GUIDELINE 4:

POTENTIAL INDIVIDUAL BENEFITS AND RISKS OF RESEARCH

 
To  justify  imposing  any  research  risks  on  participants  in  health  research,  the  research  must  have  social  and  scientiffc 
value.  Before  inviting  potential  participants  to  join  a  study,  the  researcher,  sponsor  and  the  research  ethics  committee 
must  ensure  that  risks  to  participants  are  minimized  and  appropriately  balanced  in  relation  to  the prospect of potential 
individual benefft and the social and scientiffc value of the research.
The  potential  individual  beneffts  and  risks  of  research  must  be  evaluated  in  a  two-step  process.  First,  the  potential 
individual beneffts and risks of each individual research intervention or procedure in the study must be evaluated.
►  For  research  interventions  or  procedures  that  have the potential to benefft participants, risks are acceptable if they are 
minimized  and  outweighed  by  the  prospect  of  potential  individual  benefft  and  the  available  evidence  suggests  that  the 
intervention  will  be  at  least  as  advantageous,  in  the  light  of  foreseeable  risks  and  beneffts,  as  any  established  effective 
alternative.  Therefore,  as  a  general  rule,  participants  in  the  control  group  of  a trial must receive an established effective 
intervention.  The  conditions  under  which  a  placebo  may  be  used  are  spelled  out  in  Guideline  5  –  Choice  of  control  in 
clinical trials.
►  For  research  interventions  or  procedures  that  offer  no  potential  individual  beneffts  to  participants,  the  risks  must  be 
minimized  and  appropriate  in  relation  to  the  social  and  scientiffc  value  of  the knowledge to be gained (expected beneffts 
to society from the generalizable knowledge).
►  In  general,  when  it  is  not  possible  or  feasible  to  obtain  the  informed  consent  of  participants, research interventions or 
procedures  that  offer  no  potential  individual  beneffts  must  pose  no  more than minimal risks. However, a research ethics 
committee may permit a minor increase above minimal risk when it is not possible to gather the necessary data in another 
population  or  in  a  less  risky  or  burdensome  manner,  and the social and scientiffc value of the research is compelling (see 
Guideline  16  –  Research  involving  adults  incapable  of  giving  informed  consent,  and  Guideline  17  –  Research  involving 
children and adolescents).
In a second step, the aggregate risks and potential individual beneffts of the entire study must be assessed and must be 
considered appropriate.
►  The  aggregate  risks of all research interventions or procedures in a study must be considered appropriate in light of the 
potential individual beneffts to participants and the scientiffc social value of the research.
► The researcher, sponsor and research ethics committee must also consider risks to groups and populations, including 
strategies to minimize these risks.
►  The  potential  individual  beneffts  and  risks  of  research  studies  must  be  evaluated in consultation with the communities 
to be involved in the research (see Guideline 7 – Community engagement). 

Commentary on Guideline 4
General  considerations.  Participants  in  health  research  are  often  exposed  to  a  variety  of  interventions  or  procedures,  many  of 
which  pose  some  risk.  In  this  Guideline,  the  term  “intervention”  refers  to  the  objects  of  study,  such  as  new  or  established 
therapies,  diagnostic  tests,  preventive  measures  and  various  techniques  (for  example,  financial  incentives) that might be used to 
modify  health-related  behaviours.  The  term  “procedure”  refers  to  research activities that provide information about the object of 
study,  for  example  the  safety  and  efficacy  of  a  new  therapy.  Procedures  include  surveys  and  interviews,  clinical  exams, 
monitoring  (for  example,  an  electrocardiogram),  blood  draws,  biopsies,  imaging,  as  well  as  methods  used  in  the conduct of the 
research, such as randomization.
Many  research  interventions  and procedures pose risks to participants. Risk is generally understood as an estimate of two factors: 
first,  how  likely  it  is  that  a participant will experience a physical, psychological, social or other harm; and second, the magnitude 
or  significance  of  the  harm.  This  understanding  of  risk  implies  that  discomfort,  inconvenience  or  burdens  are  harms  of  a  very 
small  magnitude  that  are  almost  certain  to  occur.  The  ethical  justification  for  exposing  participants  to  risks  is  the  social  and 
scientific  value  of  research,  namely  the  prospect  of  generating  the  knowledge  and  means  necessary  to  protect  and  promote 
people's  health  (see  Guideline  1  –  Scientific  and  social  value  and  respect  for  rights).  However,  some  risks  cannot  be  justified, 
even  when  the  research  has  great  social  and  scientific  value  and  adults  who  are  capable  of giving informed consent would give 
their  voluntary,  informed  consent  to  participate  in  the  study.  For  example,  a  study  that  involves  deliberately  infecting  healthy 
individuals  with  anthrax  or  Ebola  -  both  of  which  pose  a  very  high  mortality  risk  due  to  the  absence  of  effective  treatments  - 
would  not  be  acceptable  even  if  it  could  result  in  developing  an effective vaccine against these diseases. Therefore, researchers, 
sponsors,  and  research  ethics committees must ensure that the risks are reasonable in light of the social and scientific value of the 
research, and that the study does not exceed an upper limit of risks to study participants.
What  constitutes  an  appropriate  risk-benefit  ratio  cannot  be  expressed  in  a  mathematical  formula  or  algorithm.  Rather,  it  is  a 
judgment  that  results  from  a  careful  assessment and reasonable balancing of a study's risks and potential individual benefits. The 
steps outlined in this Guideline are intended to ensure protection of the rights and welfare of study participants.
It  is  important  to evaluate the potential individual benefits and risks of proposed research in consultation with the communities to 
be  involved  in  the  research  (see  Guideline  7  –  Community  engagement).  This  is  because  a community's values and preferences 
are  relevant  in  determining  what  constitute  benefits  and  acceptable  risks.  Evaluating  risks  and  potential individual benefits also 
requires  a  good  understanding  of  the  context  in  which  a  study  is  to  be  conducted.  This  is  best  obtained  in  consultation  with 
communities.  Moreover,  the  risk-benefit  ratio  of  a  study  can  change  as  it  progresses.  Researchers,  sponsors  and research ethics 
committee should therefore re-evaluate the risks and potential individual benefits of studies on a regular basis.
Evaluation  of  individual  research  interventions  and  procedures.  To  evaluate  the  risks  and  potential  individual  benefits  of  a 
research  study,  researchers,  sponsors,  and  research  ethics  committees  must  first assess the risks and potential individual benefits 
of  each  individual  research intervention and procedure, and then judge the aggregate risks and potential individual benefits of the 
study  as  a  whole.  Taking  these  successive  steps  is  important because overall judgments of the risk-benefit profile of a study as a 
whole  are  more  likely  to  be  inaccurate  because  they  may miss ​concerns raised by individual interventions. For example, a study 
may  involve  research  procedures  that  do  not pose significant risks, yet the procedures fail to yield important information. Global 
risk-  benefit  judgments  would  likely  miss  this  concern.  In  contrast,  scrutiny  of  each  individual  research  intervention  and 
procedure in the study would result in removing duplicative procedures and thereby minimize risks to participants.
Potential  individual  beneffts.  Research  has  a  range  of  potential  individual  benefits.  It  generates  the  knowledge  necessary  to 
protect  and  promote  the  health  of  future  patients  (the  social  and  scientific  value  of  research;  see  Guideline  1  –  Scientific  and 
social  value  and  respect  for  rights).  A  study  intervention  offers  a  prospect  of  clinical  benefit  when  previous  studies  provide 
credible  evidence  that  the  intervention's  potential  clinical  benefits  will  outweigh  its  risks.  For  example,  many  investigational 
drugs  in  Phase  III  trials  offer  a  prospect  of  potential  individual  benefit.  Researchers,  sponsors  and  research  ethics  committees 
must  maximize  the  potential  individual  benefits  of  studies for both future patients and study participants. For instance, the social 
and  scientific  value  of  studies  can  be  maximized  by  making  data  or  specimens  available for future research (see Guideline 24 – 
Public  accountability  for  health-related  research).  Potential  clinical  benefits  to  participants  can  be  maximized  by  targeting 
populations  who  stand  to  benefit  most  from  the  intervention  under  study.  Measures  to  maximize  potential  individual  benefits 
need to be carefully balanced with competing considerations. For example, sharing data or specimens for future research can pose 
risks to participants, especially when adequate safeguards to protect confidentiality are not in place.
Risks  to  research  participants.  To  evaluate  the  acceptability  of  risks  in  a  given  study,  researchers,  sponsors  and  research  ethics 
committees  must  begin  by  ensuring  that  the  study  poses  a  socially  valuable  research  question  and  employs  sound  scientific 
methods  for  addressing  this  question.  They  must  then  determine  for  each  intervention  and  procedure  in  the  study  that  the 
associated  risks  to  participants  are  minimized  and  that  mitigation  procedures  are  in  place.  This  can  involve  ensuring  that  plans 
and procedures exist to adequately manage and reduce risks, for example by:
► monitoring the study and providing mechanisms for responding to adverse events;
► establishing a Data Safety and Monitoring Committee (DSMC) to review and decide on data on harms and benefits as a study 
progresses;
► instituting clear criteria for stopping a study;
► installing safeguards to protect the confidentiality of sensitive personal data;
► seeking exemptions, where possible, from requirements to report information about illegal activities of study participants (such 
as sex work in countries where prostitution is forbidden by law);
► avoiding unnecessary procedures (for example, by performing laboratory tests on existing blood samples instead of drawing 
new blood, where scientifically appropriate); and
► excluding participants who are at a significantly increased risk of being harmed from an intervention or procedure.
Measures  to  minimize  risks  need  to  be  carefully  balanced  with  competing  considerations  regarding  the  scientific  and  value  of 
research  and  fair  subject  selection.  For  example,  decisions  to  stop  a  trial  due  to  early,  significant  findings  have  to  be  balanced 
with the need to collect robust data on investigational interventions that are adequate to guide clinical practice.
Researchers,  sponsors  and  research  ethics  committees  must  then  ensure  that  the  risks  of  each  intervention  and  procedure,  once 
minimized,  are  appropriately  balanced  in  relation  to  the  intervention's  prospect  of  benefit  for  the  individual  participant  and  the 
social  and  scientific  value  of  the  research.  For  interventions  that  have  a  prospect  of  potential  individual  benefit,  risks  are 
acceptable  if  they  are  outweighed  by  the  potential  individual  benefits  for  the  individual  participant  and  the  intervention's  risk- 
benefit  profile  is  at  least  as  advantageous  as  any  established  effective  alternative.  Participants  in  the  control  group  of  a clinical 
trial  must  be  provided  with  an  established  effective  intervention;  exceptions  to  this  general  rule  are  set  out  and  discussed  in 
Guideline 5 – Choice of control in clinical trials.
Judgments  about  the  risk-benefit  profile  of  study  interventions,  and  how  they  compare  with  the  risk-  benefit  profile  of  any 
established  alternatives,  must  be  based  on  the  available  evidence.  Therefore,  researchers  and  sponsors  have  an  obligation  to 
provide,  in  the  research  protocol and other documents submitted to the research ethics committee, a comprehensive and balanced 
overview  of  the  available  evidence  that  is  relevant  for  evaluating  the  risks  and  potential  individual  benefits  of  the  research.  In 
research  protocols  for  clinical  trials,  researchers  and  sponsors  must  clearly  describe  results  from  preclinical  studies  and,  where 
applicable,  early  phase  or  exploratory  trials  of  the  study  intervention  involving  humans.  They  must  also  note  in  the  documents 
sent  to  the  committee  any  limitations  of  the  available  data  as  well  as  any disagreement about the foreseeable risks and potential 
individual benefits, including potential conflicts of interests that might influence conflicting opinions. Researchers should provide 
a  credible  interpretation  of  the  available  evidence  to  support  their  judgment  that  an  investigational  agent  has  a  favourable 
risk-benefit  ratio,  and  that  its  risk-benefit  profile  is  at  least  as  advantageous  as  the  risk-benefit  profile  of  any  established 
alternatives.  It  is important to note, however, that the risks and potential individual benefits of study interventions can be difficult 
to  predict  before  larger  clinical  trials have been conducted. This means that sponsors, researchers and research ethics committees 
may need to judge the risk-benefit profile of such interventions under conditions of considerable uncertainty.
Finally,  researchers,  sponsors  and  research  ethics committees must ensure that the aggregate risks of all research interventions or 
procedures  in  a  study  are  acceptable.  For  example,  a  study  may  involve  numerous  interventions  or  procedures  that  each  pose 
limited  risks,  but  these  risks  may  add  up  to  an  overall  significant  level  of  risk  that  is  unacceptable  in  relation  to  the  social and 
scientific  value  of  the  study.  To  guard  against  this  possibility,  researchers,  sponsors  and  research  ethics  committees  must 
complete risk-benefit evaluations with an overall judgment about the risks and potential individual benefits of the given study.
The minimal-risk standard. The minimal-risk standard is often defined by comparing the probability and magnitude of anticipated 
harms  with  the  probability  and  magnitude  of  harms  ordinarily  encountered  in  daily  life  or  during  the  performance  of  routine 
physical  or  psychological  examinations  or  tests.  The  purpose  of  these  comparisons  is  to  determine  the  level  of  acceptable 
research  risk  by  analogy  with  the  risks  of  activities  in  other  areas  of life: when the risks of an activity are considered acceptable 
for  the  population  in  question,  and  the  activity is relatively similar to participating in research, then the same level of risk should 
be considered acceptable in the research context. These comparisons typically imply that research risks are minimal when the risk 
of serious harm is very unlikely and the potential harms associated with more common adverse events are small.
One  difficulty  with these risk comparisons, however, is that different populations can experience dramatic differences in the risks 
of  daily  life  or  in  routine  clinical  examinations  and  testing.  Such  differences  in  background  risk  can  stem  from  inequalities  in 
health,  wealth,  social  status,  or  social  determinants  of  health.  Therefore, research ethics committees must be careful not to make 
such  comparisons  in  ways  that  permit  participants  or  groups  of  participants  from  being  exposed  to  greater  risks  in  research 
merely  because  they  are  poor,  members  of  disadvantaged  groups  or  because  their  environment  exposes  them  to greater risks in 
their  daily  lives  (for  example,  poor  road  safety).  Research  ethics  committees  must  be  similarly  vigilant  about  not  permitting 
greater  research  risks  in  populations  of  patients  who  routinely  undergo  risky  treatments  or  diagnostic  procedures  (for  example, 
cancer  patients).  Rather,  risks  in  research  must  be  compared  to  risks  that  an  average,  normal,  healthy  individual experiences in 
daily  life  or  during  routine  examinations.  Furthermore,  risk  comparisons  must  not  be  made  to  activities  that  pose  unacceptable 
risks  themselves,  or  in  which  people  choose  to  participate  because  of  the  associated  benefits  (some  sporting  activities,  for 
example, are thrilling precisely because they involve an elevated risk of harm). ​When the risks of a research procedure are judged 
to  be  minimal,  there  is  no  requirement  for  special  protective  measures  apart  from  those  generally  required  for  all  research 
involving members of the particular class of persons.
Minor  increase  above  minimal  risk.  While  there  is no precise definition of a “minor increase” above minimal risk, the increment 
in  risk  must  only  be  a  fraction  above  the  minimal  risk  threshold  and  considered  acceptable  by  a  reasonable  person.  It  is 
imperative  that  judgments  about  a  minor  increase  above  minimal  risk  pay  careful  attention  to  context.  Thus,  research  ethics 
committees  need  to  determine  the  meaning  of  a  minor  increase  above  minimal  risk in light of the particular aspects of the study 
they are reviewing.
Risks  to  groups.  In  order  to  achieve  the  social  and  scientific  value  of  research,  results  must be made public (see Guideline 24 – 
Public  accountability  for  health-related  research).  However,  research  results  in  certain  fields  (for  example,  epidemiology, 
genetics,  and  sociology)  may  present  risks  to  the  interests  of  communities,  societies,  families,  or  racially  or  ethnically  defined 
groups.  For  example,  results  could  indicate  –  rightly  or  wrongly  –  that  a  group  has  a  higher  than  average  prevalence  of 
alcoholism,  mental  illness  or  sexually  transmitted  disease,  or  that  it  is  particularly  susceptible  to  certain  genetic  disorders. 
Research  results  could  therefore  stigmatize  a  group  or  expose  its  members  to  discrimination.  Plans  to  conduct  such  research 
should  be  sensitive  to  these  considerations  and  minimize  risks to groups, notably by maintaining confidentiality during and after 
the study and publishing the resulting data in a manner that is respectful of the interests of all concerned.
Similarly,  conducting  research  may  disrupt  or  interfere  with providing health care to the local community and thereby pose risks 
to  the  community.  Research  ethics  committees  must  ensure,  as  part  of  evaluating  the  risks  and  potential  individual  benefits  of 
research  studies,  that  the  interests of all who may be affected are given due consideration. For example, researchers and sponsors 
could contribute to the local health infrastructure in a way that compensates for any disruption caused by the research.
In  assessing  the  risks  and  potential  individual  benefits  that  a  study  presents  to  a  population,  research  ethics  committees  should 
consider the potential harm that could result from forgoing the research or from failing to publish the results.
Risks  to  researchers.  In  addition  to  participants,  investigators  themselves  can  be  exposed  to  risks  that  result  from  research 
activities.  For  example,  research  involving  radiation  can  expose  researchers  to  risks  and  studies  on  infectious  disease  can  pose 
risks  to  laboratory  staff  who  are  handling  samples.  Sponsors  should  carefully  assess  and  minimize  risks  to  researchers; specify 
and  explain  the  risks  of  undertaking  the  research  to investigators and other research staff; and provide adequate compensation in 
case any members of the research team incur harm as a result of the research.