarea lor n trei mari categorii: boli ecologice negenetice (produse de factorii din mediul extern), boli multifactoriale (produse de aciunea combinat a factorilor de mediu i a factorilor genetici), boli genetice (determinate predominant de mutaii). Termenul de boli genetice este rezervat cu precdere afeciunilor determinate de mutaii genice i anomalii cromosomice, dar genetica medical include n sfera sa de aciune i bolile multifactoriale, condiionate genetic sau cu predispoziie genetic, mai ales acelea n care factorii genetici au o contribuie (exprimat prin heritabilitate) mai mare de 50 % (majoritatea malformaiilor izolate, bolile comune ale adultului i numeroase forme de cancer). Indiferent de terminologie i ncadrare, se poate afirma justificat c mutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal.

CLASIFICAREA BOLILOR GENETICE n funcie de tipul de modificri genetice, de localizarea i aciunea lor se pot deosebi cinci categorii de boli genetice: boli cromosomice, boli monogenice (mendeliene sau moleculare), boli mitocondriale, boli multifactoriale boli ale genomului celulelor somatice.

a. Bolile cromosomice - sunt produse de modificri n numrul i structura cromosomilor, vizibile la microscop. Aceast ultim precizare exclude deleiile/duplicaiile genice identificate numai prin tehnicile de analiz molecular. Frecvena anomaliilor cromosomice, estimat (cu tehnicile clasice) prin studii sistematice la nou-nscui vii, este n jur de 6 Anomaliile neechilibrate vor produce sindroame plurimalformative (peste 600 de entiti n catalogul editat de Schinzel, 19 84) iar cele echilibrate, dei nu modific fenotipul pacientului, pot genera tulburri de reproducere. Oricum, aberaiile cromosomice sunt principalele cauze ale anomaliilor congenitale multiple, retardului mintal, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

b. Bolile monogenice - sunt produse de mutaia unei singure gene (din genomul nuclear) cu efect major, care codific o protein de structur sau o enzim. Aceste mutaii se transmit n succesiunea generaiilor dup tipul mendelian: autosomal dominant, autosomal recesiv sau legat de X; de aceea mai sunt numite boli mendeliene. Din cele peste 14.000 de caractere mendeliene, normale sau patologice, aproape 9.000 reprezint boli monogenice care realizeaz o frecven global estimat iniial la 10 nounscui (Carter,1977 ); incidena real, actual, este foarte probabil dubl (20-24 ) dar exist motive s apreciem c aceasta va crete o dat cu identificarea unor noi mutaii genice. n circa 40 % din bolile monogenice a fost localizat (deseori clonat) gena implicat i se cunoate defectul primar, proteina anormal; pentru aceste afeciuni se folosete deseori, n practic, termenul de boli moleculare.

c. Bolile mitocondriale

Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice produse de mutaii n genomul mitocondrial, care afecteaz producerea de energie n muchi i nervi; ele au un rol important n mbtrnirea celular. Se cunosc pn n prezent 60 de boli mitocondriale, n majoritatea lor rare, dar probabil c mutaiile genomului mitocondrial sunt implicate ntr-un mod mult mai complex n patologia uman.

d. Bolile multifactoriale Bolile multifactoriale pot avea o distribuie familial dar NU se transmit mendelian (!). Aceast caracteristic demonstreaz intervenia unor factori ereditari (reprezentai de obicei prin mai multe gene poligenie) care interacioneaz permanent i complex cu factorii de mediu, pentru a produce starea de boal. De cele mai multe ori, factorii genetici realizeaz o predispoziie genetic, o vulnerabilitate individual la mbolnvire. Bineneles, nu toi indivizii predispui se mbolnvesc deoarece vulnerabilitatea se distribuie n populaie sub forma curbei Gauss i este necesar intervenia factorilor de mediu care, atunci cnd depesc un anumit prag, transform predispoziia n boal. Bolile multifactoriale nu sunt numai complexe, ci i relativ frecvente: malformaiile congenitale i bolile psihice la copil au o inciden de 20-30 , iar bolile comune ale adultului au o frecven de dou ori mai mare; per total, incidena bolilor multifactoriale depete 50 .

e) Bolile prin mutaii somatice

- rezult prin efectul cumulativ al unor mutaii somatice succesive, n gene diferite, unele produse prin erori de replicare a ADN, iar altele de ctre factori de mediu. n aceast categorie se includ marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune, precum i procesul de mbtrnire; bolile se produc dup concepie, sunt limitate la celulele somatice i deci NU se transmit la descendeni. ntr-un procent mic de cazuri o mutaie iniial (important dar nu suficient pentru producerea bolii) se poate moteni de la unul din prini, producnd o predispoziie genetic la boal (de exemplu, mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn familial). Frecvena acestei categorii de boli este estimat la circa un sfert din populaia adult.

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

Bolile genetice prezint o serie de caracteristici generale determinate de natura lor, care permit deseori medicului practician s-i orienteze diagnosticul clinic i etiologic. Indiferent de tipul de boli genetice, n determinismul lor intervin n proporii variabile factori genetici, mutaii patogene sau neutre (generatoare de polimorfisme genetice), n celulele germinale sau somatice. Ele pot fi identificate - direct, prin analiza cromosomilor sau a ADN genomic i/sau indirect prin efectele primare (la nivelul proteinelor) sau secundare (la nivel celular) i, uneori, prin caracterul familial/ereditar al bolii. Bolile genetice sunt determinate prenatal, prezente la natere dar manifeste clinic neonatal sau mai trziu n alte perioade de via, inclusiv la adult (de exemplu, hemocromatoza, unele boli frecvente se manifest fenotipic dup 30 - 40 de ani).

Bolile genetice sunt deseori familiale regsindu-se i la ali membri ai familiei bolnavilor. Desigur, aceasta nu este o regul absolut deoarece exist destule boli genetice sporadice, n care bolnavul (ce a suferit o mutaie nou) este singurul membru afectat al familiei, sau boli negenetice prezente la mai multe persoane din familie care au acelai mediu de via (de exemplu, unele infecii cronice ca tuberculoza sau hipotiroidia prin caren de iod n alimentaie ori alcoolismul). O parte din bolile genetice sunt ereditare, n sensul transmiterii lor n succesiunea generaiilor, frecvent dup un model mendelian. Termenul de boal genetic, produs prin mutaii, este mai general i nu se suprapune obligatoriu cu cel de boal ereditar, care presupune evident prezena afeciunii la bolnavi din generaii diferite. Circa 2/3 din cancere se produc prin acumularea de mutaii succesive n unele celule somatice (ce formeaz o clon anormal) care ns nu se transmit la descendeni.

IMPACTUL I CONSECINLE BOLILOR GENETICE ASUPRA STRII DE SNTATE Bolile genetice sunt numeroase. Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiionate genetic; o parte semnificativ din aceste afeciuni sunt mai frecvente (1:500 1:10.000 nn), altele sunt ns mult mai rare; ele au o mare diversitate i se regsesc n aproape toate specialitile medicale. Deci, orice medic, de la medicii de familie la specialiti, vor fi confruntai n activitatea lor cu diferite probleme de patologie genetic. Bolile genetice sunt, n ansamblul lor, frecvente; ele afecteaz 5 8% din nou-nscui deci 1 din 20 de indivizi pn la 25 de ani i probabil 30-40 % n tot cursul vieii. n fiecare an se nasc n Romnia circa 7.500 copii cu anomalii congenitale, boli monogenice sau cromosomice i ali 10.500 vor face o afeciune multifactorial nainte de 25 de ani. Deci peste 18.000 de copii i familiile lor (cu risc de recuren) au nevoie anual de diagnostic, explorri i sfat genetic.

A NOMA LII L E CONG ENITALE De la concepie i pn la natere se pot produce la embrion i ft diferite defecte morfologice, funcionale i biochimice. Ele sunt reunite ntr-un grup patologic foarte larg denumit defecte congenitale (birth defects). Termenul congenital semnific prezent la natere indiferent dac defectul este vizibil/identificat sau nu n aceast perioad Categoria defectelor congenitale cuprinde: bolile genetice (inclusiv erorile nscute de metabolism), anomaliile congenitale (ca defecte morfologice), ntrzierea creterii intrauterine idiopatice, fetopatiile tumorile congenitale, etc. Anomaliile congenitale sunt modificri morfologice (structurale) ale unui organ, parte de organ sau regiune anatomic produse de tulburri de dezvoltare prenatal (erori de morfogenez), prezente la natere, evidente (depistate) sau nu n aceast perioad.

- 25% dintre copiii cu anomalii congenitale decedeaz (majoritatea n primul an de via), un sfert dintre ei vor avea un handicap fizic sau psihic major iar restul ( 50 % ) au un prognostic bun dup intervenii chirurgicale reparatorii. CLASIFICAREA ANOMALIILOR CONGENITALE. CLASIFICAREA PATOGENIC Anomaliile congenitale se clasific dup natura erorii de morfogenez n patru tipuri: malformaii, disrupii, deformaii i displazii congenitale (Spranger et al, 1982). A. Malformaiile congenitale sunt anomaliile congenitale produse printr-un proces primar, intrinsec i precoce de dezvoltare (morfogenez) anormal. Organul nu se dezvolt normal (dar esuturile componente sunt normale) fie datorit unei diferenieri incomplete (procesul de morfogenez nu se termin; de exemplu, DSV , sindactilia etc) fie unei diferenieri anormale (morfogeneza decurge anormal; de exemplu, polidactilia). Malformaiile congenitale se produc precoce n cursul dezvoltrii embrionare (15 - 60 de zile)(embrioptii) i pot fi izolate (unice sau complexe) implicnd un singur organ sau multiple, afectnd cel puin dou organe diferite.

Maladii genetice
1. Polidactiliile snt malformaii congenitale, (autozomiale) care se caracterizeaz prin adaos (+) a unui deget (rareori 2 sau mai multe) la mn sau la picior.
Sarcina i fumatul snt incompatibile; studiile genetice au demonstrat c fumtoarele au cu mult mai multe anse s nasc un copil polidactil ca nefumtorele.!!!

2.Cunoscute la general cu denumirea polidactilie, sindactiliile i adactililiile, aceste deformaii fenotipice snt printre cele mai ntalnite anormalii congenitale. Polidactilia presupune prezena a mai mult de cinci degete, sindactilia se manifesta prin lipirea degetelor, iar adactilia - prin lipsa lor.

b. Disrupiile congenitale sunt anomaliile congenitale produse prin alterarea sau distrugerea secundar, extrinsec i tardiv (fetopatii) a unei structuri fetale format normal (ex., amputaiile digitale, atreziile). Procesele distructive produc modificri de form, configuraie, diviziuni sau fuziuni neobinuite, pierderi ale unor pri componente. Disrupiile sunt determinate de ageni extrinseci ischemie, infecii, fore mecanice (bride amniotice) care distrug structuri embrionare normale, prin compresie i/sau necroz (consecutiv unor tromboze, embolii, compresiuni).

c. Deformaiile congenitale sunt anomalii de form sau poziie a unei pri a corpului produse prin compresia i deformarea unei regiuni normal formate ca morfologie i structur (fetopatie). Deformaiile intereseaz sistemul musculo-scheletic i produc pierderea simetriei, alterarea alinierii, distorsionarea configuraiei, poziia anormal a unor structuri; sunt determinate de cauze multiple care produc limitarea spaiului uterin i/sau inabilitatea de micare (uter mic/malformat, ft mare sau sarcin gemelar, oligohidramnios) Deformaiile nu implic defecte tisulare, dar esuturile cu structur anormal sunt mai susceptibile la deformare.

d. Displaziile congenitale sunt anomalii congenitale, localizate sau generalizate, determinate de organizarea celular anormal a unui esut (dishistiogenez). De obicei, efectele displaziei se observ n toate structurile corpului n care se gsete esutul respectiv. De exemplu, displaziile scheletice intereseaz frecvent toate piesele osoase iar displaziile ectodermale afecteaz toate esuturile de origine ectodermic: piele, pr, unghii, dini. Displaziile sunt determinate, de obicei, de mutaii monogenice i au deci un risc mare de recuren.

Tabel 14.4. Anomaliile minore

Craniu i scalp
Vrtej pilar triplu Vrtej pilar absent Sutur metopic evident Fontanel sagital Fontanel sagital Foramen parietal Occiput turtit Occiput proeminent Bose frontale Sprncene plate Helix rulat excesiv

Anomaliile minore

Helix ataat la scalp Sinusuri

Branhial Preauricular Pe lobul Helical Pilonidal

Filtrum neted Microstomie

Macrostomie Despictur
labial Microform Despictur gingival Macroglosie Microglosie Uvul bifid Creast alveolar lat Micrognatie Piele redundant pe ceaf Pterigium coli

Nevi Pete hiperpigmentate Pete hipopigmentate

Trunchi
Mameloane supranumerare Arter ombilical unic Hernie ombilical Diastasis al muchilor drepi abdominali Hipospadias gandular Scrot n al Apendice vaginal

Fa i gt
Sinofris Epicantus Iris pestri Fante palpebrale oblice n sus sau n jos Fante palpebrale scurte Hipertelorism Hipotelorism Ptoz Rdcina nasului turtit Narine antevertate Sept nazal lung Filtrum scurt/lung

Urechi
Tubercul Darwinian Unghi Darwinian Absena plierii helixului Conca cu puni an pe lobul Creast pe lobul Urechi pleotite Urechi n cup Urechi retroversate Helix ngroat

Membre
Cubitus valgus Degete conice Degete nclecate Police/haluce lat Clinodactilie Unghii hipoplazice Unghii hiperconvexe Spaii mari ntre degete la picior Calcaneu proeminent

Piele
Gropie pe umr Gropie scarate Gropie pe alte oase Pliu palmar unic Pliu unic pe degetul V Pliu plantar Apendici cutanai Hemangioame

Cancerul este un termen generic pentru o gam extrem de larg de boli caracterizate prin alterarea proceselor de cretere i proliferare celular. n prezent, cancerul este a dou cauz de deces dup bolile cardiovasculare (circa 25 %) dar, o dat cu creterea duratei medii de via, se estimeaz c peste jumatate din populaie ar putea fi diagnosticat cu o form de cancer ntr-un anumit moment al vieii. Proliferarea celular necontrolat are ca rezultat formarea unei mase celulare numite tumor sau neoplasm (gr. neo = nou, plasein = a forma). Procesul de formare a unei tumori este denumit tumorigenez. Neoplasmele maligne invadeaz esuturile nvecinate i adesea metastazeaz (disemineaz) coloniznd teritorii aflate la distan, trsturi care le disting pe acestea de tumorile benigne. Tumorile sunt clasificate n funcie de esuturile din care se formeaz, principalele tipuri fiind: 1. carcinoamele (tumori derivate din celulele epiteliale) - categoria cea mai frecvent, 2. sarcoamele (derivate din esuturile conjunctive), 3. limfoamele (esuturile limfatice) 4. leucemiile (ce afecteaz organele hematopoietice).

Cauzele care conduc la apariia cancerelor sunt numeroase i variate i includ factorii de mediu, predispoziia genetic i vrsta. Factorii de mediu sunt considerai a fi principala cauz n dezvoltarea cancerelor (aproximativ 7 5 % din cazuri). Indiferent de etiologie ns, toate cancerele apar ca urmare a unor evenimente genetice i epigenetice. Majoritatea acestor evenimente se produc n cursul vieii individului, la nivelul celulelor somatice. n absena reparrii lor, aceste mutaii somatice sau dobndite se vor transmite la celulele fiice, conducnd la formarea unei clone. Deoarece apar la nivelul celulelor somatice, asemenea mutaii nu pot fi ns transmise n succesiunea generaiilor de organisme; ele nu sunt ereditare. Uneori, anumite mutaii care predispun la apariia cancerului apar la nivelul celulelor germinale. Asemenea mutaii germinale se transmit de la o generaie la alta i au ca rezultat agregarea familial a unor cancere specifice. Indiferent dac un cancer apare spontan la un singur individ sau se produce la mai multe persoane dintr-o familie, ca un caracter ereditar cancerul este considerat o boal genetic deoarece iniierea i dezvoltarea unei tumori implic producerea n cascad a unor mutaii multiple, n diferite gene care controleaz proliferarea celular, repararea ADN, ciclul mitotic i moartea celular.

CLASE DE GENE IMPLICATE N DEZVOLTAREA CANCERULUI

Cancerul se dezvolt ca urmare a mutaiilor la nivelul genelor care controleaz proliferarea i moartea celular. Aceste gene pot fi separate n dou categorii majore: oncogenele i genele supresoare de tumori. Oncogenele reprezint variantele mutante (activate) ale unei clase de gene normale numite protooncogene. Activarea acestor gene este rezultatul unor mutaii cu cstig de funcie. O ncogenele au efect dominant la nivel celular; ca atare, o singur alel mutant (activat) este suficient pentru modificarea fenotipului celular. Genele supresoare de tumori sunt gene care blocheaz dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea creterii i proliferarii celulare. Mutaii cu pierderea funciei acestor gene conduc la proliferare i cretere celular necontrolate i la apoptoza ineficient. Genele supresoare de tumori se manifest ca gene recesive la nivel celular, pentru convertirea fenotipului fiind necesar pierderea sau mutaia ambelor alele (inactivarea alelic).

Tipuri de predispoziie genetic n cancer

Frecvena alelelor Cancere Cancere rare sau combinaii specifice de can cere. Rar: ereditare Uneori asocierea unor anomalii congenitale sau ~1 la 1000 modificri fenotipice nonneoplazice. Transmitere sau mai mendelian dominant sau, mai rar, recesiv. puin Cancere ~ 10% Familii cu cteva cazuri de cancere comune Rar familiale adeseori asociate specific (de exemplu: sn + ovar, pn la colon + endometru + tract urinar). Exist un frecvent. spectru larg de situaii, de la familii cu numeroase cazuri i debut precoce (dovada unei predispoziii puternice) pn la familii cu 2-3 cazuri cu debut la vrste mai naintate. Transmiterea mbrac n general modelul unei boli dominante cu penetran a incomplet. Predispoziie Nu poate fi Cazuri singulare ce pot apare n orice sediu, uneori Multiple genetic fr apreciat exact. cu una sau dou rude afectate. Distribuia acestor alele dovada unei Posibil n cazuri n populaie este determinat probabil de comune agregri multe combinarea efectelor unor factori de risc genetici i familiale cancere de mediu. Tipul Incidena global 1-2% Trsturi clinice Riscul indus Crescut: 50-80% sau chiar mai mare. Moderat sau redus.

Redus

Tehnici de diagnostic prenatal

Tehnici de DPN Tehnici standard a) Ecografia fetal b) Tehnici de diagnostic (invazive) BVC Amniocenteza - lichid - celule

Timpul optim (n sptmni) 10-18 10-12 15-18

Afeciuni diagnosticate - Anomalii congenitale. Displazii scheletice. - Anomalii cromosomice - DTN (determinarea AFP) - Anomalii cromosomice; unele boli metabolice (prin analize enzimatice); unele boli moleculare (prin analiza ADN). - Anomalii cromosomice, boli hematologice sau imunologice, boli moleculare - Defecte de tub neural. Anomalii cromosomice - Anomalii cromosomice; unele boli moleculare (prin analiza ADN). - Trisomiile frecvente; unele boli moleculare diagnosticate prin analiza ADN (PCR). - Genodermatoze

Cordocenteza

20-40

Tehnici speciale: Amniocenteza precoce Analiza celulelor fetale din sngele matern Diagnosticul genetic preimplantatoriu Fetoscopia

12-14 >20 2 17-20

Modaliti de tratament ale bolilor genetice prin manipulare metabolic

TIPUL DE INTERVENIE Restricia dietetic Utilizarea unor ci metabolice alternative Inhibiia metabolic Inlocuirea produsului deficitar SUBSTANA SAU TEHNICA UTILIZAT Fenilalanina Galactoza Benzoatul de sodiu Penicilamina Allopurinolul Statinele Tiroxina Biotina BOALA Fenilcetonuria Galactozemia Tulburri ale ciclului ureei Boala Wilson Guta Hipercolesterolemia familiala Hipotiroidismul congenital Deficiena de biotinidaz