THALASSEMIA :

GAMBARAN KLINIS DAN

LABORATORIUM

Sunarto
Bagian Ilmu Kesehatan Anak,
Fakultas Kedokteran UGM
Yogyakarta
Pengertian:
 Thalassemia = sindrom anemia, herediter
(warisan) dari kedua orang tua yang masing-
masing membawa bakat.
 Thalassemia-a: “bakat” = mutasi di gen-a
 Thalassemia-b: “bakat” = mutasi di gen-b
Thalassemia mayor = thalassemia-b, kedua
orang tua pembawa bakat thalassemia-b
Thalassemia HbE : thalassemia-b, salah satu
orang tua pembawa bakat thal. lainnya
pembawa bakat HbE
-a,
 Bentuk lain : thal. -d, -b/ ,ddsb.
 PEMBAWA PEMBAWA
GEN - b GEN -b

A F A F

AA A F A F F F

NORMAL PEMBAWA BAKAT PEMBAWA BAKAT THAL.MAYOR

Patogenesis:

Mutasi gen penyandi rantai polipeptid

penyusun “globin”.

Sintesis/produksi rantai polipeptid ybs.

Turun atau tak terjadi
MOLEKUL HEMOGLOBIN
HEME

HEME GLOBIN HEME

HEME
Iron in hemoglobin
Focus on RBCs:

Figure 16-7a, b: Bone marrow

SUSUNAN MOLEKUL GLOBIN
& jenis Hb
= Rantai Polipeptid Alfa
= Rantai non Alfa

 : α2β2  HbA
δ : α22  HbA2
g: α22  HbF
 SEL ERITROID
 Gen yang menyandi
sintesis
Rantai - a polipeptid globin:
Gen - a a, b, d, g.
Rantai - b
Gen - b
Gen - d  Mutasi gen
Rantai - d
Gen - g  Defis a thal.-a
Rantai - g  Defis b thal.-b
 Defis d thal.-d
 Defis kombinasi:
 thal.-b/d
 Varian thalassemia-
b
Jenis Sintesis rantai globin
Thal bo sintesis rantai b mendekati nol
Thal b+ supresi sebagian sintesis rantai b
Silent bthal nilai-nilai HbA, HbA2, Hb F normal
Thal-bd supresi sintesis rantai b dan d
HPFH hereditary persistence of fetal Hb
Hb Lepore mutan gen b yang efeknya sama
seperti thalassemia
Dll
Thalassemia-β
 SEL ERITROID INDIVIDU NORMAL

Rantai - a Jumlah a = b + d +
b
Gen - a
Rantai - b a
Gen - b
Gen - d
Gen - g
Rantai - d α2β2 = HbA > 96%

Rantai - g d α2δ2 = HbA2 < 3,5%

g α2γ2 = HbF < 2%

Total = 100%
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

Sintesis rantai polipeptid b a

 =Normal
b+d+g

g d

Normal

b+d+g<<< a a
a2b2 = HbA
Thal.-b
b
g d

Thalassemia - b
 SEL ERITROID Hb pada Thalassemia-b
(Mutasi gen-b)

Rantai - a
Gen - a
Gen - b Rantai - b a
Gen - d b a2b2 HbA
Gen - g Rantai - d
d a2d2  HbA2
Rantai - g
2 HbF
g a2g

Gen - b= gen abnormal  produksi rantai bturun

 SEL ERITROID Hb pada Thalassemia
ANEMIA
  a>>>>> b+ d+ g
Rantai - a
denaturasi, degradasi
Gen - a
Rantai - b a pengendapan
Gen - b
Gen - d b a2b2  HbA
Rantai - d
Gen - g
d a2d
2  HbA2 < 3,5%
Rantai - g g
Denaturasi + degradasi a a2g
2  HbF
pengendapan di membran

GANGGUAN MEMBRAN ERITROSIT  * Anemia  ekspansi

MORFOLOGI ERITROSIT Abnormal. eritropoesis
(Ineffective erythropoiesis)
 KELEBIHAN RANTAI GLOBIN
Degradasi Denaturasi

• Kerusakan • Kerusakan
Skeleton eritrosit Skeleton eritrosit
• Kerusakan spektrin • Kerusakan
• Defisiensi Band 3
– Ankirin
– Spektrin
• Ikatan Sp 4.1 abnormal
• Kerusakan lipid bilayer, instabilitas Sp Aktin 4.1

Oksidasi Hem  Hemin

ERITROSIT NORMAL
 Target cell

Bizarre cells

Poikilocyt

ABNORMALITAS ERITROSIT THALASSEMIA MAJOR (Foto skan)

 Darah Tepi
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

Abnormalitas eritrosit penderita thalassemia mayor.

Perhatikan morfologi eritrosit : hipokromia, anisositosis,
poikilosit (tear drop cell), sel target, bizarre cell, mikrosferosit,
makrosit normoblas,
INEFFECTIVE ERYTHROPOESIS
Ekspansi eritropoesis eritropoesis
ekstramedular (hepatosplenomegali)
Metabolisme , kebutuhan Fe ,
hemokromatosis, kebutuhan asam
folat
Tulang mengalami perubahan histologis,
pendek, mudah fraktur, osteoporosis,
deformitas.

Gejala klinis khas

Gejala kinis sindrom thalassemia
(thalassemia major dan thalassemia-HbE)
Konstitusi penderita thalassemia major, umur 12 tahun :
fragil, ekstremitas kecil-kecil, hepatosplenomegali
 The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

Wajah khas penderita thalassemia major : frontal bossing ,

hipertelorismus, pangkal hidung pesek,
ujung hidung dan bibir terangkat
Wajah khas penderita thalassemia major : frontal bossing,
hipertelorismus, pangkal hidung pesek, ujung hidung dan bibir
atas terangkat (kiri) ; mulut tongos
 Frontal bossing

Pangkal hidung pesek

Ujung hidung & bibir
Atas terangkat

Rodent like mouth

& maloklusi gigi

Wajah khas penderita thalassemia major. Perhatikan : frontal

bossing (kiri) dan rondent like mouth (kanan) jelas sekali,
Wajah penderita thalassemia-HbE sulit dibedakan dengan
thalassemia major
HATI
LIMPA
Thalassemia berat
Hair on end
Trabekula tulang jelas
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

GAMBARAN TULANG OSTEOPOROSIS

1. Riwayat anemia : menjelang umur 1 tahun
2. Riwayat Keluarga dengan Anemia
3. Fisik

4. Lab Rutin : MDT

5. Lab. Khusus :
 PERKEMBANGAN JENIS Hb SEJAK JANIN/NEONATUS

JANIN/NEONATUS > TAHUN

N N N N
β
δ β Thal
 β Thal
δ β Hb

α α α α
g Hb δ Thal

g
Hb

g δ Hb

g
a2g2 > 95% a2g 2 < 2 %
N (HbF) N ab > 96%
2 2
a2b2 SEDIKIT Thal: a2b2 SEDIKIT
(HbA)
1. Riwayat anemia
2. Riwayat Keluarga dengan Anemia
3. Fisik
• Konstitusi tubuh, wajah
• Pucat
• Splenomegali
4. Lab Rutin

5. Lab. khusus
Konstitusi fisik penderita thalassemia major : laki-laki umur 12
tahun
1. Riwayat anemia
2. Riwayat Keluarga dengan Anemia
3. Fisik
• Konstitusi tubuh, wajah
• Pucat
• Splenomegali
4. Lab Rutin : MDT
• Hb/Hct
• Indeks Eritrosit
• Morfologi eritrosit khas
• Sel muda : - normoblas
- retikulosit
5. Lab. Khusus :
Gambaran darah tepi penderita thalassemia mayor yang khas
(kanan). Perhatikan morfologi eritrosit : hipokromia,
anisositosis,
poikilosit (tear drop cell), sel target, bizarre cell, normoblas,
helmet cell, makrosit, mikrosferosit.
Kiri : darah normal.
Anemia hemolitik

Thalassemia mayor
 Bizarre cell normoblas
Pencil cell

Pencil cell Pencil cell

Gambaran darah tepi pasien pyridoxine responsive
anemia : 2 populasi eritrosit : normal dan hipokromik.
Perhatikan: 1) Sel hipokromik, 2) Sel pensil
 Darah tepi pasien thal. major & thal.-HbE

Pasien Hb MCV MCH Retik

A 12,7 68 22 0,8
B 11,5 73 23 0,4
C 7,9 74 24 6,8
D 9,3 79 21 11,2
E 5,8 96 28 --
F 3,4 88 25 --

ada defisiensi asam folat ? >> Normal

5. Lab Khusus
 HbF pasien : (N < 2%)
 Metode alkali denaturasi
 Elektroforesis Hb
 HbA2 ibu dan ayah : (N < 3,5%)
 Collum chromatography
 Elektroforesis Hb
 Analisis DNA (membuktikan mutasi gen – b)
:
PRC (praktis)
 Sequencing
 ARMS (amplificaiton refractory mutation system)
 Ligase chain reaction
 DGGE (denaturing gradient gel electrophoresis)
 dsb, dsb
 Elektroforesis
Hb thal-β ma-
yor :
1. Dewasa N
2. Thal. Minor
3 & 4 Thal. Ma-
yor
5. Darah tali
pusat N
6. Dewasa N
1 2 3 4 5 6
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

1 2 3 4

1 Elektroforesis Hb :
1. Darah tali pusat
normal
2. Thal. mayor
3. Dewasa normal
4. AML
1 2 3

Elektroforesis
Thal-HbE:
1 & 2 thal-HbE
3. Dewasa nor-
mal
1 2 3 4 5 6
Elektrophoresis Hb
1. Normal adult
2 & 3 Adult with
hemoglobin H
disease
4 & 5 Cord blood
with increased
Hb Bart’s
6. Normal adult
1 2 3 4 5 6
Electrophoresis Hb
1. Normal adult
2 & 3 normal cord
blood
4 & 5 umbilical
cord blood with
+ 5% Hb Bart’s
6. Normal adult
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

1 2 3 4 5 6 7 8

Elektroforesis
darah pasien
hydrops
foetalis
• Normal adult
2 & 3 Hb Bart’s
4. Normal cord
blood
5 – 7 hydrops
foetalis
8. Normal adult
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

1 2 3 4 5 6 7
Elektroforesis
pasien sickle
cell-thalassemia
1. Tidak diterapi
2 - 6 setelah
transfusi
7. Dewasa nor-
mal
1 2 3 Elektroforeis :
4 5 6
(a)Hb Bart’s-S
1. Normal adult
2. Hb Bart’s
3. Sickle cell an-
emia

(b) Sickle anemia

4. Normal adult
5. Sickle cell
6. Sickle cell (le-
bih ringan)
1 2 3 4 5 6 7 8

Elektroforesis
1. Dewasa normal
2. Peny.HbC ho-
mozigot
3. Trait HbC
4. HbC-thalassemi
5. HbS-thalassemia
6. Sickle cell ho-
mozigot
7. Trait sickle cell
8. Dewasa normal
 Komplikasi
Hemosiderosis :
 Kulit
 Kardiovaskular :
 arrhythmia
 gagal jantung  kematian
 Hati :
 sirosis  penyebab kematian terbanyak
 Kelenjar hormonal
Pankreas  bronz diabetes
Gonad  @ pertumbuhan kelamin terhambat
@ reproduksi terganggu
 Komplikasi
 Ekspansi eritropoesis
 Tulang : osteoporosis  fraktura patologis
maloklusi gigi
 Splenomegali masif:
 hipersplenisme  kebutuhan transfusi meningkat
 infark limpa
 fraktura limpa karena trauma
 Hiperbilirubinemia indirek
 Batu empedu
 Infeksi :
 mudah terjadi karena defisiensi sel T
 Neuromuskular
 Pulmonary vein embolism
 (Thal. b/&
bthal.b–HbE)

1. Riwayat anemia (makin mendekati umur 1 tahun)

2. Riwayat Keluarga dengan anemia
3. Fisik
• Konstitusi tubuh, wajah khas thalassemia
• Pucat
• Splenomegali
4. Lab Rutin
• Hb/Hct turun tergantung jenis mutasi di gen globin
• Indeks eritrosit : MCV, MCH turun
• Morfologi eritrosit (MDT): cukup khas
• Sel muda : - normoblas muncul di darah tepi
- retikulosit meningkat
5. Lab. khusus
 Darah tepi pasien thal. major & thal.-HbE

Pasien Hb MCV MCH Retik Jenis Hb HbE/HbA2 HbF

A 12,7 68 22 0,8 E+F 81,5* 6,7

B 11,5 73 23 0,4 E+F 75,4* 13,3
C 7,9 74 24 6,8 E+F 61,4* 27,9
D 9,3 79 21 11,2 E+F 41,8* 36,9
E 5,8 96 28 -- A2+F+A 4,9** 36,7
F 3,4 88 25 -- A2+F+A 2,1** 6,5

ada defisiensi asam folat ?

* HbE ** HbA2
Terapi
 Suportif simtomatik:
Transfusi rutin
Iron chelating agent
 Kuratif:
 Cangkok sumsum tulang
 Gene therapy
 Preventif / pengendalian
 Konseling pranikah
 KB
 Diagnosis prenatal  abortus medicinalis k.p.
I. Suportif simtomatik

A. Darah PRC
• Hb dipertahankan
> 9,5 g%
• Rutin seumur hidup
Efek transfusi :
Konstitusi fisik penderita
thalassemia major
sepasang anak kembar:
Kiri mendapat terapi
adekuat (transfusi dll.)
Kanan terapi inadekuat :
perhatikan kulit berwarna
gelap (hemosiderosis)
 tetanus

ATS profilaksi
dalam 6 jam Kompleks Ag-Ab
 Tidak sakit
B. IRON CHELATING AGENT
Desferal :
I.V. dalam 8 -10 jam; 5 hr/1 minggu

Deferiprone :
Oral (mudah) dan murah
Efek samping cukup banyak

* Mengeluarkan besi
* Kontrol : ferritin
 EFEK IRON CHELATING AGENT

225-300 Inf./
100
Tahun
80
100-225
60

40
75-100
20 0-75x /
0 thn
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
TAHUN
Efek samping DFO vs komplikasi hemosiderosis
. Toksisitas Fe hepar
DFO Tuli < 3 mg/berat kering
Buta
Gagal tumbuh
[Fe] hepar optimal 4 – 7,5mg/brt kering
Risiko komplikasi Diabetes melitus
Hipogonadisme
Hipoparatiroidisme > 10mg/brt kering
Risiko komplikasi Disritmia
kardiovaskular Kardiomiopati > 15mg/brt kering
C. MEMACU PRODUKSI HbF

Senyawa sitotoksik:
 5-azatidine efek samping sitotoksik
 sitosin arabinose
Eritropoetin : tidak efektif
Asam butirat & derivat :
 menaikkan produksi HbF (mekanisme belum jelas)
 toksisitas dapat ditoleransi
Kombinasi :
 terutama pada Hb E /thal. & thal intermedia
(dalam penelitian)
MEMACU PRODUKSI RANTAI γ

Rantai - a
Gen - a
Rantai - b
Gen - b a
Gen - d b
Rantai - d
Gen - g
d
Rantai - g
g
 KOMPLIKASI PENGGUNAAN
DESFERRIOXAMINE

A. EFEK SAMPING
 Lokal di kulit :
Gatal, merah, kulit mengeras, nyeri
 Infeksi : (Yersinia enterocolica)
demam, nyeri perut, diare, nyeri sendi
 Alergi terhadap obat : jarang
B. OVERDOSIS :
 Gangguan pendengaran (kalau indeks terapi >0,025)
 Gangguan penglihatan (dosis >100mg/kg BB/hari):
buta senja, buta warna, kampus visi <, ketajaman
penglihatan menurun
 Gangguan pertumbuhan (pada dosis tinggi sekali)
 Perubahan tulang: tubuh pendek, demineralisasi
dan pemipihan korpus vertebra
 Jarang : gangguan ginjal, pneumonia interstisialis
TERAPI HORMON

Perkembangan
kelamin sekunder
penderita
thalassemia
major
II. KURATIF

A. Cangkok sumsum tulang

- > 80% berhasil

- Survival Rate 5 tahun > 60%

CST SEL INDUK
PENDERITA
SEL INDUK
DONOR
Sel induk abn
diganti
a a
b b
d d
g g

b
a b a

d d
g g
Produksi bkurang Produksi bnormal
II. KURATIF

B. Terapi Gen
Masalah :
- Vektor pembawa gen
- Uptake gen oleh tubuh
- Efektivitas kerja gen
- Durasi gen dalam tubuh penderita
Gene therapy
SEL INDUK SEL INDUK
PEDERITA DONOR
Gen-bnormal
dimasukkan
a a
b b b
d d
g g

Produksi bkurang Produksi bnormal

Terapi eduktif
&
Pemantauan
 KEHIDUPAN SEHARI-HARI
A. MAKANAN DAN SUPLEMEN
Seperti anak/orang normal
Hati-hati dg makanan kaya KH murni (gula-gula, soft drink,
camilan)
Hanya makanan kaya besi yang dipantang
Makanan dengan kadar Ca yang cukup diperlukan, tetapi
suplemen Ca tidak boleh, kecuali ada indikasi khusus
Vitamin D mungkin perlu
Folat harus diberikan
Vitamin C hanya bersama pemberian pengkhelat besi
Zn mungkin perlu (turun akibat khelasi besi)
B. HARUS DIHINDARI

Alkohol
= efek oksidatif
= memperkuat efek HBV dan HCV terhadap hati
= risiko osteoporosis 
= interaksi dengan obat tertentu
Merokok : risiko osteoporosis & jantung 
Drug abuse
C. KEGIATAN :
 Sekolah : dengan terapi adekuat  tak ada masalah
 Di rumah : awas dengan binatang kesayangan 
gigitan, penularan infeksi
 Pekerjaan :
 dengan terapi adekuat  dapat bekerja normal
 dg kelainan jantung, osteoporosis  penyesuaian
 perlu regulasi khusus di institusi tempat kerja
 Aktivitas seksual dan reproduksi
 perlu terapi suportif hormon
D. Kesehatan
a. Vaksinasi :
• rutin mengikuti PPI
• imunisasi khusus kadang perlu
b. Perawatan gigi
 PEMANTAUAN
Bulanan
• Darah Rutin
Tiap 3 Bulan
• Ferritin
• Kimia darah
– Glukosa – ALP
– Urat − γ GT
– Ureum – SGPT
– Kreatinin – SGOT
– Fe Serum – LDH
– TIBC
 PEMANTAUAN
Tiap 6 Bulan
• Evaluasi jantung
– ECHO
– EKG
– Demensi ventrikel
– Fungsi sistolik
– Fungsi diastolik
– Pemendekan fraksional
 PEMANTAUAN
TAHUNAN
Fisik : Virologi
Pemeriksaan fisik Panel hepatitis C
Oftalmologi Panel heopatitis B
Audiologi Anti - HIV 1 + 2
Endokrin
T4 & TSH Lain-lain
Paratiroid Fe hati
FSH& LH Uji toleransi
Testosteron glukosa
Estradiol Umur & kepadatan
DHEA-S tulang
Kortisol puasa Zn, Cu, Se, Vit C,
Vit E
PEMANTAUAN
BILA PERLU
• Monitor Holter 24 jam
• Uji jantung
• Anti HBc IgM
• Anti – HBc
• Anti HCV
• HBeAg
• RNA-HCV
Terapi preventif /
Pengendalian
III. PENGENDALIAN
• Konseling pranikah
• KB
• Diagnosis Prenatal
• Amniocentesis (sel dalam cairan
amnion)
• Fetal blood sampling
• Biopsi villi choriales (CVS)
 FBS/
cordocentesis Amniocentesis

CVS
 Teknik diagnosis prenatal
Cara Waktu Materi Pemeriksaa
(minggu gravid) . .

Amniosentesis 15 – 20 cairan amnion analisis DNA

macam2 sel
Fetal blood 14 – 16 retikulosit sintesis b/g
sampling .
CVS 8 – 10 sel villi chor. analisis DNA
 Fetal blood sampling
(analisis sintesis bvs goleh retikulosit janin)
Genotipe fetus Sintesis b/g
• Normal > 0.10
• b/- .06 - .10
• bE/- .06 - .10
• b/bE .03 - .04
• b /b .03 - .04
• bE/bE .045
SINTESIS RANTAI GLOBIN PADA JANIN NORMAL

b /g
0,14=

b
b– THALASSEMIA HOMOZYGOTE

b /g
0,03=
g

b
The image cannot be display ed. Your computer may not hav e enough memory to open the image, or the image may hav e been corrupted. Restart y our computer, and then open the file again. If the red x still appears, y ou may hav e to delete the image and then insert it again.

b– THALASSEMIA-HbE

b /g
0,03= a
g

Pre-g

b
b– THAL HETEROZYGOTE

b /g
0,08=
g

b
Hb EHETEROZYGOTE

b /g
0,045=