Sindrom delecije 1q21.1

Sindrom delecije 1q21.1
(Rekurentna mikrodelcija 1q21.1)
Sindrom delecije 1q21.1; (Rekurentna mikrodelcija 1q21.1)
	Opći model hromosomske delecije
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10	Q93.5
OMIM	612474
MedlinePlus	1q211-microdeletion

Sindrom delecije 1q21.1 je rijetka strukturna hromosomska mutacija hromosoma 1. Ljudska ćelija ima jedan par identičnih hromosoma na poziciji 1 u hromosomskom setu. Kod sindroma delecije 1q21.1, jedan hromosom iz para nije potpun, jer mu nedostaje dio sekvence; edan hromosom ima normalnu dužinu, dok je drugi homolog prekratak.

U odrednici 1q21.1, '1' označava hromozsom 1, 'q' predstavlja njegov dugi krak, a '21.1' dio dugog kraka u kojem se nalazi delecija.

Sindrom je oblik varijacije broja kopija 1q21.1, i to delecija u distalnom području regije 1q21.1. CNV dovodi do vrlo varijabilnog fenotipa; manifestacije kod pogođenih su prilično raznolike. Neki ljudi koji imaju ovaj sindrom mogu normalno funkcionirati, dok drugi imaju simptome intelektualne invalidnosti i razne fizičke anomalije.

Mikrodelecija 1q21.1 je vrlo rijetko hromosomsko stanje. Sa ovom struktufrnom hromosomskom mutacijom, u medicinskoj literaturi prijavljeno je samo 46 osoba, od avgusta 2011.^[1]

Simptomi i znaci

Kod pogođenih osoba, najčešće su uočeni slijedeći simptomi:

Funkcionira samo jedan set gena na dva homologna hromooma 1 (haploinsuficijencija)
Odsutan radijus trombocitopenije (TAR-sindrom), u slučaju delecije klase II
Neurološko-psihijatrijski problemi: shizofrenija;^[2]^[3] epilepsija, problemi u učenju, kognitive smetnje u razvoju — blage do umjerene, zaostajanje u razvoju — blago do umjereno (prekretnice poput dobi sjedenja, stajanja i hodanja; javljaju se kasnije u djetinjstvu); djeca pokazuju ataksijski hod i često padaju
Dismorfizam: pomalo neobičan izgled lica, poremećen rast, skeletne malformacije, mala glava (mikrocefalija); istaknuto čelo, baburast nos, duboko usađene oči, široki palci i škiljiti ostali prsti, vrlo fleksibilni zglobovi, pseudoartroza klavikula^[4] (ključna kost ne razvija se normalno) (klasa II-delecija), dodstni poprečni nabor petog prsta^[4] (klasa II-delecija)), problemi s razvojem vagine (Müllerova aplazija)
Oči: katarakti
Abnormalnosti srca i kardiovaskularne anomalije (30% slučajeva): anomalno porijeklo koronarne arterije (klasa II-delecija)
Bubrezi: nedostatak bubrega ili plutajući bubrezi
Rak: neuroblastom^[5]
Poremećaji spavanja

Nije jasno da li je lista simptoma potpuna. Zbog malog broja dosadašnjih slučajeva, sindromu je poznato vrlo malo informacija. Sindrom može imati potpuno različite efekte na članove iste porodice.

Uobičajena delecija je između 1,0–1,9 Mb. Meford navodi da je standard za deleciju 1.35Mb.^[6]

Uzroci

Uz mitozu, mejoza je jedan od procesa podjele ćelija kod ljudi. U mejozi, homologni parovi hromosoma se razdvajaju i kopija svakog para odlazi u jednu ćeliju ćerku. Na taj način će se broj hromosoma u svakoj ćeliji prepoloviti, a svi dijelovi na hromosomu (geni) ostaju nakon randomiziranja. Koja će informacija matične ćelije završiti u ćeliji kćeri odlučuje se čisto slučajno. Osim ovog slučajnog procesa, postoji i drugi slučajni proces. U ovom drugom nasumičnom procesu DNK će biti isprepletena na način da se dijelovi izostavljaju (delecija), dodaju (duplikacija), premještaju s jednog mjesta na drugo (translokacija) i invertiraju (inverzija). Ovo je uobičajen proces, koji dovodi do oko 0,4% varijacije u DNK. Objašnjava zašto čak i identični blizanci nisu genetički 100% identični.

Drugi slučajni proces može dovesti do genetičkih grešaka. U procesu delecije i duplikacije, hromosomi koji se spajaju u novoj ćeliji mogu biti kraći ili duži. Rezultat ove spontane promjene u strukturi DNK je varijacija broja kopija. Zbog varijacije broja kopija, u novoj ćeliji hromosomi različitih veličina mogu se kombinovati. Ako se to dogodi oko začeća, postaje prva ljudska ćelija (zigot) sa genetičkom varijacijom. Ovo može biti pozitivno ili negativno.

Na osnovu mejotskog procesa, sindrom se može pojaviti na dva načina.

1. spontana hromosomska mutacija (de novo): dva hromosoma se spajaju, od kojih jedan ima varijaciju broja kopija kao rezultat procesa mejoze.
2. roditelj je nesvjesni nositelj hromosoma sa varijacijom broja kopija i prenosi ga pri začeću djetetu, sa različitim posljedicama po dijete.

Zbog ove genetičke nenormalnosti, embrion može imati probleme u razvoju tokom prvih mjeseci trudnoće. Otprilike 20 do 40 dana nakon oplodnje „nešto pođe po zlu“ u izgradnji dijelova tijela i mozga, što dovodi do lančane reakcije.^[7]

Genetika

Struktura 1q21.1

Struktura 1q21.1 je složena. Područje ima veličinu od približno 6 megabaza (Mb) (od 141,5 Mb do 147,9 Mb). Unutar 1q21.1 postoje dva područja u kojima se CNV mogu naći: proksimalno područje ili područje TAR (144,1 do 144,5) i distalno (144,7 do 145,9). Sindrom delecije 1q21.1 obično se nalazi u distalnom području, ali je moguće preklapanje sa TAR-zonom. 1q21.1 ima višestruka ponavljanja iste strukture (područja sa istom bojom na slici imaju jednaku strukturu) Samo 25% strukture nije duplirano. Postoji nekoliko praznina u nizu. Za sada nema dostupnih informacija o DNK sekvenci u tim područjima. Praznine predstavljaju približno 700 kilobaza. U prazninama mogu biti i novi geni. Budući da su praznine još uvijek tema istraživanja, teško je pronaći tačne oznake početka i kraja delecije.

Zbog ponavljanja u 1q21.1, postoji veća šansa za nejednak krosingovera tokom mejoze. CNV se javljaju zbog nealelne homologne rekombinacije.

Tipovi

Najčeća delecija ograničeno je na distalno područje, deleciju klase I.

U nekim slučajevima delecija je toliko velika da je zahvaćena i proksimalna oblast, takozvana delecija klase II. Postoje složeni slučajevi u kojima su zahvaćeni i proksimalni i distalni, dok je područje između normalno.

Srodni geni

Geni povezani sa 1q21.1 delecijom u distalnom području su PDE4DIP, HYDIN2, PRKAB2, PDIA3P, FMO5, CHD1L, BCL9, ACP6, GJA5, GJA8, NBPF10, GPR89B, GPR89C, PDZK1P1 i NBPF11.

Dijagnoza

Pojava ovakvih strukturnih hromosomskih mutacija de novo procjenjuje se na oko 75% slučajeva. U 25% slučajeva jedan od roditelja je nositelj delecijskog sindroma, bez uticaja na njen/njegov fenotip. Ponekad odrasli imaju blage probleme sa sindromom. Da bi se utvrdilo da li neki od roditelja ima sindrom, oba roditelja moraju biti testirana. U nekoliko slučajeva sindrom je identifikovan kod djeteta, zbog poremećaja u razvoju ili nekog drugog problema, a kasnije se ispostavilo da je pogođen i roditelj. U porodicama u kojima su na testu oba roditelja bila negativna na sindrom, šanse za drugo dijete sa sindromom su izuzetno niske. Ako je sindrom pronađen u porodici, šanse za drugo dijete sa sindromom su 50%, jer je sindrom autosomno dominantan.

Sindrom se može otkriti standardnom citogenetičkom analizom , na osnovu uočenih G-pruga (vidi gornje slike hromosoma), što je prvi prioritet genetičkog savjetovanjau. Drugi je pomoću fluorescentne in situ hibridizacije (koja je skuplja). Za roditelje sa djetetom sa sindromom, preporučljivo je da se konsultuju sa ljekarom prije narednih trudnoća.

Upravljanje

Liječenje manifestacija primarno podraumijeva mjere podrške, a zatim : rutinsko liječenje pratećih poremećaja: oftalmoloških, kardioloških i neuroloških nalaza; govorne, radne i fizioterapije prema potrebi; specijalizovani programi učenja koji zadovoljavaju individualne potrebe; antiepileptike ili antipsihotike po potrebi.

Nadzor: rutinska pedijatrijska njega, rutinske razvojne procjene, praćenje specifičnog identifikovanog medicinskog problema

Uočene relacije među pojavama u vezi sa regijom 1q21.1

Prevalencija

Od oktobra 2012., Unique, međunarodna grupa i registar rijetkih hromosomskih poremećaja, ima 64 genetički potvrđena slučaja ove delecije širom svijeta..^[8]

Uobičajene varijacije gena BCL9, koji se nalazi u distalnom području, predstavljaju rizik od shizofrenije i mogu biti povezane s bipolarnim poremećajem i velikim depresivnim poremećajem.^[9]

Istraživanje se vrši na 10-12 gena na 1q21.1 koji proizvode DUF1220-lokacije. DUF1220 je nepoznati protein, koji je aktivan u neuronima mozga blizu neokorteksa. Na osnovu istraživanja majmun a i drugih sisar a, pretpostavlja se da je DUF1220 povezan sa kognitivnim razvojem (čovek: 212 lokacija, čimpanza: 37 lokacija, repati majmun: 30 lokacija, miš: jedna lokacija). Čini se da su DUF1220-lokacije na 1q21.1 u područjima koja su povezana s veličinom i razvojem mozga. Veličina i razvoja mozga povezani su s autizmom (makrocefalija) i shizofrenijom (mikrocefalija). Predloženo je da delecile ili duplikacije gena koji proizvodi DUF1220-područja može uzrokovati poremećaje rasta i razvoja u mozgu ^[10]

Reference

^ "Overview: 1q21.1 microdeletion syndrome". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Office of Rare Diseases Research • U.S. National Institutes of Health. 8. 8. 2011. Arhivirano s originala, 2. 6. 2013. Pristupljeno 9. 9. 2013.
^ Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, et al. (septembar 2008). "Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia". Nature. 455 (7210): 232–6. Bibcode:2008Natur.455..232S. doi:10.1038/nature07229. PMC 2687075. PMID 18668039.
^ The International Schizophrenia Consortium (septembar 2008). "Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia". Nature. 455 (7210): 237–41. Bibcode:2008Natur.455..237S. doi:10.1038/nature07239. PMC 3912847. PMID 18668038.
^ ^a ^b Velinov M, Dolzhanskaya N (2010). "Clavicular pseudoarthrosis, anomalous coronary artery and extra crease of the fifth finger-previously unreported features in individuals with class II 1q21.1 microdeletions". Eur J Med Genet. 53 (4): 213–6. doi:10.1016/j.ejmg.2010.05.005. PMID 20573555.
^ Diskin SJ, Hou C, Glessner JT, et al. (2009). "Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblastoma". Nature. 459 (7249): 987–991. Bibcode:2009Natur.459..987D. doi:10.1038/nature08035. PMC 2755253. PMID 19536264.
^ Mefford HC, Sharp AJ, Baker C, et al. (oktobar 2008). "Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes". N. Engl. J. Med. 359 (16): 1685–99. doi:10.1056/NEJMoa0805384. hdl:2066/71235. PMC 2703742. PMID 18784092.
^ A. Ploeger; 'Towards an integration of evolutionary psychology and developmental science: New insights from evolutionary developmental biology'
^ "Chromosome 1 - 1q21.1 microdeletion" (PDF). rarechromo.org. Unique. 2012. Arhivirano s originala (PDF), 21. 11. 2010. Pristupljeno 9. 9. 2013.
^ Li J, Zhou G, Ji W, et al. (mart 2011). "Common variants in the BCL9 gene conferring risk of schizophrenia". Arch. Gen. Psychiatry. 68 (3): 232–40. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.1. PMID 21383261.
^ npr.:Dumas L, Sikela JM (2009). "DUF1220 domains, cognitive disease, and human brain evolution". Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 74: 375–82. doi:10.1101/sqb.2009.74.025. PMC 2902282. PMID 19850849.

Dopunska literatura

Genetics of Mental Retardation, Karger. Knight S. (ed) Chapter One: 'A Parent's' Perspective' contains description and photos of female with 1q21.1 microdeletion
Brunet A, Armengol L, Heine D, et al. (2009). "BAC array CGH in patients with Velocardiofacial syndrome-like features reveals genomic aberrations on chromosome region 1q21.1". BMC Med. Genet. 10: 144. doi:10.1186/1471-2350-10-144. PMC 2805625. PMID 20030804.
Brunetti-Pierri N, Berg JS, Scaglia F, Belmont J, Bacino CA, Sahoo T, et al. (2008). "Recurrent reciprocal 1q21.1 deletions and duplications associated with microcephaly or macrocephaly and developmental and behavioral abnormalities". Nat Genet. 40 (12): 1466–71. doi:10.1038/ng.279. PMC 2680128. PMID 19029900.
Crespi B, Stead P, Elliot M (2010). "Evolution in health and medicine Sackler colloquium: Comparative genomics of autism and schizophrenia". Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (Suppl 1): 1736–41. Bibcode:2010PNAS..107.1736C. doi:10.1073/pnas.0906080106. PMC 2868282. PMID 19955444.

Vanjski linkovi

Šablon:Fakomatoze i ostgle urođene malformcije koje nisu drugdje klasificirane

[ordr-1] "Overview: 1q21.1 microdeletion syndrome". Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Office of Rare Diseases Research • U.S. National Institutes of Health. 8. 8. 2011. Arhivirano s originala, 2. 6. 2013. Pristupljeno 9. 9. 2013.

[2] Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, et al. (septembar 2008). "Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia". Nature. 455 (7210): 232–6. Bibcode:2008Natur.455..232S. doi:10.1038/nature07229. PMC 2687075. PMID 18668039.

[3] The International Schizophrenia Consortium (septembar 2008). "Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia". Nature. 455 (7210): 237–41. Bibcode:2008Natur.455..237S. doi:10.1038/nature07239. PMC 3912847. PMID 18668038.

[clavicular-4] Velinov M, Dolzhanskaya N (2010). "Clavicular pseudoarthrosis, anomalous coronary artery and extra crease of the fifth finger-previously unreported features in individuals with class II 1q21.1 microdeletions". Eur J Med Genet. 53 (4): 213–6. doi:10.1016/j.ejmg.2010.05.005. PMID 20573555.

[5] Diskin SJ, Hou C, Glessner JT, et al. (2009). "Copy number variation at 1q21.1 associated with neuroblastoma". Nature. 459 (7249): 987–991. Bibcode:2009Natur.459..987D. doi:10.1038/nature08035. PMC 2755253. PMID 19536264.

[6] Mefford HC, Sharp AJ, Baker C, et al. (oktobar 2008). "Recurrent rearrangements of chromosome 1q21.1 and variable pediatric phenotypes". N. Engl. J. Med. 359 (16): 1685–99. doi:10.1056/NEJMoa0805384. hdl:2066/71235. PMC 2703742. PMID 18784092.

[7] A. Ploeger; 'Towards an integration of evolutionary psychology and developmental science: New insights from evolutionary developmental biology'

[8] "Chromosome 1 - 1q21.1 microdeletion" (PDF). rarechromo.org. Unique. 2012. Arhivirano s originala (PDF), 21. 11. 2010. Pristupljeno 9. 9. 2013.

[9] Li J, Zhou G, Ji W, et al. (mart 2011). "Common variants in the BCL9 gene conferring risk of schizophrenia". Arch. Gen. Psychiatry. 68 (3): 232–40. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.1. PMID 21383261.

[10] r.:Dumas L, Sikela JM (2009). "DUF1220 domains, cognitive disease, and human brain evolution". Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 74: 375–82. doi:10.1101/sqb.2009.74.025. PMC 2902282. PMID 19850849.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]