Klub byl založen 30. května1920 jako Cagliari Football Club. Založil jej lékařGaetano Fichera. První zápas klub odehrál vítězně 8. září1920 nad klubem Torres. V roce 1926 se hráči klubu poprvé oblékli dres červeno, modré barvy. Vzhledem k nedostatku finančních prostředků v roce 1932 musel klub prodat ty nejlepší hráče včetně trenéra Erbsteina. To nepomohlo a v roce 1935 se kvůli dluhům rozpadl a skončil. Do regionální soutěže byl již přihlášen klub nový: Unione Sportiva Cagliari, který přebral sportovní odkaz starého klubu.
Sezonu 1947/48 odehrál ve 2. lize a skončil na 18. místě a sestoupil zpět do 3. ligy kterou hrál před válkou. Druhou ligu hraje od sezony 1953/54. Postup do nejvyšší ligy si klub zajistil druhým místem v sezoně 1963/64. Evropské poháry klub hrál prvně v sezoně 1966/67 a to Středoevropský pohár. Klub došel do osmifinále. Středoevropský pohár hrál i další dvě sezony, ale bez velkých úspěchů. Ligová sezona 1968/69 je pro klub výborná. V lize skončil na 2. místě, o čtyři body za mistrem. V italském poháru se umístili na 2. místě a jejich střelec Luigi Riva se stal s 20 brankami nejlepším střelcem ligy. Příští sezona 1969/70 byla historicky nejlepší. Klub se stal mistrem ligy o čtyři body před Interem. A Luigi Riva obhájil tabulku střelců. V italském poháru klub získal bronz.
V PMEZ došli do 2. kola, když jej vyřadilo Atlético Madrid. Od titulu se klub ze Sardinie už nepřiblížil k vyšším příčkám a tak v sezoně 1975/76 sestoupil do 2. ligy. Vrátili se na sezonu 1979/80 a pak opět sestoupili v sezoně 1982/83. Nejhorší období v historii klubu je sestup do 3. ligy v sezoně 1986/87. V sezoně 1988/89 3. ligu vyhrál a slavil postup.
Zpět v nejvyšší lize je klub v sezoně 1990/91 díky trenérovi Ranierovi. Velký mezinárodní úspěch je hraní v poháru UEFA. Došli až do semifinále a tam prohráli z pozdějšími vítězem Interem (3:2 a 0:3). Za tři roky v lize prohrál v play out a sestoupil do 2. ligy. Klub se co nejrychleji možné době vrátil zpět do nejvyšší ligy, ale po dvou sezonách ji opět opustil. Opět se vrátil v sezoně 2004/05. Poslední sestup do 2. ligy je v sezoně 2021/22.
1940 • Kvůli vypuknutí války a následným potížím s cestováním po kontinentu klub opustil soutěž a hrál jen místní sardinskou divizi, nejvyšší sardinský šampionát oddělený od ostatních italských turnajů.