A clinical and safety review of paracetamol

and ibuprofen in children

Dipak J. Kanabar
Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer
This article has been cited by other articles in PMC.
Go to:

Abstract
The antipyretic analgesics, paracetamol, and non-steroidal anti-inflammatory agents NSAIDs
are one of the most widely used classes of medications in children. The aim of this review is
to determine if there are any clinically relevant differences in safety between ibuprofen and
paracetamol that may recommend one agent over the other in the management of fever and
discomfort in children older than 3 months of age.

Keywords: Ibuprofen, Paracetamol, Acetaminophen, Safety, Children

Go to:

Methods: a review of the current literature

Pre-school children suffer frequent episodes of illness leading to more primary care
consultations than any other age group (McCormick et al. 1991). The most common reasons
are coughs, colds, earaches and fevers (Hay and Heron 2005), with fever as the primary
presentation for these illnesses.

The underlying cause of childhood fever is generally benign, and fever has a beneficial effect
in terms of fighting infection (Sullivan and Farrar 2011). However, fever can cause distress
and discomfort in children, leading to a high degree of parental concern. For febrile children
without any indication of a serious underlying condition (‘low-risk’ fever), and key among
the updated recommendations, is the need to treat symptoms of the fever with a focus on
comforting the child, rather than on achieving normothermia.

National guidelines recommend home management (NICE 2013; Sullivan and Farrar 2011;
Chiappini et al. 2012; Oteman et al. 2008) and childhood fever associated with discomfort or
pain can be easily treated with over-the-counter (OTC) antipyretic (and analgesic) agents
such as paracetamol (acetaminophen) and ibuprofen. Both agents are generally well tolerated
and given equal status in both national and international guidelines. Current advice in the UK
also states that paracetamol should be used to treat post-immunization fever in babies after
their meningococcal B injections at age 2 and 4 months; in this instance, ibuprofen is not
currently recommended.

In light of some of the above recommendations, parents of young children and health-care
professionals may perceive paracetamol as being safer than ibuprofen. For pharmacists, who
are likely to be safety driven, this perception may be fuelled by a lack of differentiation
between the gastrointestinal (GI) safety profile of OTC and prescription (Rx) doses of
NSAIDs. Most pharmacists also consider NSAIDs as a class, rather than isolating individual
analgesics and assessing their GI safety profiles. Combined, this behaviour encourages the
perception of ibuprofen having a poorer GI safety profile than paracetamol rather than being
on a sliding scale of risk.

For paediatrics, first-line treatment for mild-to-moderate pain is either ibuprofen or

paracetamol. Aspirin should not be given to children under 16 years unless on the advice of a
doctor, because there is a very small risk that children can develop a condition called Reye’s
syndrome if they are given aspirin when they have a viral illness. If pain relief is inadequate,
second-line treatment is switching from one agent to the other, and third-line is treatment is to
alternate between the two. Preliminary results of ongoing research into the prescribing habits
of doctors and recommendations made by pharmacists have identified the following trends:

 Ibuprofen and paracetamol are the commonly prescribed analgesics.

 For fever, paracetamol is the most commonly prescribed for both paediatric and adult
patients.
 For pain, ibuprofen is the most commonly prescribed for paediatrics (followed by
paracetamol); however they share the top spot for adult patients.
 For inflammation, ibuprofen is the most commonly prescribed for both paediatric and
adult patients.

When ibuprofen is administered at therapeutic doses in children of up to 10 mg/kg body

weight every 6–8 h the possible adverse events are, as for other NSAIDs related to inhibition
of cyclo-oxygenase (COX-1 and COX-2) and prostaglandin (PG) pathways, gastrointestinal
bleeding, renal impairment, asthma and hepatic toxicity. Rainsford et al. (1997) have
reviewed the safety of paracetamol and ibuprofen administered in adults at therapeutic
dosages. The authors concluded that both agents were safe as used in clinical trials, and that
there are no statistically significant differences between paracetamol and ibuprofen in reports
of adverse events in any organ system, irrespective of the type or frequency of event. Across
a range of clinical studies in which either ibuprofen or paracetamol were treatments of
primary interest, the overall percentage of patients having a minor adverse event was about
10% with paracetamol compared with 8% with ibuprofen, for drug exposure up to 30 days,
which is not unexpected for events that are monitored prospectively. However, with such
ubiquitous usage of both agents, the increased reporting of rare or idiosyncratic side effects
and consequences of unintentional (or intentional) overdosing is a likely occurrence.

Go to:

Safety
Safety is clearly a primary consideration in the choice of antipyretic, and both ibuprofen and
paracetamol have been associated with safety issues, not all of which appear to be evidence
based. Overall, ibuprofen and paracetamol are considered to have similar safety and
tolerability profiles in paediatric fever, and this has been confirmed in meta-analyses
(Southey et al. 2009; Pierce and Voss 2010). For example, a recent meta-analysis including
19 evaluable studies found no significant difference between the two agents in the incidence
of adverse events in paediatric patients (0.82; 95% CI 0.60–1.12) (Pierce and Voss 2010)
(Fig. 1).
Open in a separate window
Fig. 1

Forest plot of amended log odds ratios comparing proportion of children experiencing at least
one adverse event for paracetamol versus ibuprofen. Negative numbers denote that the odds
rations in the paracetamol treatment group are lower than the ibuprofen groups (reproduced
with kind permission from Pierce and Voss 2010)

However, a number of specific safety issues are often raised for both agents, which may
impact on recommendations and prescribing practice. The question arises as to whether these
concerns are evidence based, or have arisen due to medical ‘myths’ or ‘dogma.’

Go to:
Specific safety issues
Gastrointestinal effects

The mechanism of acute NSAID-induced upper gastrointestinal complications (UGIC’s) is

likely due to the combined result of topical effects and inhibition of both COX-1 and COX-2.
Inhibition of COX-1 reduces microvascular blood flow; topical effects are due to lipid
solubility and low pKa which renders NSAIDs a detergent and an uncoupler of mitochondrial
oxidative phosphorylation: all these effects are dose dependent. The local effects of COX-2
inhibition are uncertain.

Dose-dependent gastrointestinal (GI) toxicity (e.g. bleeding) in association with NSAID

treatment in adults is well documented in ‘at-risk’ patients (Bjarnason 2013). In adults, the
rate of gastrointestinal symptoms associated with low-dose ibuprofen (1200 mg/day) is
similar to that reported with paracetamol and placebo, but less than with aspirin (Moore et al.
1999). One study in which approximately 2000 adult patients taking NSAIDs were compared
with 11,500 controls in a nested case–control analysis showed that the average relative risk of
significant bleeding with NSAID is 3.0. There is, however, a hierarchy of risk among
NSAIDs, with ibuprofen ranking among the lowest (Garcia Rodriguez 2001). A further
randomized controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet in adults with
osteoarthritis showed that paracetamol 3 g/day may cause similar degrees of asymptomatic
blood loss (as measured by a drop in haemoglobin), as ibuprofen 1200 mg/day and the
combination of the two agents appeared to be additive (Doherty et al. 2011).

The evidence in adults suggests that at over-the-counter (OTC) doses, symptomatic GI side
effects with ibuprofen are comparable with placebo, and treatment is well tolerated and
largely free of gastric damage (Bjarnason 2013). While there are fewer data regarding GI
effects in febrile children, in one of the largest trials of ibuprofen and paracetamol, the risk of
GI bleeding was low (7.2 per 100,000), with no statistically significant difference in GI
bleeding between the two treatment groups (p = 0.31). The four cases of GI bleeding reported
in this study occurred in children previously treated with ibuprofen; all were managed
conservatively with no endoscopy being required (Lesko and Mitchell 1995a, b). This finding
is occasionally cited as a potential cause for concern, despite the lack of significance relative
to paracetamol. However, since this early study, other studies have confirmed that (UGIC’s)
are rare events in children treated with NSAIDs, with a low absolute risk of about 2.4 UGIC
incidents per 10,000 children presenting to emergency departments (Grimaldi-Bensouda et al.
2010; Bianciotto et al. 2013). Of these, minor gastrointestinal side effects are the most
commonly reported in clinical trials raising concerns regarding potential adverse
gastrointestinal effects with the use of NSAIDs generally.

In addition, in their case–controlled study of children admitted to hospital via emergency

departments for acute conditions over an 11-year period, Bianciotto found no significant
difference in the risk of UGICs with paracetamol (adjusted OR 2.0, 95% CI 1.5–2.6)
compared with ibuprofen (adjusted OR 3.7, 95% CI 2.3–5.9) (Bianciotto et al. 2013),
although the adjusted OR for NSAIDs in Grimaldi-Bensouda et al’s study reached 8.2 (95%
CI 2.6–26.0), with one-third of cases attributable to exposure to NSAIDs administered at
therapeutic doses (although limited dataset and recall bias could not be excluded).
A consequence of the perceived association of NSAIDs and UGIC’s is the common advice to
take ibuprofen with food (or fluids such as milk), the rationale being that such co-
administration exerts a ‘protective’ effect in the GI tract. This has a particular impact for
OTC use in childhood fever, where children may feel too unwell to eat or drink. However,
the need for NSAIDs to be taken with food has never been properly studied in humans. It is
possible that certain foods may have negative as well as positive effects. Food delays the
achievement of peak levels of NSAIDs and so impacts on efficacy, leading to the suggestion
that it may be more appropriate to advocate that OTC ibuprofen be taken on a fasting
stomach to achieve a rapid onset of action and to avoid the use of an ‘extra’ dose because the
speed of action did not meet expectations (Rainsford and Bjarnason 2012). Given that OTC
antipyretics are given for a short time period to manage childhood fever, and that rapid onset
of action and symptom relief are important aspects, the advice to take ibuprofen with food
may not be appropriate for this setting.

Asthma

Both ibuprofen and paracetamol are commonly used in the management of acute feverish
childhood illnesses. The incidence of NSAID- or paracetamol-triggered asthma in children is
thought to be less frequent than in adults. In a randomized controlled trial in febrile asthmatic
children, those who received ibuprofen were less likely to be hospitalized and significantly
less likely to require outpatient visits for asthma compared with children who received
paracetamol (Lesko et al. 2002). Debley et al. (2005) investigated the prevalence of
ibuprofen-sensitive asthma in 127 children aged 6–18 years with mild-to-moderate asthma.
Out of 100 children who completed a bronchoprovocation challenge study, 2 children
(prevalence 2%) met the criteria for ibuprofen-sensitive asthma [95% confidence interval
(CI) 0.2, 7.0].

Aspirin-induced asthma (AIA) is a well-recognized and distinct clinical syndrome of asthma

and rhinitis affecting up to 5% of asthmatic children aged 10 years and older, peaking around
the third decade of life. Symptoms of asthma and rhinitis occur about 30 min to 3 h after
ingestion of aspirin or other NSAIDs. Episodes of asthma are severe and can even be life
threatening; however, many patients are often unaware of their sensitivity either because they
have never taken aspirin or have developed AIA in adulthood after years of apparent
tolerance (Babu and Salvi 2004). Therefore, the use of aspirin in both the paediatric and adult
asthmatic populations should largely be discouraged.

Although the name would suggest a direct link solely to aspirin exposure, there is cross
sensitivity to all classes of NSAIDs, which may be of concern to OTC users who suffer from
asthma and those who prescribe it to them. The mechanism of sensitivity is thought to be
related to COX-1 inhibition favouring lipo-oxygenase activity, which in turn indirectly causes
an increase in the production of leukotrienes and subsequent bronchoconstriction. However,
the prevalence and cross reactivity to other analgesics have been difficult to assess due to
differences in the trial methods. There is emerging evidence that suggests paracetamol may
also contribute to the exacerbation of asthma or asthma-related adverse events, and patients
who have AIA can also to be sensitive to paracetamol, albeit less severely (Jenkins et al.
2004).

Despite a theoretical potential association between ibuprofen and asthma, evidence suggests a
low risk for asthma-related morbidity associated with ibuprofen use in children (Kanabar et
al. 2007). Ibuprofen does not appear to exacerbate asthma in children without a history of
aspirin sensitivity and may in fact be associated with a lower risk of exacerbation than
paracetamol (Kanabar et al. 2007). A cross-sectional analysis using the Third National Health
and Nutrition Examination Survey has shown that paracetamol use in adults was associated
with an increased risk of asthma and chronic obstructive pulmonary disease and decreased
lung function (McKeever et al. 2005). Increasing frequency of paracetamol use (≥14 days per
month) was positively associated with an increased risk of newly diagnosed adult-onset
asthma (p = 0.006). A further study has shown that the incidence of asthma in infrequent
users (<monthly) and monthly, weekly and daily users was 1.06, 1.22, 1.79 and 2.38,
respectively (p = 0.0002) (Shaheen et al. 2000).

The underlying mechanisms for the risk of asthma and impaired lung function have been
studied by Eneli and colleagues who have shown that paracetamol decreases the
concentration of glutathione, which results in the vulnerability of the asthmatic patient to
oxidative stress (Eneli et al. 2005). Low levels of glutathione lead to the inability to
counteract oxidative stress and a defective processing of disulphide bonds that are key in
antigen presentation. Furthermore, lack of inhibition of COX-2 by paracetamol and the
subsequent synthesis of PGE2 promote immunological activity with a T-helper cell type 2
response that establishes an allergic tendency in the immune response to various stimuli.

There is growing concern regarding a potential link between paracetamol and lung injury,
bronchoconstriction and asthma development, particularly due to maternal use of this
analgesic during pregnancy. Frequent paracetamol use (most days or daily) during late
pregnancy (20–32 weeks) was associated with an increased risk of wheezing in the offspring
at 30–42 months compared with paracetamol non-users (Shaheen et al. 2002).

Paracetamol use has also been implicated in asthma development and the increasing
incidence of asthma in adults and children in epidemiological, observational and
pathophysiological studies (reviewed in McBride 2011; Farquhar et al. 2010; Eneli et al.
2005; Beasley et al. 2008, 2011). and more recently in a prospective birth cohort study
(Kreiner-Moller et al. 2012).

Although it is difficult to prove a causal pathway between paracetamol use and subsequent
long-term conditions, some experts now state that there is ‘overwhelming evidence’ of a link
between paracetamol and asthma (Holgate 2011) and have warned about the potential for
paracetamol intolerance in some asthmatic patients (Eneli et al. 2005; McBride 2011). Given
the widespread use of paracetamol in children, there has been a call for causation to be
proved or disproved in adequately powered placebo-controlled trials (Holgate 2011), and
clearly more research in this field is required.

In conclusion, evidence suggests that the risk of asthma-related morbidity with ibuprofen use
is low in febrile children. The therapeutic benefit of ibuprofen as an antipyretic and analgesic
outweighs any putative risk of acute bronchospasm in children with asthma (Kauffman and
Lieh-Lai 2004). Furthermore, regular use of ibuprofen has been associated with better lung
function (McKeever et al. 2005).

Cardiovascular effects

The use of certain COX-2 inhibitors was associated with an increased risk of adverse
cardiovascular events in adults, leading to a withdrawal from the market (Conaghan 2012).
However, cardiovascular events associated with COX-2 inhibitors have not been reported in
children (Foeldvari et al. 2009).

Unintentional ingestion of ibuprofen

Between 2001 and 2008, more than 22,000 children aged 5 years or under visited US
emergency departments for ingestion of over-the-counter analgesics other than paracetamol
(Bond 2012).

Between 2010 and 2013, ibuprofen accounted for 16% of US emergency department visits
for unsupervised over-the-counter liquid medication exposures in young children. (Lovegrove
et al. 2015).

In Spain, 38 out of 2157 cases of childhood poisoning were from ibuprofen (Mentegi et al.
2006).

Reports of complications following ibuprofen overdose, particularly in children, are rare. The
vast majority of individuals who overdose on ibuprofen alone have no, or only mild,
symptoms (Volans et al. 2003). Fatal overdose in adults is extremely rare and generally
related to complicating factors such as the presence of other drugs. Cases of symptomatic
overdose in children have been reported following ingestion of over 440 mg/kg (Hall et al.
1986), but in general the risk of serious complications following ibuprofen overdose is low
(Argentieri et al. 2012).

Hepatotoxicity and risk of overdose with paracetamol

One of the main concerns with regard to paracetamol use is hepatotoxicity due to overdose.
With therapeutic dosing, paracetamol is predominantly metabolized by conjugation with
sulphate and glucuronide. Approximately, 5–10% of the drug is oxidized by CYP450-
dependent pathways (mostly CYP2E1 and CYP3A4) to a toxic, electrophilic metabolite, N-
acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) (Corcoran et al. 1980). NAPQI is detoxified by
glutathione and eliminated in the urine or bile. The NAPQI that is not detoxified may bind to
hepatocytes and produce cellular necrosis. Usually, because of the relatively small amount of
NAPQI formed and the adequate supply of glutathione, paracetamol has an excellent safety
profile.

A threshold paracetamol dose associated with hepatic toxicity in children has been difficult to
establish because of inaccurate recollection of the ingested dose, doses administered during
several days and prolonged release products. Rumack and Matthew in their landmark 1975
study did not indicate a minimum dose for toxicity, but emphasized prolongation of the half-
life of paracetamol from liver toxicity (Rumack and Matthew 1975). The Rumack and
Matthew nomogram of paracetamol levels and time after dose was developed for prediction
of risk in acute intoxications, so that a low level does not eliminate the possibility of toxicity
caused by chronic ingestion of paracetamol.

Reports of liver toxicity in paediatric patients have suggested that a minimal, single
paracetamol dose of 120–150 mg/kg of body weight may be associated with hepatoxicity
(Henretig et al. 1989; Alander et al. 2000).
Hepatotoxicity with paracetamol at recommended doses (Iorio et al. 2013; Savino et al. 2011;
Ferrajolo et al. 2010) and in the setting of an acute overdose (Heubi et al. 1998; Hameleers-
Snijders et al. 2007; Mahadevan et al. 2006) has also been reported in children, and there is
significant concern over the possibility of paracetamol-related hepatitis due to chronic
overdose following either the administration of supratherapeutic doses or too frequent
administration of appropriate single doses (Kubic et al. 2009; Sullivan and Farrar 2011;
Rivera-Penera et al. 1997).

Heubi et al. reported a mortality rate of 55% in 47 cases, with half the deaths in children aged
less than 2 years. It was determined that the dosage administration ranged from 60 to
240 mg/kg/day administered for between 1 and 42 days (Heubi et al. 1998). The conclusion
based on this and other investigations is that paracetamol can cause serious hepatotoxicity in
children administered dosages as low as 125–150 mg/kg/day when taken for 2–4 days
(Rivera-Penera et al. 1997) with accumulation of the drug being a possible cause (Nahata et
al. 1984).

Kearns et al. have suggested that a child susceptible to toxicity is likely to be less than 2 years
of age, has been taking 90 mg/kg/day or more of paracetamol for more than 1 day and who is
acutely malnourished and dehydrated as a consequence of vomiting, diarrhoea or decreased
fluid and nutrient intake (Kearns et al. 1998). It is suggested that in this combination of
factors, the mechanisms for detoxification of the hepatotoxic metabolite of paracetamol are
more likely to be deficient.

In addition, a recent UK study found that, even when administered under current instructions,
underweight children are at risk of receiving approximately twice, and average weight
children up to 133% of, the recommended single and cumulative daily dose of paracetamol;
this has led to recently proposed changes in dosing recommendations (Eyers et al. 2012a, b).
Two reports of hepatotoxicity in association with dosages reported to be in the therapeutic
range (Heubi et al. 1998; Makin et al. 1995) may represent inaccurate memory of the
administered doses or a narrower paracetamol therapeutic window because of associated
conditions. Such conditions might include inherited differences in hepatic enzyme activity,
malnutrition, ethanol ingestion, drug interactions or concomitant medical disorders.

It is important to remember that children with a family history of hepatic toxicity to

paracetamol have an increased risk of developing a toxic reaction. The health-care provider
should consider paracetamol toxicity in any child who has received paracetamol with signs of
acute hepatic dysfunction, even if paracetamol levels are not in the toxic range. If the levels
are in the toxic range after long-term treatment with paracetamol, it is an ominous finding
associated with a high risk of mortality.

Finally, clinical signs of liver disease, such as fever or abdominal pain, are often treated with
paracetamol. Whether hepatic injury from underlying conditions, such as viral infections or
metabolic diseases, is exacerbated by paracetamol remains uncertain. Many reported cases of
severe hepatotoxicity in children have been attributed to cumulative toxicity from repeated
doses rather than acute intoxication from a single massive overdose.

Renal effects

NSAIDs have been associated with the development of acute kidney injury, which is thought
to be related to COX inhibition leading to changes in haemodynamics and acute interstitial
nephritis (AIN). While it is unlikely that prostaglandins have much impact on children with
normal circulating volume, in individuals with volume depletion, their role as vasodilators
becomes more important to maintain adequate renal perfusion. Blocked prostaglandin
synthesis leads to unchecked vasoconstriction of the afferent arteriole, resulting in reduced
GFR and eventually renal ischaemia and acute tubular necrosis (Lameire et al. 2005; Taber
and Mueller 2006).

There were no incidences of acute renal failure in a large practitioner-based population study
which included 55,785 children treated with ibuprofen (Lesko and Mitchell 1995a, b) or in
the Boston Collaborative Fever study which included 27,065 febrile children randomized to
ibuprofen (Lesko and Mitchell 1999). A further study by the same author found that, with
short-term use of ibuprofen, the risk of less severe renal impairment is small and not
significantly greater than with paracetamol (Lesko and Mitchell 1997).

Similarly, a large-scale paediatric study by Ashraf and colleagues found no incidences of

renal conditions in over 31,000 children treated with either ibuprofen or paracetamol (Ashraf
et al. 1999). There have, however, been rare case reports of reversible renal insufficiency in
children with febrile illnesses treated with ibuprofen or other NSAIDs, largely associated
with volume depletion (Krause et al. 2005; Moghal et al. 2004; Ulinski et al. 2004).
Dehydration is a known risk factor for NSAID-induced acute renal failure, and this has led
some experts to recommend caution in ibuprofen use in children with dehydration or pre-
existing renal disease (Sullivan and Farrar 2011; Chiappini et al. 2012). Recently, a
retrospective chart review of 1015 children with acute kidney injury (AKI) managed over an
11.5-year period concluded that 27 cases (2.7%) were associated with NSAID use
(predominantly ibuprofen), and that younger children (<5 years of age) were more likely to
require dialysis or admission into ICU (Misurac et al. 2013). This retrospective study raises
obvious concerns; however, it has a number of important limitations which make these
conclusions questionable. Most importantly, patients with a history of volume depletion, an
independent risk factor for AKI, were not excluded from the analysis. The most common
presenting symptoms given for children in this study were vomiting and decreased urine
output, and the majority of patients defined as having NSAID-associated AKI had a history
of volume depletion. It is unclear whether these dehydrated patients may have developed AKI
irrespectively of NSAID use.

In clinical practice, the author’s experience is that renal problems arising out of short-term
usage (i.e. less than 7 days) of ibuprofen in feverish children are an unlikely occurrence;
nevertheless, caution (and common sense) should be applied when administering any agent
that may interfere with renal function in a volume-depleted or multi-organ failure child.

Rarely, patients may also present with manifestations of systemic hypersensitivity reactions.
Children receiving NSAIDs may also present with nephrotic syndrome (Perazella and
Markowitz 2010; Alper et al. 2002). Preventative strategies should include avoiding NSAIDs
and/or monitoring those at high risk, including children with volume depletion, pre-existing
renal disease or concomitant use of other nephrotoxic drugs.

Soft tissue infections

Several reports have suggested an association between severe soft tissue superinfection and
the use of NSAIDs. In particular, ibuprofen was implicated when its use in children with
varicella was linked with the subsequent development of invasive Group A streptococcal
infections (Wattad et al. 1994; Petersen et al. 1996).

This concern prompted a retrospective cohort study in which data from over 7000 children
with varicella were examined (Choo et al. 1997). This study showed that 89 superinfections
developed among 7013 cases of varicella. Out of 169 children receiving ibuprofen within
180 days of varicella diagnosis, only 4 developed a superinfection (OR 1.5 (95% CI 0.3–
4.9)). Compared with children who were naive to ibuprofen, those who were dispensed
ibuprofen in the month prior to varicella were 3.1 times more likely to be diagnosed with a
superinfection (95% CI = 0.1–19.7; p= 0.31). This study concluded that the infrequent
dispensing and skin superinfection significantly limited the power of the study and that over
54,000 children with varicella would have to be studied to detect a relative risk of 2 with
α = 0.05 and 80% power.

Go to:

Conclusions
Despite the widespread use of ibuprofen and paracetamol, thankfully the rate of severe
toxicity in children remains rare. Meta-analyses confirm that the safety and tolerability
profiles of paracetamol and ibuprofen in managing children’s pain and fever are similar, and
that both drugs are associated with specific rare adverse events, which are difficult to detect
and quantify in all but the largest clinical trials.

However, despite published evidence to the contrary, globally paracetamol is perceived as

having better GI, renal and respiratory safety and overall better tolerability than ibuprofen. In
turn, ibuprofen is perceived as having better GI safety than aspirin and its safety profile,
particularly for short-term use is poorly understood among health-care practitioners and the
public. This is likely due to the following factors:

1. A lack of distinction from other NSAID’s, resulting in a “class effect” bias.

2. Ingrained negative perceptions from the time of undergraduate or postgraduate
training.
3. Lack of awareness of the impact of the dose (Rx versus OTC).
4. A misconception that ibuprofen needs to be taken with food and a perceived gastro
protective effect of food—whereas the opposite is true, in that administration with
food slows the speed of absorption and may interfere with its efficacy.
5. It is also possible that newly qualified HCPs may be aware of the current state of
knowledge with regard to ibuprofen safety and tolerability, but may lack the
confidence to put this knowledge into practice—and this needs further exploration.
6. Finally, patients (and parents of young children) tend to display medication-sparing
behaviour and have little understanding of the impact of delayed treatment with
suboptimal doses on analgesic efficacy.

The aim of this review has been to assess the evidence with respect to clinical and safety
factors which would aid HCPs in recommending one agent over another when advising
parents of children with pain and/or fever, and the author’s conclusion is that for short-term
usage (i.e. for less than 7 days), both paracetamol and ibuprofen have equally good safety and
tolerability profiles, and when efficacy data is considered alongside safety, ibuprofen may be
more preferable in providing relief from discomfort, fever and pain.
Tinjauan klinis dan keamanan parasetamol
dan ibuprofen pada anak-anak
Dipak J. Kanabar
Informasi penulis Catatan artikel Hak Cipta dan Informasi Lisensi Penafian
Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain di PMC.
Go to:

Abstrak
Antipiretik analgesik, parasetamol, dan agen anti-inflamasi non-steroid NSAID adalah salah
satu jenis obat yang paling banyak digunakan pada anak-anak. Tujuan dari tinjauan ini adalah
untuk menentukan apakah ada perbedaan yang relevan secara klinis dalam keamanan antara
ibuprofen dan parasetamol yang dapat merekomendasikan satu agen di atas yang lain dalam
pengelolaan demam dan ketidaknyamanan pada anak-anak yang lebih tua dari usia 3 bulan.

Kata kunci: Ibuprofen, Parasetamol, Asetaminofen, Keselamatan, Anak-anak

Go to:

Metode: tinjauan literatur saat ini

Anak-anak pra-sekolah sering mengalami episode penyakit yang mengarah ke lebih banyak
konsultasi perawatan primer daripada kelompok usia lain (McCormick et al. 1991 ). Alasan
paling umum adalah batuk, pilek, sakit telinga dan demam (Hay dan Heron 2005 ), dengan
demam sebagai presentasi utama untuk penyakit ini.

Penyebab yang mendasari demam anak-anak umumnya jinak, dan demam memiliki efek
menguntungkan dalam hal memerangi infeksi (Sullivan dan Farrar 2011 ). Namun, demam
dapat menyebabkan kesulitan dan ketidaknyamanan pada anak-anak, yang mengarah ke
tingkat perhatian orang tua yang tinggi. Untuk anak-anak demam tanpa indikasi kondisi dasar
yang serius ('risiko rendah' demam), dan kunci di antara rekomendasi yang diperbarui, adalah
kebutuhan untuk mengobati gejala demam dengan fokus pada menghibur anak, daripada pada
mencapai normothermia.

Pedoman nasional merekomendasikan manajemen rumah (NICE 2013 ; Sullivan dan Farrar
2011 ; Chiappini dkk. 2012 ; Oteman dkk. 2008 ) dan demam anak-anak yang berhubungan
dengan ketidaknyamanan atau nyeri dapat dengan mudah diobati dengan antipiretik over-the-
counter (OTC) (dan analgesik) agen seperti parasetamol (acetaminophen) dan ibuprofen.
Kedua agen umumnya ditoleransi dengan baik dan diberi status yang sama baik dalam
pedoman nasional maupun internasional. Nasihat terkini di Inggris juga menyatakan bahwa
parasetamol harus digunakan untuk mengobati demam pasca imunisasi pada bayi setelah
suntikan meningokokus B pada usia 2 dan 4 bulan; dalam hal ini, ibuprofen saat ini tidak
direkomendasikan.

Mengingat beberapa rekomendasi di atas, orang tua anak-anak muda dan profesional
perawatan kesehatan dapat menganggap parasetamol sebagai lebih aman daripada ibuprofen.
Untuk apoteker, yang cenderung didorong keselamatan, persepsi ini dapat dipicu oleh
kurangnya diferensiasi antara profil keamanan gastrointestinal (OG) dari OTC dan resep (Rx)
dosis NSAID. Kebanyakan apoteker juga mempertimbangkan NSAID sebagai kelas, daripada
mengisolasi analgesik individu dan menilai profil keamanan GI mereka. Jika digabungkan,
perilaku ini mendorong persepsi ibuprofen memiliki profil keamanan GI yang lebih buruk
daripada parasetamol daripada berada pada skala risiko geser.

Untuk pediatri, pengobatan lini pertama untuk nyeri ringan hingga sedang adalah ibuprofen
atau parasetamol. Aspirin tidak boleh diberikan kepada anak di bawah 16 tahun kecuali atas
saran dokter, karena ada risiko yang sangat kecil bahwa anak-anak dapat mengembangkan
kondisi yang disebut sindrom Reye jika mereka diberi aspirin ketika mereka memiliki
penyakit virus. Jika pereda nyeri tidak mencukupi, pengobatan lini kedua beralih dari satu
agen ke yang lain, dan pengobatan lini ketiga adalah bergantian di antara keduanya. Hasil
awal penelitian yang sedang berlangsung ke kebiasaan resep dokter dan rekomendasi yang
dibuat oleh apoteker telah mengidentifikasi tren berikut:

 IBUPROFEN DAN PARASETAMOL ADALAH ANALGESIK YANG SERING

DIRESEPKAN.
 UNTUK DEMAM, PARASETAMOL ADALAH YANG PALING SERING
DIRESEPKAN UNTUK PASIEN PEDIATRIK DAN DEWASA.
 UNTUK NYERI, IBUPROFEN ADALAH YANG PALING SERING
DIRESEPKAN UNTUK PEDIATRI (DIIKUTI OLEH PARASETAMOL); NAMUN
MEREKA BERBAGI TEMPAT TERATAS UNTUK PASIEN DEWASA.
 UNTUK PERADANGAN, IBUPROFEN ADALAH YANG PALING SERING
DIRESEPKAN UNTUK PASIEN ANAK DAN DEWASA.

Ketika ibuprofen diberikan pada dosis terapeutik pada anak-anak hingga 10 mg / kg berat
badan setiap 6-8 jam kemungkinan efek samping, seperti untuk NSAID lain yang terkait
dengan penghambatan siklooksigenase (COX-1 dan COX-2) dan prostaglandin (PG) jalur,
perdarahan gastrointestinal, gangguan ginjal, asma dan toksisitas hati. Rainsford dkk. ( 1997 )
telah meninjau keamanan parasetamol dan ibuprofen yang diberikan pada orang dewasa
dengan dosis terapeutik. Para penulis menyimpulkan bahwa kedua agen aman seperti yang
digunakan dalam uji klinis, dan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
antara parasetamol dan ibuprofen dalam laporan efek samping dalam sistem organ apa pun,
terlepas dari jenis atau frekuensi kejadian. Di berbagai studi klinis di mana ibuprofen atau
parasetamol adalah perawatan dengan minat utama, persentase keseluruhan pasien yang
mengalami efek samping minor adalah sekitar 10% dengan parasetamol dibandingkan dengan
8% dengan ibuprofen, untuk paparan obat hingga 30 hari, yang tidak terduga untuk acara
yang dipantau secara prospektif. Namun, dengan penggunaan di mana-mana dari kedua agen,
peningkatan pelaporan efek samping langka dan idiosynkratik dan konsekuensi dari overdosis
yang tidak disengaja (atau disengaja) adalah kemungkinan terjadinya.

Go to:

Keamanan
Keselamatan jelas merupakan pertimbangan utama dalam pilihan antipiretik, dan baik
ibuprofen dan parasetamol telah dikaitkan dengan masalah keamanan, tidak semuanya
tampak berdasarkan bukti. Secara keseluruhan, ibuprofen dan parasetamol dianggap memiliki
profil keamanan dan tolerabilitas yang serupa pada demam anak, dan ini telah dikonfirmasi
dalam meta-analisis (Southey dkk. 2009 ; Pierce dan Voss 2010 ). Sebagai contoh, meta
analisis terbaru termasuk 19 penelitian yang dapat dievaluasi tidak menemukan perbedaan
yang signifikan antara kedua agen dalam kejadian efek samping pada pasien pediatrik (0,82;
95% CI 0,60-1,12) (Pierce dan Voss 2010 ) (Gambar 1 ) .

Buka di jendela terpisah

Gambar. 1

Petak hutan dari rasio odds log yang telah diubah membandingkan proporsi anak-anak yang
mengalami setidaknya satu kejadian buruk untuk parasetamol dibandingkan ibuprofen.
Angka negatif menunjukkan bahwa rasio peluang dalam kelompok perlakuan parasetamol
lebih rendah daripada kelompok ibuprofen (direproduksi dengan izin baik dari Pierce dan
Voss 2010 )
Namun, sejumlah masalah keamanan spesifik sering diajukan untuk kedua agen, yang dapat
berdampak pada rekomendasi dan praktik pemberian resep. Pertanyaan muncul, apakah
kekhawatiran ini berdasarkan bukti, atau telah muncul karena 'mitos' atau 'dogma' medis.

Go to:

Masalah keamanan khusus

Efek gastrointestinal

Mekanisme komplikasi gastrointestinal akut yang diinduksi NSAID (UGIC's) kemungkinan

disebabkan oleh hasil gabungan dari efek topikal dan penghambatan COX-1 dan COX-2.
Penghambatan COX-1 mengurangi aliran darah mikrovaskuler; efek topikal adalah karena
kelarutan lemak dan p p rendah yang membuat NSAID deterjen dan uncoupler fosforilasi
oksidatif mitokondria: semua efek ini tergantung dosis. Efek lokal dari penghambatan COX-2
tidak pasti.

Dosis tergantung gastrointestinal (GI) toksisitas (misalnya perdarahan) dalam hubungan

dengan pengobatan NSAID pada orang dewasa didokumentasikan dengan baik pada pasien
'berisiko' (Bjarnason 2013 ). Pada orang dewasa, tingkat gejala gastrointestinal yang
berhubungan dengan ibuprofen dosis rendah (1200 mg / hari) serupa dengan yang dilaporkan
dengan parasetamol dan plasebo, tetapi kurang dari dengan aspirin (Moore et al. 1999 ). Satu
penelitian di mana sekitar 2.000 pasien dewasa yang memakai NSAID dibandingkan dengan
11.500 kontrol dalam analisis kasus-kontrol nested menunjukkan bahwa risiko relatif rata-
rata perdarahan signifikan dengan NSAID adalah 3,0. Namun demikian, ada hierarki risiko di
antara NSAID, dengan peringkat ibuprofen di antara yang terendah (Garcia Rodriguez 2001
). Percobaan terkontrol secara acak lebih lanjut dari ibuprofen, parasetamol atau tablet
kombinasi pada orang dewasa dengan osteoarthritis menunjukkan bahwa parasetamol 3 g /
hari dapat menyebabkan derajat yang sama kehilangan darah asimptomatik (yang diukur
dengan penurunan hemoglobin), sebagai ibuprofen 1200 mg / hari dan kombinasi dari dua
agen tampaknya aditif (Doherty et al. 2011 ).

Bukti pada orang dewasa menunjukkan bahwa pada dosis over-the-counter (OTC), efek
samping GI simptomatik dengan ibuprofen sebanding dengan plasebo, dan pengobatan
ditoleransi dengan baik dan sebagian besar bebas dari kerusakan lambung (Bjarnason 2013 ).
Sementara ada lebih sedikit data mengenai efek GI pada anak-anak demam, dalam salah satu
uji terbesar ibuprofen dan parasetamol, risiko perdarahan GI rendah (7,2 per 100.000),
dengan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada perdarahan GI antara kedua
kelompok perlakuan ( p = 0,31). Empat kasus perdarahan GI yang dilaporkan dalam
penelitian ini terjadi pada anak-anak yang sebelumnya diobati dengan ibuprofen; semua
dikelola secara konservatif tanpa endoskopi yang diperlukan (Lesko dan Mitchell 1995a , b ).
Temuan ini kadang-kadang dikutip sebagai penyebab potensi kekhawatiran, meskipun
kurangnya signifikansi relatif terhadap parasetamol. Namun, sejak penelitian awal ini,
penelitian lain telah mengkonfirmasi bahwa (UGIC's) adalah kejadian langka pada anak-anak
yang diobati dengan NSAID, dengan risiko absolut rendah sekitar 2,4 insiden UGIC per
10.000 anak yang datang ke bagian gawat darurat (Grimaldi-Bensouda dkk. 2010 ; Bianciotto
dkk. 2013 ). Dari jumlah tersebut, efek samping gastrointestinal ringan adalah yang paling
sering dilaporkan dalam uji klinis yang meningkatkan kekhawatiran mengenai efek
gastrointestinal yang merugikan dengan penggunaan NSAIDs secara umum.
Selain itu, dalam studi kasus kontrol anak-anak yang dirawat di rumah sakit melalui
departemen darurat untuk kondisi akut selama periode 11 tahun, Bianciotto tidak menemukan
perbedaan yang signifikan dalam risiko UGIC dengan parasetamol (OR 2,9, 95% CI 1,5-2,6 )
dibandingkan dengan ibuprofen (disesuaikan OR 3,7, 95% CI 2,3-5,9) (Bianciotto et al. 2013
), meskipun OR yang disesuaikan untuk NSAID dalam studi Grimaldi-Bensouda et al
mencapai 8,2 (95% CI 2,6-26,0), dengan satu -diri dari kasus yang disebabkan paparan
NSAID diberikan pada dosis terapeutik (meskipun data terbatas dan bias recall tidak dapat
dikecualikan).

Konsekuensi dari asosiasi yang dirasakan NSAID dan UGIC adalah saran umum untuk
mengambil ibuprofen dengan makanan (atau cairan seperti susu), alasannya adalah bahwa co-
administrasi tersebut memberikan efek 'pelindung' di saluran pencernaan. Ini memiliki
dampak khusus untuk penggunaan OTC pada demam anak-anak, di mana anak-anak mungkin
merasa terlalu tidak sehat untuk makan atau minum. Namun, kebutuhan untuk NSAID untuk
diambil dengan makanan tidak pernah dipelajari dengan benar pada manusia. Ada
kemungkinan bahwa makanan tertentu mungkin memiliki efek positif dan juga negatif.
Makanan menunda pencapaian tingkat puncak NSAID dan berdampak pada keberhasilan,
yang mengarah ke saran bahwa mungkin lebih tepat untuk menganjurkan bahwa OTC
ibuprofen diambil pada perut puasa untuk mencapai onset aksi yang cepat dan untuk
menghindari penggunaan 'ekstra' dosis karena kecepatan tindakan tidak memenuhi harapan
(Rainsford dan Bjarnason 2012 ). Mengingat bahwa antipiretik OTC diberikan untuk periode
waktu yang singkat untuk menangani demam anak-anak, dan bahwa onset cepat tindakan dan
bantuan gejala adalah aspek penting, saran untuk mengambil ibuprofen dengan makanan
mungkin tidak sesuai untuk pengaturan ini.

Asma

Baik ibuprofen dan parasetamol biasanya digunakan dalam penatalaksanaan penyakit akut
demam anak-anak. Insiden asma yang dipicu NSAID atau parasetamol pada anak-anak
dianggap lebih jarang daripada pada orang dewasa. Dalam uji coba terkontrol secara acak
pada anak asma febril, mereka yang menerima ibuprofen kurang mungkin dirawat di rumah
sakit dan secara signifikan kurang mungkin untuk memerlukan kunjungan rawat jalan untuk
asma dibandingkan dengan anak-anak yang menerima parasetamol (Lesko et al. 2002 ).
Debley dkk. ( 2005 ) menyelidiki prevalensi asma yang ibuprofen-sensitif pada 127 anak-
anak berusia 6-18 tahun dengan asma ringan sampai sedang. Dari 100 anak yang
menyelesaikan studi tantangan bronchoprovocation, 2 anak (prevalensi 2%) memenuhi
kriteria untuk asma ibuprofen-sensitif [95% interval kepercayaan (CI) 0,2, 7,0].

Asma yang diinduksi aspirin (AIA) adalah sindrom klinis asma dan rinitis yang dikenal dan
berbeda yang mempengaruhi hingga 5% anak-anak penderita asma usia 10 tahun dan lebih
tua, memuncak sekitar dekade ketiga kehidupan. Gejala asma dan rinitis terjadi sekitar 30
menit hingga 3 jam setelah konsumsi aspirin atau NSAID lainnya. Episode asma parah dan
bahkan dapat mengancam jiwa; Namun, banyak pasien sering tidak menyadari kepekaan
mereka baik karena mereka tidak pernah mengambil aspirin atau telah mengembangkan AIA
di masa dewasa setelah bertahun-tahun toleransi yang jelas (Babu dan Salvi 2004 ). Oleh
karena itu, penggunaan aspirin pada populasi asma pediatrik dan dewasa sebagian besar harus
berkecil hati.

Meskipun namanya akan menunjukkan hubungan langsung hanya dengan paparan aspirin,
ada sensitivitas silang untuk semua kelas NSAID, yang mungkin menjadi perhatian bagi
pengguna OTC yang menderita asma dan mereka yang meresepkannya kepada mereka.
Mekanisme sensitivitas diduga terkait dengan penghambatan COX-1 yang mendukung
aktivitas lipo-oksigenase, yang pada gilirannya secara tidak langsung menyebabkan
peningkatan produksi leukotrien dan bronkokonstriksi berikutnya. Namun, prevalensi dan
reaktivitas silang terhadap analgesik lainnya sulit untuk dinilai karena perbedaan dalam
metode uji coba. Ada bukti yang muncul yang menunjukkan parasetamol juga dapat
berkontribusi pada eksaserbasi asma atau efek samping terkait asma, dan pasien yang
memiliki AIA juga dapat menjadi sensitif terhadap parasetamol, meskipun kurang parah
(Jenkins et al. 2004 ).

Meskipun ada hubungan potensial teoretis antara ibuprofen dan asma, bukti menunjukkan
risiko rendah untuk morbiditas terkait asma terkait dengan penggunaan ibuprofen pada anak-
anak (Kanabar et al. 2007 ). Ibuprofen tidak tampak memperburuk asma pada anak-anak
tanpa riwayat sensitivitas aspirin dan mungkin sebenarnya dikaitkan dengan risiko
eksaserbasi yang lebih rendah daripada parasetamol (Kanabar et al. 2007 ). Sebuah analisis
cross-sectional menggunakan Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional Ketiga telah
menunjukkan bahwa penggunaan parasetamol pada orang dewasa dikaitkan dengan
peningkatan risiko asma dan penyakit paru obstruktif kronik dan penurunan fungsi paru-paru
(McKeever et al. 2005 ). Peningkatan frekuensi penggunaan parasetamol (≥14 hari per bulan)
secara positif dikaitkan dengan peningkatan risiko asma onset dewasa yang baru didiagnosis (
p = 0,006). Sebuah studi lebih lanjut telah menunjukkan bahwa kejadian asma pada pengguna
yang jarang (<bulanan) dan pengguna bulanan, mingguan dan harian adalah 1,06, 1,22, 1,79
dan 2,38, masing-masing ( p = 0,0002) (Shaheen et al. 2000 ).

Mekanisme yang mendasari untuk risiko asma dan gangguan fungsi paru telah dipelajari oleh
Eneli dan rekannya yang telah menunjukkan bahwa parasetamol menurunkan konsentrasi
glutathione, yang menghasilkan kerentanan pasien asma terhadap stres oksidatif (Eneli et al.
2005 ). Tingkat glutathione yang rendah menyebabkan ketidakmampuan untuk melawan stres
oksidatif dan pemrosesan yang rusak dari ikatan disulfida yang menjadi kunci dalam
presentasi antigen. Selain itu, kurangnya penghambatan COX-2 oleh parasetamol dan sintesis
PGE2 berikutnya mempromosikan aktivitas imunologi dengan respon tipe sel T-helper 2
yang membentuk kecenderungan alergi dalam respon imun terhadap berbagai rangsangan.

Ada kekhawatiran yang berkembang mengenai hubungan potensial antara parasetamol dan
cedera paru-paru, perkembangan bronkokonstriksi dan asma, terutama karena penggunaan
analgesik pada ibu selama kehamilan. Penggunaan parasetamol yang sering (hampir setiap
hari atau setiap hari) selama kehamilan lanjut (20-32 minggu) dikaitkan dengan peningkatan
risiko mengi di keturunan pada 30-42 bulan dibandingkan dengan non-pengguna parasetamol
(Shaheen et al. 2002 ).

Penggunaan parasetamol juga telah terlibat dalam pengembangan asma dan meningkatnya
insidensi asma pada orang dewasa dan anak-anak dalam studi epidemiologi, observasi dan
patofisiologi (ditinjau dalam McBride 2011 ; Farquhar dkk. 2010 ; Eneli dkk. 2005 ; Beasley
dkk. 2008 , 2011 ). dan baru-baru ini dalam penelitian kohort kelahiran prospektif (Kreiner-
Moller et al. 2012 ).

Meskipun sulit untuk membuktikan jalur kausal antara penggunaan parasetamol dan kondisi
jangka panjang berikutnya, beberapa ahli sekarang menyatakan bahwa ada 'bukti yang luar
biasa' dari hubungan antara parasetamol dan asma (Holgate 2011 ) dan telah memperingatkan
tentang potensi intoleransi parasetamol. pada beberapa pasien asma (Eneli et al. 2005 ;
McBride 2011 ). Mengingat meluasnya penggunaan parasetamol pada anak-anak, telah ada
panggilan sebab-akibat untuk dibuktikan atau dibuktikan dalam uji coba terkontrol plasebo
yang adekuat (Holgate 2011 ), dan jelas lebih banyak penelitian dalam bidang ini diperlukan.

Kesimpulannya, bukti menunjukkan bahwa risiko morbiditas terkait asma dengan

penggunaan ibuprofen rendah pada anak-anak demam. Manfaat terapeutik ibuprofen sebagai
antipiretik dan analgesik melebihi risiko putatif dari bronkospasme akut pada anak-anak
dengan asma (Kauffman dan Lieh-Lai 2004 ). Selain itu, penggunaan ibuprofen secara teratur
dikaitkan dengan fungsi paru yang lebih baik (McKeever et al. 2005 ).

Efek kardiovaskular

Penggunaan inhibitor COX-2 tertentu dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian

kardiovaskular yang merugikan pada orang dewasa, yang menyebabkan penarikan dari pasar
(Conaghan 2012 ). Namun, kejadian kardiovaskular terkait dengan inhibitor COX-2 belum
pernah dilaporkan pada anak-anak (Foeldvari et al. 2009 ).

Asupan ibuprofen yang tidak disengaja

Antara 2001 dan 2008, lebih dari 22.000 anak-anak berusia 5 tahun atau di bawah
mengunjungi departemen darurat AS untuk konsumsi analgesik over-the-counter selain
parasetamol (Obligasi 2012 ).

Antara 2010 dan 2013, ibuprofen menyumbang 16% dari kunjungan departemen darurat AS
untuk paparan obat-obatan cair tanpa resep yang tidak diawasi pada anak-anak. (Lovegrove et
al. 2015 ).

Di Spanyol, 38 dari 2157 kasus keracunan anak-anak berasal dari ibuprofen (Mentegi et al.
2006 ).

Laporan komplikasi setelah overdosis ibuprofen, terutama pada anak-anak, jarang terjadi.
Sebagian besar individu yang overdosis pada ibuprofen saja tidak, atau hanya ringan, gejala
(Volans et al. 2003 ). Overdosis fatal pada orang dewasa sangat jarang dan umumnya terkait
dengan faktor-faktor rumit seperti kehadiran obat lain. Kasus overdosis simtomatik pada
anak-anak telah dilaporkan setelah konsumsi lebih dari 440 mg / kg (Hall et al. 1986 ), tetapi
secara umum risiko komplikasi serius setelah overdosis ibuprofen rendah (Argentieri et al.
2012 ).

Hepatotoksisitas dan risiko overdosis dengan parasetamol

Salah satu perhatian utama yang berkaitan dengan penggunaan parasetamol adalah
hepatotoksisitas karena overdosis. Dengan dosis terapi, parasetamol terutama dimetabolisme
oleh konjugasi dengan sulfat dan glukuronida. Sekitar, 5-10% dari obat dioksidasi oleh
CYP450-tergantung jalur (kebanyakan CYP2E1 dan CYP3A4) ke metabolit, elektrofilik
beracun, N -acetyl- p -benzoquinone imine (NAPQI) (Corcoran et al. 1980 ). NAPQI
didetoksifikasi oleh glutathione dan dihilangkan dalam urin atau empedu. NAPQI yang tidak
didetoksifikasi dapat berikatan dengan hepatosit dan menghasilkan nekrosis seluler.
Biasanya, karena jumlah NAPQI yang relatif kecil terbentuk dan suplai glutathione yang
cukup, parasetamol memiliki profil keamanan yang sangat baik.
Ambang batas dosis parasetamol yang terkait dengan toksisitas hati pada anak-anak sulit
ditentukan karena tidak akuratnya dosis yang dicerna, dosis yang diberikan selama beberapa
hari dan produk pelepasan yang berkepanjangan. Rumack dan Matthew dalam penelitian
mereka pada tahun 1975 tidak menunjukkan dosis minimum untuk toksisitas, tetapi
menekankan perpanjangan paruh parasetamol dari toksisitas hati (Rumack dan Matthew 1975
). Nomobis Rumack dan Matius dari tingkat parasetamol dan waktu setelah dosis
dikembangkan untuk memprediksi risiko pada intoksikasi akut, sehingga tingkat rendah tidak
menghilangkan kemungkinan toksisitas yang disebabkan oleh konsumsi parasetamol secara
kronis.

Laporan toksisitas hati pada pasien anak telah menyarankan bahwa dosis parasetamol tunggal
minimal 120-150 mg / kg berat badan dapat dikaitkan dengan hepatokalsitas (Henretig et al.
1989 ; Alander et al. 2000 ).

Hepatotoksisitas dengan parasetamol pada dosis yang direkomendasikan (Iorio et al. 2013 ;
Savino et al. 2011 ; Ferrajolo et al. 2010 ) dan dalam pengaturan overdosis akut (Heubi et al.
1998 ; Hameleers-Snijders et al. 2007 ; Mahadevan et. al. 2006 ) juga telah dilaporkan pada
anak-anak, dan ada kekhawatiran yang signifikan atas kemungkinan hepatitis terkait
parasetamol karena overdosis kronis setelah pemberian dosis supratherapeutic atau
pemberian dosis tunggal yang terlalu sering (Kubic et al. 2009 ; Sullivan dan Farrar 2011 ;
Rivera-Penera dkk. 1997 ).

Heubi dkk. melaporkan tingkat kematian 55% dalam 47 kasus, dengan setengah kematian
pada anak-anak berusia kurang dari 2 tahun. Ditetapkan bahwa administrasi dosis berkisar
60-240 mg / kg / hari diberikan untuk antara 1 dan 42 hari (Heubi et al. 1998 ). Kesimpulan
berdasarkan ini dan penyelidikan lain adalah bahwa parasetamol dapat menyebabkan
hepatotoksisitas yang serius pada anak-anak yang diberikan dosis serendah 125-150 mg / kg /
hari bila diambil selama 2–4 hari (Rivera-Penera dkk. 1997 ) dengan akumulasi dari obat
menjadi penyebab yang mungkin (Nahata et al. 1984 ).

Kearns dkk. telah menyarankan bahwa seorang anak yang rentan terhadap toksisitas
cenderung kurang dari 2 tahun, telah mengambil 90 mg / kg / hari atau lebih dari parasetamol
selama lebih dari 1 hari dan yang kekurangan gizi akut dan dehidrasi sebagai konsekuensi
dari muntah, diare atau penurunan asupan cairan dan nutrisi (Kearns et al. 1998 ). Disarankan
bahwa dalam kombinasi faktor ini, mekanisme untuk detoksifikasi metabolit hepatotoksik
parasetamol lebih mungkin untuk kekurangan.

Selain itu, sebuah penelitian di Inggris baru-baru ini menemukan bahwa, bahkan ketika
diberikan di bawah instruksi saat ini, anak-anak yang kurus berat berisiko menerima sekitar
dua kali, dan berat badan rata-rata anak-anak hingga 133%, dosis harian parasetamol tunggal
dan kumulatif yang direkomendasikan; ini telah menyebabkan usulan perubahan rekomendasi
dosis baru-baru ini (Eyers et al. 2012a , b ). Dua laporan hepatotoksisitas dalam kaitannya
dengan dosis dilaporkan berada dalam rentang terapeutik (Heubi et al. 1998 ; Makin et al.
1995 ) dapat mewakili memori yang tidak akurat dari dosis yang diberikan atau jendela terapi
parasetamol yang lebih sempit karena kondisi yang terkait. Kondisi seperti itu mungkin
termasuk perbedaan yang diwariskan dalam aktivitas enzim hati, malnutrisi, konsumsi etanol,
interaksi obat atau gangguan medis bersamaan.

Penting untuk diingat bahwa anak-anak dengan riwayat keluarga toksisitas hati ke
parasetamol memiliki peningkatan risiko mengembangkan reaksi beracun. Penyedia layanan
kesehatan harus mempertimbangkan toksisitas parasetamol pada setiap anak yang telah
menerima parasetamol dengan tanda-tanda disfungsi hati akut, bahkan jika kadar parasetamol
tidak berada dalam kisaran toksik. Jika kadarnya berada dalam kisaran toksik setelah
pengobatan jangka panjang dengan parasetamol, itu adalah temuan yang tidak menyenangkan
yang terkait dengan risiko tinggi kematian.

Akhirnya, tanda-tanda klinis penyakit hati, seperti demam atau sakit perut, sering diobati
dengan parasetamol. Apakah cedera hati dari kondisi yang mendasarinya, seperti infeksi virus
atau penyakit metabolik, diperparah oleh parasetamol masih belum pasti. Banyak kasus
hepatotoksisitas berat yang dilaporkan pada anak-anak telah dikaitkan dengan toksisitas
kumulatif dari dosis berulang daripada keracunan akut dari overdosis masif tunggal.

Efek ginjal

NSAID telah dikaitkan dengan perkembangan cedera ginjal akut, yang dianggap terkait
dengan penghambatan COX yang menyebabkan perubahan hemodinamik dan nefritis
interstitial akut (AIN). Meskipun tidak mungkin prostaglandin memiliki banyak dampak pada
anak-anak dengan volume sirkulasi normal, pada individu dengan penipisan volume, peran
mereka sebagai vasodilator menjadi lebih penting untuk mempertahankan perfusi ginjal yang
adekuat. Sintesis prostaglandin yang diblokir menyebabkan vasokonstriksi arteri aferen yang
tidak terkendali, yang mengakibatkan berkurangnya GFR dan akhirnya iskemia ginjal dan
nekrosis tubular akut (Lameire et al. 2005 ; Taber dan Mueller 2006 ).

Tidak ada insiden gagal ginjal akut dalam penelitian populasi berbasis praktisi besar yang
termasuk 55.785 anak-anak yang diobati dengan ibuprofen (Lesko dan Mitchell 1995a , b )
atau di Boston Collaborative Fever study yang termasuk 27.065 anak demam secara acak ke
ibuprofen (Lesko dan Mitchell). 1999 ). Sebuah studi lebih lanjut oleh penulis yang sama
menemukan bahwa, dengan penggunaan ibuprofen jangka pendek, risiko gangguan ginjal
yang kurang berat adalah kecil dan tidak secara signifikan lebih besar daripada dengan
parasetamol (Lesko dan Mitchell 1997 ).

Demikian pula, penelitian pediatrik skala besar oleh Ashraf dan rekan menemukan tidak ada
insiden kondisi ginjal di lebih dari 31.000 anak yang diobati dengan ibuprofen atau
parasetamol (Ashraf et al. 1999 ). Namun, ada laporan kasus yang jarang dari insufisiensi
ginjal reversibel pada anak-anak dengan penyakit demam diobati dengan ibuprofen atau
NSAID lainnya, sebagian besar terkait dengan penipisan volume (Krause et al. 2005 ;
Moghal et al. 2004 ; Ulinski et al. 2004 ). Dehidrasi merupakan faktor risiko yang diketahui
untuk gagal ginjal akut yang diinduksi oleh NSAID, dan ini telah menyebabkan beberapa ahli
merekomendasikan kehati-hatian dalam penggunaan ibuprofen pada anak-anak dengan
dehidrasi atau penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya (Sullivan dan Farrar 2011 ;
Chiappini dkk. 2012 ). Baru-baru ini, tinjauan grafik retrospektif dari 1015 anak-anak dengan
cedera ginjal akut (AKI) yang dikelola selama periode 11,5 tahun menyimpulkan bahwa 27
kasus (2,7%) dikaitkan dengan penggunaan NSAID (terutama ibuprofen), dan bahwa anak-
anak yang lebih muda (<5 tahun usia) lebih mungkin membutuhkan dialisis atau masuk ke
ICU (Misurac et al. 2013 ). Penelitian retrospektif ini menimbulkan kekhawatiran yang jelas;
Namun, ia memiliki sejumlah batasan penting yang membuat kesimpulan ini dipertanyakan.
Yang paling penting, pasien dengan riwayat penipisan volume, faktor risiko independen
untuk AKI, tidak dikeluarkan dari analisis. Gejala yang paling umum yang diberikan untuk
anak-anak dalam penelitian ini adalah muntah dan penurunan output urin, dan mayoritas
pasien yang didefinisikan sebagai memiliki AKI terkait NSAID memiliki riwayat penipisan
volume. Tidak jelas apakah pasien dehidrasi ini mungkin telah mengembangkan AKI secara
tidak langsung dari penggunaan OAINS.

Dalam praktek klinis, pengalaman penulis adalah bahwa masalah ginjal yang timbul dari
penggunaan jangka pendek (yaitu kurang dari 7 hari) ibuprofen pada anak-anak demam
adalah kejadian yang tidak mungkin terjadi; namun demikian, kehati-hatian (dan akal sehat)
harus diterapkan saat memberikan obat apa pun yang dapat mengganggu fungsi ginjal pada
anak yang gagal volume atau yang mengalami gagal fungsi multi-organ.

Jarang, pasien juga dapat hadir dengan manifestasi reaksi hipersensitivitas sistemik. Anak-
anak yang menerima NSAID juga dapat hadir dengan sindrom nefrotik (Perazella dan
Markowitz 2010 ; Alper et al. 2002 ). Strategi pencegahan harus mencakup menghindari
NSAID dan / atau memantau mereka yang berisiko tinggi, termasuk anak-anak dengan
penipisan volume, penyakit ginjal yang sudah ada sebelumnya atau penggunaan obat
nefrotoksik lain secara bersamaan.

Infeksi jaringan lunak

Beberapa laporan telah menyarankan hubungan antara superinfeksi jaringan lunak yang parah
dan penggunaan NSAID. Secara khusus, ibuprofen terlibat ketika penggunaannya pada anak-
anak dengan varicella dikaitkan dengan perkembangan berikutnya dari infeksi streptokokus
grup A invasif (Wattad et al. 1994 ; Petersen et al. 1996 ).

Kekhawatiran ini mendorong penelitian kohort retrospektif di mana data dari lebih dari 7000
anak dengan varicella diperiksa (Choo et al. 1997 ). Studi ini menunjukkan bahwa 89
superinfections berkembang di antara 7013 kasus varicella. Dari 169 anak yang menerima
ibuprofen dalam 180 hari diagnosis varicella, hanya 4 yang mengembangkan superinfeksi
(OR 1,5 (95% CI 0,3-4,9)). Dibandingkan dengan anak-anak yang naif terhadap ibuprofen,
mereka yang diberi ibuprofen pada bulan sebelum varisela 3,1 kali lebih mungkin didiagnosis
dengan superinfeksi (95% CI = 0,1-19,7; p = 0,31). Studi ini menyimpulkan bahwa
pengeluaran yang jarang dan superinfeksi kulit secara signifikan membatasi kekuatan
penelitian dan bahwa lebih dari 54.000 anak-anak dengan varicella harus dipelajari untuk
mendeteksi risiko relatif dari 2 dengan α = 0,05 dan kekuatan 80%.

Go to:

Kesimpulan
Meskipun penggunaan ibuprofen dan parasetamol secara luas, untungnya tingkat toksisitas
berat pada anak-anak masih jarang. Meta-analisis mengkonfirmasi bahwa profil keamanan
dan tolerabilitas parasetamol dan ibuprofen dalam mengelola nyeri dan demam anak-anak
adalah serupa, dan bahwa kedua obat tersebut terkait dengan efek samping langka tertentu,
yang sulit dideteksi dan dihitung dalam semua kecuali uji klinis terbesar.

Namun, meskipun ada bukti yang dipublikasikan, parasetamol secara global dianggap
memiliki keamanan GI, ginjal, dan pernapasan yang lebih baik dan tolerabilitas yang lebih
baik dibandingkan ibuprofen. Pada gilirannya, ibuprofen dianggap memiliki keamanan GI
yang lebih baik daripada aspirin dan profil keamanannya, terutama untuk penggunaan jangka
pendek yang kurang dipahami di kalangan praktisi layanan kesehatan dan masyarakat. Ini
mungkin karena faktor-faktor berikut:

1. Kurangnya perbedaan dari NSAID lain, menghasilkan bias "efek kelas".

2. Persepsi negatif ingrained dari waktu sarjana atau pelatihan pascasarjana.
3. Kurangnya kesadaran akan dampak dosis (Rx versus OTC).
4. Kesalahpahaman bahwa ibuprofen perlu diambil dengan makanan dan efek
perlindungan yang dirasakan dari makanan — padahal sebaliknya, dalam administrasi
dengan makanan memperlambat kecepatan penyerapan dan dapat mengganggu
keampuhannya.
5. Juga mungkin bahwa HCP baru yang berkualitas mungkin menyadari keadaan
pengetahuan saat ini berkenaan dengan keamanan dan tolerabilitas ibuprofen, tetapi
mungkin kurang percaya diri untuk mempraktekkan pengetahuan ini — dan ini perlu
eksplorasi lebih lanjut.
6. Akhirnya, pasien (dan orang tua dari anak-anak kecil) cenderung untuk menampilkan
perilaku pengobatan-sparing dan memiliki sedikit pemahaman tentang dampak
pengobatan yang tertunda dengan dosis suboptimal pada efikasi analgesik.

Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menilai bukti sehubungan dengan faktor-faktor klinis
dan keselamatan yang akan membantu HCP dalam merekomendasikan satu agen di atas yang
lain ketika menasihati orang tua dari anak-anak dengan rasa sakit dan / atau demam, dan
kesimpulan penulis adalah bahwa untuk jangka pendek penggunaan (yaitu kurang dari 7
hari), baik parasetamol dan ibuprofen memiliki profil keamanan dan tolerabilitas yang sama
baiknya, dan ketika data efikasi dipertimbangkan bersama dengan keselamatan, ibuprofen
mungkin lebih disukai dalam memberikan bantuan dari ketidaknyamanan, demam dan rasa
sakit.