Oktaviyanti, IK.

Mutasi EGFR pada Pemeriksaan…

MUTASI EGFR PADA PEMERIKSAAN SITOLOGI

ADENOKARSINOMA PARU

Tinjauan terhadap faktor usia, jenis kelamin, dan kebiasaan merokok

Ika Kustiyah Oktaviyanti

Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat

Banjarmasin

Email korespondensi: ikaoktaviyanti@ymail.com

Abstract: The case of lung cancer increased lately. World Health Organization (WHO)
include lung cancer as one of the major problems facing the world in this decade, as more
than 1.1 million people died from the disease. In histopathology, lung cancer is divided
into several types, one of which is Adenocarcinoma. Various therapies developed to
improve survival in patients with lung cancer, and recently also developed a therapeutic
gene targets, one of which is the anti-EGFR. However, this therapy needs to be
examination of the EGFR gene mutation, because the anti-EGFR therapy would respond
in patients with EGFR gene mutation. This study aims to see how the pattern of EGFR
mutations, and their relation to age, sex, and smoking habits. Research samples taken
from pleural fluid cytology or biopsy of the tumor with fine needle aspiration, then
examined whether there is an EGFR mutation. In this study, obtained 38 samples of
patients with Adenocarcinoma of the lung, where 34% of patients had mutations in the
gene EGFR, which consisted of 7 patients had mutations deletion in exon 19, 1 patients
with mutations in exon 21L86IQ, 4 patients experienced EGFR mutations in exons
21L858R, and contained 1 those patients who had mutations in two places, namely in
exon 19 and exon 21L861Q. EGFR mutations are many in the age range 40-49 years, but
there is no relationship between the age of the patient with the presence and absence of
mutations in the EGFR gene. In this study there was no difference between men and
women who have EGFR mutations, but women with lung adenocarcinoma more mutated
in EGFR. On this study, patients who did not smoke more EGFR mutations (51%)
compared to the active smoking (10%).

Keywords: lung adenocarcinoma, EGFR mutations

Abstrak : Kasus kanker paru akhir-akhir ini meningkat. World Health Organization
(WHO) memasukkan kanker paru sebagai salah satu masalah utama yang dihadapi dunia
dalam dekade ini, karena lebih dari 1,1 juta orang meninggal akibat penyakit ini. Secara
histopatologi, kanker paru terbagi dalam beberapa jenis, salah satunya adalah
adenokarsinoma. Berbagai terapi dikembangkan untuk meningkatkan survival penderita
kanker paru, dan akhir-akhir ini dikembangkan pula terapi target gen, yang salah satunya
adalah anti EGFR. Namun terapi ini perlu pemeriksaan mutasi gen EGFR, karena
pemberian terapi anti EGFR akan berespon pada pasien dengan mutasi gen EGFR.
Penelitian ini bertujuan untuk melihat bagaimana pola mutasi EGFR, dan hubungannya
dengan usia, jenis kelamin, serta kebiasaan merokok. Sampel penelitan diambil dari
sitologi cairan pleura atau biopsi aspirasi tumor dengan jarum halus, kemudian diperiksa
apakah terdapat mutasi EGFR. Pada penelitian ini didapatkan 38 sampel penderita
adenokarsinoma paru, dimana 34% penderita mengalami mutasi gen EGFR, yang terdiri

213
Berkala Kedokteran, Vol.11, No.2, Sep 2015: 213-219

dari 7 penderita mengalami mutasi delesi pada exon 19, 1 penderita mutasi pada exon
21L86IQ, 4 penderita mengalami mutasi EGFR pada exon 21L858R, dan terdapat 1
orang penderita yang mengalami mutasi di dua tempat yaitu pada exon 19 dan exon
21L861Q. Mutasi EGFR banyak pada rentang usia 40-49 tahun, namun tidak ada
hubungan antara usia penderita dengan ada tidaknya mutasi gen EGFR. Pada penelitian
ini tidak ada perbedaan antara laki-laki dan perempuan yang mengalami mutasi EGFR,
namun perempuan dengan adenokarsinoma paru lebih banyak mengalami mutasi EGFR.
Pada penelitian ini didapatkan pasien yang tidak merokok lebih banyak mutasi EGFR
(51%) dibanding yang merokok aktif (10%).

Kata-kata kunci : Adenokarsinoma paru, mutasi EGFR

214
 Oktaviyanti, IK. Mutasi EGFR pada Pemeriksaan…

PENDAHULUAN terapi radiasi dan pembedahan 6.

Keganasan paru merupakan Namun masih belum terlihat hasil
keganasan yang mengenai epitel yang memuaskan. Sehingga akhir-
bronkus paru. Penyakit ini meningkat akhir ini dikembangkan terapi dengan
kasusnya. World Health Organization target terapi, seperti pada target
(WHO) memasukkan karsinoma paru angiogenesis, target gene ALK,
sebagai salah satu masalah utama yang maupun target terhadap gen yang
dihadapi dunia dalam dekade ini, mengaktifkan proliferasi seperti
karena dilaporkan lebih dari 1,1 juta Epidermal Growth Factor Receptor
orang meninggal akibat penyakit ini, (EGFR).
dan dinyatakan jumlah ini akan terus Disebutkan bahwa terapi dengan
meningkat (WHO, 2002). Di Amerika target terapi lebih memuaskan
Serikat dilaporkan bahwa keganasan dibanding kemoterapi. Namun target
paru juga merupakan penyebab terapi ini harus memerlukan
kematian terbanyak pada laki-laki 31% pemeriksaan terlebih dahulu, karena
dan perempuan 26% 1. apabila seseorang tidak memiliki
Di Indonesia, insiden karsinoma mutasi pada gen yang ditargetkan,
paru mencapai 100 per 100.000 tidak akan berespon terhadap terapi
penduduk. Diperkirakan 800-1000 yang diberikan, sehingga hal ini hanya
kasus baru muncul pada tahun 2004 membuang beaya saja. Untuk itulah
dan lebih dari 90% kasus baru kasus diperlukan pemeriksaan mutasi gen
baru datang untuk mendapat terapi EGFR pada pasien dengan jenis
medis tahap akhir 2. Berdasarkan data karsinoma bukan sel kecil, terutama
dari Satuan Medis Fungsional (SMF) adenokarsinoma paru. Namun sampai
Paru RSUD Ulin Banjarmasin sekarang belum ada data pola
diketahui bahwa karsinoma paru penyebaran mutasi EGFR pada pasien
masuk dalam urutan sepuluh besar karsinoma paru di Banjarmasin,
penyakit paru. Insiden kanker paru bagaimanakah pola penyebaran
primer selama tahun 2006-2011 mutasinya. Tujuan dari penelitian ini
dilaporkan sebanyak 242 kasus 3. untuk melihat pola penyebaran mutasi
Kanker paru umumnya dibagi EGFR pasien adenokarsinoma paru
dalam dua golongan besar yaitu terhadap usia, jenis kelamin dan
karsinoma sel kecil dan karsinoma kebiasaan merokok.
bukan sel kecil. Dimana karsinoma sel
kecil meliputi 25% dari semua jenis METODE PENELITIAN
kanker paru, sementara karsinoma Penelitian ini merupakan
bukan sel kecil meliputi 75% dari penelitian diskriptif analitik, dimana
semua kanker paru 4. Tingkat pasien yang didiagnosis tumor paru
kelangsungan hidup hingga 5 tahun yang mengalami efusi pleura,
untuk karsinoma paru secara dilakukan pemeriksaan sitologi cairan
keseluruhan hanya sekitar 15%, pleura. Apabila didapatkan gambaran
dimana prognosis lebih baik pada tipe adenokarsinoma paru, kemudian
karsinoma bukan sel kecil 5. dilakukan pemeriksaan mutasi EGFR.
Terapi karsinoma paru pada Bahan penelitian adalah sebanyak 38
umumnya terdiri dari kemoterapi, sampel sitologi yang didiagnosis

215
Berkala Kedokteran, Vol.11, No.2, Sep 2015: 213-219

adenokarsinoma paru, dilakukan Hal ini senada dengan penelitian

pemeriksaan mutasi EGFR dengan alat Cheen et all (2013) yang menyatakan
Cobas 4800 E. Data berupa ada bahwa mutasi EGFR merupakan
tidaknya mutasi EGFR serta bagian predektif biomarker untuk terapi
yang mengalami mutasi, kemudian inhibitor EGFR, sehingga pemeriksaan
dibuat tabulasi dan dihitung mutasi EGFR harus dilakukan sebelum
persentasinya. terapi 11. Namun terapi inhibitor EGFR
ini menjadi tidak responsif pada pasien
HASIL DAN PEMBAHASAN kanker paru yang relaps 12.
Pada penelitian ini didapatkan 38 Mutasi EGFR pada penelitian ini,
sampel pemeriksaan sitologi dengan terdiri dari 7 penderita mengalami
diagnosis adenokarsinoma, yang mutasi delesi pada exon 19, 1
didapatkan dari sitologi cairan pleura penderita mutasi pada exon 21L86IQ,
maupun fine needle aspirasi byopsi 4 orang mengalami mutasi EGFR pada
(FNAB) paru. Dari 38 penderita yang exon 21L858R, dan terdapat 1 orang
didiagnosis adenokarsinoma paru, penderita yang mengalami mutasi di
didapatkan distribusi usia antara 37 dua tempat yaitu pada exon 19 dan
sampai 81 tahun. Sementara distribusi exon 21L861Q. Dari data ini tampak
jenis kelamin adalah 24 orang bahwa penderita yang mengalami
penderita laki-laki (63%) dan 17 orang mutasi gen EGFR terbanyak adalah
penderita perempuan. pada delesi exon 19. Hal ini sesuai
Dari 38 sampel yang diteliti, dengan penelitian Shigematsu dkk
terdapat 13 penderita (34%) yang yang menyatakan mutasi EGFR
mengalami mutasi gen EGFR. Hal ini tersering ditemukan pada delesi exon
mirip dengan yang dilaporkan 19 7.
Shigematsu dkk yang menyatakan Pada penelitian ini peneliti
bahwa penderita non small cell mengelompokkan usia penderita yang
carcinoma paru yang mengalami mengalami mutasi gen EGFR dalam 6
mutasi gen EGFR sebanyak 31 % 7. kelompok dan mendistribusikannya
Namun data ini berbeda dengan yang seperti diuraikan pada tabel 1
dilaporkan oleh Tsao dkk yang
mendapatkan data bahwa hanya 8 % Tabel 1. Usia dan letak mutasi
penderita non small cell carcinoma Usia Normal Mutasi Jumlah
yang mengalami mutasi EGFR 8. EGFR
30-39 6 1 7
Dari penelitian ini didapatkan
40-49 5 4 9
34% pasien yang mengalami mutasi 50-59 6 2 8
EGFR, berarti hanya 34% saja 60-69 5 3 8
penderita adenokarsinoma paru yang 70-79 2 2 4
kemungkinan responsif dengan 80-89 1 1 2
pengobatan target terapi anti EGFR, Total 25 13 38
seperti yang diungkap penelitian
Chang et all (2008) dan Cappuzzo Dari data pada tabel 1 didapatkan
(2005) yang menyatakan bahwa mutasi bahwa mutasi gen EGFR terdistribusi
EGFR merupakan faktor prediksi merata pada rentang usia 30-89 tahun,
respon terhadap inhibitor EGFR 9,10. meskipun lebih banyak tampak pada

216
 Oktaviyanti, IK. Mutasi EGFR pada Pemeriksaan…

rentang usia 40-49 tahun. Namun penderita adenokarsinoma dengan

tidak ada hubungan antara usia komponen bronkhiolar memiliki
penderita dengan ada tidaknya mutasi mutasi EGFR yang lebih tinggi,
gen EGFR. Hal ini sesuai dengan dibanding yang tidak, sementara
penelitian Shigematsu dkk yang juga penderita perempuan tidak ada
mendapatkan data bahwa mutasi gen hubungannya 13.
EGFR tidak berhubungan dengan usia. Pada penelitian ini peneliti juga
7
. Sementara Tsao dkk menyatakan mengambil data tentang kebiasaan
bahwa mutasi gen EGFR lebih banyak merokok penderita adenokarsinoma
ditemukan pad usia muda 8. paru. Peneliti mendistribusikan data
Pada penelitian ini peneliti merokok tersebut dalam tabel 3
membuat distribusi jenis kelamin dan berikut.
mutasi EGFR, seperti yang diuraikan
pada tabel 2 berikut Tabel 3 Kebiasaan merokok dan letak
mutasi EGFR
Tabel 2 Jenis kelamin dan mutasi gen Tidak Merokok Total
EGFR merokok aktif
Jenis Normal Mutasi Jumlah EXON 19 6 2 8
kelamin EGFR Exon 2 0 2
Laki-laki 18 6 24 21L86IQ
Perempuan 7 7 14 Exon 4 0 4
Total 25 13 38 21L858R
Tidak 6 19 25
mutasi
Berdasarkann tabel 2 tampak Total 17 21 38
bahwa tidak ada perbedaan antara laki-
laki dan perempuan yang mengalami Hasil penelitian ini mendapatkan
mutasi EGFR. Namun kalau dilihat sebanyak17 orang penderita
dari seluruh sampel yang didiagnosa adenokarsinoma paru yang tidak
adenokarsinoma paru, tampak bahwa merokok, dan 21 orang penderita yang
perempuan yang mengalami mutasi merokok aktif. Dari 17 orang penderita
EGFR adalah sebanyak 50% dari yang tidak merokok, didapatkan 11
semua penderita perempuan yang orang penderita (64%) mengalami
didiagnosa adenokarsinoma paru, mutasi gen EGFR. Hal ini lebih
sementara penderita laki-laki hanya banyak dibanding pada penderita yang
25% yang mengalami mutasi EGFR merokok yaitu hanya 9,5% saja. Hal
dari semua penderita laki-laki yang ini sesuai dengan penelitian
didiagnosa adenokarsinoma paru. Hal Shigematsu dkk yang menyatakan
ini sesuai dengan penelitian bahwa penderita non smaal cell
Shigematsu dkk yang menyatakan carcinoma paru lebih banyak
bahwa perempuan yang menderita mengalami mutasi gen pada penderita
kanker paru lebih banyak mengalami yang tidak merokok (51%), dibanding
mutasi EGFR dibanding laki-laki 7. yang merokok (10%) 7. Dari penelitian
Namun tidak sesuai dengan penelitian ini tidak didapatkan pengaruh merokok
Haneda et al (2006) yang dengan letak mutasi EGFR.
menyebutkan bahwa laki-laki

217
Berkala Kedokteran, Vol.11, No.2, Sep 2015: 213-219

EGFR memainkan peran penting gen EGFR dibandingkan yang

dalam regulasi proses selular normal merokok.
dan patofisiologi penyakit Berdasarkan hasil penelitian yang
hiperproliferatif seperti kanker. ada, masih perlu dilakukan penelitian
Transaktivasi signal EGFR berikatan lanjutan untuk pengembangan dan
dengan proses biologi pada sel kanker penyempurnaan hasil penelitian.
manusia, seperti proliferasi sel, migrasi Penelitian lanjutan yang perlu
dan anti apoptosis. Apabila EGFR ini dilakukan yaitu bagaimana survival
diinduksi, maka aktivasi proliferasi penderita yang memiliki mutasi gen
dan migrasi sel terutama kanker juga EGFR adenokarsinoma paru.
terpacu. Seperti yang dilaporkan
Fischer et all (2003) 14. DAFTAR PUSTAKA :
Merokok merupakan salah satu 1. American Lung Association. State
faktor risiko terjadinya kanker paru. of Lung disease in diverse
Namun pada penelitian ini didapatkan communities 2010; (online),
bahwa tidak ada hubungan antara (http://www.lung.org/assets/docu
merokok dengan mutasi gen EGFR. ments/publications/solddchapters/l
Penderita dengan mutasi EGFR akan c.pdf,.2014. diakses 6 Januari
mudah mengalami kanker paru 2014)
meskipun dia bukan perokok. Hal ini 2. Abdullah AA, Bujang N, Badril C,
membuktikan bahwa warisan genetik et al. The sensitivity and
lebih berpengaruh dibanding spesificity of a new scoring
lingkungan, seperti yang juga system using high resolution
8
dilaporkan Tsao et al (2006) . computed tomography to diagnose
Pada penelitian ini tidak diteliti lung cancer. Medical Journal of
bagaimana stadium dan survival pasien Indonesia. 2009 ; 18: 179-86
adenokarsinoma paru dengan mutasi 3. Aisah AKN, Haryati,
EGFR, laporan penelitian Spano et al Bakhriansyah M. Profil penderita
(2005) menyatakan bahwa terdapat kanker paru primer di RSUD Ulin
hubungan peningkatan mutasi EGFR Banjarmasin tahun 2006-2011.
dengan stadium klinis tumor colorektal Berkala Kedokteran. 2013; 9(2) :
15
. 169-80
4. Asih NGY, Effendy C.
PENUTUP Keperawatan Medikal Bedah :
Pada penelitian ini didapatkan Klien dengan Gangguan Sistem
kesimpulan bahwa terdapat mutasi gen Pernafasan. Jakarta. 2003 : EGC
EGFR pada penderita adenokarsinoma 5. Ries L, Eisner M, Kosary C.
paru sebanyak 34% dari sampel yang Cancer Statistics Review. 2005 :
diperiksa. Tidak terdapat pola tertentu 1975-2002. National Cancer
mutasi EGFR terhadap usia. Mutasi Institute.
gen EGFR lebih banyak pada 6. John TM. With Every Breath : A
penderita adenokarsinoma paru Lung Cancer Guidebook. The
berjenis kelamin perempuan. Penderita Lung Cancer Caring
adenokarsinoma paru yang tidak Ambassador’s Program. 2005
merokok lebih banyak memiliki mutasi

218
 Oktaviyanti, IK. Mutasi EGFR pada Pemeriksaan…

7. Shigematsu H, Lin L, Takahashi Small-Cell Lung to Gefitinib. The

T, Nomura M, Suzuki M, Wistuba New England Journal of
II, et al. Clinical and Biological Medicine. 2005 ;352(8): 786-92
Features Associated With 13. Haneda H, Sasaki H, Lindeman N,
Epidermal Growth Factor Kawano O, Endo K, Suzuki E, et
Receptor Gene Mutations in Lung al. A Correlation between EGFR
Cancers. Journal of the National Gene Mutation Status and
Cancer Institute. 2005 ; Bronchoalveolar Carcinoma
97(5):339-46 Features in Japanese Patients with
8. Tsao AS, Tang XM, Sabloff B, Adenocarcinoma. Jpn J Clin
Xiao L, Shigematsu H, Roth J, et Oncology. 2006 ; 36(2):69-75
al. Clinicopathologic 14. Fischer OM, Hart S, Gschwind A,
Characteristics of EGFR Gene Ulrich A. EGFR signal
Mutation in Non Small Cell Lung transactivation in Cancer Cells.
Cancer. Journal of Thoracic Biochemical Society Transaction.
Oncology. 2006 ; 1(3): 231-9 2003 ; 31(6):1203-7
9. Chang QZ, Santos GC, Ding K, 15. Spano JP, Lagorce C, Atlan D,
Sakurada A, Cutz JC, Liu N, et al. Milano G, Domonti J,
Role of KRAS and EGFR as Benamouzig R, et al. Impact of
Biomarkers of Response to EGFR Expression on Colorectal
Erlotinib in National Cancer Cancer Patient Prognosis and
Institute of Canada Clinical Trials Survival. Annals of Oncology.
Group Study BR.2 Journal of 2005 ; 16:102-8
Oncology. 2008 ; 26: 4268-75
10. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E,
Bartolini S, Ceresoli GL, Bemis L,
et al. Epidermal Growth Factor
Receptor Gene and Protein and
Gefitinib Sensitivity in Non-Small
Cell Lung Cancer. Journal of the
National Cancer Institute. 2005 ;
97:643-55
11. Lee CK, Brown C, Gralla RJ,
Hirsh V, Thongprasert S, Tsai
CM, et al. Impact of EGFR
Inhibitor in Non-Small Cell Lung
Cancer on Progression-Free and
Overall Survival : A Meta-
Analysis. Journal of the National
Cancer Institute. 2013 ; 105: 595-
605
12. Kobayashi S, Boggon TJ,
Dayaram T, Janne PA, Kocher O,
Meyerson M, et al. EGFR
Mutation and Resistance of Non-

219