Artculo de Revisin

La teora de la neuroinmunomodulacin en enfermedades

neurodegenerativas: nuevas evidencias cientficas
Neuroinmmunomodulation in neurodegenerative diseases:
new scientific evidence
Inelia Morales1,2, Loredana Arata1,2 y Ricardo B. Maccioni1,2,3

Microglial cells play a major role in the innate immunity of the central nervous system. Alterations
in the normal cross-talks between microglia and brain neuronal cells may lead to serious
disturbances and neurodegenerative diseases. We have postulated that neuroinflammatory
processes are a critical factor triggering the pathological cascade leading to neuronal degeneration.
In our neuroimmunomodulation theory, external or internal damage signals activate microglial
cells, producing cytotoxic factors that induce neuronal degeneration. These factors activate
protein-kinases, that lead to tau hyperphosphorylation, and its consequent oligomerization. The
tau aggregates released into the extracellular medium favor a positive feedback mechanism that
determines neurodegeneration. Nowadays, natural components with a string anti-inflammatory
activity and that cross the blood brain barrier appears as candidates for prevention and treatment
of degenerative brain disorders such as Alzheimersdisease.

Key words: Neurodegenerative diseases, neuroimmunomodulation, glial cells, proinflammatory

cytokines, tau protein, neuronal cells.
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Nuevas evidencias cientficas estructuras y/o residuos de bacterias, virus, hongos,

protenas endgenas anormales, factores de com-

L as clulas de microglia juegan un papel impor-

tante en el sistema inmune a nivel cerebral.
La funcin saludable y apropiadamente regulada
plemento, anticuerpos, citoquinas, quimioquinas,
entre otros, se unen a determinados receptores de
la microglia, entre ellos los toll-like receptors (TLR),
de estas clulas es esencial para la homeostasis receptores RAGE, los que inducen su activacin1.
del sistema nervioso central (SNC), ya sea en las Bajo estas condiciones, estas clulas regulan la
condiciones normales o en presencia de una en- expresin de diferentes marcadores de superficie,
fermedad. Numerosas seales que representan un tales como el complejo mayor de histocompatibi-
peligro para la homeostasis del SNC, tales como las lidad II (CMH-II)2 receptores de reconocimiento

Recibido: 07/01/2015
Aceptado: 02/04/2015
Los autores no presentan ningn tipo de conflicto de inters.
1
Laboratorio de Biologa celular, molecular y neurociencia, Facultad de Ciencias, Universidad de Chile, Santiago, Chile.
2
Centro Internacional de Biomedicina (ICC), Santiago, Chile.
3
Departamento de Ciencias Neurolgicas, Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

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de patrones moleculares (PPRs), produciendo as el efecto neuroprotector de inhibidores contra la

citoquinas proinflamatorias como la interleuquina enzima ciclooxigenaza (COX-1), la inhibicin de
1 beta (IL-1), interleuquina 6 (IL-6), interleuqui- estos factores proinflamatorios, en tanto en anima-
na 12 (IL-12), interfern gamma (IFN-) y el factor les no tratados, se evidenci la neuropatologa de
de necrosis tumoral alfa (TNF-), y tambin sin- cerebros del tipo EA que demuestran la presencia
tetizan y liberan factores citotxicos de corta vida de clulas gliales activadas; 3) Los estudios en sis-
media como son los radicales superxido (O2-), el temas celulares8,9.
xido ntrico (NO) y especies reactivas de oxgeno As, una vez detonada la sobre-activacin de
(ROS)3,4. De acuerdo con esto, claramente las c- las clulas microgliales, con la consecuente pro-
lulas microgliales tienen un papel importante en duccin de factores citotxicos y las citoquinas
la inmunidad innata y son la principal fuente de pro-inflamatorias, las que constituyen la causa
factores proinflamatorios en el cerebro humano. del fenmeno neuroinflamatorio. Este fenmeno
El proceso de activacin microglial es fenotpica est directamente relacionado con la degeneracin
y funcionalmente diverso, ya que la respuesta de- neuronal, principalmente por efecto de moleculas8
pende del tipo, intensidad y contexto del estmulo, pro-inflamatorias, y la relevancia de la microglia, y
y sobre la base a estos factores puede generarse un de las citoquinas como agentes claves en el desarro-
efecto neuroprotector o tambin un posible efecto llo de trastornos neurodegenerativos del tipo EA9.
proinflamatorio. Precisamente, el delicado equi- Sobre la base de estos antecedentes, se llega a la
librio entre los efectos neurotxicos y neuropro- hiptesis de la funcin de neuroinmunomodula-
tectores, as como, las acciones pro-inflamatorias cin en la patognesis de la EA. Hemos postulado
y anti-inflamatorias, determinan la actividad de la que, manifestaciones persistentes de varios signos
microglia en una enfermedad neurolgica o en una de daos innatos, de manera prolongada, podra
condicin especfica. causar la activacin microglial de manera estable
Sobre la base de la investigacin actual, no y permanente, provocando as el status de sobre-
debemos considerar la activacin microglial como activacin10-13. Un estado de activacin incesante
un evento de todo o nada, o un solo proceso, sino desencadenara el dao neuronal, resultando en
mas bien considerar que las respuestas a los even- una muerte creciente de neuronas, y la liberacin
tos patolgicos dependen del contexto celular, y de tau patolgica hacia el medio extracelular. Sobre
adaptarse mientras se producen los cambios del la base de esta hiptesis, realizamos estudios que
microambiente. Evidencias importantes sobre mostraron que los agregados de tau patolgicos
la funcin crtica de la neuroinflamacin en en- que inducen la activacin microglial, desencade-
fermedades neurodegenerativas provienen de naron los eventos que llevan a la cascada neuroin-
varios tipos de resultados experimentales: 1) La flamatoria. Es decir, con el inicio de la muerte neu-
epidemiologa muestra una notable mejora en ronal, agregados de la protena tau patolgica se
la capacidad cognitiva de los pacientes con EA, liberan hacia el medio extracelular, lo que causara
que han sido expuestos a tratamientos con drogas la activacin de la microglia, favoreciendo un me-
anti-inflamatorias. Esta evidencia epidemiolgica canismo de retroalimentacin positiva y generando
proviene de estudios con pacientes que reciben fr- una cascada constante de dao celular13 (Figura 1).
macos anti-inflamatorios no esteroidales (AINE) Especficamente en la EA, se ha demostrado una
para sus tratamientos crnicos, a veces por largos alta expresin de mediadores inflamatorios en las
perodos de tiempo. Los resultados mostraron una proximidades del -amiloide (A), de los depsi-
disminucin en la incidencia de la enfermedad de tos de pptidos y filamentos helicoidales aparea-
Alzheimer (EA), lo que sugiere que la atenuacin dos (PHF), marcadores clsicos de la EA, que se
de la respuesta inflamatoria ayudara a prevenir o asocian con zonas de alta neurodegeneracin14.
reducir la posibilidad de desarrollar EA5-7; 2) Los Estudios realizados por el grupo de Kitazawa,
estudios en animales transgnicos demostraron mostraron que las clulas microgliales se activan

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Figura 1. Agregados de tau promueven el proceso de degeneracin neuronal mediante la activacin de la microglia por
efecto de las denominadas seales de peligro (entre ellas, la tau patolgica), a travs de un mecanismo de retroalimentacin
positiva. La activacin microglial por seales que representan un peligro para la homeostasis del SNC, tales como, bacterias,
virus, hongos, protenas endgenas anormales, factores de complemento, anticuerpos, citoquinas, quimioquinas, molculas
pro-oxidantes, entre otros, representan las seales de peligro a la homeostasis del SNC. Todo lo cual parece desencadenar
la cascada que conduce a un fenotipo neurodegenerativo. Estos factores actuaran mediante la activacin de las clulas
microgliales, lo que a su vez induce la liberacin de factores citotxicos (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-, TNF- O2-, NO, ROS),
que estimulan la cascada neuroinflamatoria que conduce a la degeneracin neuronal. Como consecuencia, neuronas muertas
liberan agregados patolgicos de tau y oligmeros hacia el medio extracelular, los que promueven una sobre-activacin de
la microglia, generando as una cascada continua de dao celular.

gradualmente y en forma dependiente de la edad, tau en sitios especficos, lo que demuestra que la
y al mismo tiempo, esta activacin se correlaciona activacin microglial fortalece la aparicin de mar-
con el inicio de la acumulacin de pptidos A cadores neuropatolgicos tales como la formacin
fibrilares y la hiperfosforilacin de tau. de ovillos neurofibrilare15. Por lo tanto, las ideas
Al mismo tiempo, los experimentos en ratones presentadas anteriormente estn estrechamente
transgnicos jvenes, la exposicin a lipopolisac- relacionadas, donde la inflamacin y la formacin
rido (LPS), un conocido inductor de la inflamacin de ovillos neurofibrilares estn relacionados de
del SNC, demostraron que la activacin microglial forma secuencial en el desarrollo de EA.
podra exacerbar esta patologa, aunque no se Como se recoge de la informacin acumulada,
observaron alteraciones en el procesamiento de las clulas microgliales se convierten en uno de los
la protena precursora de amiloide. Adems, LPS puntos de convergencia en el desarrollo del proce-
indujo significativamente la hiperfosforilacin de so neuroinflamatorio, ya que no slo el proceso de

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activacin y los cambios que ocurren determinan cuidadores de los pacientes. El Compuesto Andino
esta condicin, pero tambin se demostr que una es una mezcla compleja de sustancias hmicas ge-
activacin permanente puede aumentar la permea- neradas por la descomposicin en el propio suelo
bilidad de la barrera hematoenceflica y promo- de material vegetal a travs de cientos o miles de
ver un aumento de la infiltracin de macrfagos aos. Se genera as, un producto natural endmico
perifricos. Estas alteraciones pueden complicar de la Cordillera de Los Andes. Su principio activo
las proximidades de la zona daada y contribuir a son los cidos flvicos y esta formulacin emerge
la disfuncin neuronal, acelerando as el proceso como un nuevo potencial nutracutico contra de
neurodegenerativo16. srdenes cerebrales neurodegenerativos19.
Hasta al fecha, los tratamientos para la EA se En la actualidad, existen enfoques teraputicos
han establecido sobre la base de la naturaleza de la basados en el uso de antioxidantes, los que se han
EA sintomtica, y en la mayora de los casos tratan encontrado, seran capaces de contribuir a una
de contrarrestar la perturbacin producida en el mejor salud y calidad de vida de los pacientes con
nivel de los neurotransmisores implicados en esta EA. Los estudios basados en este tipo de com-
enfermedad. puestos naturales, han ido creciendo, as como la
Las terapias basadas en la protena tau, sugieren bsqueda de compuestos antioxidantes naturales
que esta protena es un blanco interesante, debido con una fuerte actividad anti-inflamatoria y que
a que la formacin de los PHFs constituyen un crucen la barrera de sangre a nivel cerebral. Estos
evento crtico en el proceso neurodegenerativo. Ac- aparecen como una alternativa al tratamiento de
tualmente, nuestro laboratorio est investigando la esta enfermedad. Por lo tanto, una estrategia im-
actividad antiinflamatoria de una frmula natural portante, para prevenir el dao cerebral se basa en
que contiene el Compuesto Andino, un producto los cambios en la dieta y los suplementos alimen-
natural endmico del norte de Chile, y vitaminas tarios, alimentos funcionales y nutracuticos, entre
del complejo B (es decir, B6, B9 y B12), que fue otros mltiples factores, incluyendo ejercicios, vida
llamado BrainUp-10. Curiosamente, de acuerdo social activa y actividad intelectual sostenida. Sin
con estudios realizados por el Doctor Cornejo y embargo, an queda mucho por investigar, con el
colaboradores (2011), el principio activo de este fin de validar mdicamente este tipo de alternativas
compuesto, cido flvico, es capaz de bloquear naturales, pero su aplicacin como un enfoque
la auto-agregacin de tau in vitro que afecta a la preventivo es un punto importante a considerar
longitud y la morfologa de los PHFs generados17. en la bsqueda de nuevas vas para el tratamiento
Adems, este compuesto tiene la capacidad de de la EA.
desensamblar los PHFs preformados y oligmeros
y especies de tau, liberados al medio extracelular.
Este compuesto natural es una sustancia anti-in- Agradecimientos
flamatoria potente, y un compuesto nutracutico18
biolgicamente muy seguro. En un ensayo clnico La investigacin fue apoyada por el subsidio
piloto, los pacientes con EA que se sometieron a de Fondecyt 1110373, e Innova Corfo proyecta
tratamiento con este compuesto mostraron una 12IDL2-18218 y Tecnologa Avanzada proyecto
menor tendencia hacia el deterioro cognitivo, 14IEAT-28658. Agradecemos la generosa coope-
sumado a una reduccin de los sntomas neuropsi- racin de Tatiana Ponce, en el desarrollo de este
colgicos y menor estrs neuropsiquitrico para los trabajo.

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Resumen
Las clulas microgliales juegan un papel importante en la inmunidad innata del sistema
nervioso central. Las alteraciones en la normal diafona celular, entre microglias y clulas
neuronales cerebrales, pueden conducir a graves disturbios y enfermedades neurodegenerativas.
En este contexto, hemos postulado que los procesos neuroinflamatorios son un factor crtico a
desencadenar la cascada patolgica que conduce a la degeneracin neuronal. En nuestra teora
Neuroinmunomoduladora, seales de daos externos o internos activan las clulas microgliales,
favoreciendo la produccin de factores citotxicos que inducen la degeneracin neuronal. Estos
factores activan la protena-quinasas, que conducen a la hiperfosforilacin de la protena tau, y
su consecuente oligomerizacin. Estos agregados de tau liberados al medio extracelular, al activar
a la clula microglial, provocaran un mecanismo de retroalimentacin positiva favoreciendo
la neurodegeneracin. Hoy en da, compuestos de origen natural con una fuerte actividad
anti-inflamatoria, capaces de cruzar la barrera hematoenceflica del cerebro, aparecen como
candidatos para la prevencin y el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la
enfermedad de Alzheimer.

Palabras clave: Enfermedades neurodegenerativas, neuroinmunomodulacin, clulas gliales,

citoquinas proinflamatorias, protena tau, clulas neuronales.

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Correspondencia:
Dr. Ricardo Benjamin Maccioni
International Center for Biomedicine.
Avda. Vitacura 3568, of. 513, Vitacura.
Santiago, Chile.
E-mail: rmaccion@manquehue.net

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