2.

Beta-laktamski
antibiotici
Prof. dr Milo P. Stojiljkovi

Istorijat
1928. Alexander Fleming: plesan
Penicillium notatum suzbija rast Staph.
aureus
Antibioza, antibiotik
Chain i Florey izolovanje penicilina iz P.
notatum
1943. prva primena
Brz nastanak rezistencije kod Staph.
aureus

Podela beta-laktamskih
antibiotika
Penicilini
Cefalosporini
Monobaktami
Karbapenemi

Svi sadre beta laktamski prsten.

Penicilini
6-aminopenicilanska kiselina (betalaktamski i tiazolidinski prsten)
Beta-laktamski prsten je nosilac
antibiotskog delovanja
Beta-laktamaza razara beta-laktamski
prsten i nastaje peniciloinska kiselina
(senzibilizuje, a nije antibiotik)
Vezivanjem razliitih radikala za aminogrupu 6-aminopenicilanske kiseline
dobijaju se razliiti penicilini

Grupe penicilina

Klasini penicilini penicilin G i V

deluju

na gram-pozitivne bakterije
slabo deluju na gram-negativne bacile
veoma su osetljivi na beta-laktamazu

Antistafilokoni penicilini meticilin

rezistentni

prema beta-laktamazi
slabo deluju na ostale gram-pozitivne bakterije
veoma slabo deluju na gram-negativne bacile

Penicilini sa proirenim spektrom

ampicilin, amoksicilin, mezlocilin)
deluju

na gram-pozitivne i gram-negativne
bakterije

Delovanje penicilina
Batericidni
Mehanizam: inhibicija sinteze elijskog zida
bakterije

Vezivanje

za penicillin binding protein (PBP)

Blokada transpeptidacije peptidoglikana
Aktivacija autolitikih enzima u elijskom zidu

Deluju samo ako se bakterije ubrzano dele!

Najserije su osetljive prema penicilinu, iako
su gram-negativne!

Rezistencija prema penicilinima

Produkcija beta-laktamaze
kod

Staph., Haem., E. coli deluje na peniciline, ali ne i

na cefalosporine!
kod Pseudomonas, Enterobacter. na obe grupe
Karbapeneme razgrauju metalo-beta-laktamaze

Modifikacija PBP
Str.

pneum. i enterokok prema penicilinu

Staph. prema meticilinu

Poremeaj prodiranja leka do PBP

Gram-negativne

elijskog zida

bekterije spoljanja membrana

Efluks-pumpa
Gram-negativne

bekterije ispumpavanje nafcilina iz

Salmonella typhimurium

Klasifikacija penicilina (1)

Benzilpenicilin i srodni penicilini

Parenteralni
Benzilpenicilin G (Na+ i K+)
Depo-penicilini
Prokain-benzilpenicilin
Benzatin-benzilpenicilin
Benzilpenicilin + benzatinbenzilpenicilin
Peroralni
Fenoksimetilpenicilin (penicilin V)

Klasifikacija penicilina (2)

Penicilini otporni na penicilinazu

(antistafilokokni)
Dikloksacilin
Kloksacilin
Nafcilin
Oksacilin
Meticilin

Klasifikacija penicilina (3)

Penicilini proirenog spektra delovanja

Amoksicilin
Ampicilin
Pivampicilin
Metampicilin

Deluju i na H. Influenzae, E. coli i P. mirabilis

Hidrolizuju ih beta-laktamaze

Klasifikacija penicilina (4)

Karbenicilini i ureidopenicilini
Azlocilin
Mezlocilin
Piperacilin
Tikarcilin

Deluju protiv Pseudomonas, Enterobacter,

Proteus, Klebsiella...

Benzilpenicilin

Antimikrobni spektar
Gram-pozitivne

koke (Str. pyogenes, Str. viridans,

Str. pneumoniae, Enterococcus, Staph. aureus
koji ne stvara penicilinazu.
Gram-negativne koke (N. meningitidis, N.
gonorrhoeae)
Gram-pozitivni bacili (B. anthracis, Cl. perfrigens,
Cl. tetani, Erysipelotrix rhusiopathiae)
Gram-negativni bacili (Fusobacterium fusiforme)
Spirohete (Tr. pallidum, B. vincenti, B. recurrentis)
Aktinomicete (Actinomyces israelii)

Soli benzilpenicilina

Benzatin-penicilin
Usporena

resorpcija dugotrajno delovanje

Ter. konc. 0,03 IJ/ml tokom 10 dana
Ter. konc. 0,005 IJ/ml tokom 21 dana
Produena zatita od beta-hemolitikog Str.
Doza 1,2 MIJ

Prokain-penicilin
Ter.

konc. tokom 12-24 h

Doza 600.000 IJ

Indikacije benzilpenicilina (1)

Pneumokokne infekcije (pneumonija,
meningitis)
Streptokokne infekcije (pharyngitis,
arlah, pneumonija, artritis, meningitis,
endokarditis)
Anaerobne infekcije
Meningokokne infekcije
Gonokokne infekcije (ceftriakson?)
Sifilis

Indikacije benzilpenicilina (2)

Aktinomikoza
Difterija
Infekcije klostridijama
Infekcije listerijama
Lajmska bolest (Borrelia burgdorferi)
Erizipeloid
Bolest pacovskog ujeda

Penicilini otporni prema penicilinazi

Antistafilokokni
Peroralni (2-4 g/d)
Daju se samo protiv Staph. koji produkuju
penicilinazu
Meticilin se daje samo intravenski (8-16
g/d)
Granulocitopenija, intersticijski nefritis
Meticilin-rezistentni Staph. aureus
(MRSA)!

Penicilini proirenog spektra

Ispravljaju tri nedostatka benzilpenicilina

Slabu

aktivnost protiv gram-negativnih bakterija

Neotpornost prema HCl
Neotpornost prema beta-laktamazama

U ovu grupu se ubrajaju

Ampicilin
Jedinjenja

koja oslobaaju ampicilin

Hetacilin
Metampicilin
Pivampicilin

Analozi

ampicilina

Amoksicilin

Ampicilin
Deluje na gram-pozitivne i negativne
bakterije (Str., Staph., Corynebact., E. coli,
Klebsiella, Salmonella, Shigella, Proteus,
Brucella, H. influenzae, Bordetella
pertussis
irokospektralni antibiotici

Ampicilin
Hloramfenikol
Tetraciklini

Osetljiv je prema beta-laktamazama

Amoksicilin
Prilikom resorpcije, iz njega se oslobaa
ampicilin
Istom dozom amoksicilina u plazmi se
postiu dvostruko vie koncentracije
ampicilina, nego posle primene ampicilina
Izluuje se urinom, u kome postie 100 puta
vie koncentracije, nego u plazmi

Indikacije ampicilina i amoksicilina

Urinarne infekcije
Sinusitis
Otitis
Infekcije donjeg dela respiratornog trakta
Ampiclin vie ne deluje na Klebs., Enterob., Ps.
aeruginosa, indol-poz. Proteus, i mnoge sojeve
H. influenzae.
Zato se u bakt. meningitisu kod dece (H.
influenzae) umesto ampicilina daje cefalosporin
III generacije.

Antipseudomonasni penicilini
Zbog rezistencije Ps. aeruginosa
kombinuje se jedan od ovih penicilina
(piperacilin) sa aminoglikozidom
Osetljivi na beta-laktamazu
Piperacilin, azlocilin, mezlocilin samo
parenteralno

Inhibitori beta-laktamaza

Slini penicilinu
Klavulanska

kiselina

Tazobaktam
Sulbaktam

Samoubilaki inhibitori
Amoksicilin + klavulanska kiselina
Ampicilin + sulbaktam
Piperacilin + tazobaktam

Monobaktami

Aztreonam
Vezuje se za PBP 3
Prekida sintezu elijskog zida
Rezistentan na delovanje beta-laktamaza
Deluje na gram-negativne tapie (uklj. i
Pseudomonas i Serratia), ali ne i na grampozitivne bakterije i anaerobe
Po spektru lii na aminoglikozide
1-2 g svakih 8 h
Nema ukrtene alergije sa penicilinom

Karbapenemi

Imipenem, meropenem
irok spektar protiv gram-pozitivnih, gramnegativnih i anaerobnih bakterija
Rezistentan prema beta-laktamazama
Imipenem inaktiviu dehidropeptidaze elija
tubula bubrega zato cilastatin
Meropenem - sam
0,25-0,5 g svakih 6-8 h
Indikacije: Enterobacteriaceae (rezistentni su
prema beta-laktamazama)
Pseudomonas je rezistentan, pa se kombinuje
sa aminoglikozidom
Ukrtena alregija sa penicilinom!

Alergija na peniciline
Najjai alergeni meu antibioticima 50%
svih alergija na lekove!
Kone promene, astmatini napad,
anafilaktiki ok (u 0,015-0,4%)
Rane alergijske rekcije (< 1 h) anafil. ok
Kasne alergijske rekcije (> 1 h) ospe i
urtikarije
Ukrtena alergija meu penicilinima
Peniciloinska kiselina je uzrok alergija

Terapija penicilinskog oka

Adrenalin
i.m.

1 mg odrasli, 10 g deca
i.v. 10 puta manje doze
Ponavljaju se 4-5 puta, na 10-20 min

Antihistaminik
i.v.

prometazin, difenhidramin, hlorpiramin

Aminofilin
Ako

dominira bronhospazam, polako i.v. 250-500 mg

Kortikosteroid
i.m.
Deluje

tek posle 45 min

Cefalosporini

Polusintetski derivati 7-aminocefalosporanske kiseline,

koja sadri beta-laktamski prsten
Supstitucija amino-grupe i uvoenje bonih lanaca na
poloaju 3
Slini penicilinima po strukturi, mehanizmu delovanja i
antibakterijskom spektru
Deju baktericidno na mnoge gram-pozitivne bakterije,
ukljuujui i Staph. koji produkuju penicilinazu
Ne deluju na oksacilin-rezistentne Staph. i enterokok
Od gram-negativnih bakterija, deluju na E. coli,
Klebsiella, Pr. mirabilis i H. influenzae
Ps. aeruginosa je rezistentan, osim prema
cefotaksimu i cefuroksimu

Cefalosporini I generacije
Cefazolin
Cefadroksil
Cefaleksin
Deluju protiv svih gram-pozitivnih bakterija, kao i
protiv E. coli, Klebsiella sp., Pr. mirabilis i H.
influenzae
Ne deluje protiv anaeroba
Osetljivi prema beta-laktamazi (cefalosporinazi)
Ne prodiru u CNS
Indikacije: Infekcije koe i mekih tkiva izazvane
Staph. aureus i Str. pyogenes, profilaksa kod
ugraivanja proteza

Cefalosporini II generacije
Cefaklor
Cefuroksim
Cefamandol
Njima su strukturno slini cefamicini
(cefoksitin)
Deluju protiv anaeroba
Cefuroksim prodire u CNS
Spektar kao kod I gen., ali i na Klebs. i H. infl.
Ne deluju na enterokoke i Ps. aeruginosa.

Cefalosporini III generacije

Cefotaksim
Ceftriakson
Cefoperazon
Ceftazidim
Prodiru u CNS
Deluju na Serratia marcesens, H. infl. i
najserije koje stvaraju beta-laktamazu
Ceftazidim i cefoperazon deluju na Ps. aerug.
Ceftriakson deluje na B. fragilis

Indikacije cefalosporina III

generacije

Sami, ili u kombinaciji sa aminoglikozidima, su lekovi

izbora u leenju tekih infekcija, iji su uzronici
Klebsiella
Enterobacter
Proteus
Providencia
Serratia
Haemophilus

Ceftriakson gonoreja i lajmska bolest

Ceftriakson i cefotaksim vanbolnike pneumonije
(H. influenzae, Staph. aureus)
Ceftazidim (+ aminogl.) pseudomonasni meningitis

Cefalosporini IV generacije

Cefepim, cefpirom
Slini III generaciji, ali je rezistentan na betalaktamaze
Deluju protiv
Ps.

aeruginosa
Staph. aureus
Enterobakterija
Str. pneumoniae
Haemophilus
Neisseria

Indikacije: Empirijska terapija nozokomijalnih

infekcija, kada se oekuje rezistencija

Ostali inhibitori sinteze elijskog zida (1)

Vankomicin
Vrlo

aktivan protiv stafilokoka (i MRSA!)

Glikopeptid
Inhibie sintezu mukopeptida u elijskom zidu
bakterija
Sinergistian je sa aminoglikozidima
p.o. i i.v.
Indikacije

Staph. sepsa ili endokarditis

enterokokni endokarditis (sa aminoglikozidom)
Penicilin-rezistentni pneumokokni meningitis (sa
ceftriaksonom)
Enterokolitis izazvan Cl. difficile

Neeljeni

efekti

Flebitis
Red man syndrome posle nagle i.v. primene

Ostali inhibitori sinteze elijskog zida (2)

Teikoplanin
Glikopeptidni antibiotik
Slian vankomicinu
I i.m. I i.v., jednom dnevno!
Fosfomicin
Analog fospoenolpiruvata
Peroralno i parenteralno
Nekomplikovane infekcije donjeg urinarnog trakta kod
ena (gram-poz. i gram-neg.)
Bacitracin
Antibiotik za lokalnu primenu
Cikloserin
antituberkulotik