Farmacologia 200413

4/22/2013 Edit al 19. Farmacologia geral: subdivisão da farmacologia; classificação das formas farmacêuticas; classificação das drogas. 20. Bases fisiológicas da farmacologia: mediadores químicos; receptores farmacológicos; interação droga-receptor; 21. Farmacocinética: vias de administração; absorção; biodisponibilidade; meiavida; Grupo Ideal concursos públicos e pós-graduação Curso: ANVISA Professora: Dra Daniela da Fonseca Pacheco Belo Horizonte – 20 de Abril de 2013 distribuição; metabolização; excreção. Fatores físico-químicos na transferência de drogas através de membranas celulares e absorção de drogas. 22. Farmacodinâmica: mecanismo de ação de drogas, alvos moleculares dos fármacos, interação droga-receptor, relação dose e efeito, potência e eficácia, antagonistas competitivos e não competitivos, ED50, DL50. 23. Fármacos que afetam os principais sistemas orgânicos: vascular, endócrino, reprodutor, gastrintestinal, respiratório. (31) 3284-2021 – www.grupoidealbr.com.br – Av. Francisco Sá, 787/401 – Prado – BH/MG • Farmacologia Geral: estuda os conceitos básicos e comuns a todas as drogas. • Farmacocinética: estuda quantitativamente os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. • Farmacodinâmica: estuda o alvo dos fármacos, o mecanismo de ação e seus efeitos. Subdivisão da Farmacologia • Farmacologia especial ou aplicada: estuda os fármacos reunidos em grupos que apresentam ações farmacológicas semelhantes. • Farmacognosia: estuda a origem, as características, a estrutura e composição química das drogas no seu estado natural, de matéria-prima. • Farmacotécnica: estuda a preparação das formas farmacêuticas sob as quais os medicamentos são administrados. • Farmacoepidemiologia: trata-se do estudo dos efeitos dos fármacos em nível populacional. Ocupa-se com a variabilidade dos efeitos farmacológicos entre indivíduos de uma determinada população e entre populações. • Farmacovigilância: conjunto de procedimentos relacionados à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de reações adversas a medicamentos ou quaisquer outros possíveis problemas relacionados aos fármacos. • Farmacogenética: estudo das influências genéticas sobre as respostas dos fármacos. • Farmacogenômica: este termo pressupõe à farmacogenética, descrevendo o uso da informação genética para orientar a escolha da terapia farmacológica numa base individual. Afarmacogenômica é em sua essência uma ramo da farmacogenética. • Farmacoeconomia: visa quantificar, em termos econômicos, o custo e o benefício das substâncias utilizadas terapeuticamente. Classif icação das drogas • Farmacoterapia: corresponde ao tratamento do paciente com fármacos. • Farmacologia experimental: realiza experimentos com medicações e novas drogas. • Farmacologia clínica: estuda a aplicação clínica das drogas. • Toxicologia: estuda os efeitos tóxicos das drogas no organismo. 1 4/22/2013 Quase todas as drogas atualmente disponíveis podem ser classificadas em cerca de 70 grupos. Muitas das drogas em cada Out ras classif icações: grupo são muito semelhantes nas suas ações farmacodinâmicas e, com frequência, também nas suas propriedades farmacocinéticas. Lícit as X I lícit as Para a maioria dos grupos, um ou mais protótipos exemplificam as características mais importantes do grupo. Isso permite a Nat ur ais X Semi-sint ét icas X Sint ét icas classificação de outras drogas importantes no grupo como variantes do protótipo. Desse modo, só precisamos conhecer detalhadamente o protótipo e reconhecer as diferenças em relação Est imulant es do SNC X Depr essor as do SNC Et c... ao protótipo para as drogas remanescentes. Sólidas (Anvisa 2011) Classif icação das f or mas f ar macêut icas Forma farmacêutica: estado final de apresentação que os princípios ativos farmacêuticos possuem após uma ou mais operações farmacêuticas executadas com a adição de excipientes apropriados ou sem a adição de excipientes, a fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com características apropriadas a uma determinada via de administração. Líquidas (Anvisa 2011) 2 4/22/2013 Semi- sólidas Gasosas (Anvisa 2011) (Anvisa 2011) Fases envolvidas na respost a t erapêut ica de f ármacos Forma Via de Farmacêutica Administração Farmacocinét ica Absorção Farmacocinética Distribuição Biotransformação Eliminação Interação Mecanismos Fármaco - receptor de ação Farmacodinâmica 3 4/22/2013 Pr ef eit ura de Mair inque/ SP Cet r o/ 2006 Vias de administ ração Vias de administ ração Ação dos Fármacos • Ent erais: Local X Sist êmica Os f ármacos at uam no Os f ármacos at ingem próprio local em que a circulação sist êmica. subst ância penet r a no or ganismo por meio de qualquer segment o do t r at o digest ivo. Pr incipal via ent er al: ORAL são administ rados. Out r as vias ent er ais: r et al, sublingual, bucal, dent al. Exemplos de vias de administ ração Vias de administ ração (Fuchs et al. , 2006) • Parent erais: a subst ância não penet r a no or ganismo pelo Ent er al Par ent eral Dir et a Par ent eral I ndir et a t r at o digest ivo. Podem ser classif icadas em dir et as (o acesso se Or al I nt r avenosa Nasal f az por inj eção) e indir et as (o acesso não é f eit o por inj eção). Sublingual I nt r amuscular Conj ut ival Ret al Subcut ânea Respir at ór ia Bucal I nt r a-ar t er ial Cut ânea Dent al I nt r aper it oneal Rino e or of ar íngea I nt r at ecal Genit ur inár ia Pr incipais vias par ent er ais: Endovenosa, int r amuscular , subcut ânea Per idur al 4 4/22/2013 Via Oral Alguns aut ores. . . * É a via mais ut ilizada par a a administ r ação de f ár macos. → não f azem dist inção ent r e par ent er al dir et a e indir et a e sim * Locais de absor ção: boca, est ômago, int est ino delgado e consider am a via par ent er al como inj et ável. int est ino gr osso. → consider am a via or al, de maneir a genér ica, como a via ent er al. * Vant agens: comodidade, baixo custo, possibilidade de assist ência no caso de int oxicação. → consider am de aplicação t ópica as vias de aplicação em mucosas (por exemplo: nasal, conj unt ival, et c), sendo o obj et ivo da t er apia * Desvant agens: inter ação com alimentos, inat ivação pelo pH, ir r it ação da uma ação local ou sist êmica. mucosa gástr ica, êmese, sabor e imprecisão cinét ica, met abolismo de pr imeir a passagem. Via Ret al Met abolismo primeira de ou pré- sist êmico para os f ármacos administ rados via oral * Vant agens: pode ser administ rada quando o pacient e est iver inconscient e ou com vômit os, menor met abolismo de primeira passagem em relação a via oral. passagem e * Desvant agens: absorção irregular e incomplet a, irrit ação da mucosa ret al, met abolismo de primeira passagem. por ret al (part e superior do Hemorroidária superior – veia port a hepát ica Hemorroidárias média e inf erior – veia cava inf erior ret o) Via Sublingual Pr ef eit ura de Manaus Cet r o/ 2012 * Absor ção r ápida de pequenas doses de alguns f ár macos, devido ao alt o supr imento sanguíneo na região e à f ina espessur a da mucosa absor t iva. * Vant agens: início r ápido do ef eito ter apêut ico, não ocor re met abolismo de pr imeir a passagem. * Desvant agens: ir r it ação da mucosa, valores plasmát icos excessivament e alt os. 5 4/22/2013 Subcut ânea Parent erais Diret as * Pequenos volumes. * Vant agens: mínimo t raumat ismo t ecidual, pequeno risco de at ingir nervos e vasos sanguíneos de grande calibre. * Desvant agens: cust o, desconf ort o durant e a administ ração, abscessos est éreis, f ibroses. I nt ravenosa I nt ramuscular * Volumes moderados. * Rápido ef eit o f armacológico. * * Grandes volumes. Vant agens: aplicação mais f ácil que a endovenosa, obt enção de ef eit os relat ivament e rápidos. * * Desvant agens: cust o, desconf ort o durant e a Vant agens: ef eit o imediat o e níveis plasmát icos previsíveis. administ ração, não aceit a grandes volumes. * Desvant agens: cust o, desconf ort o, necessidade de t écnica, assepsia. Goodman & Gilman 2006 Via Velocidade de ação Padrão de Absorção Utilidade Especial Precauções Intravenosa A absorção é evitada. Os efeitos podem ser imediatos. Adequada para substâncias irritantes e grandes volumes. Uso em emergências. Permite a titulação da dose. Geralmente é necessária para proteínas de alto peso molecular e fármacos peptídicos. Aumenta o risco de efeitos adversos. Inadequada para soluções oleosas ou substâncias pouco solúveis. Intramuscular Imediata, no caso de Adequada para volumes soluções aquosas. moderados, veículos Lenta e prolongada, no oleosos e algumas caso das preparações de substâncias irritantes. depósito. Contra-indicada durante o tratamento anticoagulante. Pode interferir com a interpretação de alguns exames diagnósticos. Subcutânea Imediata, no caso de Adequada para algumas suspensões pouco solúveis soluções aquosas. Lenta e prolongada, no e para instilação de caso das preparações de implantes de liberação depósito. lenta. Inadequada para grandes volumes. As substâncias irritantes podem causar dor ou necrose. I nt ravenosa > I nt ramuscular > Subcut ânea 6 4/22/2013 I nt rat ecal e Peridural I nt r at ecal Per idur al Pr ef eit ura de Manaus Pr ef eit ura de Guar acema/ SP Pr ef eit ura de Pinheir al/ RJ Cet r o/ 2012 Cet r o/ 2005 Cet r o/ 2006 Pr ef eit ura de Rio Clar o/ SP Cet r o/ 2006 Q uest ão Sobre as vias de administração mais comuns NÃO podemos afirmar que: a) Via oral, apesar de ser a mais econômica e conveniente, necessita da adesão do paciente ao uso do fármaco. b) Via intravenosa possui efeitos consideravelmente imediato, entretanto, devese utilizar esta via com cautela pois esta apresenta maiores riscos de efeitos colaterais. c) A absorção na via intramuscular é imediata quando o fármaco é administrado em soluções aquosas, entretanto, esta não é uma via recomendada quando o paciente está sob o uso de anticoagulante. d) A via retal apresenta uma absorção regular e totalmente completa, entretanto, os fármacos absorvidos passam pelo fígado e o potencial de metabolização hepática de primeira passagem é muito maior do que a via oral. 7 4/22/2013 Q uest ão Absorção Sobre características das vias comuns de administração de fármacos, assinale a alternativa FALSA: a) A administração intravenosa é preferível quando se deseja diminuir o risco de efeitos adversos. b) A via subcutânea é adequada para algumas suspensões pouco solúveis e para a instilação de implantes de liberação lenta. c) A via intramuscular é adequada para volumes moderados, veículos oleosos e algumas substâncias irritantes. d) O padrão de absorção da via intramuscular é lenta e prolongada, no caso de preparações de depósito. e) A biodisponibilidade na ingestão oral de medicamentos pode ser errática e parcial. Transf erência do f ármaco de seu local de administ ração para o compart iment o cent ral. Via int ravenosa Pr ef eit ura de Ar uj á/ SP não t em absorção Barreiras Biológicas Cet r o/ 2006 Mecanismos básicos de t ransport e da membrana: Fat ores que inf luenciam a absorção de f ármacos: * Pr opr iedades da membr ana celular * Car act er íst icas do f ár maco: peso molecular, grau de ionização, * Dif usão passiva * Dif usão f acilit ada lipossolubilidade, sua ligação à prot eínas t eciduais. * Ár ea da super f ície de absor ção * Cir culação local * Transport e at ivo * Concent r ação do f ár maco * I nt er ação com aliment os, esvaziament o gást r ico (via oral) 8 4/22/2013 pKa e pH Fármaco Básico Fármaco Ácido (Base f r aca) (Ácido f r aco) Meio Básico I oniza pouco I oniza muit o Meio Ácido I oniza muit o I oniza pouco pKa e pH Sequest ro iônico Q uest ão Relação pH e pK A maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracas, presentes em soluções sob as formas ionizada e não-ionizada. Considere o fracionamento de uma base fraca (pKa= 4,4) entre o plasma (pH= 7,4) e o suco gástrico (pH= 1,4). Supondo-se que a mucosa gástrica comporte-se como uma camada lipídica simples, no estado de equilíbrio, espera-se que o fármaco básico se acumule: – Par a ácidos pK = pH+log não ionizada ionizada – Par a bases a) no lado mais ácido da membrana. b) no lado mais básico da membrana. c) em concentrações iguais nos dois lados da membrana. d) sob a forma ionizada e consiga atravessar a membrana. e) sob a forma ionizada e seja metabolizado sem atravessar a membrana. pK = pH+log ionizada não-ionizada Biodisponibilidade “Porção da droga que at inge a circulação geral, de f orma inalt erada, após sua administ ração”. A biodisponibilidade pode ser af et ada pelo gr au de desintegr ação e dissolução das f or mas f ar macêut icas nos f luidos or gânicos. Termo usado para descrever a porcent agem na qual uma dose do f ármaco chega ao seu local de ação. * Relação decr escent e de biodisponibilidade: Solução > emulsão > suspensão > cápsula > compr imido > Met abolismo de pr imeir a passagem alt er a a biodisponibilidade dr ágea Via int r avenosa = biodisponibilidade 100% 9 4/22/2013 Dist ribuição Saída do f ármaco do plasma para os diversos órgãos e t ecidos. Vd Volume de dist ribuição (Vd) Vd=Q / Cp Relaciona a quant idade do f ár maco no or ganismo à sua concent r ação no plasma. Esse volume não se r ef er e necessariament e a um volume f isiológico det er minável. Volume apar ent e de dist r ibuição X Volume r eal de dist r ibuição Velocidade e ext ensão da dist ribuição dependem: Q uest ão O “volume aparente de distribuição” pode variar entre indivíduos em função de diversos fatores. Neste sentido podemos definir o volume aparente de distribuição de um fármaco, como: a) O volume em que o farmaco e distribuido nos compartimentos corporeos; b) A relacao entre a quantidade total do farmaco administrado e sua concentracao sanguinea ou plasmatica; c) O volume onde o farmaco deveria ser distribuido nos compartimentos corporeos; d) A relacao entre a quantidade do farmaco administrada e a que se encontra livre no plasma. Ligação dos f ármacos à prot eínas plasmát icas (PP) * Débit o cardíaco * Fluxo sanguíneo regional Albumina Glicoprot eína ácida * Propriedades f ísico- químicas do f ármaco * Caract eríst icas da membrana (presença de barreiras celulares) Fármaco livre * Ligação a prot eínas plasmát icas (dist ribuído) X Fármaco ligado (plasma) 10 4/22/2013 A quant idade de um f ármaco que se liga a PP depende Pr ot eínas de t rês f at ores: * Concent ração do f ármaco livre * Sua af inidade pelos sít ios de ligação * Concent ração de prot eína incidência de ef eit os colat er ais de f ár macos Fat ores que alt eram a quant idade de prot eína plasmát ica para um f ármaco se ligar: - Desnut rição - Compet ição ent re f ármacos Pr ef eit ura de Campinas Cet r o/ 2012 Ligação dos f ármacos nos t ecidos: * Tecido adiposo como reservat ório * Acúmulo nos ossos Q UESTÃO Um fármaco com grande capacidade de ligação à albumina apresenta a seguinte característica: Biot ransf ormação a) melhor absorção b) eliminação mais rápida c) permanência maior na circulação d) favorecimento de uma ação mais potente Submet e o f ármaco a reações químicas, geralment e mediadas por enzimas, havendo a f ormação de um compost o dif erent e do originalment e administ rado. e) possibilidade de biotransformação por hidrólise tecidual 11 4/22/2013 Finalidade Principais órgãos envolvidos na Biot ransf ormação: polaridade * Fígado * Pulmão Com exceção dos pulmões, os órgãos excret ores eliminam mais Facilit a ef icazment e compost os polares do que subst âncias altament e a excreção lipossolúveis. * I nt est ino * Plasma Sist ema Microssomal Hepát ico Cit ocr omo P450 Reações Q uímicas Grande f amília de enzimas relacionadas 74 f amílias de genes CYP Variação biológica * Reações de f uncionalização da Fase I Exemplos: oxidações, r eduções, hidr ólises * Reações de biossínt ese da Fase I I (conj ugação) Os sist emas enzimát icos envolvidos na biot r ansf or mação est ão localizados pr incipalment e no f ígado. a) Fár maco at ivo b) Fár maco at ivo Biot Biot Compost os endógenos: ácido glicur ônico, sulf at o, glut at iona, aminoácidos ou acet at o. met abólit o inat ivo met abólit o at ivo Biot Met abólit o inat ivo c) Fár maco inat ivo Biot Met abólit o at ivo Biot Met abólit o inat ivo 12 4/22/2013 Q uest ão Q uest ão Em relação a biotransformaçâo, assinale a alternativa correta: a) Ativam os medicamentos, tornando-os mais polares b) Dão origem somente a metabólitos ativos menos polares c) Somente são realizadas no reticuloendotelial d) Podem dar origem a um metabólito tóxico e) Dão origem a barbitúricos mais ativos Considerando a biotransformação dos medicamentos, julgue os itens abaixo como Verdadeiros ou Falsos. ( ) As reações químicas de biotransformação de drogas se classificam como sintéticas e não sintéticas. ( ) As reações sintéticas envolvem oxidação, redução ou hidrólise. ( ) Os sistemas de enzimas microssômicas hepáticas são responsáveis pela biotransformação de uma pequena parte dos medicamentos. ( ) As reações não sintéticas também chamadas reações de conjugação, envolvem associação entre a droga ou seu metabólito e um substrato endógeno. A) V-V-F-F B) F-F-F-V C) V-F-F-V D) V-F-F-F * I ndut ores enzimát icos Subst âncias que aument am o met abolismo de f ármacos que são met abolizados pelo f ígado. Ex: f enobar bit al, car bamazepina, r if ampicina. * I nibidores enzimát icos Subst âncias que diminuem o met abolismo de f ármacos que são met abolizados pelo f ígado. Ex: cimet idina, f luoxet ina, clor anf enicol, cet oconazol. Pr ef eit ura de Manaus Cet r o/ 2012 Q uest ão Sobre as substâncias denominadas de “Indutores Enzimáticos” as seguintes afirmativas estão corretas, EXCETO: a) São substâncias que aumentam a síntese de enzimas de degradação. b) Possuem a capacidade de acelerar o processo de biotransformação de fármacos, podendo alterar seu efeito terapêutico e aumentar seu potencial tóxico. c) São exemplos desta classe de substâncias a rifampicina e o álcool. d) A ação dos mesmos é decorrente da diminuição da atividade de enzimas biotransformadoras 13 4/22/2013 Paracet amol Par acet amol conj ugado a glicur onídeo ou sulf at o Excreção HEPATOTOXI CI DADE Eliminação def init iva do f ármaco pelo organismo. Oxidases de f unção mist a N-acet il-p-benzoquinona imina Conj ugação com glut at iona Q uest ão Principais vias a) Renal b) Ciclo ent er o-hepát ico c) Pulmonar d) Glandular Qual via de eliminação é menos significativa quantitativamente para a excreção de fármacos e de seus metabólitos: Ur ina Fezes ar expir ado suor saliva leit e lágr ima Via Renal a) pulmões b) leite c) fezes d) trato biliar e) rins Néf ron Processos: 1. Filt r ação glomer ular (dr oga não ligada à P.P.) 2. Reabsor ção t ubular (t r anspor t e passivo) 3. Secr eção t ubular (t r anspor t e at ivo) 14 4/22/2013 Filt ração Glomerular Taxa de Filt ração glomerular Secreção Tubular At iva Capilar lúmen t ubular X Taxa de ligação à prot eínas Velocidade de eliminação ligação As subst âncias são t r ansf er idas par a a luz tubular atr avés de 2 sist emas car r eador es independent es: - Par a subst âncias ácidas - Par a subst âncias básicas 80% das subst âncias são apr esent adas ao car r eador . Exemplo: Warf arin Ligação a albumina: 98% Mecanismo mais ef et ivo par a eliminação r enal de subst âncias. Concent r ação no f ilt r ado: 2% Secreção Tubular At iva Mecanismo passível de sof rer compet ição Reabsorção Tubular Passiva Lúmen t ubular capilar ou ser inibido. - Subst ância com alt a lipossolubilidade é excr et ada lent ament e. Exemplo de aplicação clínica: - Subst ância alt ament e polar ir á per manecer no t úbulo. Penicilina X pr obenecida - I mpor t ância do pH ur inár io na r eabsor ção t ubular : Alcalinização e acidif icação da ur ina pH Urinário Alcalinização da urina X Acidif icação da urina Fár maco Básico Fár maco Ácido Meio Básico I oniza pouco I oniza muit o Meio Ácido I oniza muit o I oniza pouco QUESTÃO Em relação a excreção dos fármacos marque a alternativa incorreta: a) a alcalinização da urina aumenta a excreção de fármacos ácidos. b) a acidificação da urina aumenta a excreção de fármacos básicos. c) fármacos lipossolúveis sofrem o processo de reabsorção tubular. d) fármacos básicos se tornam ácidos para sofrerem excreção renal. 15 4/22/2013 Pr ef eit ura de Guar acema/ SP Excreção Biliar Cet r o/ 2005 Ciclo Ênt er o- hepát ico Fígado Sangue Bile I nt est ino Exemplo: mor f ina Fezes Est ado de equilíbrio Depuração Volume Taxa de eliminação = Taxa de administ r ação de plasma que, na unidade de t empo, f ica complet ament e limpo (depur ado) de det er minado f ár maco. A depur ação pelos vár ios ór gãos é adit iva. Fr equência da dose= CL x CSS Seu valor em ger al par a det er minado f ár maco é const ant e ao CL= depur ação do f ár maco da cir culação sist êmica. longo da f aixa de concent r ação encont r ada na clínica. CSS= concent r ação do f ár maco no est ado de equilíbr io. A maior ia dos f ár macos segue uma cinét ica de 1º or dem. Cinét ica de 1º ordem A eliminação da maior ia dos f ár macos segue uma Cinét ica de ordem zero Conhecida como cinét ica de sat uração. cinét ica de 1º or dem. A t axa absolut a de eliminação dos f ár macos é essencialmente uma concent r ação plasmát ica. f unção linear da sua Se os mecanismos de eliminação f orem sat ur ados, uma quant idade const ant e do f ár maco ser á eliminada. 16 4/22/2013 Depuração Renal (CLr) Depuração Hepát ica Det er minant es da depur ação r enal: Os f ármacos que - Filt r ação glomer ular ef icient e - Taxa de secr eção t ubular eliminação limit adas não pelos processos int ra- - Taxa de r eabsor ção t ubular hepát icos, mas pela t axa com que podem ser pelo são depurados de f ígado t êm suas f orma taxas de t ransport ados pelo sangue at é o f ígado. * Alt er ações causadas pela disf unção r enal. * Alt er ações causadas pela disf unção hepát ica. Meia- vida Concent ração de equilibrio Meia-vida (T 1/ 2 ou t 1/ 2) é o t empo necessár io par a que a concent r ação plasmát ica ou a quant idade de f ár maco pr esent e no or ganismo sej a r eduzida em 50%. Na pr át ica, obt ém-se um est ado de equilíbr io depois de 3 a 5 meias-vidas. Mediadores Q uímicos Subst âncias pr oduzidas endogenament e que exer cem cont r ole Bases Fisiológicas da Farmacologia sobr e a f unção do sist ema ner voso. Os mediador es químicos podem ser divididos em dois gr andes gr upos pr incipais: - Mediador es pr é-f or mados e acondicionados em vesículas de ar mazenament o. Nesse gr upo est ão t odos os neur ot r ansmissor es e neur omodulador es convencionais, numer osos hor mônios, cit ocinas, vár ios f at or es de cr esciment o. - Mediador es pr oduzidos em sit uações de necessidade e liber ados por dif usão ou t r anspor t ador es de membr ana. Nesse gr upo est ão o óx ido nít r ico e muit os mediador es lipídicos. 17 4/22/2013 Neurot ransmissão Neur ot r ansmissor → subst ância química sint et izada ou est ocada nos t er minais pr é-sinápt icos que é liber ada na f enda sinápt ica por inf luências f isiológicas ou f ar macológicas, podendo exer cer ações ex cit at ór ias ou inibit ór ias em neur ônios pós-sinápt icos. Neur omudalador → t ambém at ua na sinapse, aument ando ou diminuindo a Farmacodinâmica t r ansmissão, mas dif er e do neur ot r ansmissor por não ser liber ado na pr ópr ia sinapse, mas em out r os locais, chegando à sinapse por dif usão nos líquidos ex t r acelular es. Neur omediador → subst ância int r acelular que, acionada por acoplament o do neur ot r ansmissor ao r ecept or , é r esponsável pela r espost a celular (segundo mensageir o). Pr ef eit ura de Rio Clar o/ SP Cet r o/ 2006 • Locais de ação (alvos específ icos) • Mecanismo de ação • Ef eit os Exist em subst âncias que at uam sem est ar ligadas a qualquer component e t ecidual. Const it uem exceção a maioria dos f ármacos. Recept or Farmacológico Ação das drogas que independe de recept ores Component e do organismo com o qual a subst ância química parece int eragir. * Ação f ísica: uma propr iedade f ísica do f ármaco é r esponsável por sua ação. Exemplo: MgSO4 Sob o pont o de vist a quant it at ivo, as prot eínas const it uem o grupo mais import ant e de recept ores f armacológicos. * Ação química: a droga r eage extr acelularmente. Exemplo: ant iácidos. A ligação dos f ármacos aos recept ores pode envolver t odos os t ipos de int erações conhecidas: iônica, pont e de hidrogênio, hidrof óbica, int eração de Van der W aals e ligação covalent e. 18 4/22/2013 Pr ef eit ura de Manaus Cet r o/ 2012 Alvos prot eicos: - canais iônicos - enzimas - moléculas t r anspor t ador as - r ecept or es Exemplos de out ros component es celulares, nãoprot eicos, que podem ser explorados com f inalidade t erapêut ica: ácidos nucleicos, parede celular (bact éria), out ros Q uest ão Selet ividade * A ação de drogas t er apeut icament e út eis se baseia em cer t o gr au de NÃO é um alvo f ar macológico pr ot éico: a) Recept or es. b) Ribossomos. c) Canais I ônicos. d) Enzimas. e) Moléculas Car r eador as. selet ividade, ou sej a, o f ár maco deve apr esent ar especif icidade pelo sít io de ligação. * Caract eríst icas que cont ribuem para o grau de selet ividade de uma droga por um recept or: - t amanho e f or ma da molécula - t amanho dos seus gr upament os subst it uint es - car ga iônica - capacidade de f or mar ligações covalent es ou hidr ogênicas - pr esença de est rut ur as cíclicas planar es que podem ser mant idas por f or ças de Van der Waals e de out r os t ipos. Af inidade Pot ência * Tendência do f ármaco se ligar ao recept or. Det erminada pela est rut ura química da subst ância. Ref er e- se a quant idade da dr oga par a pr oduzir det er minado ef eit o. * A const ant e de af inidade (KA) é a recíproca da const ant e de dissociação (KD) em equilíbrio. Ex: se 10 mg de mor f ina são iguais a 100 mg de pet idina, a mor f ina é mais pot ent e do que a pet idina. * Af inidade alt a signif ica que o valor de KD é pequeno. * Os f ármacos pot ent es são aqueles que em baixas concent rações Em ger al, os f ár macos de alt a pot ência exibem alt a af inidade pelos r ecept or es. produzem respost a por meio da ligação a recept ores. 19 4/22/2013 Pot ência Ef icácia * É a produção da respost a pelo complexo f ármaco- recept or. * É a propriedade int rínseca de det erminado f ármaco que, por sua vez, det ermina a “qualidade” com a qual ele f unciona como agonist a. A at ividade int rínseca é det erminada pela est rut ura química da subst ância. I nt eração f ármaco- recept or Pot ência x Ef icácia ► Agonist a → subst ância capaz de se ligar ao r ecept or e desencadear uma r espost a (t em ef icácia). Ex: salbut amol (agonist a b 2) A ef icácia const it ui um f at or mais decisivo na escolha de uma droga. ► Ant agonist a → subst ância capaz de se ligar ao r eceptor sem causar at ivação (ef icácia zero). Sua ligação impede o acoplament o do agonist a endógeno. Ex: pr opr anolol (ant agonist a b) I nt eração f ármaco- recept or ► Agonist a t ot al - produz ef eit os máximos, não ult rapassados por out ra droga. Alt a at ividade int rínseca. Ex: morf ina ► Agonist a parcial – mesmo quando ocupa 100% dos recept ores t eciduais produz respost a menor que a do agonist a t ot al. Baixa at ividade int rínseca. ► Agonist a inverso- Ex: buprenorf ina est abiliza o recept or em sua conf ormação inat iva. Exemplo: ligant es de recept ores de benzodiazepínicos 20 4/22/2013 Q uest ão Os f ármacos que at uam sobr e r ecept or es podem ser classif icados em agonist as ou ant agonist as. Sobr e esse assunt o, não podemos af ir mar : a) Os agonist as causam alt er ações na f unção celular , produzindo vár ios t ipos de ef eit os; os ant agonist as ligam-se aos r ecept or es sem pr ovocar essas mudanças. b) A pot ência de um agonist a depende da af inidade (t endência a ligar-se a r ecept or es) e da ef icácia (capacidade de, uma vez ligado, provocar alt er ações que produzem ef eit os). c) O ant agonismo compet it ivo descr eve a sit uação em que o ant agonist a r eduz ef et ivament e a concent r ação at iva do f ár maco em seu sít io de ação (por exemplo, r edução do ef eit o ant icoagulant e da varf arina quando Quant if icação das int erações f ármaco- recept or e seus ef eit os administ rado concomit ant ement e o f enobar bit al). d) O ant agonismo não-compet it ivo descr eve a sit uação em que o ant agonist a bloqueia em algum pont o a cadeia de event os que leva à pr odução de uma r espost a pelo agonist a (por exemplo, o bloqueio do inf luxo de cálcio at r avés da membrana celular por f ár macos como o ver apamil e a nif edipina). Tipos de Ant agonismo Cur va dose- r espost a: r elação ent r e ocupação e r espost a Conceit o: “Recept or es de r eser va” ► Ant agonismo compet it ivo (ant agonismo por bloqueio de r eceptores → a subst ância se liga ao r eceptor e impede a ligação do agonist a. Rever sível (A cet ilcolina X Tubocur ar ina) I r r ever sível (f er r ament as exper iment ais) Qual ant agonismo present e? 21 4/22/2013 ►Ant agonismo f isiológico → ►Ant agonismo não compet it ivo → o ant agonist a bloqueia em algum pont o a cadeia de int eração de 2 subst âncias cuj as ações opost as no organismo t endem a anular uma a out ra. Ex: hist amina X adrenalina eventos que leva a ►Ant agonismo Farmacocinét ico → o pr odução de uma r espost a pelo agonist a. ant agonist a diminui a concent ração da subst ância at iva em seu local de ação. Exemplo: nif edipina Ex: Warf arin X f enobarbit al (barbit úrico) ►Ant agonismo Químico → 2 Aber t ur a de canais par a cálcio subst âncias se combinam em solução e o ef eit o do f ármaco at ivo é perdido. Ef eit o Ex: dimercaprol (agent e quelant e que se l iga a met ais pesados e r eduz sua t ox icidade). Tipos de Ant agonismo ► Ant agonismo compet it ivo simples- antagonismo por bloqueio ►Ant agonismo não compet it ivo → o ant agonist a alostér ico de recept ores → uma substância que não possui at ividade int rínseca produz seu ef eito ligando- se a um local do recept or , se liga ao recept or e impede a ligação do agonist a. que é dif er ent e daquele usado pelo agonist a pr imár io. - É superável por uma concent ração suf icient ement e alt a do agonist a. - Desvio paralelo para a direit a na curva dose respost a do agonist a. - Pode ser reversível ou irreversível Alt er a a af inidade do r ecept or pelo agonist a. (de maneira oper acional é conhecido como nãocompet it ivo) (Goodman & Gilman, 2006) (Goodman & Gilman, 2006) Q uest ão Def inimos f ar macologicament e ant agonismo quando há int er ação ent r e duas dr ogas que agem sobr e um mesmo t ecido ou ór gão at r avés de r ecept or es independent es, t endo como r esult ado ef eit os em ant agonismo é conhecido como: dir eções opost as. Esse Alvos molecular es dos f ár macos a) Q uimico. b) Compet it ivo. c) Fisiologico. d) I r r ever sivel. 22 4/22/2013 Alvos prot eicos para a ação das drogas Principais t ipos de recept ores 1 Canais iônicos r egulados por ligant e 2 Recept or es acoplados a pr ot eína G 3 Recept or es ligados a quinase 4 Recept or es int r acelular es (nuclear es) 1 Canais iônicos regulados por ligant e Recept ores ionot rópicos Recept or nicot ínico da ACh Recept or GABAA 2 Recept ores acoplados à Prot eína G Recept ores met abot rópicos Alvos para a prot eína G: * Adenilat o- ciclase/ AMPc * Fosf olipase C/ t rif osf at o de inosit ol (I P3 )/ diacilglicerol (DAG) * Canais iônicos 23 4/22/2013 3 Recept ores ligados a quinase 4 Recept ores nucleares (int racelulares) Vias: Ras/Raf/Map quinase Jak/Stat Resumo das principais caract eríst icas dos recept ores Respost as ausent es ou f racas Dessensibilização ou Taquif ilaxia → per da r ápida de alguns ef eit os após administ r ação r epet ida do f ár maco. Algumas vezes consider ada Toler ância aguda Respost as ausent es ou f racas Toler ância → per da gr adual de um ou vár ios ef eit os, após administ r ação r epet ida da dr oga. Resistência → é a f alt a t ot al de r espost a a det er minado t r at ament o, causada por exposição pr évia ao f ár maco ou out r os agent es do mesmo gr upo. Mecanismos envolvidos Alt er ação dos r ecept or es Per da de r ecept or es Depleção de mediador es Aument o da degr adação met abólica Adapt ação f isiológica Ext r usão at iva da subst ância das células 24 4/22/2013 Q uest ão O f enômeno pelo qual a administ r ação r epet ida, cont ínua ou cr ônica de um f ár maco na mesma dose diminui Í ndice Terapêut ico pr ogr essivament e a int ensidade dos ef eit os f ar macológicos, sendo necessár io aument ar gr adualment e a dose par a poder mant er os ef eit os na mesma int ensidade, é denominado de: a) I diossincr asia. dose let al mediana (DL50) dose ef icaz mediana (DE50) b) Toler ância. c) Ef eit os colat er ais. d) Super dosagem r elat iva. e) Clear ance. Quest ão Quest ão A segur ança de um novo f ár maco é expr essa at r avés de um par âmet r o chamado de índice t er apêut ico (I T), que é calculado ut ilizando-se a seguint e f ór mula: a) I T = Dose Let al 90 / Dose Ef icient e 90 b) I T = Dose Ef icient e 50 / Dose Let al 50 c) I T = Dose Let al 50 / Dose Ef icient e 50 d) I T = Dose Máxima 50 / Dose Mínima 50 e) I T = Dose Mínima 50 / Dose Let al 50 25